碘化苯基衍生物的連續結晶方法

2023-11-03 12:00:47

專利名稱：碘化苯基衍生物的連續結晶方法
技術領域：
本發明涉及一種通過結晶來提純碘化芳基化合物，諸如碘化的X射線造影劑的有效和安全的低成本方法。本發明特別涉及到工業規模生產的方法。 相關技術描述從目前工藝水平來看許許多多的碘化芳基化合物都是已知的。在這些化合 物中，三碘化苯基衍生物通常被作為X射線造影劑。三碘tt^^f七^l，包含三 個在苯基環上的間位碘原子和在一個或多個非碘取代的苯基碳的各種取代基經常會有多重構象並在構象之間相互轉變時存在空間位阻。戶刑胃的二聚化合物, 是包含橋聯基團連接的兩個碘苯基團，諸如一個任意取代的亞烷基橋，它們尤 其被龐大的取代基約束。在初級生產過程的最後一步，包含諸如碘苯化合物的碘化芳基化合物的粗 製品必須被純化。通過結晶來提純是一種用於提純的常見方法。為了提高晶體 生長動力學，結晶需要在高溫下進行。M高度過飽和也可以鵬結晶。然而， 高過飽和可能導致結晶化合物純度受限。結晶過l呈非常需要時間和設備尺寸並 且將會進行數天。結晶階段通常是工業規模生產過程的一個瓶2員。結晶是通過分，ttil，i^完成的。在工業規模生產中批量的大小通常是從數 百公斤直至數噸並且要求要有相當尺寸的結晶設備。因此人們為加快該過程做 出了很多嘗試。EP747 344 Al透露了通過在大氣壓下回流溶液進行碘帕醇的提純和結晶。 WO 99 / 18054公開了一種在高壓下結晶例如含有三碘苯基的化合物的批 量生產方法。當使用批量結晶方法時，各種溶劑體系被建議用來使產物在溶劑中的適當 飽和或過飽和，參見US 4 250 113, EP 747 344， GB 2 280 436， WO 98/08804， WO 99/18054, WO 02/083623和WO 2005/003080。除了尋找更易實施並且更少要求時間消耗和昂貴設備的需求的方法，在生 產過程中主要的挑戰是滿足由衛生當局設定的用於X射線造影劑適於體內給藥例如用於靜脈注射給藥的純淨標準，例如，歐洲藥典規定了工業x射線造影劑Visipaque 的活性藥物成併API)二聚化合物碘克沙醇(1，3-二(乙醯氨基)-KN'-二[ 3，5 二- ( 2，3-二羥丙基氨基羰基》2,4,6-三碘苯基]-2-羥基丙夠和工業X射線 造影劑Omnipaque 的活性藥物成併API)單體化合物(52,4，6-三碘基苯-1,3-二,)碘苯六醇的純度不少 於98.0%。本申請的發明人驚奇的發現碘化芳基化合物如碘苯化合物可以被一種連續 結晶方法成功地提純。 發明 在一個實施方案中本申請提供了一種用於碘化芳m合物的提純的方法， 即通過在過程中除去至少一部分,lj，使包含相應化合物的、溶劑中的粗製品 連續結晶的方法。具體地說，碘苯化合物例如那些用作供體內使用的X射線造 影劑的活性藥物成浙API)可以il31—個連續結晶過程來生產。因為經,續過 程完成結晶，設備的單位體積和單位時間的收率增加，同時結晶碘化化合物的 純度水平保持不變甚至可能增加。發明詳述寬泛地說，本發明涉及一種用於碘化芳基化合物撒屯的方法，該方法中的提 純是M在過程中除去至少一部分該溶劑使化合物從粗產品溶劑體系中連續結 晶皿行的。ffi)l除去至少一小部分翻ij超ij化合物在歸i仲的飽和或過飽和狀態。這 將促i^;f需純化的化合物從該溶劑中結晶。在該連續結晶方法中，ilil在溶劑中的化合物的溶液中加入一種反翻蜮 反、凝啲混，，該化，的過飽和狀態可以進一步加強。溶劑意味著化合物通常是可容易溶解於其中的液體或液體的混合物，而反 溶劑意味著化合物在其中的溶解比在溶劑中少並且,在其中的溶解顯著少於 在溶劑中的溶解的液體或液體的混合物。