取代的環丁胺衍生物的製作方法

2023-11-05 13:20:42 2

專利名稱：取代的環丁胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為藥物，動物用藥，水產用藥或抗菌防腐劑有用的抗菌化合物，並進一步涉及含有該化合物的抗菌藥，抗菌製劑。
背景技術：
自從諾氟沙星發現以來，喹諾酮類合成抗菌藥的抗菌活性和體內動力學性質已被改善，作為對全身性感染有效的化學治療劑，許多該類化合物被用於臨床。
近年來，在臨床上對喹諾酮類合成抗菌藥具有低敏感性的菌株正在逐漸增加。例如，如同對β-內醯胺類抗菌素非敏感性的金黃色葡萄球菌(MRSA)一樣，那些對喹諾酮類合成抗菌劑以外的其它藥物都有耐受性的菌株中，對合成的喹諾酮類抗菌劑具有低敏感性的菌株也正在逐步增加。因此，在臨床希望開發具有更高效力的藥物。
另外，由於發現該類藥物與非甾體抗炎藥一起服用時會誘發痙攣，或具有光毒性等副作用，因此需要開發具有更高安全性的喹諾酮類合成抗菌藥。
發明詳述鑑於上述原因，本發明的發明者為提供滿足上述需要的優良的化合物進行了認真的研究。結果發現，下述通式(I)表示的取代的環丁胺衍生物，其鹽和它們的水合物，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌具有廣譜且優異的抗菌能力，特別是對包括MRSA在內的對喹諾酮具有耐藥性的菌株也顯示出具有強的抗菌活性，同時具有良好的體內動力學性質和安全性，並因此完成了本發明。
因此，本發明涉及下述通式(I)表示的化合物，其鹽，和它們的水合物。

{式中，R1和R2各自獨立地代表氫原子，羥基，滷原子，氨基甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷硫基，(只是，R1和R2都是氫原子的情況除外)，其中烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基，R3和R4各自獨立地代表氫原子，或具有1-6個碳原子的烷基，其中烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子，具有1-6個碳原子的烷硫基和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基，n表示1或2的整數，Q表示下式所表示的部分結構
}本發明還涉及通式(I)中除了Q部分以外的結構為立體化學單一化合物的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；本發明進一步涉及通式(I)中Q是下式結構所表示的化合物，其鹽和它們的水合物

或

{式中，R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基，R6代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，該R6和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有1-6碳原子的烷基的取代基。
R7代表氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基。
X1表示滷原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)基團

(式中，X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基，另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基。)Y表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙氧羰基，膽鹼基，二甲基氨基乙基，5-茚滿基，phthalidinyl，5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基，3-乙醯氧-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基。}本發明進一步涉及通式(I)中Q是下式結構所表示的化合物，其鹽和它們的水合物

{式中，R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基，R6表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，該R6和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有1-6碳原子的烷基的取代基。
R7代表氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基。
X1表示滷原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)基團

(式中，X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基或具有2-5個碳原子的醯基的取代基，另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有1-6碳原子的烷基的取代基。)Y表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙氧羰基，膽鹼基，二甲基氨基乙基，5-茚滿基，phthalidinyl，5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基，3-乙醯氧-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基。}本發明進一步涉及通式(I)中Q是6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1，4]苯並噁嗪-10-基

的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中Q是3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基

的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；R5是滷代環丙基的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中滷代環丙基是1，2-順-滷代環丙基的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中，滷代環丙基是立體化學單一的取代基所表示的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中，滷代環丙基是(1R，2S)-2-滷代環丙基的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)中，滷代環丙基的滷原子是氟原子的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；通式(I)的化合物是立體化學單一的化合物的上述化合物，其鹽，和它們的水合物；5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物；7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物；5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物；7-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物；5-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物；含有上述化合物，它們的水合物，鹽化合物，或它們的水合物作為有效成分的藥物；含有上述化合物，它們的水合物，鹽化合物，或它們的水合物作為有效成分的抗菌藥。(發明的實施方案)關於本發明通式(I)表示的化合物的取代基描述如下。
取代基R1和R2分別獨立地表示氫原子，羥基，滷原子，氨基甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷硫基(只是，R1和R2都是氫原子的情況除外)，其中烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基。
作為滷原子，優選氟原子或氯原子，特別優選氟原子。
作為烷基，可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優選甲基，乙基，正丙基和異丙基。
作為烷氧基，可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選甲氧基，乙氧基。
作為烷硫基，可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，優選甲硫基，乙硫基。
當具有1-6個碳原子的烷基含有羥基作為取代基時，烷基可以是直鏈或支鏈的，另外，羥基的取代位置優選在烷基的末端碳原子上。作為羥基取代的的具有1-6個碳原子的烷基優選的有，羥甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基。
當具有1-6個碳原子的烷基含有滷原子作為取代基時，烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，作為滷原子優選氟原子。另外，氟原子的數，可以是單取代至全氟取代。可列舉的例子有單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
當具有1-6個碳原子的烷基含有烷氧基作為取代基時，每個烷基部分都可以是直鏈或支鏈的，優選烷氧基甲基或烷氧基乙基。進一步優選甲氧甲基，乙氧甲基，2-甲氧乙基。
本發明的特徵是，在通式(I)的結構式中，在環丁基環上有1個或2個氟原子。
作為R1和R2的組合，特別優選的是，R1或R2之一是氫原子且另一個是氟原子，或R1和R2都是氟原子的情況。當取代基R1和取代基R2不同時，R1和R2所連接的碳原子成為不對稱碳原子，並因此產生異構體，本發明包括所有這些情況。
取代基R3和R4分別獨立地代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子，具有1-6個碳原子的烷硫基和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基。
在這裡，作為烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選甲基，乙基，正丙基和異丙基。
當烷基含有羥基作為取代基時，烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，另外，羥基的取代位置優選在烷基的末端碳原子上。作為羥基取代的烷基優選最多含有3個碳原子，優選羥甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基等。
當烷基含有滷原子作為取代基時，烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，作為滷原子優選氟原子。另外，氟原子的數，可以是單取代至全氟取代。可列舉的例子有單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
當烷基含有烷硫基作為取代基時，烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，烷硫基也可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的。作為含有烷硫基的烷基優選烷硫基甲基，烷硫基乙基，烷硫基丙基，且烷硫基優選含有1-3個碳原子。作為進一步優選的取代基可列舉的有甲硫基甲基，乙硫基甲基，甲硫基乙基。
當烷基含有烷氧基作為取代基時，烷基可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，烷氧基也可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的。作為含有烷氧基的烷基優選是烷氧甲基，烷氧基乙基，烷氧丙基，且優選烷氧基的碳原子數為最多為3。進一步優選的可列舉的有甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙基。
n表示1或2的整數。
Q是下式表示的結構。

上式中，A2和A3分別表示氮原子或碳原子，A2和A3與它們相連的碳原子一起形成如下結構

或如下結構

作為Q優選的結構是下式結構

或下式結構

所表示的稠合雜環繫結構。
取代基R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基。
在這裡，作為具有1-6個碳原子的烷基特別優選乙基。作為具有2-6個碳原子的鏈烯基優選乙烯基或1-異丙烯基。作為具有1-6個碳原子的滷代烷基，優選2-氟乙基。
作為環烷基特別優選環丙基，作為該環烷基的取代基優選滷原子，作為滷原子特別優選氟原子。
作為可含有取代基的芳基，例如，可列舉可含有1-3個選自氟原子，氯原子，溴原子等滷原子，羥基，氨基，硝基，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基等的取代基的苯基，優選苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。
雜芳基是衍生自含有選自氮原子，氧原子，硫原子的一個或多個雜原子的，5員或6員芳香雜環化合物的取代基。例如，可列舉吡啶基，嘧啶基等。作為這些環上的取代基，優選烷基或滷原子。
作為具有1-6個碳原子的烷氧基，優選甲氧基。作為具有1-6個碳原子的烷基氨基，優選甲基氨基。
作為取代基R5，優選可含有取代基的環烷基。這其中優選環丙基或2-滷代環丙基。
作為取代基R5，關於優選的滷代環丙基詳述如下。
作為取代的滷原子，優選氟原子和氯原子，特別優選氟原子。
該部分的立體化學環境，特別優選對於環丙烷，滷原子與吡啶酮羧酸部分為順式構型。
僅對於該R5的順-2-滷代環丙基部分存在所謂的對映異構體，所有這些異構體都具有強的抗菌活性和高安全性。
取代基R6表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，或R5和R6一起形成包括一部分母核(即，包括與R5連接的A2和與R6連接的碳原子)的烴環結構。這樣形成的環，可含有硫原子作為環構成原子，另外，該環可含有具有1-6個碳原子的烷基作為取代基。這樣形成的環，優選為4-6員環，另外，該環可以是飽和環，部分飽和環或不飽和環。如下例所示。

