治療、預防或控制不良睡眠和不良睡眠相關疾病的方法和組合物的製作方法

2023-12-08 18:36:26 2

專利名稱：治療、預防或控制不良睡眠和不良睡眠相關疾病的方法和組合物的製作方法
1.發明領域本發明部分地涉及治療、預防和/或控制不良睡眠的方法，該方法包括單獨給予或者與已知治療法聯合給予免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
2.發明背景據估計有四千萬美國人患有各種睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠症、嗜眠發作、不寧腿綜合症、夜驚、夢遊和睡眠進食。已證實在美國約有10％的成年人患有失眠症，治療睡眠疾病的年成本估計為$109億。JAMA 1997；2782170-2177，2170。睡眠疾病有各種病因，包括環境和生活方式因素、身體因素如疾病或肥胖、以及精神病如抑鬱症引起的壓力。睡眠疾病經常與其它疾病同時發現，尤其是炎性和神經性疾病，例如，複雜性區域疼痛綜合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關節炎，神經根病，與癌症相關的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合症，內臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經病(糖尿病性的、皰疹後的、創傷性的或炎性的)，和神經退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化和亨廷頓舞蹈病。
失眠症患者表現出壓力水平升高、焦慮、抑鬱症和醫學性疾病。可能的治療可以是簡單的行為改變，或可能涉及到機械、手術或藥物幹預。例如，睡眠呼吸暫停可通過所謂的吹氣夾板的機械裝置治療或通過防過敏枕套，鼻腔用甾族化合物或匹魯卡品治療。參見，The PharmacologicalBasis Of Therapeutics，第9版，Goodman Gilman，Pergamon Press，New York，1996。嗜眠發作可用三環抗鎮靜劑、單胺氧化酶抑制劑、安非他明、Focalin、利他林、和Provigil來治療。The Merck Manual 953(第17版，1999)。苯二氮平或褪黑激素可用於治療失眠症。不寧腿綜合症可用苯二氮平和調節多巴胺的藥物如抗帕金森藥物治療。參見，ThePharmacological Basis Of Therapeutics，第9版，Goodman Gilman，Pergamon Press，New York，1996。
治療失眠症的最常用類藥物是苯二氮平，但是苯二氮平有副作用，包括白天鎮靜、活動失去協調性和認知性損害。此外，1984年國家衛生研究院對睡眠藥丸和失眠症的討論會指出不鼓勵使用這種鎮靜-催眠藥4-6周以上，因為這會使藥物誤用、依賴性、戒藥和失眠症回彈等問題增加。JAMA 1997；2782170-2177，2170。
因此，需要新的治療法，其可以改進睡眠發作時間、睡眠時間、睡眠質量，並改善患有不良睡眠和與慢性神經性或炎性疾病有關的睡眠疾病的患者晚間睡眠後的醒後感覺。
2.1免疫調節化合物進行了許多研究以提供能安全有效地治療與TNF-α異常生產有關的疾病的化合物。參見，例如，Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic MedicinalChemistry Letters 82669-2674(1998)。一些研究集中於根據強效地抑制LPS刺激的PBMC產生TNF-α的能力選擇的一組化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。這些化合物，稱為IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫調節化合物，不僅強效地抑制TNF-α生成，還表現出LPS誘導的單核細胞IL1β和IL12產生的抑制作用。LPS誘導的IL6也被免疫調節化合物抑制，雖然是部分地抑制。這些化合物是LPS誘導的IL10的強效刺激劑。出處同上。IMiDsTM的具體例子包括但不限於在G.W.Muller等人的美國專利6,281,230和6,316,471中公開的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚。
3.發明概述本發明包括治療、預防或控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療、預防或控制需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明還包括適用於治療、預防和/或控制不良睡眠的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒，它們包含本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
在本發明特定的實施方案中，將一種或多種免疫調節化合物與一種或多種對不良睡眠或其症狀有作用的第二活性試劑一起使用、給予或配置。
4.發明詳述本發明是基於免疫調節化合物可以影響睡眠的出人意料的發現。因此，本發明的第一個實施方案包括治療或預防不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療或預防需要的患者治療或預防有效量的本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限於打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠症、嗜眠發作、不寧腿綜合症、夜驚、夢遊、睡眠進食和與慢性神經性或炎性疾病有關的不良睡眠。此外，本發明包括在患者中誘導鎮靜、麻醉、無痛覺、遺忘鎮靜、睡眠或鎮靜作用的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
慢性神經性或炎性疾病包括但不限於複雜性區域疼痛綜合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關節炎，神經根病，與癌症有關的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合症，內臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經病(糖尿病性的、皰疹後的、創傷性的或炎性的)，和神經退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、多發性硬化、亨廷頓舞蹈病、運動徐緩，肌肉強直，帕金森震顫，帕金森步態，運動凍結，抑鬱症，長期記憶缺失，Rubinstein-Taybi綜合症(RTS)，痴呆症，姿勢不穩定，運動機能減退性障礙，synuclein障礙，多系統萎縮，紋狀體黑質變性，橄欖體腦橋小腦萎縮，Shy-Drager症候群，具有帕金森病特徵的運動神經元病，Lewy小體痴呆症，τ(Tau)病理學障礙，進行性核上麻痺，皮質基底變性，額顳性痴呆症，澱粉樣蛋白變性疾病，輕度認知缺失，伴有帕金森症候群的阿爾茨海默病，威爾遜(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小腦性共濟失調，X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，運動過度性障礙，舞蹈症，顫搐，張力障礙性震顫，CNS創傷及肌陣攣。各種疼痛症公開在WO 04/037199中，在此引入該文獻的全部內容作為參考。