用於碘化芳基化合物的結晶中的各種反溶劑可從以上討論的^1有技術中獲 知。在本發明的提純過程中，使用反M啲混合物是有利的。使用反溶劑的混 合物將能產生在被結晶化合物的溶解度和反溶劑沸點方面達到所需要的性質的 反絲ij。換句話說，選擇一種單一的反溶劑用於該結晶過程也是可以的。當這種反溶 劑可以滿足混合反溶劑所涉及的標準時通常 使用單一反溶劑。反溶劑一詞進一步詳述包括反溶劑的混合物或單一反,IJ，溶劑一詞包括單一溶劑或混合、mu。 一般說來一種或多種在本文中的使用是可互換的。過在連續結晶過程中餾出溶劑來:去,ij。、也優選薄膜蒸餾法:、溶;將被除去 以便在該過程中達到最佳的過飽和狀態，進而得到基本上無雜質的結晶化，。 進一步優選晶體容易過濾而且收率高。ilil利用反溶劑與被結晶的粗製品在其中發生溶解的翻哪成一個共沸混合物是有利的。，此共沸混合物應該包括高比例的在該結晶過程中要被除去碘化芳基的化合物、特別是作為體內X射線造影劑中的API的碘化苯基化 合物(共同表示為化合物/此類化創勿)可溶於水，並且該X射線造影劑通常被作 為API的水溶液商業化提供。這些化，通常是具有空間位阻的有機化合物並 且此類化合物要達到該晶體結構所要求的構象必須要輸入高熱能。因此通過高 溫作業直至結晶器中的物質達到沸點來提供所需的熱能。因此反溶劑以及結晶 的粗製品溶液和反溶劑的混合物的沸點應該是適中的，並且在此、 ，粗製品中 的碘化化合物及其他成分和溶劑是穩定的。,溶劑和反溶劑的沸點在環境壓 力下應該低於150。C，更優選低於12CTC,例如從3(rC到ll(TC。結晶應該在低於 20(TC的溫度下實現，優選低於15(TC，特別劍氐於12(TC。結晶應該在環境壓 力或在高壓下實現，例如在從0.05到20bar的超壓下。結晶應該在溶液的沸點， 即在結晶過程中採用的特殊壓力下實際結晶器中的物質的沸點進行，並且， 在環境壓力下進行。反歸l」應該與粗製品溶液充分地混溶。當反、翻i做加入到粗製品溶液中時， 粗製品會產生飽和或過飽和狀態，並且該化合物會從該沸騰的溶液中結晶出來。用於化合物從粗製品中結晶的反溶劑通常是選自醇、酮、酯、醚和烴類,尤 其是醇、0!"醚、醚和酮，例如C2-5醇。合適的反溶劑的例子包括乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇，戊醇包括異戊醇，丙酮、乙基甲基 酮、甲醛、乙醛、二甲醚、二乙醚、甲乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二 甲基亞碸、二甲基甲,安、二甲基乙柳安、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷、正庚烷等等以及這些化合物的混激。尤其雌02-<:1烷撐二醇的(:1《5-單烷基醚例如1-甲 異丙醇和2-丙醇。粗律iJ品^Aitk類化溯的初級妒中獲得的。初級4^是一個多步合成的過 乾在其中芳錢團，例如^S,遊5基;^n/或,安凝w^s胺,團取代， 這些取代割BM"^遊5基、M、醚基、和類似的基團戶;f^代，^ 基 團可能包^m^^硫基團。所述的芳錢團進J被碘原子取代苯基通常ie個 碘原子彼此間位取代。三碘苯謝七溯以及這種化，的二聚術哆聚體、以及 特別是非離子化，正如上^^f指出的男孵可用作x射^itM啲API。這種單體和二聚體的例子是泛影,、碘苯扎酸、碘卡酸、碘西他酸、碘達酸、膽影酸、碘克沙醇、碘苯六醇、碘噴託、iovereol、碘帕醇、碘曲 侖、碘 酸葡胺、碘甘酸葡胺、甘氨碘苯酸、碘美普爾、碘番酸、Iophenylate、 碘普羅胺，iopronate、 ioserate、碘西胺、碘酞硫、碘酞酸、碘曲西酸、碘克酸、 碘羥酞酸、甲泛葡胺、甲泛影酸、碘比醇、碘克沙酸、碘美醇及其他化合物 (從目前工藝水平包括WO96/09285和WO96/09282中己知的單體和二聚體)。