三氯蔗糖的製備方法

2023-12-05 18:41:16 4

專利名稱：三氯蔗糖的製備方法
技術領域：
本發明屬於食品添加劑技術領域，尤其是一種4， l'， 6'-三氯-4， 1，， 6，-三脫氧半乳蔗糖， 俗稱三氯蔗糖(英文簡寫TGS，商品名Suo:alose)的工業化製備方法。
背景技術：
三氯蔗糖是一種新型的強力甜味劑，其特點是甜度高，是蔗糖的600倍；甜味純正，口感 與蔗糖基本一致；性能穩定，不易被酸鹼、高溫等惡劣環境破壞；應用面廣，幾乎可以用於 所有食品，在食品中使用安全性高；熱量低、無齧齒性，適於糖尿病人和牙病病人食用。
蔗糖的分子結構中共有8個羥基。選擇性地用氯原子取代蔗糖分子中的4,1'，6'位羥基是制 造三氯蔗糖的基本原理。如果首先對蔗糖分子中除了4,1',6位羥基外的所有其它羥基進行醯化 保護，再用氯代試劑對4,1，,6，位羥基進行氯取代，最後脫去醯化保護基團得到三氯蔗糖，這便 是所謂製備三氯蔗糖的全保護路線，例如美國專利4362869和英國專利2182039所述及的方法。 全保護路線製備三氯蔗糖，工藝路線長，使用的原料繁多，製備成本，不適合工業化生產。
蔗糖的分子結構中8個羥基的反應活性各不相同，其反應活性由大到小的順序為
6位、6'位>4位>1'位>2位>3位、>3'位、4'位
如果首先只對蔗糖分子中最活潑的6位羥基進行醯化保護，再用氯代試劑對活性次之的 4,l'，6，位羥基進行氯取代，最後脫去醯化保護基團得到三氯蔗糖，這便是所謂製備三氯蔗糖的 單保護路線，例如美國專利4380476、 4889928和4980463以及歐洲專利0515145所述及的方法。 由於蔗糖分子中的8個羥基的反應活性是不同的，所以單保護方法較全保護方法的反應路線 短，步驟少，更適合工業化生產。
但是在單保護方法中蔗糖-6位羥基與6'位羥基的活性相近。如何得到純度足以滿足氯代要 求的蔗糖-6-羧酸酯是單保護路線的技術關鍵。各國專利公開了多種相關技術,但各有其缺陷。 例如US4380476公開的超低溫酯化法，選擇性不高，還需用柱層析分離，不適合工業化生產； US4889928和EP0515145公開了原羧酸酯酯化法，但伴隨有較多副反應，得到的蔗糖-6-乙酸酯 中尚有較多蔗糖4-乙酸酯及未保護蔗糖等難以除去，嚴重影響最終產品質量。
如用US4889928的原羧酸酯酯化方法得到的蔗糖-6-乙酸酯中蔗糖及其衍生物比例約為 蔗糖-6-乙酸酯85%，蔗糖-4-乙酸酯4%，蔗糖11%;再加上原料原乙酸三甲酯不易製備，價 格高，影響了生產製備三氯蔗糖的經濟效益；另外，蔗糖-6-乙酸酯在溶劑中的結晶性差，不能用重結晶的方法進一步提純，從而大大影響後續製備三氯蔗糖的質量和得率。雖然上述原 羧酸酯酯化方法專利涉及到了蔗糖-6-苯甲酸酯的前體物，但並未給出具體實例，因為根據原 羧酸酯酯化方法的原理，製備蔗糖-6-苯甲酸酯的原料應是原苯甲酸三甲酯，而此物質並不存 在。
US5023329和EP0352048公開了有機錫活化法，用到大量的有機錫作為羥基活化催化劑， 催化劑毒性大，難回收，不適合用於製造食用級產品。
另外，還有酶法路線。例如US4826962公開了將棉子糖作為氯代前體的路線，棉子糖可 看作6位有一個糖苷基保護的蔗糖，氯代後用酶解法脫去這個糖苷基便得到三氯蔗糖，所以該 方法可以歸入單保護路線。US5470969公開了用酶法製備蔗糖-6-乙酸酯然後進行氯代的路線， 該方法顯然也可以歸入單保護路線中。酶法中用到的酶較難製備，且價格昂貴，轉化率也不 高，難以實現工業化。

發明內容
為了克服現有三氯蔗糖單保護路線生產工藝中存在的不足，本發明提供一種三氯蔗糖的 製備方法，尤其是一種高純度的蔗糖單保護中間體蔗糖-6-苯甲酸酯的製備方法，以及隨後
以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體製備三氯蔗糖的方法。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是 一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於 該方法依次步驟為
(1) 將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；