本發明另一個實施方案包括控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種控制需要的患者預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明另一個實施方案包括改進睡眠發作時間、睡眠時間、睡眠質量，或改善晚間睡眠後的醒後感覺的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明另一個實施方案包括治療、預防和/或控制不良睡眠的方法，該方法包括給予有這種治療、預防和/或控制需要的患者治療或預防有效量的本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性試劑。在相關的實施方案中，本發明包括治療、預防和/或控制與一種或多種慢性神經性或炎性疾病如疼痛和神經退行性疾病有關的不良睡眠的方法，該方法包括給予需要這種治療、預防和/或控制的患者治療或預防有效量的本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥，和治療或預防有效量的第二活性試劑。在一個實施方案中，本發明包括治療、預防或控制不良睡眠的方法，該不良睡眠與標題為″Methods of Using and Compositions Comprising ImmunomodulatoryCompounds for Treatment，Modification and Management of Pain″的WO04/037199中所列出的疾病有關，在此引入該文獻的全部內容作為參考。
在本發明的一個實施方案中，治療、預防或控制方法不必需作用於基礎性疾病(基礎性疾病如複雜性區域疼痛綜合症)，但必需作用於與基礎性疾病(再一次地，基礎性疾病如複雜性區域疼痛綜合症)有關的不良睡眠。例如，在本發明的一個實施方案中，免疫調節化合物可以給予患有與複雜性區域疼痛綜合症有關的不良睡眠的患者，其中給予免疫調節化合物特定地針對不良睡眠，而不是針對複雜性區域疼痛綜合症。
在本發明的一個實施方案中，治療、預防或控制方法同時作用於基礎性疾病(基礎性疾病如複雜性區域疼痛綜合症)和與基礎性疾病(再一次地，基礎性疾病如複雜性區域疼痛綜合症)相關的不良睡眠。例如，在本發明的一個實施方案中，免疫調節化合物可以給予至患有與複雜性區域疼痛綜合症有關的不良睡眠的患者，其中給予免疫調節化合物針對不良睡眠和複雜性區域疼痛綜合症。
第二活性試劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成的無機、有機金屬或有機分子)。第二活性試劑的實例包括但不限於細胞因子，造血生長因子，抗癌試劑如拓撲異構酶抑制劑，抗血管生成試劑，微管穩定劑，凋亡誘導劑，烷基化試劑和Physician′s Desk Reference 2004中所述的其它常規化療劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗病毒藥，抗真菌藥，抗生素，抗炎性試劑，免疫調節劑，免疫抑制劑例如環孢菌素，及其它用於睡眠治療的已知或常規藥物。
可能與免疫調節化合物一起給予的其它試劑包括但不限於三環抗抑鬱試劑，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，抗癲癇試劑(加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯)，抗心律失常試劑，鈉通道阻斷劑，選擇性炎性介導抑制劑，阿片類試劑或組合試劑。
不受理論的限制，相信這些試劑聯合使用可以減少或消除與一些免疫調節化合物有關的不良作用，因此可以給予患者更大量的免疫調節化合物和/或增加患者的依從性。還相信一些免疫調節化合物可以減少或消除與一些常規睡眠助劑、炎性試劑或神經性試劑有關的不良作用，因此可以給予患者更大量的該試劑和/或增加患者的依從性。這些不良作用包括但不限於味苦、口乾、清晨疲倦、清晨鬆懈、頭痛、頭昏眼花、精神運動技巧缺失和倦睡。
本發明又一個實施方案包括藥物組合物，該組合物包含本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥，及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。具體的組合物適用於腸胃外、經口或透皮給藥。
本發明還包括單一單位劑型，該單一單位劑型包含本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明還包括試劑盒，該試劑盒包含本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥，和第二活性成分或試劑。
4.1免疫調節化合物本發明的化合物可以商購得到，也可以根據本文所公開的專利或專利出版物中描述的方法製備得到。此外，可不對稱合成或使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準的有機化學合成技術拆分光學純的化合物。在本發明中使用的化合物包括免疫調節化合物，其是外消旋的、立體異構富集的或立體異構純的，以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和前藥。
在本發明中使用的優選化合物是具有小於約1,000g/mol分子量的小有機分子，並且不是蛋白質、肽、低聚核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有說明，本發明所使用的術語″免疫調節化合物″和″ImiDsTM″(Celgene公司)包括顯著抑制TNF-α、LPS誘導的單核細胞IL1β和IL12並部分抑制IL6產生的有機小分子。具體的免疫調節化合物如下文所述。
TNF-α是一種在急性炎症過程中由巨噬細胞和單核細胞產生的炎性細胞因子。TNF-α導致細胞內不同範圍的信號發生事件。不受理論局限，本發明的免疫調節化合物的一種生物學作用是減少TNF-α的合成。本發明的免疫調節化合物可增強TNF-α mRNA的降解。
此外，不受理論限制，本發明所使用的免疫調節化合物還可以是有效的T細胞共刺激因子並且能夠以劑量依賴性方式顯著提高細胞增殖。與CD4+T細胞亞群相比，本發明的免疫調節化合物對於CD8+T細胞亞群具有更大的共刺激作用。另外，本發明化合物優選具有抗炎特性，並有效共刺激T細胞。而且，不受理論限制，本發明所使用的免疫調節化合物可能可以間接通過激活細胞因子和直接對自然殺傷(「NK」)細胞發揮作用，並提高NK細胞產生有益的細胞因子，例如但不限於IFN-γ的能力。