(式中，R56是氫原子或烷基，A1、Y、X1和R7與通式(I)中定義相同。)取代基R7表示氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有1個或2個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-6個碳原子的醯基的取代基。
作為烷基，可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選甲基，乙基，正丙基和異丙基。作為鏈烯基，可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選乙烯基。作為炔基，可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選乙炔基。作為滷代甲基的滷原子，特別優選氟原子，其數目為1-3。作為烷氧基，可以是具有1-6個碳原子的，優選甲氧基。
優選取代基R7是氫原子，烷基或氨基，其中特別優選甲基或無取代基的氨基。
當取代基R7是氨基，羥基或巰基時，可使用通常用於保護這些取代基的保護基進行保護。
作為這類保護基的例子有，例如，可列舉的有叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧基羰基類，苄氧羰基，對甲氧苄氧羰基，對硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基類，乙醯基，甲氧乙醯基，三氟乙醯基，氯乙醯基，特戊醯基，甲醯基，苯甲醯基等醯基類，叔丁基，苄基，對硝基苄基，對甲氧苄基，三苯甲基等烷基類或芳烷基類，甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等醚類，三甲基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，三苄基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基等甲矽烷基類。含有這些取代基保護的取代基的化合物，特別優選作為製備中間體。
取代基X1表示滷原子或氫原子，表示滷原子時，優選氟原子。其中氟原子或氫原子是優選的取代基。
A1表示式(II)基團時

X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有1個或2個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基或具有2-5個碳原子的醯基的取代基。
作為烷基，可以是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選甲基，乙基，正丙基和異丙基。作為鏈烯基，可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選乙烯基。作為炔基，可以是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈的，優選乙炔基。作為滷代甲基的滷原子，特別優選氟原子，其數目為1-3。作為烷氧基，可以是具有1-6個碳原子的，優選甲氧基。作為滷代甲氧基的滷原子，特別優選氟原子，其數目為1-3。
這些取代基中，優選滷原子，烷基和烷氧基。更優選的是氟原子，甲基和甲氧基。
另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核(即，包括與X2連接的碳原子，和與R5連接的A2)的烴環結構(環的大小為4-7員環，可以是飽和的，部分飽和的，或不飽和的)，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基。如下例所示。

(式中，G代表氧原子，硫原子或C＝O，Y、X1、R6和R7的定義與通式(I)中定義相同。)作為Q，優選下式結構。

當Q是上述結構，A1是通式(II)的結構時，R7和X2的組合優選是R7是氨基，氫原子，羥基或具有1-6個碳原子的烷基，且X2是滷原子，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，滷代甲氧基或氫原子。
作為更優選的組合是R7是氨基，氫原子，羥基或甲基時，X2是氟原子，甲基，甲氧基，二氟甲氧基或氫原子。
作為特別優選的組合是，當R7是氨基，氫原子，羥基或甲基時，X2是氟原子，甲基或甲氧基。
對於這些R7和X2，X1優選為氟原子。
取代基X1和X2分別表示滷原子時，特別優選X1是氟原子，優選X2是氟原子或氯原子。
Q是下式結構，

