一種鹽酸雷洛昔芬分散片及其製備方法
2023-11-09 05:24:17 1
一種鹽酸雷洛昔芬分散片及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸雷洛昔芬分散片及其製備方法和應用。本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片由如下按照重量百分數計的組分組成：鹽酸雷洛昔芬5～50%，填充劑10～40%，崩解劑10～50%，酸化劑10～50%，粘合劑0.1～15%，潤滑劑及助流劑0.1～20%。本發明所述分散片與普通片比較，本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片中不含表面活性劑，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分鐘內即可崩解完全。採用本發明方法製備的鹽酸雷洛昔芬分散片，溶出度高，生物利用度好，體內分布迅速，質量穩定，口感好，其製備方法簡單易行，適用於工業生產。
【專利說明】一種鹽酸雷洛昔芬分散片及其製備方法
發明領域
[0001]本發明涉及化學製藥領域，具體涉及一種鹽酸雷洛昔芬分散片及其製備方法。
[0002]發明背景
[0003]近半個多世紀以來，提高絕經婦女的生活質量問題越來越受到關注，激素替代治療(HRT)已廣泛用於圍絕經期及絕經後婦女。儘管已積累了多年的觀察性資料證據，但在健康絕經婦女中使用HRT的利弊問題尚在探討之中。人們一方面在深入研究更科學更合理的HRT方案，一方面在尋找適用於絕經婦女的更理想的藥物。選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)是一類人工合成的藥物，在一些組織中起雌激素樣作用，在另一些組織中起抗雌激素樣作用，有望用來防治絕經相關疾病。他莫昔芬是第一代SERM，在乳腺表現抗雌激素作用，已成功地用於乳腺癌的輔助治療，但對子宮內膜有剌激作用。雷洛昔芬(raloxifene)是第二代SERM，對骨和心血管表現雌激素樣作用，而在子宮和乳腺表現抗雌激素作用，具有更好的臨床應用前景。 [0004]骨質疏鬆症主要的原因是鈣質從骨骼組織流失，使得骨骼疏鬆、變脆、變弱，因而容易發生骨折。婦女停經後，可能因為雌激素的合成量減少，而容易發生骨質疏鬆症。它常並發脊椎、腕部與髖部的骨折，且會隨著年齡增加而病情加重。
[0005]鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride, RH)為非留體苯並噻吩衍生物,6-0H部位是ER結合區，與E2相比，相對親和力為0.34，六氫吡啶側鏈為抗雌激素區域，側鏈的結構及方向決定雷洛昔芬的組織選擇性。化學名[6-羥基-2-(4-羥基苯基)-苯並[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽，是美國Lilly公司開發的選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，於1997年12月獲美國FDA批准，1998年I月在美國上市，同年獲得歐盟批准，是目前廣泛應用於預防和治療婦女絕經後骨質疏鬆的藥物。
[0006]雷洛昔芬是一種同時具有雌激素激動和雌激素拮抗的活性藥物，即所謂的選擇性雌激素受體調節劑。其對骨骼具有雌激素的性質，但在乳腺和子宮內膜中則有拮抗劑的作用。有研究表明雷洛昔芬減少骨吸收，使腰椎和大轉子骨密度增加2.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇濃度下降，並且無剌激子宮內膜生長的副作用，無不規則陰道出血發生，乳腺癌的發生率也未見增高，反而有預防其發生的作用，其安全性良好。
[0007]雷洛昔芬屬於第二代SERMs，對不同的組織有不同作用，並具有雙向作用，對骨組織和脂質代謝呈現類似雌激素激動劑的效應，而對子宮內膜和乳腺卻發揮對抗雌激素的作用，主要用於預防絕經後婦女的骨質疏鬆症。由於這一組織選擇性，在臨床應用於骨質疏鬆症治療時，該藥所產生的副作用或不良反應明顯低於雌激素。
[0008]本發明提供的鹽酸雷洛昔芬分散片採用酸化劑將其包裹或互相包裹，從而達到包埋的效果，並且經過反覆試驗將各組分篩選到本發明所述的重量比，得到的分散片質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分鐘內能夠崩解完全，且本品不含表面活性劑，可減小對機體刺激。
【發明內容】
[0009]本發明提供一種新的鹽酸雷洛昔芬分散片，是根據現有的鹽酸雷洛昔芬普通片存在的添加表面活性劑對機體有刺激、生物利用度不高等問題。本發明提供一種鹽酸雷洛昔芬分散片，採用酸化劑將其包裹或互相包裹，從而達到包埋的效果，並且經過反覆試驗將各組分篩選到本發明所述的重量比，得到的分散片質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在I分鐘內能夠崩解完全，且本品不含表面活性劑，可減小對機體刺激。
[0010]一方面，本發明提供一種鹽酸雷洛昔芬分散片，一種鹽酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:鹽酸雷洛昔芬5一50%,填充劑10~40%，崩解劑10^50%,酸化劑10^50%，粘合劑0.1~15%，潤滑劑及助流劑O,卜20%。
[0011]在其中一些實施方案，本發明所述鹽酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:鹽酸雷洛昔芬30%，填充劑30%，崩解劑25%，酸化劑10%，粘合劑2%，潤滑劑及助流劑3%。