上文所列的單體和二聚體中有些是工業X射線造影劑的API例如 Ommpaque 的碘苯六醇，Isovue 的碘帕醇,lomeron 的碘美普爾,Ultravist 的碘普羅脫1sovis嚴的碘曲侖，Visipaque^的碘克沙醇和Xenetix^的iotribitro1。 這些產物被大量生產並且不斷地尋求高效和經濟可行的生產方法。上述的產品和它們的制皿程可從文獻和專利出版物中獲知，例如從美國 專利4 364 921，美國專利4 250 113，美國專利5 349 085，美國專利4 001 323，美國專 利4 352 788,美國專利4 341 756和美國專利5 043 152中獲知。在結晶前，包含從初級生產中得到的粗製品的溶液可以被進一步純化。
地，如果粗製品溶液包括大量的鹽，該溶液可以被完全或部分地脫鹽，例如通過 離子交換柱處理。在化學合成步驟期間所用的任何溶齊咖有必要也應該減少到 對結晶過程基本上無幹擾的量。該溶劑和預期的溶劑共沸混合物的沸點應該低於化合物開始分解時的溫度,但是也要足夠高以便可以提供充分的能量以isia結晶ii禾呈。該溶液也可以通過除去部分溶劑而被濃縮，例如在真空下和/或fflil共沸蒸 餾。例如作為溶劑的水的數量可以佔粗製品重量的5%到100%不等，優選按重 量計低於50%。頁任選按如上述說明的預先處理的合成的粗審IJ品被作為原料流加入到結晶器 中。該結晶單元包括一個或多個結晶'瓶至少其中一個具有一個蒸餾塔和至少一 個用於原料流的進口和一個用於產品流的出口 。結晶池應該進一步具有一個加 鄉,例如一個用於、鵬控制的護套，並且也可以具有一個混合裝置。結晶池任 選包括更多的進口和出口孔，例如用於附加的反翻啲進料和/翻於提取樣品。進料和提取^M過泵入和泵出液體完成然而其他的方案，如利用重力也是可行的。結晶單元可能被進一步裝備，使結晶器中物質能被加壓。執行粗製品溶 料的結晶器優選預加入合適量的待結晶的產物晶體，使 其懸浮於翻U中，例如水，和一種或多種反翻i仲。通過利用種晶將加強初始結 晶過程並且，穩態斜牛的^:。當開始結晶過程時，包括雌如上所述的預先處理的粗製品溶液的原料瓶 被加入到優選如上所述裝備和預加入晶體懸浮液的結晶器。i^Mai蒸餾法除 去綺ij，控制化，在翻i衝產生的過飽和狀態。如果4柳一種反溶劑，特別是 當輸訴B該反溶劑形成被餾出的共沸混合物時，反翻'」或者通過相同進口或者 M不同的進口進入結晶器。粗製品溶液和反、歸贓4頓時腿以恆定速率進料至結晶器。產品流中的 結晶化合物以混懸液的形式以恆定的速率被提取。溶液中粗製品進料速率的總額(F1)等於餾出溶劑的量(F2)加上作為產品流抽出的化合吻的量(F3),換言之，在 穩態下Fl - F2 + F3。如果使用了反翻lj，其用量為F4，則該穩態特徵為Fl + F4 =F2 + F3。當、線,反線膨成共沸混合物時，進料速率和除去的翻似及除 去的反溶劑將決定結晶器中化合物的駐留時間。駐留時間可以根據結晶化合物 的動力學和所需要的生產能力來被設置。在每個結晶器中的最佳駐留時間取決 於所使用的結晶器的數量與體積並且將對每個特定的過程進行優化。進料速率F1和任選的F4依據原料流中化合物和反溶劑的濃度可以是相同或不同的。如果過程變量沒有隨時間而變則該過程被認為是穩態的。穩定狀態的特徵 在於具有特定的、線,反、翻ij含量、'M、母液濃度、稠液密度和粒度分布。結晶過程的運轉要使用-寸或多個結晶器。