免疫調節化合物的具體實例包括但不限於取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美國專利5,929,117中公開的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)異吲哚啉，例如在美國專利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述於美國專利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限於，在美國專利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公開的那些；在吲哚啉環4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-4-氨基甲醯丁酸)，其描述於美國專利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羥基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基異吲哚啉-1-酮)，其描述於美國專利6,458,810中；在美國專利5,698,579和5,877,200中公開的一類非多肽環狀醯胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和異吲哚-醯亞胺化合物，例如美國專利申請09/972,487(於2001年10月5日提交)、美國專利申請10/032,286(於2001年11月21日提交)和國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每個專利和專利申請在此整體引入本文作為參考。免疫調節化合物不包括沙利度胺。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於苯並環上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利5,635,517中所述，該專利被納入本文作為參考。這些化合物具有結構I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個是C＝O或CH2，R2是氫或低級烷基，特別是甲基。具體的免疫調節化合物包括但不限於
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於一類取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞醯亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚，例如美國專利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和國際專利申請PCT/US97/13375(國際公開WO 98/03502)中描述的那些，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自獨立地是滷素、1～4個碳原子的烷基或1～4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩餘的是氫；R5是氫或1～8個碳原子的烷基；R6是氫、1～8個碳原子的烷基、苄基或滷素；前提是如果X和Y是C＝O並且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，則R6不是氫。
代表性的這類化合物具有下式 其中，R1是氫或甲基。在單獨的實施方案中，本發明包括使用這些化合物的對映體純的形式(例如光學純的(R)或(S)對映異構體)。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於異吲哚-醯亞胺類，公開於美國專利申請公開2003/0096841和2003/0045552以及國際專利申請PCT/US01/50401(國際公開WO 02/059106)中，它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式II
和其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其立體異構體的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R3；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨立地為(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現時獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基團可結合在一起形成雜環烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具體化合物中，當n是0時R1是(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定義的其它變化形式。
在其它具體的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II化合物另一個實施方案中，R1是 或
其中，Q是O或S，R7每次出現獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、滷素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或鄰近的R7可一起形成雙環烷基或芳基環。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具體的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II的化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具體的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
