尼可地爾凍乾粉的製備方法

2023-11-10 08:05:02 2

專利名稱：：尼可地爾凍乾粉的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物的注射劑製備方法，特別是尼可地爾凍乾粉的製備方法，該方法使用胺基酸類物質為輔形劑，採用冷凍乾燥技術製備尼可地爾的凍乾粉，可靜脈注射使用，避免了尼可地爾在水中降解為其它有毒副作用的物質，保證了患者用藥的安全性。該產品復溶性較好，在臨床上使用時直接加入滅菌注射用水、生理鹽水、葡萄糖注射液等溶解後使用。
背景技術：
：尼可地爾，又名煙浪丁、硝煙酯，屬硝酸酯類化合物，是目前上市的心血管系統藥品中惟一的具有雙重作用機制的治療冠心病、心絞痛的藥品。它既有硝酸酯類藥物擴張冠狀動脈血管，持續性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，又能阻止細胞內鈣離子的游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性。另外，它還具有抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用。由於尼可地爾在水溶液中極易降解，產生有害雜質，因此不宜將尼可地爾直接製成注射液，而製成凍乾粉針可以避免尼可地爾的降解。因此，日本於1993年研製成功注射用尼可地爾並首先在日本國內上市。但日本的注射用尼可地爾製劑中所採用的凍幹輔形劑為枸櫞酸鈉及甘露醇，其產品只能在10℃以下保存，在高於25℃的條件下，尼可地爾降解很快，因此其貯藏條件較為苛刻，不利於產品在臨床上的推廣應用。2005年12月，發明人委託陝西省科學技術信息研究所查新中心對本發明所採用的技術進行了查新。查新點與查新要求為「尼可地爾凍乾粉針劑賦形劑用氯基酸類物質；該凍乾粉針劑可供靜脈注射用。」國內檢索文獻為「《中國科技期刊資料庫》(維普資訊，1989年至今)等18類文獻」，檢索主題詞為尼可地爾、凍乾粉針劑、胺基酸；國外檢索系統為「美國DIALOG國際聯機檢索系統；SIN資料庫」，國外檢索文檔為「BIOSISPreviews(1996-present)(美國生物學文摘)等10類文檔」，檢索主題詞為NicorandilforInjection(注射用尼可地爾)、Aminoacids(胺基酸)、Excipient(賦形劑)、Freezedrying/freezedried(凍幹)、InjectablePowder/InjectionPowder(粉針劑)。查新結果為國內外相關文獻中均未見有關以胺基酸作為輔形劑製備尼可地爾凍乾粉的相關報導。
發明內容本發明的目的在於，提供一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，該方法採用胺基酸類物質作為尼可地爾凍幹輔形劑，所製得的尼可地爾凍乾粉可以在25℃以下貯藏二年以上，相對於日本的尼可地爾凍乾粉，更易運輸和貯藏，更利於產品在臨床上的推廣應用。為了上述目的，本發明採取如下的技術解決方案一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，其特徵在於，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾凍乾粉，同時還溶入有輔形劑，即可得到尼可地爾凍乾粉。上述尼可地爾凍乾粉中還加入pH調節劑、抗氧化劑和金屬離子絡合劑原料中的至少一種，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉；或將尼可地爾凍乾粉溶入注射用水中後，將pH值調節至3.0～9.0，然後加入輔形劑，再加入pH調節劑、抗氧化劑和金屬離子絡合劑原料中的至少一種，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉。採用本方法製成的尼可地爾凍乾粉，可大大延緩尼可地爾的降解速度，改善注射用尼可地爾的穩定性，在25℃以下的條件能夠貯藏二年以上，減少了有害雜質的產生，提高產品質量，有助於減少不良反應的發生事件，保證了患者用藥的安全性。具體實施例方式以下結合申請人給出的產品製備生產實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明對上述技術方案的兩種製備尼可地爾凍乾粉的處方進行了考察，在考察的處方中，尼可地爾的含量範圍為0.1％～50.0％(重量比)，雖然低於主藥含量低於0.1％和高於50.0％時仍能製成質量穩定的產品，但在臨床應用和藥劑學上已無任何意義，本發明未進行實例考察。實施例1尼可地爾用量為6.1％、輔形劑為L-絲氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量使溶解，補加注射用水至1000ml，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾2mg。實施例2尼可地爾用量為3.8％、輔形劑為L-絲氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，然後補加注射用水至1000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾2mg。實施例3尼可地爾用量為7.4％、輔形劑為L-絲氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，然後補加注射用水至1000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾12mg。實施例4尼可地爾用量為5.6％、輔形劑為L-絲氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，然後補加注射用水至8000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝8ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾48mg。實施例5尼可地爾用量為3.8％、輔形劑為甘氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至3000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝3ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾12mg。實施例6尼可地爾用量為4.7％、輔形劑為甘氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至1000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾5mg。實施例7尼可地爾用量為5.7％、輔形劑為甘氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至2000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝2ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾12mg。實施例8尼可地爾用量為6.0％、輔形劑為甘氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至10000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝10ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾48mg。實施例9尼可地爾用量為2.0％、輔形劑為L-絲氨酸甘氨酸(11)的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至1000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾1mg。實施例10尼可地爾用量為6.25％、輔形劑為L-絲氨酸∶甘氨酸(1∶2)的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至2000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝2ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾10mg。