每個結晶 優選配備-一個蒸 餾塔。結晶器通常是串聯連接的，任選帶有產品流和母液或過濾得到的晶體從一個結晶器中再到一個或更多個前述的串聯結晶器中的部分再循環操作，這將 在下皿行詳述。通過除去凝訴略選在結晶器中添加一個平衡量的反溶劑(當 4頓時)使得從第一個至IJ後繼的結晶器的總鵬解度陶氏了。雖然僅在一個結晶器中也可以實現化合物的充分收率和純度，但通常，在兩個或更多結晶器中運行該過程。因此iiil使用多重結晶器則該化合物的總 收率被分開並且該過程完成得更平緩。這些可能會對結晶化合物的總收率，濾 過率以及純度有益。在該連續結晶過程中可以使用流動方式的幾種組合，例如i!31串聯使用所 需數量的結晶器，ilil再循環全部或部分的回收物料，即從最終的結晶器或從 一個中間結晶器到一個先前的結晶器，皿種過程的組合。例如一個連續的結晶可以ilil串聯安裝兩個鞭多結晶器鄉行，例如三 個結晶器。 一個或多個結晶器安裝有蒸餾塔用於除去自ij,任選埤作為共沸混合 物除去。第一個結晶器，優選預加入晶體，載有粗製品溶液和任選帶有一種反溶 劑。結晶器裡的、鵬被調節至內糊的沸點，並將、綺0(當進行共沸蒸餾時，與 反溶劑混合)蒸餾除去。從第一個結晶器中出來的混懸液(產品流)被轉移到第二 結晶器中並保持沸騰。通過蒸餾法除去溶劑使得溶劑含量被進一步減少。當溶 劑含量減少時,更多的化合物被結晶出來。任選地加入額外量的反溶劑或溶齊iJ/ 反溶劑以保持結晶器中物質所需的體積。混懸液(產品流)可以被轉移到串聯序列 中更遠的結晶器裡並且如第二個結晶器描述的那樣進行處理，直到足夠的物料 被結晶出來。作為最後一步，該混懸液可以被轉移到一個、溫度低於結晶器中物質的沸點的結晶器中。在這個單元無需安裝蒸餾塔，驅動力是m冷卻降低溶解度。最終的結晶化合物從最後的結晶器中通ail濾和衝洗(如果需蜀被分離出 來，也可以艦乾燥和收集得到乾燥的結晶化合物。在這個方案中晶體的濃度在所有的結晶器中都很高，並且溶劑在過程中被 Mi也除去。所需的駐留時間短並且結晶器的尺寸也可以相對的小。然而,這個 方案對化合物中沉澱的雜質靈敏，因為最終的結晶化合物是從雜質富集的母液 中分離得到的。這個方案因此將最適合於雜質的水平相對低和/或通過結晶作用 提純的選擇性高的時候。一個可選擇的方案包括回收原料的再循環的安排和以產品流的形式從一個 串聯序列中的3夂最終結晶器裡抽出該化合物。這個方案包括多個結晶器，例如如戰排列的三個結晶器。第一個結晶器的 餾分被抽出並注入第二個和更遠的結晶器中。所有的結晶器任選配備蒸餾塔並 加熱以保持內容物在沸點溫度。從一個結晶器中出來的晶體或經過濾的晶體懸 浮液物流被積盾環到一個先前的結晶器中，例如直接地或者在粗製品蹄啲原料 流中溶解之後循環到第一個結晶器中。該結晶化合物從這個結晶器中抽出,過濾 和衝洗，如果需要的話，並且乾燥。這個方案具有的好處是最終的結晶化合物 的純度非常好並且收率可以被進一步提高。另一方面,第二個以及更遠的結晶器 的稠液密度減少了 ，並且這可能需要延長駐留時間和需要更大體積的結晶器。 然而所提到的缺點通過從終池至瞎一個結晶器和至U—個或多個中間的結晶器的 一定量晶體的再循環可以被減小。進一步選擇該過程可以作為一個連續結晶過程和一個批量結晶過程的組合 來運行，化合物先主要在該連續的結晶過程中結晶，然後剩下的結晶過程以批 量結晶進行。當然也可以批量結晶的方式完成初始的結晶，然後再以連續結晶 過程繼續結晶，優選在相同的結晶器中結晶。這個方案的目的是在轉換到連續結 晶模式之前在溶液中達到充足的晶體數量。連續結晶過程可以後面緊隨著一個 批結晶器，並從中回收化合物，並且如有必要或希望這樣做，也可以在收集化 合物前還要進行衝洗和乾燥。