(2) 再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經萃取，濃縮，醇解反應脫保護基和重結晶製成 三氯蔗糖。
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸 酯蔗糖包括以下步驟
① 將環脂化劑三氯甲苯(其結構見附圖
l)滴入含蔗糖的極性非質子溶劑中，進行低溫下 的環脂化反應得到環脂化合物I (其結構見附圖2);
② 環脂化反應完全後，加入適量水保持低溫下破壞微量未反應的三氯甲苯並進行環脂化
合物I的水解開環反應，得到蔗糖-6-苯甲酸酯(其結構見附圖3)和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯；
③ 加入氫氧化鈣等無機鹼或吡啶等有機鹼中和環脂化反應和水解開環反應產生的HC1，
濾去不溶的CaCl2後再加入適量氫氧化鈣，使蔗糖-4-苯甲酸酯在鹼性條件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯轉化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反應液。根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化劑三氯甲苯與蔗糖的摩 爾比為1 1.2倍，優選1.05 1.15倍；
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化合劑三氯甲苯的滴加時 間為1 6小時，優選為2~3小時;
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化反應在低溫下進行，溫
度-3(T10。C,優選-15 -5。C;反應時間1 10小時，優選2 3小時；
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於水解反應加入水量為相對蔗糖
為3~12摩爾當量比，優選6~10摩爾當量比水解反應在低溫下進行，溫度-3(Tl(TC,優選-15~-5 °C;反應時間10 100分鐘，優選20 30分鐘；
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於極性非質子溶劑為叔胺類，如
二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙 基嗎啉，優選為二甲基甲醯胺；
根據上述所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於進行苯甲醯基遷移反應得到含
純的蔗糖-6-苯甲酸酯反應液後，加入35%的鹽酸中和反應液的鹼性，並濾去不溶的氯化鈣， 再減壓蒸除溶劑，並用丙酮重結晶，得純的蔗糖-6-苯甲酸酯固體；此蔗糖-6-苯甲酸酯固體 用於三氯蔗糖後續製備過程。包括以下步驟用將蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier試劑 的方法，對蔗糖-6-苯甲酸酯進行選擇性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再經萃取，濃縮， 醇解反應脫保護基和重結晶製成三氯蔗糖。
本發明的有益效果是，用該方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的純度高，經HPLC分析反應液中
蔗糖衍生物的組成比例約為蔗糖_6-苯甲酸酯大於92%:蔗糖-4-苯甲酸酯<1%:蔗糖-6-6' -
二苯甲酸酯〈5%，無蔗糖殘留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反應得率大於85%。
反應液再減壓蒸除溶劑，並用丙酮重結晶，得到進一步純化了的蔗糖-6-苯甲酸酯固體。
進一步的純化對於後續三氯蔗糖的製備過程是十分有利的，可以得到高純度的三氯蔗糖。 總之用價廉易得的三氯甲苯與蔗糖在溶劑中反應可得新型的環脂化合物I，通過它的水
解開環和苯甲醯基的轉位，可得到較純的蔗糖-6-苯甲酸酯。這種蔗糖-6-苯甲酸酯還可以用
重結晶的方法進一步純化，對後續的三氯蔗糖製備十分有利。本方法具有工業化生產的實用性。
5下面結合附圖和實施例進一步說明本發明