該類化合物的其它例子包括但不限於[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基]-醯胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基甲基)-乙醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基)環丙基-羧醯胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}乙醯胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧醯胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)異吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)異吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}丙醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}庚醯胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧醯胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異引哚啉-4-基)氨甲醯基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)戊醯胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧醯胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧醯胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧醯胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧醯胺。
本發明的其它具體免疫調節化合物屬於異吲哚-醯亞胺類，公開於美國專利申請2002/0045643，國際公開WO 98/54170，和美國專利6,395,754中，它們都被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式III 和其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非對映異構體、外消旋體及其立體異構體的混合物，其中X和Y其中一個是C＝O，另一個是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫或含有1-8個碳原子的烷基；
R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、8個碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫或含有1-8個碳原子的烷基；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氫、8個碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保護的氨基，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；和R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其餘的是氫；R5是氫、含有1-8個碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分別如上文所定義；和
R6是含有1-8個碳原子的烷基、苯並、氯或氟；所述化合物的具體例子具有下式 其中X和Y其中一個是C＝O，X和Y中另一個是C＝O或CH2；R6是氫、含有1-8個碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4；R8和R9相互獨立地為氫或含有1-8個碳原子的烷基，或R8和R9一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氫、1-8個碳原子的烷基或苯基。
本發明優選的免疫調節化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通過標準合成法獲得(參見例如美國專利申請5,635,517，其納入本文作為參考)。該化合物可獲自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮具有以下化學結構 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化學結構
在另一個實施方案，本發明具體的免疫調節化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶形式，例如公開在2003年9月4日提交的美國臨時申請60/499,723和2004年9月3日提交的對應美國非臨時申請10/934,863中的晶形A、B、C、D、E、F、G和H，其在此均引入本文作為參考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形A是非溶劑化的結晶物，其可以從非水性溶劑體系中得到。晶形A的X-射線粉末衍射圖在約8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約270℃。晶形A的弱吸溼或不吸溼，是至今發現的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的熱力學最穩定的無水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形B是半水合結晶物，其可以從各種溶劑體系中得到，包括但不限於己烷、甲苯和水。晶形B的X-射線粉末衍射圖在約16、18、22和27度2θ處包含明顯峰，DSC曲線在約146和268℃出現吸熱，通過熱臺顯微實驗證實是脫水和熔融。互變研究表明，晶形B在水性溶劑體系中轉化成晶形E，在丙酮和其它無水體系中轉化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形C是半溶劑化結晶物，其可以從溶劑例如但不限於丙酮中得到。晶形C的X-射線粉末衍射圖在約15.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。晶形C在低於約85％RH下不吸溼，但是在高相對溼度下可以轉化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形D是結晶的溶劑化多晶形物，其從乙腈和水的混合物中製備。晶形D的X-射線粉末衍射圖在約27和28度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約270℃。晶形D弱吸溼或不吸溼，但是當在高相對溼度下壓力下，一般會轉化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形E是二水合的結晶物，其可通過使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成漿料，並在約9∶1的丙酮∶水的溶劑體系中緩慢蒸發3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮來獲得。晶形E的X-射線粉末衍射圖在約20、24.5和29度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。