一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法

2023-12-05 15:03:51

專利名稱：一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法。
背景技術：
頭孢曲松二鈉(Ceftriaxone Disodium)是第三代頭孢菌素類抗生素，用於敏感致 病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨 和關節感染、敗血症、腦膜炎等及手術期感染預防。目前，在市場上銷售的注射用頭孢曲松 二鈉存在的主要問題是在配劑使用過程中，溶液混濁，產生可能的質量變化。根據相應的研 究，發現出現此混濁的主要原因一是因為藥品質量不穩定，二是因為膠塞。由於頭孢曲松二 鈉與丁基膠塞的相容性問題導致的溶液渾濁，國家食品藥品監督管理局曾下發《關於做好 注射用頭孢曲松二鈉處理工作的通知》(食藥監市函2008118號)，要求注射用頭孢曲松二 鈉生產企業自查自檢，並於2008年12月1日前收回由於丁基膠塞原因而有可能導致澄清 度不合格的產品。對2008年12月1日以後在藥品流通、使用環節發現澄清度不合格注射 用頭孢曲松二鈉，按《藥品管理法》相關規定進行查處。在分析可能影響溶液澄清度的膠塞 成分時，發現丁基膠塞中的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，容易從膠 塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。並在試驗中發現頭孢 曲松二鈉與丁基膠塞的作用方式主要是物理吸附，數理統計的結果也顯示丁基膠塞中的揮 發性成分與頭孢曲松二鈉溶液的澄清度之間存在明顯的相關性。

發明內容
本發明的目的是為解決現有技術難題，提供一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方 法，解決頭孢曲松二鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全。本發明人發現，在製作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉 或海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩定性，並在一定程度上有效解決頭孢曲 松二鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全。一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活 性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入穩定劑，然後再加入成鹽劑進行反應結晶 而製得，穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。混合溶媒是由二氯甲烷與乙醇、水組成的混合溶媒，胺類中間反應物指的是三乙 胺或二異丙胺，在7-ACT和AE-活性酯的攪拌反應至澄清，加入穩定劑硫酸鈉、聚丙烯酸鈉 或海藻酸鈉，再加入成鹽劑乙酸鈉，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養 晶處理，然後再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最後經 常規的結晶洗滌、乾燥後處理得頭孢曲松二鈉成品。本發明中，混合溶媒的組成體積比為二氯甲烷乙醇水=8:1:1。產品的生產要符合行業要求，並且其它沒有提及的工藝情況同常規操作，如反應物的配料情況符合反應要求、三乙胺或二異丙胺與7-ACT用量配比關係、反應溫度、養晶時 間、結晶時間、乾燥溫度，等等。本發明人還發現，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小 (40-60cmHg)、壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加 以保護，完全除去西林瓶內空氣成分，保護藥品穩定性，貯存時間長，穩定性好；加蓋上的滷 (溴)化丁基膠塞，灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8 μ g/20cm2，能使丁基膠塞中 的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起 藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。本發明由於在製作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或 海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩定性，並在一定程度上有效解決頭孢曲松 二鈉鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全；同時，加蓋上的滷(溴)化丁 基膠塞灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8 μ g/20cm2,能使丁基膠塞中的易揮發性 成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度 的下降，降低藥物溶液的澄清度。
具體實施例方式以下結合實施例，對本發明作進一步說明。實施例1第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸 瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應，溫度 6-8°C;反應澄清，加入鹽酸水溶液調PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩定劑為硫酸鈉2g，再加 入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養晶處理，然後 再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最後經常規的結晶洗 滌、乾燥後處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內空氣成分；第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8 μ g/20cm2的滷 (溴)化丁基膠塞，即完成。實施例2第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸 瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應，溫度 6-8°C;反應澄清，加入鹽酸水溶液調PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩定劑為聚丙烯酸鈉2g， 再加入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養晶處理， 然後再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最後經常規的結 晶洗滌、乾燥後處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內空氣成分；
第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8μ g/20cm2的滷 (溴)化丁基膠塞，即完成。實施例3第一步，將80ml 二氯甲烷、IOml乙醇、20ml三乙胺或二異丙胺、IOml水加入三頸瓶中，在氮氣保護下攪拌降溫溫度5-7°C，加入25g7-ACT、25gAE-活性酯；攪拌反應，溫度 6-8°C;反應澄清，加入鹽酸水溶液調PH為3. 5，攪拌30分鐘，加入穩定劑為海藻酸鈉2g，再 加入成鹽劑乙酸鈉10g，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養晶處理，然 後再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最後經常規的結晶 洗滌、乾燥後處理得成品。第二步，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、 壓縮空氣壓力(5. 0-7. Okg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除 去西林瓶內空氣成分；第三步，加蓋上一種灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8μ g/20cm2的滷 (溴)化丁基膠塞，即完成。
權利要求
一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入穩定劑，然後再加入成鹽劑進行反應結晶而製得，其特徵在於穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。
2.根據權利要求1所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，其特徵在於混合溶 媒是由二氯甲烷與乙醇、水組成的混合溶媒，胺類中間反應物指的是三乙胺或二異丙胺， 在7-ACT和AE-活性酯的攪拌反應至澄清，加入穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉， 再加入成鹽劑乙酸鈉，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養晶處理，然後 再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最後經常規的結晶洗 滌、乾燥後處理得頭孢曲松二鈉成品。
3.根據權利要求1和2所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，其特徵在於 在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充真空度大小(40-60cmHg)、壓縮空氣壓力 (5.0-7.0kg/cm2)，壓鋁蓋壓縮空氣壓力(2. 0-3. Okg/cm2)加以保護，完全除去西林瓶內空 氣成分，保護藥品穩定牲，貯存時間長，穩定性好。
4.根據權利要求1和3所述的一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，其特徵在於力口 蓋上的滷(溴)化丁基膠塞，灰分遺留殘渣低於35%，硫化物含量低於8yg/20cm2。
全文摘要
一種新的頭孢曲松二鈉及其製備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入穩定劑，然後再加入成鹽劑進行反應結晶而製得，穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。同時，加蓋上的滷(溴)化丁基膠塞灰分遺留殘渣低於35％，硫化物含量低於8μg/20cm2，能使丁基膠塞中的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。
文檔編號C07D501/36GK101812077SQ20101011679
公開日2010年8月25日 申請日期2010年3月3日 優先權日2010年3月3日
發明者李捍雄 申請人:廣東一品紅藥業有限公司