稠合吡唑衍生物和其在治療代謝相關病症的方法中的用途的製作方法
2023-11-04 05:48:42 1
專利名稱：稠合吡唑衍生物和其在治療代謝相關病症的方法中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些稠合吡唑衍生物和其醫藥學上可接受的鹽，其(例如)作為菸鹼酸受體(RUP2Q的促效劑展現有用的藥理學特性。本發明也提供含有一種或一種以上本發明的化合物的醫藥組合物，以及使用本發明的化合物和組合物治療包括下列病症的代謝相關病症的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合症和類似病症。此外，本發明也提供與諸如屬於以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發明化合物的用途α -葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮、DP受體拮抗劑和其類似類別。
背景技術：
本發明的化合物作為抗脂解劑在美國，動脈粥樣硬化和中風是男性和女性死亡的第一和第三主導因素。2型糖尿病是嚴重、普遍且持續增長的公共健康問題。高水平低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)膽固醇獨立地為動脈粥樣硬化和相關心臟血管病理學的危險因素。 此外高水平血漿游離脂肪酸與胰島素抵抗和2型糖尿病相關。一種降低LDL膽固醇、升高 HDL膽固醇和降低血漿游離脂肪酸的策略是抑制脂肪組織的脂解。所述方法包括調節作為脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解劑增加cAMP的細胞水平，其導致在脂肪細胞內活化激素敏感脂酶。相反，降低細胞內的cAMP水平的藥劑將抗脂解。此外，也值得注意的是cAMP細胞水平的增加下調脂聯素從脂肪細胞的分泌 [Delporte, ML等人，Biochem J(2002)七月]。血漿脂聯素水平下降與包括動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病的代謝相關病症有關[Matsuda，M等人，J Biol Chem(2002)七月和其中所回顧的內容]。菸鹼酸(尼亞新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人體健康、生長和繁殖所需的水溶性維生素；是維生素B複合物的一部分。菸鹼酸也是最早用來治療血脂異常的藥物之一。其是有價值的藥物，因為其有利地影響上文中所列出的幾乎所有脂質參數[Goodman和Gilman 的 Pharmacological Basis of Therapeutics,編者 Harmon JG 禾口 Limbird LE,第 36 章， Mahley Rff and Bersot TP (2001)第971-1002頁]。在6個主要臨床試驗中已證明菸鹼酸在治療或預防動脈粥樣硬化心臟血管疾病中的益處[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82: 18U-23U]。最近已論述菸鹼酸和諸如阿昔莫司(acipimox)的相關衍生物[Lorenzen，A等人 Q001)Molecular Pharmacology59 :349-357]。在整個墨克索引(Merck hdex)(化學、 藥物和生物學的百科全書)第10版(198 中討論了菸鹼酸的其他類似物或衍生物的結構和合成，墨克索引的全文以引用的方式併入本文中。菸鹼酸可能通過抑制腺苷醯環化酶、降低細胞內cAMP水平和同時降低激素敏感脂酶活性來抑制游離脂肪酸從脂肪組織產生和釋放。下調激素敏感脂酶活性從而使得血漿游離脂肪酸水平降低的促效劑可能具有治療價值。降低血漿游離脂肪酸水平的結果是雙重的。首先，其最終將降低LDL膽固醇且升高HDL膽固醇水平，無關乎危險因素，由此降低由於動脈粥樣化形成後心臟血管發病率導致的死亡的危險性。其次，其將在患有胰島素抵抗或2型糖尿病的個體中產生增加的胰島素敏感性。不幸的是，菸鹼酸作為治療劑的用途部分受許多相關不利副作用所限制。這些副作用包括臉色發紅、游離脂肪酸回彈和肝臟毒性。具有較少副作用的新穎菸鹼酸受體促效劑的合理開發是有價值的，但至今其仍然因無法在分子水平上鑑別菸鹼酸受體而受到阻礙。此外，同一類別的其他受體可能存在於脂肪細胞的表面上，且其通過降低細胞內cAMP的水平類似地降低激素敏感性脂酶活性，但並不引起諸如臉色發紅的不利效應，其由此代表有前景的新穎治療劑標靶。最近的工作提示菸鹼酸可能通過特異性GPCR起作用[Lorenzen A，等人，(2001)Molecular Pharmacology 59 :349-357和其中所回顧的內容]。其他工作提示菸鹼酸通過特異性GPCR介導對巨噬細胞、脾和可能對脂肪細胞的效應[Lorenzen A，等人，^00 Biochemical Pharmacology 64 :645-648和其中所回顧的內容]。
發明內容
本發明涉及結合且活化RUP25受體的化合物和其用途。如本文中所用，術語RUP25 受體包括可見於基因銀行(GeneBank)寄存編號NM 177551號的人類核酸序列、可見於基因銀行寄存編號NP 808219號的人類多肽序列，和天然產生的等位基因變異體、哺乳動物直向同源物和其重組突變體。本發明的一個態樣涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物
權利要求
1. 一種式(Ia)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中該化合物滿足以下任意條件之一CN 102321024 A權利要求書2/11 頁(a)X為N;Z為CR7 ；且R7為C1^6-烷氧基羰基或羧基；(b)X為N;Z為CR7 ；且R7為四唑-5-基;(C)X為CR7 ;R7為CV6-烷氧基羰基或羧基；且Z為N ； (d)X為CR7 ;R7為四唑-5-基；且Z為N ； (OR1SH或滷素;(f)R4為H或滷素；(g)R1與R4均為H; 00 為H或滷素；為H或滷素； 0)&與1 6均為H; (k) R1, R4, R5 和& 各自為 H;(1) R2和民各自獨立地選自由H、C1^6烷基和滷素組成的群組；其中所述Cp6烷基視情況經選自由下列各基團組成的群組的取代基取代醯氧基、CV6烷氧基、C1^6烷氨基、CV6 烷基亞磺醯基、C1^6烷基磺醯基、CV6烷硫基、氨基、C3_7環烷氧基、C2_6 二烷氨基、C1^6滷烷氧基、Cp6滷烷基亞磺醯基、CV6滷烷基磺醯基、Cp6滷烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基；(m) &為H或CV6烷基；且民為H、(V6烷基或滷素；其中所述CV6烷基視情況經選自由下列各基團組成的群組的取代基取代=Ch6醯氧基、Ch6烷氧基、CV6烷氨基、Ch6烷基亞磺醯基、CV6烷基磺醯基、C1^6烷硫基、氨基、c3_7環烷氧基、c2_6 二烷氨基、CV6滷烷氧基、C1^6滷烷基亞磺醯基、Cp6滷烷基磺醯基、(V6滷烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基；(η) &為H或CV6烷基；且R3為H、C2_6烯基、CV6烷基、C3_7環烷基、滷素或苯基；其中所述Cp6烷基視情況經選自由下列各基團組成的群組的取代基取代(V6烷氧基、Cp6烷硫基、 羥基、苯氧基和苯基；或&和K3連同兩者所鍵結的碳共同形成環丙基、環戊基或環己基；(ο) &為H或CV6烷基；且R3為H、C2_6烯基、CV6烷基、滷素或苯基；其中所述Cp6烷基視情況經選自由下列各基團組成的群組的取代基取代烷氧基、羥基、苯氧基和苯基； (P) R2為H或CH3 ；且R3為H、CH3或苄基；為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；(r) &為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、環丙基、 1- 丁 -2烯基或烯丙基；或&和R3連同兩者所鍵結的碳共同形成環丙基、環戊基或環己基； (s)X為N，Z為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或 X為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑基，且Z為N ； RpRpR5和&各自為H; R2為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；(t) X為N，Z為CR7,且R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；RpRpR5和&各自為H;R2為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、苄基、苯基或苯氧基甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；(U)X為N，Z為CR7,且R7為羧基；或X為CR7, R7為羧基或四唑-5-基，且Z為N ；RpRpR5和&各自為H;R2為H或CH3 ；且R3為H、CH3或苄基；或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
3.根據權利要求1所述的化合物，其具有下列結構
4.根據權利要求1所述的化合物，其具有下列結構
5.根據權利要求1所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組3b，4，4a，5-四氫-2H-環丙[3,4]環戊[l，2_c]吡唑-3-甲酸；la，3，5，5a-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸；和4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；並且優選其中指定為北和如或Ia和fe的兩個碳的立體化學均為R。