晶形E在丙酮溶劑體系中可以轉化成晶形C，在THF溶劑體系中可以轉化成晶形G。在水性溶劑體系中，晶形E是最穩定的形式。晶形E的反溶解實驗表明，當在約125℃加熱約5分鐘時，晶形E可以轉化成晶形B。在175℃加熱約5分鐘時，晶形B可以轉化成晶形F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形F是非溶劑化的結晶物，其可通過使晶形E脫水得到。晶形F的X-射線粉末衍射圖在約19、19.5和25度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形G是非溶劑化的結晶物，其可以從晶形B和E在溶劑例如但不限於四氫呋喃(THF)中的漿料中得到。晶形G的X-射線粉末衍射圖在約21、23和24.5度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形H是部分水合的結晶物(約0.25摩爾)，其可通過使晶形E暴露在0％相對溼度中得到。晶形H的X-射線粉末衍射圖在約15、26和31度2θ處包含明顯峰，其差示掃描量熱法最大熔融溫度約269℃。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如在美國專利5,874,448和5,955,476中描述的那些，這兩個專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自獨立地是氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基，或氨基。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，其描述於美國專利5,798,368中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地為滷素、含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，其公開於美國專利6,403,613中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中Y是氧或H2，R1和R2中的一個為滷素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲醯基，和R3是氫、烷基或苄基。
該化合物的具體例子具有下式 其中，R1和R2中的一個為滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，和R3是氫、含有1-4個碳原子的烷基或苄基。具體的例子包括但不限於1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基異吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一個為滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，R1和R2中另一個獨立地為氫、滷素、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有1-4個碳原子)、氰基或氨甲醯基，和R3是氫、含有1-4個碳原子的烷基或苄基。
具體實例包括但不限於1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基異吲哚啉。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於在吲哚啉環4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉，其描述於美國專利6,380,239和於2004年7月28日提交的共同未決美國申請號10/900,270中，該專利在此引入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，表示為C*的碳原子構成了手性中心(當n不是0且R1與R2不相同時)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是氫、含有1-6個碳原子的烷基、滷素或滷代烷基；Z是氫、芳基、含有1-6個碳原子的烷基、甲醯基或含有1-6個碳原子的醯基；且n的值為0、1或2；條件是，如果X1是氨基且n是1或2，則R1和R2都不是羥基；以及其鹽。
其它代表性的化合物具有下式 其中，當n不是0且R1與R2不相同時，表示為C*的碳原子構成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6個碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、芳基或含有1-6個碳原子的烷基或醯基；且n的值為0、1或2。
具體例子包括但不限於分別具有如下結構的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲醯基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-氨基甲醯基-丁酸，和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構體
代表性的其它化合物具有下式 其中，表示為C*的碳原子構成了手性中心(當n不是0且R1與R2不相同時)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6個碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一個是氫；R1和R2各自獨立地是羥基或NH-Z；R3是1～6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、芳基或1～6個碳原子的烷基或醯基；並且n的值為0、1或2；以及其鹽。
具體例子包括但不限於具有如下結構的4-氨基甲醯基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲醯基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲醯基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-戊二酸，和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、和立體異構體
該化合物的其它具體例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一個是氫；R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個碳原子的醯基或含有1-6個碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；條件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，則R1和R2不是羥基；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6個碳原子的烷基；