A1是通式(II)結構時，作為R7和X2的組合優選是，R7是氨基，氫原子，羥基或具有1-6個碳原子的烷基，X2是滷原子，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基，滷代甲氧基或氫原子。
作為更優選的組合是，R7是氨基，氫原子，羥基或甲基時，X2是氟原子，甲基，甲氧基，二氟甲氧基或氫原子。
作為特別優選的組合是，當R7是氨基，氫原子，羥基或甲基時，X2是氟原子，甲基或甲氧基。
取代基X1和X2分別表示滷原子時，特別優選X1是氟原子，優選X2是氟原子或氯原子。
本發明的通式(I)化合物存在非對映異構體時，優選使用本發明化合物的單一的非對映異構體對人或動物給藥。這裡，「單一的非對映異構體」中的「單一」不僅僅指完全不含其它的非對映異構體的情況，應解釋為化學純程度。即，可解釋為以如果對物理常數，生理活性沒有影響的程度那麼可以含有其它的非對映異構體。
另外，「立體化學單一的」是指由於化合物中含有不對稱碳原子，存在幾種異構體關係的化合物時，由其中1種物質構成的意思。這種情況下「單一」與上述意義相同。
本發明的吡啶酮羧酸衍生物可以是游離體形式，也可以是酸加成鹽或羧基的鹽。作為酸加成鹽的例子可列舉的有鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽等無機酸鹽類，或乙酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，乳酸鹽等有機酸鹽類。
另外，作為羧基的鹽可以是，例如，鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽，銨鹽，或三乙胺鹽，或N-甲基葡糖胺鹽，三-(羥甲基)氨基甲烷鹽等無機鹽類或有機鹽類。
另外，吡啶酮羧酸衍生物的游離體，酸加成鹽，羧基的鹽可以水合物的形式存在。
另一方面，羧酸部分是酯的喹諾酮衍生物，可以用作合成中間體或前藥。例如，烷基酯類，苄基酯類，烷氧基烷基酯類，苯基烷基酯類和苯基酯類都可用作合成中間體。
另外，作為可用作前藥的酯是那些在生物體內容易被切斷形成羧酸游離體的酯，例如，可列舉的有乙醯氧甲基酯，特戊醯氧甲基酯，乙氧羰基酯，膽鹼酯，二甲基氨基乙基酯，5-茚滿基酯，phthalidinyl酯，5-烷基-2-氧基-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基酯，3-乙醯氧-2-氧代丁基酯等氧代烷基酯。
通式(I)表示的本發明化合物可用各種方法製造，其中優選的一個例子是，例如，通式(III)所表示的化合物
或通式(V)表示的化合物
與通式(VI)表示的化合物或其加成鹽反應製備。
上述化合物(VI)，可由下面的環上氮原子被保護基保護的化合物脫保護獲得。
反應可使用溶劑或不使用溶劑進行。反應中使用的溶劑，優選在反應條件下是惰性的，例如，可列舉的有二甲基亞碸，吡啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，四氫呋喃，水，3-甲氧丁醇，或它們的混合物。
反應優選在無機鹼或有機鹼這樣的酸受體，例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或三乙胺，吡啶，1，8-二氮雜環雙環十一碳烯等有機鹼性化合物存在下進行。
反應溫度通常可從室溫至200℃的溫度範圍內實施，優選的是25℃-150℃。反應時間大約是30分鐘至48小時的範圍，而反應通常是在大約30分鐘至2小時的時間內完成。
作為氨基保護基，可使用本領域中常用的保護基，例如，可列舉的有叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基類，苄氧羰基，對甲氧苄氧羰基，對硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基類，乙醯基，甲氧乙醯基，三氟乙醯基，氯乙醯基，特戊醯基，甲醯基，苯甲醯基等醯基類，叔丁基，苄基，對硝基苄基，對甲氧苄基，三苯甲基等烷基類或芳烷基類，甲氧甲基，叔丁氧甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧甲基等醚類，三甲基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，三苄基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基等甲矽烷基類。
當Y和Y1是具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基，或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基時，可使用一般使羧酸酯水解的酸性或鹼性條件處理，轉化為相應的羧酸。
當Y1是式(IV)結構時，可在化合物(III)或化合物(V)與化合物(VI)反應後，在酸性或鹼性條件下處理，將其轉化為相應的羧酸。
另外，需要脫保護時，可在對保護基適當的條件下除去保護基得到通式(I)所示的目的化合物。
通式(VI)的化合物可使用各種方法製造，其中一個優選的方法是如參考例所示的方法，但本發明並不限於這些參考例。
在單一異構體構成的通式(I)化合物的合成中優選使用的單一異構體構成的順-2-氟環丙胺，例如，可按照特開平2-231475號中記載的方法合成。這樣得到的光學活性的順-2-氟環丙胺衍生物作為原料，從單一異構體得到的通式(I)的化合物的合成，例如，可按照特開平2-231475號中記載的方法實施。
本發明化合物由於有強的抗菌作用，可用作人，動物和魚類的藥物，或用作農藥，食品的保存劑。
本發明化合物用作人體用藥時，給藥量在成人一天50mg-1g的範圍，優選100mg-300mg。
當用於動物時，其劑量將隨給藥的目的(治療或預防)，被治療的每個動物的種類和大小，被感染病原菌的種類和感染程度而改變，但通常日劑量在1mg-200mg/kg，優選的5mg-100mg/kg動物體重/天的範圍內。
該日劑量可以在一天內一次使用，或者每天2-4次分開給藥，如果必要，每日的劑量可以超過上述的範圍。
因為本發明的化合物對引起各種類型傳染的廣泛的微生物都有活性，所以它可以治療，預防或減輕由這些微生物引起的疾病。
作為本發明化合物有效的細菌或類細菌微生物類可列舉的有葡萄球菌屬，化膿鏈球菌，溶血鏈球菌，腸球菌，肺炎球菌，消化鏈球菌屬，淋球菌，大腸埃希氏菌，檸檬酸鹽菌屬，志賀氏菌屬，肺炎桿菌，腸道桿菌屬，沙雷氏菌屬，變形桿菌屬，綠膿假單孢菌，流感嗜血桿菌，不動桿菌屬，彎曲菌屬，砂眼衣原體等。
作為這些病原體引起的疾病可列舉的有毛囊炎，癤，癰，丹毒，蜂窩組織炎，淋巴管炎，瘭疽，皮下膿腫，汗腺炎，成團痤瘡，傳染性粉瘤，肛周膿腫，乳腺炎，外傷，燒傷手術傷口等淺表繼發性感染，咽喉炎，急性支氣管炎，扁桃體炎，慢性支氣管炎，支氣管擴張，瀰漫性全細支氣管炎，慢性呼吸系統疾病的繼發性感染，肺炎，腎盂腎炎，膀胱炎，前列腺炎，附睪炎，淋球菌尿道炎，非淋球菌尿道炎，膽囊炎，膽管炎，細菌性痢疾，腸炎，子宮附件炎，子宮內感染，前庭大腺炎，眼瞼炎，瞼腺炎，麥粒腫淚囊炎，瞼板腺炎，角膜潰瘍，中耳炎，鼻竇炎，牙周炎，冠周炎，頜炎，腹膜炎，心內膜炎，敗血症、髓膜炎、皮膚感染等。
另外，本發明的化合物還對引起動物傳染病的多種微生物有抗菌作用，例如包括埃希氏菌屬，沙門氏桿菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、博德特氏桿菌屬、葡萄球菌屬、支原體等的各種微生物有效。
具體病名的示例可列舉的有鳥類的大腸桿菌病，雞白痢疾，雞副傷寒，家禽霍亂，傳染性鼻炎，葡萄球菌感染，支原體感染等，還包括豬的大腸桿菌病，沙門氏菌病，巴斯德氏菌病，嗜血桿菌感染，萎縮性鼻炎，滲出性表皮炎，支原體感染等，牛的大腸桿菌病，沙門氏菌病，出血性敗血病，支原體感染，牛胸膜肺炎，牛乳腺炎等，犬的大腸桿菌敗血病，沙門氏菌病，出血性敗血病，子宮積膿，膀胱炎等，以及貓有滲出性胸膜炎，膀胱炎，慢性鼻炎，嗜血桿菌感染，小貓腹瀉，支原體感染等。
本發明化合物製成的抗菌劑，可以選擇與每種給藥方法相應的適當劑型，用種種常用的藥劑製備方法來製備。作為含有本發明化合物作為活性成分的抗菌劑的劑型實例包括，片劑，散劑，顆粒劑，膠囊劑，溶液劑，糖漿劑，酏劑，油性或水性混懸劑等口服製劑。
當用作注射劑時，該製劑可含有穩定劑，防腐劑和增溶劑，必要時可將含有這些輔助劑物質的藥劑溶液容納在容器內，並通過冷凍乾燥等手段使之變成固體製劑，在作用前再將它溶解。另外，一個容器內可以容納單個或多個劑量。
作為外用製劑，可列舉溶液劑，懸液劑，乳劑，軟膏劑，凝膠劑，乳劑，洗劑，噴霧劑等。
作為固體製劑可含有藥劑學可接受的添加劑，與該活性化合物一道配製，例如，可以根據需要選擇填充劑，增量劑，粘合劑，崩解劑，增溶劑，溼潤劑，潤滑劑等混合進行製劑。
作為液體製劑，可列舉的有溶劑，懸濁液，乳液等，它們可含有懸浮化劑，乳化劑等作為添加劑。
作為本發明化合物對動物給藥的方法可列舉的有，可直接給藥或混合在飼料中經口服給藥，或製成溶液後，直接或添加到如飲用水，飼料中經口服給藥，或用注射的方法給藥等。
作為本發明化合物對動物給藥的製劑，可使用本領域的常規技術，將其任選製成散劑，細粒劑，可溶性散劑，糖漿劑，溶液劑或注射劑。
藥劑配方的實例如下。製劑實施例1(膠囊)實施例2的化合物 100.0mg玉米澱粉 23.0mgCMC鈣22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg總量150.0mg製劑實施例2(溶液劑)實施例2的化合物 1-10g乙酸或氫氧化鈉 0.5-2g對羥基苯甲酸乙酯 0.1g純化水 87.9-98.4g總量 100g製劑實施例3(飼料混合用粉劑)實施例2的化合物 1-10g玉米澱粉 98.5-89.5g輕質矽酸酐 0.5g總量 100g發明實施的最佳方案下面用實施例和參考例說明本發明，但本發明並不限於這些實施例和參考例。參考例11-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-異戊氧羰基環丁烷將1-苄氧基-3-異戊氧羰基環丁烷-3-羧酸46.70g(145.8mmol)溶於750ml叔丁醇，在冰冷卻下攪拌，向其中加入二苯基磷酸疊氮化物34.55ml(160.3mmol)，接著加入三乙胺44.70ml(320.7mmol)。在同溫下攪拌10分鐘後，除去冰浴，在室溫下攪拌2小時。加熱回流8小時後，減壓下除去溶劑。剩餘物用矽膠柱色譜純化，得到標題化合物45.28g(79.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.43(9H，s)，1.48-1.57(2H，m)，1.63-1.71(1H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.55-2.69(1H，m)，2.82-2.93(1H，m)，4.09-4.28(3H，m)，4.44(2H，s)，4.92(0.5H，brs)，5.12(0.5H，brs)，7.28-7.36(5H，m).參考例21-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-羧酸將1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-異戊氧羰基環丁烷45.28g(115.7mmol)溶於300ml甲醇，在冰冷卻下攪拌，用10分鐘向其中加入1當量氫氧化鈉127ml(127.2mmol)。攪拌10分鐘後，除去冰浴，在室溫下攪拌5小時。向其中加入水200ml，減壓下除去甲醇。向殘餘物中加入醚分液後，水層用乙醚提取，醚層用水提取。合併水層，在冰冷卻下用10％檸檬酸酸化，加入乙酸乙酯分液。有機層用飽和食鹽水洗淨，水層進一步用乙酸乙酯提取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物37.24g(定量的)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。參考例33-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯將1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-羧酸37.24g(115.7mmol)溶於四氫呋喃300ml，在冰冷卻下攪拌，加入N，N-羰基二咪唑20.63g(127.2mmol)。攪拌10分鐘後，除去冰浴，在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻攪拌的條件下向反應液中加入乙基丙二酸鎂36.45g(127.2mmol)的四氫呋喃200ml溶液。在冰浴下攪拌1小時後，除去冰浴，在室溫下攪拌10小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中加入10％檸檬酸水溶液，然後加入乙酸乙酯分液，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。有機層進一步用食鹽水洗淨。水層用乙酸乙酯提取後，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，用矽膠柱層析純化，得到標題化合物38.84g(85.8％)。參考例43-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-3-羥基丙酸乙酯將3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯38.84g(99.22mmol)溶於甲醇300ml中，在冰冷卻下攪拌，分5次加入硼氫化鈉1.617g(42.75mmol)。在同溫度下攪拌10分鐘後，向其中慢慢加入飽和氯化銨水溶液。減壓下除去甲醇，向剩餘物中加入乙酸乙酯分液。有機層用飽和食鹽水洗淨後，水層用乙酸乙酯提取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸去溶劑用矽膠柱色譜純化，得到標題化合物35.61g(91.2％)。參考例5(E)-3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]丙烯酸乙酯將3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-3-羥基丙酸乙酯35.61g(90.50mmol)溶於二氯甲烷200ml中，在冰冷卻下攪拌，加入甲磺醯氯9.050ml(116.9mmol)，接著加入三乙胺37.24ml(267.2mmol)。