6.根據權利要求1所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組 -苄基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； ，1-二甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； ，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環丙[a]並環烯；-苄基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二-甲基_la，3，5，如-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -異丁基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -丁基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸 -戊基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸 -丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸 -甲氧基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -苄基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -苄基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； ，1-二甲基-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸乙酯； -苯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -苯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -甲基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -戊基_la，3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -異丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -乙烯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -乙烯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-4-甲酸乙酯； -甲氧基甲基_la，3，5, -四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸乙-羥甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸乙酯； -羥甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -甲基硫基甲基-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -乙氧基甲基_la，3，5, -四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -環丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； -螺環丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸；(E)-1-丙烯基-la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； (Z)-1-丙烯基-la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； 1-苯氧基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； 螺[1￡1，3，5，5￡1-四氫-1!1-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_1，1'-環戊烷]_4_甲酸；螺[1￡1，3，5，5￡1-四氫-1!1-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_1，1'-環己烷]_4_甲酸；1-烯丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； 4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-2H-環丙[3,4]環戊[l，2_c]吡唑-3-甲酸； 1-環丙基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_4_甲酸； 1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-異丁基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-苯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-戊基-4_(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-異丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-苯氧基甲基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；4- (2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-甲氧基甲基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η_2，3_ 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯-1-基]-甲醇；1-環丙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；1-螺環丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；(E)-1-丙烯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；(Z)-1-丙烯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；5-(螺-[la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3_ 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_1，1'-環戊烷]-4-基)-1Η-四唑；5-(螺-[la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環丙[a]並環戊二烯_1，1'-環己烷]-4-基)-IH-四唑；和1-烯丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環丙[a]並環戊二烯；或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；並且優選其中所述指定為Ia的碳的立體化學為R且所述指定為fe的碳的立體化學為
7.根據權利要求3至6中任一權利要求所述的化合物，其中與所述指定為1的碳鍵結的優選基團的立體化學為內型或者外型。
8.根據權利要求1所述的化合物，其為以下任意化合物中的一種
9.一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受的載劑組合的權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物；優選其進一步包含選自由下列各物組成的群組的藥劑α -葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特 (firate)、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。
10.一種製備醫藥組合物的方法，其包含將權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物與醫藥學上可接受的載劑相混合。或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或水合物；
全文摘要
本發明涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其醫藥學上可接受的鹽，其(例如)作為RUP25受體的促效劑展示有用的藥理學特性。本發明也提供含有本發明的化合物的醫藥組合物，以及使用本發明的化合物和組合物治療包括下列病症的代謝相關病症的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合症和類似病症。此外，本發明也提供與諸如屬於以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發明化合物的用途α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍類、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)類、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、DP受體拮抗劑和類似類別。
文檔編號A61P9/12GK102321024SQ20111022140
公開日2012年1月18日 申請日期2005年12月22日 優先權日2004年12月23日
發明者託馬斯.O.施拉德爾, 格雷姆.森普爾, 菲利普.J.斯金納, 道格拉斯.P.博特曼, 鄭載奎 申請人:艾尼納製藥公司