R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z；R3是含有1-6個碳原子的烷基、滷素或氫；Z是氫、苯基、含有1-6個碳原子的醯基或含有1-6個碳原子的烷基；和n的值為0、1或2；和如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構成手性中心。
本發明的其它具體免疫調節化合物包括但不限於在2-位用2，6-二氧代-3-羥基哌啶-5-基取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，其描述於美國專利6,458,810中，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 其中用*表示的碳原子構成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8個碳原子的烷基或-NHR3；R2是氫、含有1-8個碳原子的烷基或滷素；和R3是氫；含有1-8個碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；含有3-18個碳原子的環烷基；
苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氫；含有1-8個碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；含有3-18個碳原子的環烷基；苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有1-8個碳原子的烷氧基、滷素、氨基或含有1-4個碳原子的烷氨基取代。
本發明的化合物可通過商業購得或按照本文所公開的專利或專利申請中所描述的方法來製備。此外，可以不對稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分光學純的化合物。
除非另有說明，本發明所使用的術語″藥學上可接受的鹽″包括該術語所涉及的化合物的無毒酸和鹼加成鹽。可接受的無毒酸加成鹽包括衍生自本領域已知的有機和無機酸或鹼的那些鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學上可接受的鹼形成鹽。可用於製備藥學上可接受的這種酸性化合物的鹼加成鹽的鹼是形成無毒鹼加成鹽的那些鹼，也就是形成含有藥理學上可接受的陽離子的鹽的鹼，這些鹽例如但不限於鹼金屬或鹼土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機鹼包括但不限於N，N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，本發明所使用的術語″溶劑化物″指本發明的化合物或其鹽，還包括化學計算量或非化學計算量的通過非共價分子間力結合的溶劑。如果溶劑是水，那麼該溶劑化物是水合物。
除非另有說明，本所明書所使用的術語「前藥」指的是化合物的衍生物，其可以在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化或發生其它反應而提供該化合物。前藥的實例包括但不限於含有可生物水解部分如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物的本發明的免疫調節化合物的衍生物。前藥的其它實例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本發明的免疫調節化合物的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進行製備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本發明所使用的術語″可生物水解的醯胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的醯脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質的化合物的醯胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯1)不幹擾該化合物的生物活性，但是在體內可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內轉化成生物活性化合物。可生物水解的酯的實例包括但不限於低級烷基酯、低級醯氧基烷基酯(例如乙醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊醯氧基甲基和新戊醯氧基乙基酯)，內酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基醯氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯和醯基氨基烷基酯(例如乙醯氨基甲基酯)。可生物水解的醯胺的實例包括但不限於低級烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺和烷氨基烷基羰基醯胺。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括但不限於低級烷基胺、取代的乙二胺、胺基酸、羥烷基胺、雜環和雜芳族胺以及聚醚胺。
除非另有說明，本發明所使用的術語″立體異構體″包括所有對映體/立體異構純的和對映體/立體異構富集的本發明化合物。
除非另有說明，本發明所使用的術語「立體異構體純的」或「對映體純的」是指化合物包括一種立體異構體且基本上不含有該化合物的相反立體異構體或對映體。例如，當化合物含有80％、90％、或95％或更多的一種立體異構體和20％、10％、或5％或更少的相反立體異構體時，該化合物是立體異構體或對映體純的。在某些情況下，當本發明的化合物相對於特定的手性中心是約80％ee(對映體過量)或更大，優選等於或大於90％ee，更優選相對於特定的手性中心為95％ee時，則該化合物被認為相對於手性中心是光學活性的或立體異構體/對映體純的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有說明，本發明所使用的術語「立體異構體富集的」或「對映體富集的」包括本發明化合物的立體異構體的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本發明的各種免疫調節化合物含有一個或多個手性中心，可以以對映異構體的外消旋混合物或非對映體混合物存在。本發明包括使用這種化合物的立體異構體純的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本發明的方法和組合物中使用含有等量或不等量的本發明特定免疫調節化合物的對映異構體的混合物。可以不對稱合成或使用標準技術例如手性柱或手性拆分劑拆分這些異構體。例如參見Jacques，J.等人，Enantimoers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示結構和該結構的名稱之間有差異，應以所示結構為準。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結構或結構部分的立體化學，則應當理解為該結構或結構部分包括其所有立體異構體。