攪拌2小時後，向其中加入二氮雜雙環十一碳烯30.60ml(204.6mmol)。攪拌1小時後除去冰浴，在室溫下攪拌2小時。在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入飽和氯化銨水溶液後，加入乙酸乙酯分液。有機層用10％檸檬酸水溶液洗淨後，用飽和食鹽水洗淨。水層用乙酸乙酯提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。將其過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物31.07(91.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.30(3H，m)，1.42(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)2.22-2.35(2H，m)，2.57-2.72(2H，m)，4.01-4.05(0.5H，m)，4.07-4.27(m，2.5H)，4.48(2H，s)，4.81(0.5H，s)，4.94(0.5H，brs)，5.79(0.5H，d，J＝15.5Hz)，5.86(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.98(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.02(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.27-7.36(5H，m).參考例63-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯將(E)-3-[1-苄氧-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]丙烯酸乙酯31.07g(82.75mmol)溶於硝基甲烷300ml中，在冰冷卻下攪拌，滴加入二氮雜雙環十一碳烯13.37ml(82.75mmol)。攪拌10分鐘後除去冰浴，在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中慢慢加入10％檸檬酸使之成為酸性後，加入乙酸乙酯分液。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨。水層用乙酸乙酯提取，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物35.12g(97.2mmol)。該產物不需純化，可直接用於下一步反應。參考例74-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮將3-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯35.12g(80.46mmol)溶於乙醇700ml中，在氮氣氛圍下加入Raney鎳50ml。換成氫氣環境後，在50℃攪拌5小時。將反應液冷卻後，通過硅藻土過濾，減壓下蒸除溶劑。所得殘餘物用矽膠柱色譜純化，得到標題化合物20.53g(70.8％)。參考例81-苄基-4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮將4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮20.53g(56.96mmol)溶於二甲基甲醯胺200ml和四氫呋喃60ml的混合溶液中，在冰冷卻攪拌條件下，慢慢向其中加入60％氫化鈉2.51g(62.7mmol)。攪拌10分鐘後除去冰浴，在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中滴加入苄基氯7.21ml(62.7mmol)並攪拌1小時，然後在室溫攪拌12小時。在冰浴冷卻攪拌的條件下，向反應液中加入水，接著加入乙酸乙酯分液。有機層用飽和食鹽水洗淨，水層用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，用矽膠柱層析純化，得到標題化合物18.00g(70.1％)，為1∶1的非對映體混合物。將所得標題化合物進一步用矽膠柱層析純化，分離出具有非對映異構體關係的異構體A和異構體B，異構體B用於下面的反應。異構體A1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.93-2.04(2H，m)，2.30-2.52(4H，m)，2.92-3.08(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，4.10-4.08(1H，m)，4.34(1H，d，J＝14.6Hz)，4.36(2H，s)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，4.63(1H，s)，7.21-7.36(10H，m).異構體B1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.10-2.17(1H，m)，2.21-2.37(2H，m)，2.41-2.54(3H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.08-3.20(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.33(1H，d，J＝14.6Hz)，4.37(2H，s)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，4.78(1H，s)，7.21-7.35(10H，m).參考例91-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B)將1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B)4.86g(10.8mmol)溶於乙醇140ml，向其中加入氫氧化鈀-炭催化劑1g，在氫壓3大氣壓下光照，進行催化還原1小時。過濾除去催化劑後，蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物4.01g(定量)。另外，所得的化合物由於在吡咯烷4位存在不對稱碳原子，因此存在的對映體關係的異構體B1和異構體B2的光學拆分按照下述的HPLC條件進行。HPLC條件柱子DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm流動相己烷∶乙醇＝1∶1流量15ml/min溫度室溫檢測UV(254nm)1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.23-2.42(3H，m)，4.45-4.68(4H，m)，3.03-3.06(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.97-4.07(1H，m)，4.38(1H，d，J＝14.7Hz)，4.49(1H，d，J＝14.7Hz)，4.72(1H，s，)，7.21-7.36(5H，m).參考例101-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體R1)
將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)1.79g(4.96mmol)溶於甲苯50ml和二氯甲烷20ml的混合溶液中，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物1.31ml(9.92mmol)，在室溫攪拌12小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之成鹼性後，加入氯仿分液，有機層用飽和食鹽水洗淨。水層用氯仿再次提取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物541mg(30.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.48-2.72(3H，m)，2.93-3.05(1H，m)，3.16-3.18(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，4.34(1H，d，J＝14.7Hz)，4.53(1H，d，J＝14.7Hz)，4.73(1H，s)，5.04-5.11(0.5H，m)，5.18-5.25(0.5H，m)，7.22-7.36(5H，m).參考例111-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)1.79g(4.96mmol)溶於甲苯50ml和二氯甲烷20ml的混合溶液中，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物1.31ml(9.92mmol)，在50℃攪拌12小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之成鹼性後，加入氯仿分液，有機層用飽和食鹽水洗淨。水層用氯仿再次提取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物964mg(53.6％)。該化合物的1H-NMR數據，與其成對映體的上述異構體B1的數據一致。參考例121-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體B1)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B1)517mg(1.43mmol)溶於甲苯20ml液中，向其中加入Lawesson’s試劑635mg(1.57mmol)，在50℃攪拌3小時。減壓下蒸除溶劑後，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物485mg(89.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.04-2.22(2H，m)，2.44-2.60(1H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.56-3.63(2H，m)，4.59(1H，s)，4.76(1H，d，J＝14.2Hz)，5.02-5.11(0.5H，m)，5.11-5.23(1.5H，m)，7.27-7.38(5H，m).參考例131-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體B2)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體B2)896mg(2.47mmol)溶於甲苯20ml中，向其中加入Lawesson’s試劑1.10g(2.72mmol)，在50℃攪拌3小時。減壓下蒸除溶劑後，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物833mg(89.1％)。該化合物的1H-NMR數據，與其成對映體的上述異構體B1的數據一致。參考例141-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體R1)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體B1)485mg(1.28mmol)溶於乙醇20ml中，在氮氣氛圍下，冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入阮氏鎳2.0ml。在同溫下攪拌10分鐘後除去冰浴，在室溫下攪拌2小時。將反應液通過硅藻土過濾，減壓下蒸除溶劑後，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物310mg(69.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.57-1.70(2H，m)，1.94-2.28(6H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，2.93-3.21(3H，m)，3.59(2H，s)，5.19-5.22(0.5H，m)，5.32-5.41(0.5H，m)，7.25-7.33(5H，m).參考例151-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體R2)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體B2)833mg(2.20mmol)溶於乙醇30ml中，在氮氣氛圍下，冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入阮氏鎳1.5ml。在同溫下攪拌10分鐘後除去冰浴，在室溫下攪拌2小時。將反應液通過硅藻土過濾，減壓下蒸除溶劑後，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物677mg(88.2％)。該化合物的1H-NMR數據，與其成對映體的上述異構體B1的數據一致。參考例163-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)將1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)310mg(0.89mmol)溶於乙醇20ml中，向其中加入10％鈀-碳催化劑310mg。在4大氣壓的氫氣氛圍下，光照的同時攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物233mg(定量)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。參考例173-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B2)將1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B2)677mg(1.92mmol)溶於乙醇20ml中，向其中加入10％鈀-炭催化劑670mg。