圖l三氯甲苯結構式 圖2環脂化合物I 圖3蔗糖-6-苯甲酸酯具體實施方式
實施例一
步驟l:在500ml帶攪拌的三口圓底燒瓶中，將51. 3克(0. 15mol)蔗糖投入250m 1DMF中， 先稍加熱溶解，再攪拌下製冷至-15°C~-10°C，開始滴入三氯甲苯(其結構見附圖l) 23.4ml (32.3克，0. 165mol)， 2.5小時滴完，再保溫反應2.5小時。加水20ml，攪拌20分鐘後加入氫 氧化鈣40克中和HC1，濾去生成的CaCl2後再加入約2克氫氧化鈣，使溶液PH為8，繼續攪拌 1.5小時後，加入少許35%的鹽酸中和反應液的鹼性，並濾去不溶的氯化鈣得到中性反應液。 反應液經HPLC檢測其中的蔗糖及其衍生物的組成比例，以及蔗糖6-苯甲酸酯的反應得率。
步驟2-5:重複步驟l四次。
步驟6-7:按步驟l的方法，但將環酯化反應溫度和水解反應溫度改變為5 10'C和25 3(TC 以上共八次實驗結果如下表所示
序號環酯化及水解反反應液中蔗糖及其衍生物反應液中S-6-BS-6-B反應得率
應溫度的組成比例(％) *克數(%)
1-15。C~-10。C95.2: 0.88: 4.6:059. 088.3
2-15。C~-10°C92.8: 0.92: 4.6:057. 986.6
3-15°C~-10°C96.0: 0.70: 3.4:058. 787.8
4-15。C~-10。C93.6: 0.82: 2.8:057. 986.6
-15。C~-10。C94.6: 0.68: 4.0:059. 288.5
65。C 10。C85.6. : 2.6: 9.6:052. 678.6
725°C~30。C62.8: 6.8: 24.8:040. 360.2
*蔗糖及其衍生物的組成比例順序為S-6-B: S-4-B: S-6-6，-BB凍糖 * S-6-B、 S-4-B、 S-6-6'-BB分別代表蔗糖6-苯甲酸酯、蔗糖4-苯甲酸酯以及蔗糖6-6' 二苯甲酸酯步驟8:將步驟1得到的最終反應液減壓蒸除溶劑，得粘稠狀物約70克，用210ml丙酮 重結晶，得蔗糖-6-苯甲酸酯白色固體，真空烘乾後稱重為55. 6克，經HPLC檢測其中的蔗 糖6-苯甲酸酯含量為98.2%。
步驟9: 1000ml帶攪拌和通氮裝置的三口圓底燒瓶中，加入DMF100喊攪拌下製冷至 -2'C，滴加氯化亞碸55ml (0.76tno1)，滴加期間保持溫度在-2'C以下，滴加完成後攪拌15 分鐘。保持溫度在-rC以下，滴加溶於200mlDMF的50克S-6-B (純度98.2%， 0.107tno1)， 滴加完成後攪拌15分鐘。在15分鐘內升溫到5'C反應30分鐘，然後再升溫至115'C反應4 小時後，氯代反應完成，降溫，製冷到0'C,攪拌下向反應體系滴加30%的氫氧化鈉水溶液， 直至反應體系的PH為9，反應1小時，用乙酸中和到PH為7。經HPLC檢測，中和液中含 三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量為37.7克，得率為70. 2 %。
步驟10-11:重複步驟9兩次，兩次實驗中，中和液中含三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量分別為 35.5克和38.5克，得率分別為70. 5%和71.7%。
步驟12:從上述得到的中和液製備三氯蔗糖的後續工序為
將中和液濃縮至體積減小一半後，加入等體積的水和2倍體積的乙酸乙酯萃取，再用同 樣體積的乙酸乙酯萃取兩次，合併萃取液濃縮至幹。
加入相當於幹品8倍重量的甲醇，用甲醇鈉調PH至9，醇解反應l小時。醇解完成後， 用酸性樹脂中和至PH二7，濃縮至幹，再用相當於幹品6倍重量的乙酸乙酯浸泡洗滌，脫幹； 用同樣的方法再浸泡洗滌一次後，脫幹；脫幹品重結晶兩次，每次用1倍重量的水，再用1 倍重量的乙醇重結晶一次，脫幹後真空乾燥得三氯蔗糖最終產品。
權利要求
1、一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於該方法依次步驟為(1)將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；(2)再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經萃取，濃縮，醇解反應脫保護基和重結晶製成三氯蔗糖。