[0012]在其中一些實施方案，本發明所述鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述填充劑為澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
[0013]在其中一些實施方案，本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉、幹澱粉中的一種或它們的混合物。
[0014]在其中一些實施方案，本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來酸、磷酸溶液、天冬氨酸、穀氨酸、琥珀酸中的一種或它們的混合物。
[0015]在其中一些實施方`案，本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預膠化澱粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
[0016]在其中一些實施方案，本發明所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述潤滑劑及助流劑為微粉矽膠、硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
[0017]另一方面，本發明提供一種鹽酸雷洛昔芬分散片的製備方法，其包括如下步驟:
(1)將鹽酸雷洛昔芬和藥用輔料分別過篩；粘合劑溶於濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中後，再將處方量的酸化劑溶於含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)鹽酸雷洛昔芬採用步驟(1)所制的酸液包埋後與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，製成軟材；(3)將軟材過14_30目篩、40~60°c乾燥，14-30目整粒；(4)加入潤滑劑，混合均勻；(5)壓片，製成鹽酸雷洛昔芬分散片。
[0018]在其中一些實施方案，本發明所述鹽酸雷洛昔芬分散片的製備方法，其中，步驟
(2)中所述用酸包埋是將鹽酸雷洛昔芬與酸液通過流化床包埋，或者是將鹽酸雷洛昔芬與酸液一起放入膠體磨中剪切，再乾燥。
[0019]本發明所述鹽酸雷洛昔芬分散片的處方比例並非通過教材或其他參考資料所得，而是通過大量符合規定的試驗方案所得，所製成的分散片進行了質量研究，符合《中國藥典》2010版二部關於分散片及其它自定質量標準的要求。研究中發現本發明技術方案的溶出度明顯已有的普通片劑。
[0020]與現有技術相比，本發明具有如下有益效果:
[0021](1)本發明將鹽酸雷洛昔芬製成分散片劑型，屬於全球首創，這樣可以提高其生物利用度；
[0022](2)本發明在鹽酸雷洛昔芬分散片製備中採用酸化劑處理後制粒，大大提高其生物利用度；
[0023](3)本發明製成的分散片劑型，與普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在I分鐘內可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性質穩定；
[0024](4)本發明製成的分散片劑型，製作過程中沒有使用表面活性劑增溶，減少對機體刺激，降低了藥物的不良反應，增加了病人的順應性。
[0025]本發明所述的賦形劑包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
[0026]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMC Corporation製造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。
[0027]本發明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數種改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯羥甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實施方案中，崩解劑是交聯羥甲纖維素鈉。交聯羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名「Ac-d1-sol」獲得。
[0028]本發明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤溼劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤溼劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0029]本發明還可以任選將抗氧化劑加入到製劑中，從而給予其化學穩定性。抗氧化劑選自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。[0030]本發明藥組合物的優選劑型是通過壓縮方法製備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進行塗膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色澱；或者任何其它適宜的即時釋放塗覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩定性。市售的塗膜為Colorcon提供的為配製粉末混合物的Opadry?=