在4大氣壓的氫氣氛圍下，光照的同時攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物517mg(定量)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。實施例15-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體B1)將5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸281mg(0.90mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)233mg(0.89mmol)懸浮於二甲基亞碸3ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮氣氛圍下，於110℃攪拌72小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向剩餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，水層用氯仿洗淨。氯仿層用1當量的鹽酸提取後，合併水層，在冰浴冷卻攪拌的條件下，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12。接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑。殘餘物用製備薄層層析純化，然後再用2-丙醇重結晶，得到標題化合物142mg(36.0％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.01-1.08(0.5H，m)，1.08-1.17(0.5H，m)，1.42-1.54(1H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.19-2.38(4H，m)，2.25(3H，s)，2.38-2.52(1H，m)，3.19-3.34(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.64-3.77(1H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.70-4.90(0.5H，m)，4.98-5.03(0.5H，m)，5.20-5.27(0.5H，m)，5.36-5.41(0.5H，m)，8.26(1H，d，J＝1.9Hz).元素分析C22H25F3N4O32H2O理論值 C，50.53；H，5.78；N，10.71.
測定值 C，50.15；H，5.30；N，10.69.實施例25-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氯-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體B2)
將5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸281mg(0.90mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)517mg(1.94mmol)懸浮於二甲基亞碸3.5ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮氣氛圍下，於110℃攪拌72小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向剩餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，水層用氯仿洗淨。氯仿層用1當量的鹽酸提取後，合併水層，在冰浴冷卻攪拌的條件下，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12。接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑。殘餘物用製備薄層層析純化，然後再用2-丙醇重結晶，得到標題化合物194mg(22.2％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.10-1.22(1H，m)，1.44-1.55(1H，m)，1.67-1.78(1H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.20-2.37(4H，m)，2.31(3H，s)，2.44-2.56(1H，m)，3.15-3.22(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.75-4.85(0.5H，m)，4.95-5.00(0.5H，m)，5.18-5.22(0.5H，m)，5.31-5.38(0.5H，m)，8.29(1H，d，J＝1.6Hz).元素分析C22H25F3N4O30.5H2O理論值C，57.51；H，5.70；N，12.19.
測定值C，57.30；H，5.67；N，12.14.參考例181-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮4.89g(13.6mmol)溶於二甲基亞碸100ml中，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入三乙胺6.24ml(44.8mmol)，接著加入三氧化硫-吡啶絡合物6.47g(10.7mmol)，然後在室溫攪拌14小時。在冰浴冷卻攪拌的條件下，向反應液中加入水，接著加入乙酸乙酯進行分液。有機層用飽和食鹽水洗淨後，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，蒸除溶劑，所得殘餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物4.69g(96.3％)。另外，所得的化合物由於在吡咯烷4位存在不對稱碳原子，因此存在的對映體關係的異構體F1和異構體F2的光學拆分按照下述的HPLC條件進行。HPLC條件柱子DAICEL CHIRALPACK AD 20×250mm流動相己烷∶乙醇∶甲醇＝2∶1∶1流量15ml/min溫度室溫檢測UV(254nm)1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.35(1H，dd，J＝17.1，7.3Hz)，2.62(1H，dd，J＝17.1，9.3Hz)，2.95-3.05(3H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.22-3.39(4H，m)，4.36(1H，d，J＝14.2Hz)，4.53(1H，d，J＝14.2Hz)，4.98(1H，s)，7.22-7.37(5H，m).參考例191-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體F1)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體F1)2.30g(6.42mmol)溶於四氫呋喃30ml，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物3.40ml(25.7mmol)，在60℃加熱攪拌48小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之成鹼性。加入氯仿分液，有機層用飽和食鹽水洗淨。水層用氯仿再次提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物927mg(38.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.32(1H，d，J＝17.6，7.3Hz)，2.53-2.64(3H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.92-3.03(1H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，4.35(1H，d，J＝15.7Hz)，4.53(1H，d，J＝15.7Hz)，4.73(1H，s)，7.22-7.36(5H，m).參考例201-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體F2)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體F2)2.16g(6.01mmol)溶於四氫呋喃30ml中，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物3.18ml(24.1mmol)，在60℃加熱攪拌48小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之成鹼性。加入氯仿分液，有機層用飽和食鹽水洗淨。水層用氯仿再次提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物825mg(36.1％)。該化合物的1H-NMR數據，與其成對映體的上述異構體F1的數據一致。參考例211-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F1)在氮氣氛圍下，將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷(異構體F1)927mg(2.44mmol)溶於四氫呋喃20ml中，冰浴冷卻攪拌的同時加入硼烷-四氫呋喃絡合物1.0當量的四氫呋喃溶液7.31ml。10分鐘後，除去冰浴，在室溫攪拌18小時。減壓下蒸除溶劑，向殘餘物中加入80％乙醇30ml和三乙胺3ml，加熱回流2小時。減壓下蒸除溶劑，加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液分液。進一步用飽和食鹽水洗淨後，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物501mg(56.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.24-2.36(2H，m)，2.44-2.50(1H，m)，2.75-2.79(1H，m)，2.99-3.09(1H，m)，3.35-3.60(4H，m)，7.25-7.33(5H，m).參考例221-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F2)在氮氣氛圍下，將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體F2)825mg(2.17mmol)溶於四氫呋喃20ml中，冰浴冷卻攪拌的同時加入硼烷-四氫呋喃絡合物1.0當量的四氫呋喃溶液6.51ml。10分鐘後，除去冰浴，在室溫攪拌18小時。減壓下蒸除溶劑，向殘餘物中加入80％乙醇30ml和三乙胺3ml，加熱回流2小時。減壓下蒸除溶劑，加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液分液。進一步用飽和食鹽水洗淨後，水層用乙酸乙酯提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析純化，得到標題化合物494mg(62.2％)。該化合物的1H-NMR數據，與其成對映體的上述異構體F1的數據一致。參考例233-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F1)將1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F1)317mg(0.87mmol)溶於乙醇20ml中，向其中加入10％鈀-碳催化劑350mg。在4大氣壓的氫氣氛圍下，光照的同時攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物239mg(定量)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。參考例243-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F2)將1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F2)183mg(0.50mmol)溶於乙醇20ml中，向其中加入10％鈀-炭催化劑183mg。在4大氣壓的氫氣氛圍下，光照的同時攪拌2小時。濾除催化劑後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物153mg(定量)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。實施例37-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體F1)
將6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物181mg(0.50mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F1)138mg(0.50mmol)懸浮於二甲基亞碸1.5ml中，加入三乙胺0.21ml，在氮氣氛圍下，於45℃攪拌48小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌條件下，向剩餘物中加入水，過濾析出的結晶後，將其溶於80％乙醇30ml中，向其中加入三乙胺3ml，加熱回流2小時。蒸除溶劑後，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向殘餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，水層用氯仿洗淨。氯仿層用1當量的鹽酸提取後，合併水層，在冰浴冷卻下攪拌，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12。接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用製備薄層層析純化，進一步用2-丙醇重結晶，得到標題化合物165mg(70.4％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.32-1.46(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.43-2.64(3H，m)，2.73-2.84(2H，m)，3.43-3.53(1H，m)，3.53-3.65(2H，m)，3.57(3H，s)，3.65-3.73(1H，m)，3.95-4.04(1H，m)，4.88-4.93(0.5H，m)，5.07-5.11(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.2Hz)，8.40(1H，s).元素分析C22H23F4N3O40.25H2O理論值C，55.75；H，5.00；N，8.87.