在一，選實施方案中本發明包括一個碘苯六醇和碘克沙醇從水和可能的其他、翻U中的連續結晶過程/(柳1 -甲* 2-丙醇作為反歸拼且〗頓單一的或 多個裝有蒸餾塔的結晶器。該過程是在結晶器中物質的正常沸點溫度下運行的 或當使用高壓時在較高的溫度下運行。原料流，包括每千克粗製的碘苯六醇或粗製的碘克沙醇產物約0.1-0.7L水 和每千克粗製的碘苯六醇從1到化的l-甲氧基-2-丙醇或每千克粗製的碘克沙醇 產物l-4L l-甲氧基-2-丙醇,被i^賣不斷的以Fl(每時間單位內粗製品和翻iJ/反溶 劑的總量)的速度添加到含有該晶體脫懸液的結晶器中。不斷地加熱結晶器。7K/ l-甲氧基-2-丙醇共沸混合物不斷地從蒸餾塔中以F2(每單位時間的共沸混合物 的總量)的皿餾出。含水量經過這樣而減少到所需水平，一般每千克粗製的碘苯 六醇產物至多0.1L和每千克粗製的碘克沙醇產物0.15-0.25L。溶劑中結晶體化 合物的混懸液(產品流),不斷地以F3 (每時間單位的總量)的速度被轉移到串聯中 的第二個結晶器中並保持結晶器中的^^只恆定或到過濾裝置中。因此在穩定狀態下F1-F2 + F3。同時可以ilil加料來調整體積，例如在結晶過程中以F4的 連續加入1 -甲氧蟇2-丙醇。總的溶解度將從串聯中的第一個結晶器到最後的結晶器有所下降。為了使 純度，晶體大小和收率達到滿意的效果，該連續的結晶要在多於一個結晶器中完 成，以便在針結晶器中都達至嘬佳的過飽和狀態。純的l-甲氧S^2-丙麟弗點在119'C，與水形成共沸混^tl後在97.5'C沸騰。 這個共沸混合物包含約49%的水。沸點在97.5r時碘苯六醇和碘克沙醇被供給 了充足的熱能以便從溶液中相對快速地結晶。現在將通過非限定實施例進一步描述本發明。若沒有特殊說明則所有的％ 都是重量％。實施例1/A7X/ 1-甲 -2-丙醇中連續結晶碘苯六醇ilil溶解包含96.7%碘苯六醇的粗製品製得0.2 ml 7K/ g粗製品和1.0 ml 1-甲氧基2-丙酉|/ g粗製品的粗製品溶液。碘苯六醇從1-甲氧基-異丙醇和水形成的粗製品溶液中結晶出來。過飽和狀 態是經過連續恆沸除去水而產生的。本結晶作用是在一個工作容積為1100 ml 的帶有攪拌和護套的鋼製結晶器中進行的。本結晶器安裝有蒸餾塔用於除水， 並駭水泵用於控審懶入流(粗製品溶液和1 -甲^S-2-丙斷和輸出流(餾分和產 物龍懸銜。輸入流安竊換熱器用於預熱粗製品溶液和l-甲氧基-2-丙醇。連續結晶過程在結晶器中開始，其中在全回流下預先裝有在1000 ml沸騰 的l-甲氧S"2-丙醇中的300g碘苯六醇晶體。預熱的粗製品溶液和l-甲氧S^-丙醇分別以 8.8 ml / min禾卩21丄mJ / min的皿被不斷地填入到包含有沸騰 1懸 液的結晶器中。水作為l-甲^"2-丙醇/水餾分以6.6ml/min的速度不斷地被除 去。該晶體的混懸液被不斷地從結晶器中抽出以保持混懸液體積在結晶器中恆 定。約運行3個小時之後達到穩定狀態。混懸液在結晶器中的駐留時間是47分 鍾。在穩定狀態在母液中紫夕M及收物風在245nm)的濃度是5.9。/。。在母液中在 穩定狀態下的含水量是1.05%。結品體碘苯六醇產物的純度是99.0%。連續結晶過程中每結晶器體積和單位時間內的生產量是315kg碘苯六醇/ m3小時。在相應的批量過程中典型的生產量是12kg碘酯六醇/m3小時。實施例2力A7K/ l-甲線2-丙醇中連續結晶碘克沙醇通過在1250 ml水和3000 ml 1-甲氧基-異丙醇的混合物中溶解2605 g包含 91.9%碘克沙醇的粗製品製成粗製品溶液。碘克沙醇從粗製品與l-甲氧基2-丙醇和水形成的溶液中結晶出來。