實施例11尼可地爾用量為1.0％、輔形劑為L-絲氨酸∶甘氨酸(3∶1)的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量使溶解，補加注射用水至24000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝24ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾24mg。實施例12尼可地爾用量為10.4％、輔形劑為丙氨酸∶苯丙氨酸(2∶1)的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至2000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝2ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾12mg。實施例13尼可地爾用量為8.7％、輔形劑為亮氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至10000ml，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝10ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾48mg。實施例14尼可地爾用量為2.0％、輔形劑為脯氨酸∶天門冬氨酸(4∶1)的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量使溶解，補加注射用水至1000ml，按常規的方法除菌過濾灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾2mg。實施例15尼可地爾用量為4.8％、輔形劑為甘氨酸∶天門冬氨酸為1∶1的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量使溶解，補加注射用水至25000ml，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.5±0.5，按常規的方法除菌過濾灌裝，每瓶裝25ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾100mg。實施例16主藥用量為0.65％、輔形劑為穀氨酸的注射尼用可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量使溶解，補加注射用水至1000ml，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.5±0.5，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝1ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾1mg。實施例17尼可地爾用量為20.5％、輔形劑為傅氨酸的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至12500ml，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值至6.5±0.5，按常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝12.5ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾100mg。實施例18尼可地爾用量為6.7％、輔形劑為纈氨酸∶異亮氨酸∶穀氨酸為5∶5∶1的注射用尼可地爾的製備處方製法按處方量稱取各成分，加注射用水適量溶解，補加注射用水至2000ml，常規的方法除菌過濾，灌裝，每瓶裝2ml，冷凍乾燥，軋蓋，即得。每瓶含尼可地爾12mg。上述實施例還可以列舉許多，限於篇幅，不再一一列舉，但只要在本發明的技術方案的範圍內，均可以達到本發明的目的。申請人將上述實施例製成的尼可地爾凍乾粉，在25℃以下的條件能夠貯藏二年以上，經實驗證明，該方法製備的尼可地爾凍乾粉可大大延緩尼可地爾的降解速度，改善注射用尼可地爾的穩定性，減少了有害雜質的產生，提高產品質量，有助於減少不良反應的發生事件，保證了患者用藥的安全性。表採用本發明方法生產的注射用尼可地爾與其它方法生產的注射用尼可地爾的穩定性比較權利要求1.一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，其特徵在於，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾，同時還溶入有輔形劑，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉。2.一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，其特徵在於，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾，同時還溶入有輔形劑，並加入抗氧化劑、金屬離子絡合劑的其中一種或全部，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉。3.一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，其特徵在於，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾，同時還溶入有輔形劑，然後用pH值調節劑將溶液pH值調節至3.0～9.0，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉。4.一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，其特徵在於，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾，同時還溶入有輔形劑，並加入抗氧化劑、金屬離子絡合劑的的其中一種或全部，然後用pH值調節劑將溶液pH值調節至3.0～9.0，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉。5.如權利要求1～4其中之一所述的方法，其特徵在於，所說的輔形劑為胺基酸類物質，包括絲氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、半胱氨酸其中的一種或幾種混合使用，其重量比為50％～99.9％。6.如權利要求3或4所述的方法，其特徵在於，所說的pH調節劑包括鹽酸、氫氧化鈉、酒石酸、酒石酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉其中的一種或幾種混合使用，其用量為將藥液pH值調至3.0～9.0即可。7.如權利要求2或4所述的方法，其特徵在於，所說的抗氧化劑選擇亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸、維生素E、或藥品生產常用的抗氧化劑中的一種或幾種混合使用，其重量比為0～10％。8.如權利要求2或4所述的方法，其特徵在於，所說的金屬離子絡合劑選擇依地酸二鈉、環己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸、二乙基三胺六醋酸的一種或幾種混合使用，其重量比為0～5％。全文摘要本發明公開了一種尼可地爾凍乾粉的製備方法，採用在注射用水內溶入重量比0.1％～50.0％的尼可地爾，同時還溶入有輔形劑，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉；或者和pH調節劑、抗氧化劑和金屬離子絡合劑中的至少一種，按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即可得到尼可地爾凍乾粉；或將上述原料全部或部分溶入注射用水中後，並將pH值調節至3.0～9.0，然後按常規的方法除菌過濾，灌裝，冷凍乾燥，即得尼可地爾凍乾粉。採用本發明的方法製成的尼可地爾凍乾粉，在25℃以下的條件貯藏二年以上，可大大延緩尼可地爾的降解速度，改善注射用尼可地爾的穩定性，能夠減少有害雜質的產生，提高產品質量，保證患者用藥的安全。文檔編號A61P9/10GK1839837SQ200610041778公開日2006年10月4日申請日期2006年2月9日優先權日2006年2月9日發明者胡忍樂,耿宏斌,王九成,黨曉怡申請人:西安力邦醫藥科技有限責任公司