測定值C，55.62；H，4.86；N，8.70.實施例47-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體F2)將6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物181mg(0.50mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F2)138mg(0.50mmol)懸浮於二甲基亞碸1.5ml中，加入三乙胺0.21ml，在氮氣氛圍下，於45℃攪拌48小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌條件下，向剩餘物中加入水，過濾析出的結晶後，將其溶於80％乙醇30ml中，向其中加入三乙胺3ml，加熱回流2小時。蒸除溶劑後，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向殘餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，水層用氯仿洗淨。氯仿層用1當量的鹽酸提取後，合併水層，在冰浴冷卻下攪拌，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12。接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用製備薄層層析純化，進一步用2-丙醇重結晶，得到標題化合物149mg(63.2％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.50-1.78(3H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.41-2.62(3H，m)，2.73-2.86(2H，m)，3.40-3.63(3H，m)，3.57(3H，s)，3.72-3.83(1H，m)，3.99-4.08(1H，m)，4.82-4.90(0.5H，m)，4.93-5.00(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.3Hz)，8.47(1H，s).元素分析C22H23F4N3O40.25H2O理論值C，55.75；H，5.00；N，8.87.
測定值C，55.55；H，4.82；N，8.67.實施例55-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體F1)將5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸312mg(1.00mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體F1)239mg(0.87mmol)懸浮於二甲基亞碸2ml中，向其中加入三乙胺5ml，在氮氣氛圍下，於110℃攪拌96小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向剩餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，水層用氯仿洗淨。氯仿層用1當量的鹽酸提取後，合併水層，在冰浴冷卻攪拌的條件下，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12。接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑。殘餘物用製備薄層層析純化，然後再用2-丙醇重結晶，得到標題化合物191mg(46.0％)。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.03-1.17(1H，m)，1.43-1.54(1H，m)，1.64-1.75(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.27(3H，s)，2.41-2.63(3H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.89-3.95(1H，m)，4.70-4.90(0.5H，m)，4.96-5.05(0.5H，m)，8.25(1H，s).元素分析C22H24F4N4O30.5H2O理論值C，55.34；H，5.28；N，11.73.
測定值C，55.06；H，5.16；N，11.34.實施例67-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體B1)將6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物361mg(1.00mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)274mg(1.00mmol)懸浮於二甲基亞碸3.0ml中，加入三乙胺0.42ml，於40℃攪拌48小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌條件下，向剩餘物中加入水。過濾析出的結晶後，將其溶於80％乙醇50ml中，向其中加入三乙胺10ml，加熱回流2小時。蒸除溶劑後，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向殘餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入水，和氯仿，分液水層進一步用氯仿提取2次，合併氯仿層用1當量的鹽酸提取。合併水層，在冰浴冷卻下攪拌，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12，接著用鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取2次。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾後，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用製備薄層層析純化(氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)，所得粗結晶進一步用2-丙醇重結晶，得到標題化合物290mg(0.635mmol)。1H-NMR(0.1N NaOD)δ1.30-1.45(1H，m)，1.45-1.61(1H，m)，1.68-1.82(1H，m)，2.00-2.09(1H，m)，2.25-2.43(4H，m)，2.44-2.56(1H，m)，3.45-3.63(3H，m)，3.58(3H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.90-4.96(0.5H，m)，5.05-5.11(0.5H，m)，5.22-5.30(0.5H，m)，5.37-5.43(0.5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.2Hz)，8.40(1H，m).元素分析C22H24F3N3O40.25H2O理論值C，57.95；H，5.42；N，9.22.
測定值C，58.02；H，5.40；N，9.07.實施例75-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6.8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體B1)將5-氨基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸183mg(0.574mmol)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體B1)148mg(0.574mmol)懸浮於乙腈10ml中，加入三乙胺5ml，加熱回流48小時。減壓下蒸除溶劑，在冰浴冷卻攪拌條件下，向剩餘物中加入濃鹽酸。攪拌10分鐘後，加入氯仿和水，分液。水層進一步用氯仿提取2次，合併氯仿層用1N鹽酸提取。合併水層，在冰浴冷卻下攪拌，用飽和氫氧化鈉水溶液調至pH＝12，接著用1N鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿提取2次。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用製備薄層層析純化(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開)，所得粗結晶進一步用2-丙醇重結晶，得到標題化合物121mg(0.266mmol)。1H-NMR(0.1N NaOD)δ1.42-1.67(3H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.17-2.43(5H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.65-3.76(2H，m)，4.80-5.02(1H，m)，5.18-5.25(0.5H，m)，5.30-5.40(0.5H，m)，8.15(1H，s).元素分析C21H22F4N4O30.5H2O理論值C，54.43；H，5.00；N，12.09.
測定值C，54.54；H，5.00；N，11.79.參考例253-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯將1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-羧酸21.49g(67.08mmol)溶於四氫呋喃200ml中，在冰浴冷卻攪拌條件下，加入N，N-羰基二咪唑13.05g(80.49mmol)。攪拌10分鐘後，除去冰浴，在室溫下攪拌3小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中滴加入乙基丙二酸鎂23.06g(80.49mmol)的四氫呋喃溶液100ml。攪拌1小時後，除去冰浴，在室溫下攪拌10小時。在冰浴冷卻攪拌下，向反應液中加入10％檸檬酸水溶液，接著加入乙酸乙酯分液，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為洗脫液)，得到標題化合物11.37g(29.12mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ0.86-0.95(6H，m)，1.21-1.36(4H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.70-2.86(2H，m)，3.49-3.53(1H，m)，4.12-4.29(5H，m)，4.41(2H，s)，7.26-7.36(5H，m).
參考例263-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-3-羥基丙酸乙酯將3-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-3-氧代丙酸乙酯11.37g(29.12mmol)溶於甲醇100ml中，在冰浴冷卻攪拌條件下，加入硼氫化鈉441mg(11.65mmol)。在同溫下攪拌10分鐘後，向其中慢慢加入飽和氯化銨水溶液。減壓下蒸除甲醇，向殘餘物中加入乙酸乙酯分液。有機層用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物11.41g(29.07mmol)。該產物不需純化可直接用於下一步反應。參考例27(E)-3-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]丙烯酸乙酯將粗品3-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-3-羥基丙酸乙酯11.41g(29.07mmol)溶於二氯甲烷100ml中，在冰浴冷卻攪拌條件下，加入甲磺醯氯2.70ml(34.9mmol)，接著加入三乙胺10.13ml(72.68mmol)。攪拌2小時後，加入二氮雜雙環十一碳烯9.56ml(72.7mmol)。攪拌1小時後，在室溫下再攪拌2小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，加入飽和氯化銨水溶液後，加入乙酸乙酯反應。有機層依次用10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析(用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫)，得到標題化合物9.46g(25.26mmol)。1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.92(6H，m)，1.24-1.36(4H，m)，1.48-1.56(2H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.19-2.25(1H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.48-2.54(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，4.12-4.29(5H，m)，4.41(2H，s)，5.83-5.93(1H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.26-7.39(5H，m).