過飽和 狀態Ji^5過連續恆沸除去水而產生的。本結晶是在一個工作容積為1100 ml的帶 有攪拌和護套的鋼製結晶器中進行的。本結晶器安裝有蒸餾塔用於除水，並裝 有水泵用於控制入口流量(粗製品溶液和1 -甲氧蟇2-丙斷和出口流量(餾分和產 物麟銜。連續結晶過程幵始於預:IIA了 355 g混懸於800 ml l-甲氧基2-丙醇、30 ml 水和100 ml粗製品儲備溶液的混合物中的碘克沙醇晶體的結晶器中。在結晶器 產生沸騰和M蒸餾塔形成全回流之後,開啟所有的泵並持續工作46小時。選擇 流量以保持駐留時間為7.5小時l-甲氧基-2-丙醇 .6ml/min粗製品溶液 1.27ml/min餾分 0.44ml/min餾分中水的濃度是41.6%。在穩定狀態，在母液中紫夕卜吸收物質(在244.5 nm)的濃度是4.4%。在穩定狀 態下母液中的含水量是6.0%。溶劑的總量是每kg幹"燥粗製品3.5L(0.2L / kg水 和3.3L/kg l-甲氧募2-丙酌。過濾和甲醇洗滌之後結晶體碘克沙醇產物的純度 是98.7%。連續結晶過程中結晶器體積和時間的生產量是34kg碘克沙醇/m3小時。 在相應的批量過程中典型的生產量是5.6kg碘克沙醇/m3小時。
權利要求
1.一種用於提純碘化芳基化合物的方法，特徵在於該提純是通過除去至少一部分溶劑使化合物從溶劑中的粗製品連續結晶來完成的。
2. 權利要求1的方法，特徵在於該碘化芳基化合物是碘化苯基衍生物。
3. 權利要求2的方法，特徵在於該碘化芳基化合物^7K溶性的,晶體的三 碘化苯基衍生物。
4. 權利要求到3的方法，特徵在於該碘化芳基化合物選自碘苯六醇,碘 帕醇，碘美普爾，碘普羅胺，碘曲侖，碘克沙醇和碘比醇。
5. 前述權利要求的方法，特徵在於該自UM蒸餾法除去。
6. 前述權利要求的方法，特徵在於加入了一種反,'J。
7. 前述權利要求的方法，特徵在於該連續結晶過程是在一個或多個結晶 器中並且在該裝置內物質的沸點進行的。
8. 前述權利要求的方法，特徵在於該過程是在環境壓力下的沸點進行的。
9. 權利要求1至7的方法，特徵在於該過程是在高壓下的沸點進行的。
10. 前述權利要求的方法，特徵在於溶劑和反溶劑通過共沸蒸餾除去。
11. 前述權利要求的方法，特徵在於該過程使用了一個或多個結晶裝置。
12. 前述權利要求的方法，特徵在於該粗製品溶液以恆定速率注入結晶器中。
13. 前述權利要求的方法，特徵在於該結晶化合物在，lJ/反溶劑中以恆定 速率被抽出,優選的速率是使結晶器的體積負荷保持恆定。
14. 前述權利要求的方法，特徵在於粗製品溶液和反,l」，如果存在的話， 的進料速率取決於該化合物在結晶器中的駐留時間。
15. 前述權利要求的方法，特徵在於它進一步包括一個批量結晶步驟。
16. 前述權利要求的方法，特徵在於反溶劑包括一組,ij，其包括醇、酮、 酯、醚和烴類。
17. 權利要求16的方法，特徵在於反、^lj包括一種Crdo'烷撐二醇的CrC5 -單烷基醚。
18. 權利要求17的方法，特徵在於反溶劑包括l-甲氧募2-丙醇。19.前述權利要求的方法，特徵在於來自該粗製品的化合物是碘苯六醇或 碘克沙醇，並且自U包括水。
全文摘要
本發明描述一種用於提純碘化芳基化合物的方法，其中提純是通過除去至少一部分溶劑連續結晶在溶劑中的粗製品來進行的。該連續結晶方法在一個或多個結晶器中、並在該結晶器內容物的沸點完成。
文檔編號C07C237/46GK101248027SQ200680027478
公開日2008年8月20日 申請日期2006年7月28日 優先權日2005年7月29日
發明者A·W·阿比, J·塞爾文卡, K·休薩因 申請人:通用電氣醫療集團股份有限公司