4.2第二活性成分或試劑如上所述，第二活性成分或試劑可與免疫調節化合物一起用於本發明的方法和組合物中。實例包括用於治療或控制不良睡眠的常規試劑。特定的第二活性試劑還在細胞中體外或體內刺激定型紅祖細胞的分裂和分化。
在一個實施方案中，第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑(加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯)、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導抑制劑、阿片類試劑、第二免疫調節化合物或組合試劑。
在優選的實施方案中，第二活性成分或試劑是Neurontin、氧可酮、嗎啡或託吡酯。
在另一個優選的實施方案中，第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥，如阿米替林、或去甲替林、或卡馬西平。
在另一個實施方案中，第二活性成分或試劑為多巴胺激動劑或拮抗劑，例如但不限於左旋多巴、L-DOPA、古柯鹼、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非諾多潘(fenodolpam)、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅(ropinorole)、鹽酸金剛胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息寧控釋片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一個實施方案中，第二活性成分或試劑為MAO抑制劑，例如但不限於異煙醯異丙肼、氯吉蘭、苯乙肼及異卡波肼。
在另一個實施方案中，第二活性成分或試劑為COMT抑制劑，例如但不限於託卡朋及恩他卡朋。
在另一個實施方案中，第二活性成分或試劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如但不限於水楊酸毒扁豆鹼、硫酸毒扁豆鹼、溴化毒扁豆鹼、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴銨。
在還另一個實施方案中，第二活性成分或試劑為抗炎性試劑，包括但不限於萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依託度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達克珠單抗、水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、託美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、關洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙鹼、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆或倍他米松及其它糖皮質激素。
在又一個實施方案中，第二活性成分或試劑為止吐試劑，例如但不限於甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙醯亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶鹼、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美託哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪鹼、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、託烷司瓊及其混合物。
4.3治療和控制方法本發明方法包括預防、治療或控制不良睡眠的方法。本發明的方法還包括治療、預防或控制與慢性神經性或炎性疾病有關的不良睡眠的方法。不良睡眠和睡眠疾病包括但不限於打鼾，睡眠呼吸暫停，失眠症，嗜眠發作，不寧腿綜合症，夜驚，夢遊，睡眠進食。慢性神經性或炎性疾病包括但不限於複雜性區域疼痛綜合症，慢性下背痛，肌肉骨骼疼痛，關節炎，神經根病，與癌症有關的疼痛，纖維肌痛，慢性疲勞綜合症，內臟痛，膀胱痛，慢性胰腺炎，神經病(糖尿病性的，皰疹後的，創傷性的或炎性的)，和神經退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、亨廷頓舞蹈病、運動徐緩，肌肉強直，帕金森震顫，帕金森步態，運動凍結，抑鬱症，長期記憶缺失，Rubinstein-Taybi綜合症(RTS)，痴呆症，姿勢不穩定，運動機能減退性障礙，synuclein障礙，多系統萎縮，紋狀體黑質變性，橄欖體腦橋小腦萎縮，Shy-Drager症候群，具有帕金森病特徵的運動神經元病，Lewy小體痴呆症，τ(Tau)病理學障礙，進行性核上麻痺，皮質基底變性，額顳性痴呆症，澱粉樣蛋白變性疾病，輕度認知缺失，伴有帕金森症候群的阿爾茨海默病，威爾遜(Wilson)病，Hallervorden-Spatz病，Chediak-Hagashi病，SCA-3脊髓小腦性共濟失調，X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病，普利子疾病(prion disease)，運動過度性障礙，舞蹈症，顫搐，張力障礙性震顫，肌萎縮性側索硬化症(ALS)，CNS創傷及肌陣攣。
除非另有指明，本說明書中所使用的術語″與...有關″是指某些疾病、症狀、紊亂、異常或生物現象由某些其它疾病、症狀、紊亂、異常或生物現象(a)所引起，(b)與它們相關聯，(c)是它們的原因，(d)是它們的症狀，(e)是它們的指徵，或(f)以其它的方式與它們相關。
除非另有指明，本說明書中所使用的術語″不良睡眠″是指任何睡眠疾病，如打鼾、睡眠呼吸暫停、失眠症、嗜眠發作、不寧腿綜合症、夜驚、夢遊或睡眠進食。
除非另有指明，本說明書中所使用的術語″治療″是指在不良睡眠的症狀發作後給予組合物，優選是與一種或多種慢性神經性或炎性疾病或紊亂有關的不良睡眠。
除非另有指明，本說明書中所使用的術語″預防″是指在指症狀發作前給藥，具體地是向有不良睡眠危險，優選向有與一種或多種慢性神經性或炎性疾病有關的不良睡眠危險的患者給藥。
除非另有指明，本說明書中所使用的術語″控制″包括防止患者的不良睡眠症狀復發，以及改進睡眠發作時間、睡眠時間、睡眠質量，並增強晚間睡眠後的醒後感覺。