參考例283-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯將(E)-3-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]丙烯酸乙酯9.46g(25.3mmol)溶於硝基甲烷50ml中，在冰冷卻攪拌條件下，滴加入二氮雜雙環十一碳烯3.78ml(25.3mmol)。攪拌10分鐘後，在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中慢慢加入10％檸檬酸使之成為酸性後，加入乙酸乙酯分液。有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物11.45g(25.26mmol)。該產物不需純化，可直接用於下一步反應。參考例294-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮將粗品3-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-4-硝基丁酸乙酯11.45g(25.26mmol)溶於乙醇200ml中，在氮氣氛圍下加入阮氏鎳10ml。用氫氣置換氮氣後，在氫氣氛圍下，在50℃攪拌5小時。將反應液用冰冷卻後，通過硅藻土過濾，減壓下蒸除溶劑，得到標題化合物6.51g(19.5mmol)。該產物不需純化，可直接用於下一步反應。參考例301-苄基-4-[1-苄氧基-3-(乙氧羰基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮將粗品4-[1-苄氧基-3-(異戊基氧羰基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮6.51g(19.5mmol)溶於二甲基甲醯胺45ml和四氫呋喃45ml的混合溶液中，在冰冷卻攪拌條件下，慢慢向其中加入60％氫化鈉油溶液935mg(23.4mmol)。攪拌10分鐘後，在室溫下再攪拌1小時。在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中滴加入苄基氯2.80ml(23.4mmol)。攪拌1小時後，升溫至室溫分液。有機層用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，得到油狀物。將該油狀物溶於乙醇100ml後，冰冷卻下，滴加入10N氫氧化鈉20ml，在室溫攪拌14小時。減壓下蒸除乙醇，將殘餘物中加入水(20ml)，在冰冷卻下，加入濃鹽酸使之成酸性。用乙醚(100ml×3)提取後，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮，將所得殘餘物溶於乙醇180ml，向其中慢慢加入對甲苯磺酸1水合物4.55g(23.9mmol)後，加熱回流3小時。將反應液濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿提取後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為洗脫液)純化，得到標題化合物2.20g，為非對映體混合物。將所得標題化合物進一步用矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1作為洗脫劑)純化，分離出具有對映異構體關係的異構體A 0.76g，和異構體B 1.44g，異構體A用非於下面的反應。異構體A1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.13Hz)，1.97-2.13(2H，m)，2.16(1H，dd，J＝10.75，16.12Hz)，2.40-2.67(4H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.86，9.76Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.33，10，25Hz)，4.09(1H，q，J＝3.13Hz)，4.39-4.49(5H，m)，7.19-7.52(10H，m).異構體B1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d，J＝7.33Hz)，2.17-2.26(3H，m)，2.39-2.62(4H，m)，2.81(1H，dd，J＝5.13，9.77Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.84，9.77Hz)，4.00-4.11(3H，m)，4.38-4.49(4H，m)，7.17-7.35(10H，m).參考例311-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)將1-苄基-4-[1-苄氧基-3-(乙氧羰基)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)524mg(1.29mmol)溶於乙醇20ml，向其中加入氫氧化鈀-炭催化劑530mg，在氫壓5大氣壓下光照，進行催化還原1.5小時。過濾除去催化劑後，蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5作為洗脫劑)純化，得到標題化合物454mg(定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝7.32Hz)，1.93-2.05(3H，m)，2.19(1H，dd，J＝9.77，15.62Hz)，2.46-2.60(3H，m)，2.67-2.73(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝5.86，10.26Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.32，9.77Hz)，4.08-4.14(2H，m)，4.41，4.46(each 1H，ABq，J＝14.65Hz)，4.69-4.77(1H，m)，7.19-7.35(5H，m).參考例321-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)將1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-羥基環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)495mg(1.56mmol)溶於甲苯12ml和二氯甲烷6ml的混合溶液中，在冰浴冷卻攪拌的條件下，向其中加入二乙基氨基硫三氟化物839μl(6.24mmol)，在40℃攪拌20小時。在冰浴冷卻攪拌條件下，向反應液中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之成鹼性後，加入氯仿分液，有機層用飽和食鹽水洗淨。水層用氯仿再次提取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下蒸除溶劑，剩餘物用矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1作為洗脫劑)純化，得到標題化合物400mg(80.0％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.08Hz)，2.16-2.27(3H，m)，2.52-2.61(3H，m)，2.85-2.89(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝6.11，10.01Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.08，10.01Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.40，4.46(each 1H，ABq，J＝14.65Hz)，5.38(1H，br.d，J＝56.6Hz)，7.28-7.35(5H，m).參考例331-苄基-4-[3-(羧基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)將1-苄基-4-[3-(乙氧羰基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)400mg(1.25mmol)溶於乙醇10ml中，在冰浴冷卻條件下，向其中滴加入10N氫氧化鈉水溶液625μl。在室溫攪拌16小時後，減壓下蒸除乙醇。向殘餘物中滴加入濃鹽酸使之成酸性後，用氯仿(50ml×2)提取，接著用乙醚30ml提取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濾液減壓濃縮，得到398mg(定量的)標題化合物，為白色結晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.27(3H，m)，2.43-2.59(3H，m)，2.64-2.72(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝5.86，10.25Hz)，3.37(1H，dd，J＝7.82，10.01Hz)，4.32-4.40(2H，m)，5.29(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.10-7.27(5H，m).參考例341-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)向1-苄基-4-[3-(羧基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)398mg(1.25mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入1，1』-羰基二咪唑263mg(1.63mmol)後，在室溫攪拌30分鐘。接著向反應液中通入氨氣45分鐘。減壓下蒸除溶劑後，向殘餘物中加入氯仿，用水洗滌後，有機層用硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下濃縮濾液，所得殘餘物溶於叔丁醇(20ml)中，向其中加入四乙酸鉛(純度90％以上)831g(1.88mmol)，在80℃攪拌30分鐘。冷卻後，向其中加入碳酸氫鈉，用乙醚(30ml)稀釋後，濾除不溶物。濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，有機層用硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作為洗脫液)純化，得到標題化合物(定量的)467mg。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s)，2.13-2.24(3H，m)，2.46-2.53(1H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.38，10.26Hz)，2.95-2.98(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝7.33，10.26Hz)，3.27-3.33(1H，m)，4.30，4.41(each 1H，ABq，J＝14.89Hz)，1.35(1H，s)，5.32(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.11-7.28(5H，m).參考例351-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體A)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]-2-吡咯烷酮(異構體A)170mg(0.468mmol)溶於甲苯5ml中，向其中加入Lawesson’s試劑208mg(0.515mmol)，在80℃攪拌12小時。反應液用矽膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5作為洗脫液)純化，得到標題化合物111mg(62.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.40-2.61(3H，m)，2.94-2.98(2H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝7.09，11.40Hz)，4.56-4.58(1H，m)，4.96，5.19(each 1H，ABq，J＝14.16Hz)，5.68(1H，br.d，J＝56.64Hz)，7.39-7.46(5H，m).參考例361-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體A)將1-苄基-4-[3-(叔丁氧羰基氨基-1-氟)環丁烷-3-基]-2-吡咯烷硫酮(異構體B1)108mg(0.285mmol)溶於四氫呋喃1ml中，向其中加入阮氏鎳1.5ml。在室溫下攪拌15分鐘後，反應液通過硅藻土過濾，減壓下蒸除溶劑。剩餘物用矽膠柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作為洗脫液)純化，得到標題化合物91.8mg(92.3％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.16-2.49(6H，m)，2.51，2.62(each 1H，ABq，J＝9.03Hz)，2.76(1H，t，J＝8.30Hz)，3.13-3.20(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.61(2H，s)，4.90(1H，br.d，J＝55.67Hz)，5.14(1H，s)，7.30-7.40(5H，m).參考例373-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體A)將1-苄基-3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體A)145mg(0.416mmol)溶於乙醇10ml中，向其中加入10％鈀-炭催化劑150mg。在3.5大氣壓的氫壓氛圍下，光照的同時攪拌1.5小時。濾除催化劑後，減壓下蒸去溶劑得到標題化合物117mg(定量)。