2、 根據權利要求1所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯蔗糖包括以下步驟① 將環脂化劑三氯甲苯滴入含蔗糖的極性非質子溶劑中，進行低溫下的環脂化反應得到 環脂化合物I;② 環脂化反應完全後，加入適量水保持低溫下破壞微量未反應的三氯甲苯並進行環脂化 合物I的水解開環反應，得到蔗糖-6-苯甲酸酯和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯③ 加入氫氧化鈣等無機鹼或吡啶等有機鹼中和環脂化反應和水解開環反應產生的HC1， 濾去不溶的CaCl2後再加入適量氫氧化鈣，使蔗糖-4-苯甲酸酯在鹼性條件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯轉化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反應液。
3、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化劑三氯甲 苯與蔗糖的摩爾比為1 1.2倍，優選1.05 1.15倍；
4、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化合劑三氯 甲苯的滴加時間為廣6小時，優選為2 3小時；
5、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於環酯化反應在低 溫下進行，溫度-3(T10。C,優選-15~-5°C;反應時間廣10小時，優選2、小時；
6、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於水解反應加入水量為相對蔗糖為3 12摩爾當量比，優選6 10摩爾當量比水解反應在低溫下進行，溫度-30 10 。C,優選-15 -5°C;反應時間1(T100分鐘，優選2(T30分鐘；
7、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於極性非質子溶劑為叔胺類，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉，優選為二甲基甲醯胺；
8、 根據權利要求1和2所述的一種三氯蔗糖的製備方法，其特徵在於進行苯甲醯基遷移反應得到含純的蔗糖-6-苯甲酸酯反應液後，加入35%的鹽酸中和反應液的鹼性，並濾去不溶的氯化鈣，再減壓蒸除溶劑，並用丙酮重結晶，得純的蔗糖-6-苯甲酸酯固體；此蔗糖-e-苯甲酸酯固體用於三氯蔗糖後續製備過程。包括以下步驟用將蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier試劑的方法，進行選擇性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再經萃取，濃縮，醇解 反應脫保護基和重結晶製成三氯蔗糖。
全文摘要
本發明是一種三氯蔗糖的製備方法，屬於食品添加劑技術領域。尤其是一種高純度的蔗糖單保護中間體蔗糖-6-苯甲酸酯的製備方法，以及隨後以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體製備三氯蔗糖的方法。其特徵在於先將蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；再將蔗糖-6-苯甲酸酯作為中間體經萃取，濃縮，醇解反應脫保護基和重結晶製成三氯蔗糖。本方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的純度高，經HPLC分析反應液中蔗糖衍生物的組成比例約為蔗糖-6-苯甲酸酯大於92％∶蔗糖-4-苯甲酸酯＜1％∶蔗糖-6-6』-二苯甲酸酯＜5％，無蔗糖殘留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反應得率大於85％。
文檔編號C07H5/00GK101445524SQ20081016588
公開日2009年6月3日 申請日期2008年10月7日 優先權日2008年10月7日
發明者劉培龍, 葉春蓮, 洪 林 申請人:江西本天食品科技有限責任公司