[0031]本發明還可以加入甜味劑和/或增香劑。
【具體實施方式】
[0032]以下結合實施例來進一步解釋本發明，但實施例並不對本發明做任何形式的限定。
[0033]實施例1
[0034]鹽酸雷洛昔芬120g
[0035]乳糖120g
[0036]交聯聚乙烯吡咯烷酮25g
[0037]羧甲澱粉鈉50g
[0038]羥丙甲基纖維素 4g
[0039]微粉矽膠15g
[0040]硬脂酸鎂IOg
[0041]水60g
[0042]95% 乙醇106g
[0043]製成1000 片。
[0044]製備方法:
[0045]步驟1:將已粉碎的鹽酸雷洛昔芬和藥用輔料分別過120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達到70%。
[0046]步驟2:按處方量將鹽酸雷洛昔芬、乳糖、交聯聚維酮、微粉矽膠混合均勻，加入步驟I中所述羥丙甲纖維素溶液製成軟材。
[0047]步驟3:將步驟2中所制軟材過18目篩制粒，50°C乾燥，水分為2.6%，18目篩整粒。
[0048]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0049]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得鹽酸雷洛昔芬分散片。
[0050]實施例1分散片外觀光滑，分散性符合相關規定，但是溶出度較差。
[0051]實施例2
[0052]鹽酸雷洛昔芬120g
[0053]乳糖80g
[0054]交聯聚乙烯吡咯烷酮14g
[0055]羧甲澱粉鈉20g
[0056]羥丙甲基纖維素3.5g
[0057]檸檬酸100g
[0058]微粉矽膠15g[0059]硬脂酸鎂7.5g
[0060]水60g
[0061]95% 乙醇60g
[0062]製成1000 片。
[0063]製備方法:[0064]步驟1:將已粉碎的鹽酸雷洛昔芬和藥用輔料分別過120目篩，羥丙甲基纖維素先用熱水溶脹，攪拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇濃度達到70%。另取上述的羥丙甲基纖維素溶液50g，加入60g水，加入檸檬酸混合均勻。
[0065]步驟2:處方量鹽酸雷洛昔芬與步驟I中檸檬酸液經過流化床酸包埋後與處方量乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠混合均勻，加入步驟I中所述剩餘羥丙甲纖維素溶液製成軟材。
[0066]步驟3:將步驟2中所制軟材過16目篩制粒，50°C乾燥，水分為2.5%，16目篩整粒。
[0067]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0068]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得鹽酸雷洛昔芬分散片。
[0069]實施例2加入了酸化劑，減少了崩解劑的量，並且在實施例1的基礎上工藝加以優化，先酸化處理後再制粒，發現分散片外觀光滑，溶出度較好，可在2min內不能完全崩解。
[0070]實施例3
[0071]鹽酸雷洛昔芬120g
[0072]交聯聚乙烯吡咯烷酮40g
[0073]羧甲澱粉鈉40g
[0074]羥丙甲基纖維素3.5g
[0075]檸檬酸100g
[0076]微粉矽膠15g
[0077]硬脂酸鎂7.5g
[0078]水80g
[0079]95% 乙醇44g
[0080]製成1000 片。
[0081]製備方法同實施例2。
[0082]實施3增加交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉含量，分散片分散性符合2010版藥典要求，並且溶出度較好。
[0083]實施例4
[0084]實施例4與實施例3處方相同，選用不同酸化包埋方式，即鹽酸雷洛昔芬和酸化劑溶液放入膠體磨剪切，再噴霧乾燥。分散片的各項指標與實施例3處方所制分散片無顯著
性差異。
[0085]實施例5
[0086]鹽酸雷洛昔芬120g
[0087]乳糖80g
[0088]交聯聚乙烯吡咯烷酮30g
[0089]羧甲澱粉鈉50g[0090]澱粉3.5g
[0091]檸檬酸70g
[0092]蘋果酸30g
[0093]微粉矽膠15g
[0094]硬脂酸鎂7.5g
[0095]水94g
[0096]製成1000 片。
[0097]製備方法:
[0098]步驟1:將已 粉碎的鹽酸雷洛昔芬和藥用輔料分別過120目篩，澱粉加水製成澱粉眾。取製備好的澱粉眾50g,攪拌加入94g水,然後加入檸檬酸,混合均勾。
[0099]步驟2:處方量鹽酸雷洛昔芬與步驟I中部分酸液經過流化床酸包埋後與處方量乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲澱粉鈉、微粉矽膠、蘋果酸混合均勻，加入步驟I中所述剩餘的澱粉漿製成軟材。
[0100]步驟3:將步驟2中所制軟材過24目篩制粒，60°C乾燥，水分為2.5%，24目篩整粒。
[0101]步驟4:將步驟3中製得顆粒與硬脂酸鎂混合均勻。
[0102]步驟5:半成品檢測，確定片重，壓片，即得鹽酸雷洛昔芬分散片。
[0103]實施例5用澱粉替代羥丙甲基纖維素，其餘不變，發現在同等壓力條件下壓片，所製成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版藥典分散片標準。
[0104]實施例6
[0105]鹽酸雷洛昔芬120g