該產物，不需純化可直接用於下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.08-2.20(3H，m)，2.29-2.37(2H，m)，2.74-2.77(1H，m)，2.88-2.94(3H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.24-3.30(1H，m)，3.62-3.74(1H，m)，4.70(1H，s)，4.91(1H，br.d，J＝55.17Hz).實施例87-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(異構體A)將3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟環丁烷-3-基]吡咯烷(異構體A)溶於750μl二甲基亞碸，向其中加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物137mg(0.378mmol)和三乙胺116μl(0.832mmol)，於室溫攪拌11小時後，再在40℃攪拌26小時。將反應液減壓濃縮後，向殘餘物中加入水，過濾析出的固體，用水洗滌。將所得固體懸浮於乙醇∶水＝10∶1的溶液50ml中，加入三乙胺1ml，加熱回流2小時。放冷後，將反應液減壓濃縮，殘餘物溶於氯仿100ml中。用10％檸檬酸水溶液(50ml)洗淨後，有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，在冰冷卻下，向殘餘物中滴加入濃鹽酸3ml後，在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入1N鹽酸3ml，水溶液用氯仿(50ml×5)洗淨後，用氫氧化鈉水溶液調至pH＝12.0，接著用1N鹽酸調至pH＝7.4，用氯仿(100ml×5)提取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。殘餘物用28％氨水重結晶，減壓乾燥得到非對映異構體混合物的標題化合物93.1mg(53％)，為淡黃色結晶。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.31-1.50(3H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.13-2.27(3H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.74-2.82(1H，m)，3.26-3.73(4H，m)，3.39(3H，s)，3.85-3.90(1H，m)，4.80(1H，brd，J＝65.43Hz)，7.50(1H，d，J＝13.66Hz)，8.30，8.29(each 0.5H，s).元素分析；C22H24F3N3O4·0.5H2Oとして理論值；C，57.39；H，5.47；N，9.13測定值；C，57.14；H，5.48；N，8.92本發明化合物的抗菌活性的測定方法按照日本化學療法學會指定的標準方法進行，其結果用MIC(μg/ml)表示，列於下表。菌\化合物(實施例號) 13 5 6 7大腸埃希氏桿菌，NIHJ≤0.003 0.013 0.006 ≤0.003≤0.003S.flexneli 2A 5503 ≤0.003 0.025 0.006 0.013 ≤0.003普通變形菌08601 0.0130.025 0.05 0.025 0.025奇異變形菌IFO-3849 0.0250.10 0.05 0.05 0.025粘質沙雷氏菌10100 0.10 0.39 0.20 0.10 0.05銅綠假單胞菌32104 0.20 0.78 0.39 0.39 0.10銅綠假單胞菌32121 0.05 0.39 0.20 0.20 0.05S.maltophilia IID-1275 0.05 0.20 0.10 0.20 0.05金黃色葡萄球菌209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003≤0.003表皮葡萄球菌56500 ≤0.003 0.013 ≤0.003 0.006 ≤0.003化膿鏈球菌G-36 ≤0.003 0.006 0.006 0.006 ≤0.003糞鏈球菌ATCC-19433 0.0250.025 0.025 0.025 0.025金黃色葡萄球菌8703070.0130.025 0.025 0.025 0.006S.pneumoniae J24≤0.003 0.006 ≤0.003 ≤0.003≤0.003產業上應用的可能性本發明化合物，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都具有廣譜的抗菌能力，特別是對甲氧西林有抗藥性的金黃色葡萄球菌屬(MRSA)，對青黴素有抗藥性的肺炎球菌屬，以及對喹諾酮有抗藥性的菌株都顯示強的抗菌活性，同時具有良好的體內動力學性質和安全性，因此作為抗菌藥是有用的。
權利要求
1.下述通式(I)表示的化合物，其鹽，和它們的水合物
{式中，R1和R2各自獨立地代表氫原子，羥基，滷原子，氨基甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷硫基，(只是，R1和R2都是氫原子的情況除外)，其中烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基，R3和R4各自獨立地代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基可具有一個或多個選自羥基，滷原子，具有1-6個碳原子的烷硫基和具有1-6個碳原子的烷氧基的取代基，n表示1或2的整數，Q表示下式所表示的部分結構
[式中，R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基，R6表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，該R6和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基，R7代表氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基，X1表示滷原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)基團
(式中，X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基或具有2-5個碳原子的醯基的取代基，另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基)A2和A3分別表示氮原子或碳原子，A2和A3與它們相連的碳原子可構成下面結構
或下面的結構
Y表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙氧羰基，膽鹼基，二甲基氨基乙基，5-茚滿基，phthalidinyl，5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基，3-乙醯氧基-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基]}。
2.權利要求1中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)中除了Q部分外的結構為立體化學單一的化合物。
3.權利要求1或2中記載的化合物，其鹽和它們的水合物，其中通式(I)中Q是下式結構
或
{式中，R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基，R6代表氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，該R6和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基，R7代表氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基，X1表示滷原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)基團
(式中，X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基或具有2-5個碳原子的醯基的取代基，另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基)Y表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙氧羰基，膽鹼基，二甲基氨基乙基，5-茚滿基，phthalidinyl，5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基，3-乙醯氧基-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基}。
4.權利要求1或2中記載的化合物，其鹽和它們的水合物，其中通式(I)中Q是下式結構
{式中，R5表示具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有1-6個碳原子的滷代烷基，可含有取代基的具有3-6個碳原子的環烷基，可含有取代基的芳基，可含有取代基的雜芳基，具有1-6個碳原子的烷氧基或具有1-6個碳原子的烷基氨基，R5表示氫原子或具有1-6個碳原子的烷硫基，該R6和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6碳原子的烷基的取代基，R7代表氫原子，氨基，羥基，巰基，滷代甲基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基和具有2-5個碳原子的醯基的取代基，X1表示滷原子或氫原子，A1表示氮原子或式(II)基團
(式中，X2表示氫原子，氨基，滷原子，氰基，滷代甲基，滷代甲氧基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-6個碳原子的鏈烯基，具有2-6個碳原子的炔基或具有1-6個碳原子的烷氧基，其中氨基可具有一個或多個選自甲醯基，具有1-6個碳原子的烷基或具有2-5個碳原子的醯基的取代基，另外，該X2和上述R5，可一起形成包括一部分母核的環狀結構，這樣形成的環可含有氧原子，氮原子，或硫原子作為環的構成原子，另外，該環可具有含1-6個碳原子的烷基的取代基)Y表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙氧羰基，膽鹼基，二甲基氨基乙基，5-茚滿基，phthalidinyl，5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基，3-乙醯氧基-2-氧代丁基，具有1-6個碳原子的烷基，具有2-7個碳原子的烷氧甲基或具有1-6個碳原子的亞烷基與苯基構成的苯基烷基}。
5.權利要求1或2記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)中Q是6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de][1，4]苯並噁嗪-10-基。
6.權利要求1或2記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基。
7.權利要求1或2記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)中Q是3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。
8.權利要求1或2記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)中Q是5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-7-基。
9.權利要求1-4中任一項中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中R5是滷代環丙基。
10.權利要求9中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中滷代環丙基是1，2-順-滷代環丙基。
11.權利要求9或10中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中滷代環丙基是立體化學單一的取代基。
12.權利要求11中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中滷代環丙基是(1R，2S)-2-滷代環丙基。
13.權利要求9-12中任一項中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中滷代環丙基的滷原子是氟原子。
14.權利要求1-13中任一項中記載的化合物，其鹽，和它們的水合物，其中通式(I)的化合物是立體化學單一的化合物。
15.5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物。
16.7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物。
17.5-氨基-7-[3-(3-氨基-1-氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物。
18.7-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物。
19.5-氨基-7-[3-(3-氨基-1，1-二氟環丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，其鹽，和它們的水合物。
20.含有權利要求1-19中任一項中記載的化合物，它們的水合物，化合物的鹽，或它們的鹽的水合物作為有效成分的藥物。
21.含有權利要求1-19中任一項中記載的化合物，它們的水合物，化合物的鹽，或它們的鹽的水合物作為有效成分的抗菌藥。
全文摘要
本發明化合物,是下面通式(Ⅰ)表示的新結構的取代的環丁胺衍生物(R
文檔編號C07D498/06GK1265659SQ98807806
公開日2000年9月6日 申請日期1998年5月28日 優先權日1997年5月30日
發明者竹村真, 高橋壽, 杉田和幸, 宮內理江 申請人:第一製藥株式會社