[0106]澱粉80g
[0107]交聯聚乙烯吡咯烷酮25g
[0108]羧甲澱粉鈉50g
[0109]羥丙甲基纖維素3g
[0110]琥珀酸100g
[0111]微粉矽膠15g
[0112]硬脂酸鎂8g
[0113]水70g
[0114]95% 乙醇31g
[0115]製成1000 片。
[0116]製備方法同實施例2。
[0117]實施例6將填充劑變化，用澱粉代替乳糖，並將琥珀酸代替檸檬酸，分散片與實施例3所制分散片無顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0118]實施例7
[0119]鹽酸雷洛昔芬120g
[0120]糖粉80g [0121]交聯聚乙烯吡咯烷酮25g
[0122]羧甲澱粉鈉50g
[0123]羥丙甲基纖維素3.5g[0124]檸檬酸100g
[0125]微粉矽膠15g
[0126]硬脂酸鎂7.5g
[0127]水70g
[0128]95% 乙醇31g
[0129]製成1000 片。
[0130]製備方法同實施2。
[0131]實施例7將填充劑變化，用糖粉代替乳糖，其餘與實施例3同，分散片與實施例3所制分散片無顯著性差異，分散性和溶出度都較好。
[0132]實施例8
[0133]鹽酸雷洛昔芬120g
[0134]澱粉80g
[0135]交聯聚乙烯吡咯烷酮25g
[0136]羧甲澱粉鈉50g
[0137]羥丙甲基纖維素3.5g
[0138]蘋果酸100g
[0139]微粉矽膠15g
[0140]硬脂酸鎂7.5g
[0141]水60g
[0142]95% 乙醇41g
[0143]製成1000 片。
[0144]製備方法同實施例7。
[0145]實施例8所制分散片外觀光滑、溶出度好，分散性比採用檸檬酸的分散片稍差，但較採用琥珀酸的分散片要好。
[0146]生物測試
[0147](—)表1為鹽酸雷洛昔芬分散片和市場所售鹽酸雷洛昔芬普通片的溶出度比較結果。
[0148]參照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC 二法)。
[0149]表1鹽酸雷洛昔芬分散片與市場所售普通片累積百分溶出度比較
【權利要求】
1.一種鹽酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:鹽酸雷洛昔芬5^50%,填充劑10^40?,崩解劑酸化劑10^50%,粘合劑0.1~15%,潤滑劑及助流劑0.卜20%c
2.根據權利要求1所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其包含如下按照重量百分數計的組分:鹽酸雷洛昔芬30%，填充劑30%，崩解劑25%，酸化劑10%，粘合劑2%，潤滑劑及助流劑3%。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述填充劑為澱粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一種或它們的混合物。
4.根據權利要求1或2所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述崩解劑為微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基澱粉鈉、幹澱粉中的一種或它們的混合物。
5.根據權利要求1或2所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述酸化劑為檸檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、蘋果酸、煙酸、果膠酸、抗壞血酸、咖啡酸、富馬酸、馬來酸、磷酸溶液、天冬氨酸、穀氨酸、琥珀酸中的一種或它們的混合物。
6.根據權利要求1或2所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述粘合劑為羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、預膠化澱粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、乙醇、水中的一種或它們的混合物。
7.根據權利要求1或2所述的鹽酸雷洛昔芬分散片，其中，所述潤滑劑及助流劑為微粉矽膠、硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、聚乙二醇類中的一種或它們的混合物。
8.—種權利要求1-7中任意一項權利要求所述鹽酸雷洛昔芬分散片的製備方法，其包括如下步驟:(I)將鹽酸雷洛昔芬和藥用輔料分別過篩；粘合劑溶於濃度為85%或以下的乙醇溶液或水溶液中後，再將處方量的酸化劑溶於含粘合劑的溶液中，得到酸液；(2)鹽酸雷洛昔芬採用步驟(1)所制的酸液包埋後與填充劑、崩解劑、助流劑混合均勻，加入粘合劑，混合，製成軟材；(3)將軟材過14^30目篩、40~60°C乾燥，14^30目整粒；⑷加入潤滑劑，混合均勻；(5)壓片，製成鹽酸雷洛昔芬分散片。
9.根據權利要求8所述的鹽酸雷洛昔芬分散片的製備方法，其中，步驟(2)中所述用酸包埋是將鹽酸雷洛昔芬與酸液通過流化床包埋，或者是將鹽酸雷洛昔芬與酸液一起放入膠體磨中剪切，再乾燥。
【文檔編號】A61P19/10GK103830197SQ201410094098
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月14日 優先權日:2014年3月14日
【發明者】崔書豪, 王志剛, 薛清佩, 陳洪瑜 申請人:崔書豪