本發明的方法包括給予患有或可能患有不良睡眠的患者(例如人)本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。
另一種方法包括給予1)本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥，和2)第二活性試劑或活性成分。本說明書還公開了第二活性試劑的實例(參見，例如4.2節)。
向患者給予免疫調節化合物和第二活性試劑可以通過相同或不同的給藥途徑同時進行或相繼進行。用於特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決於活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進入到血液之前不分解)和被治療的疾病。優選的免疫調劑化合物的給藥途徑為口服。優選的本發明的第二活性試劑或成分的給藥途徑對本領域所屬技術人員來講是已知的。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(第57版，2003)。
在本發明的一個實施方案中，免疫調節化合物口服給予，且日劑量為約0.10～150mg/天，一次或多次給予。在一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約5～25mg/天，或可選擇地每隔一天約10～50mg的量給予。在另一個實施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮以約0.10～1mg/天，或可選擇地每隔一天約0.10～5mg的量給予。在本發明的一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮口服給予，且日劑量為約0.10～150mg/天，一次或多次給予。在特定實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1-10、3-7、或4-6mg/天的量給予。
在另一個實施方案中，免疫調節化合物與第二活性試劑聯合給藥。第二活性試劑每日一次或兩次、以約1mg至約1,000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg的量經口、靜脈內或皮下給藥。第二活性試劑的具體量將取決於所使用的具體藥物、被治療或控制的疾病、不良睡眠的嚴重性和階段、及免疫調節化合物和任何同時給予患者的任選的其它活性試劑的量。
在一些實施方案中，將本發明的預防性或治療性試劑周期性地給予患者。周期性療法包括給予第一試劑一段時間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時間並重複該順序給藥。周期性療法可以降低對一種或多種治療形成抗性，避免或減少該治療之一的副作用，和/或提高治療的功效。
在優選的實施方案中，以約24周的周期、每天約一次或兩次給予預防性或治療性試劑。一個周期可包括給予治療性或預防性試劑和至少一(1)或三(3)周的休息。給藥周期的數量為約1至約12個周期，更典型地為約2至約10個周期，且還更典型地為約2至約8個周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用於製備單獨的單一單位劑型。本發明藥物組合物和劑型包含本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種其它的活性成分。因此，本發明藥物組合物和劑型包含本發明所公開的活性成分(例如免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和第二活性成分或試劑)。本發明公開了任選的其它活性成分的例子(參見例如4.2節)。
本發明的單一單位劑型適於通過口服、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或腸胃外(例如皮下、靜脈內、彈丸注射、肌內內或動脈內)、透皮或經皮向患者給藥。劑型的實例包括但不限於片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適於對患者口服或經黏膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適於對患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配製以提供適於腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結晶形或無定形固體)。
本發明的劑型的組成、形狀和類型一般根據其應用而變化。例如，與用於相同疾病的慢性治療的劑型相比，用於疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性成分。類似地，與用於治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性成分。本發明的特定劑型從一種改變為另一種的這些和其它方法對於本領域技術人員來說是顯而易見的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學領域的普通技術人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適於摻入藥物組合物或劑型，這取決於本領域眾所周知的多種因素，包括但不限於將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用於腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決於劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當暴露於水時可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速分解特別敏感。因此，本發明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發明中，所使用的術語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實質上加快活性成分的降解速度。
本發明的無乳糖組合物可含有本領域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學上可相容的且藥學上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉和硬脂酸鎂。
本發明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進某些化合物的降解。例如，為了測定製劑隨時間變化的性質，如保存期或穩定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲存的方式在製藥領域是被廣泛接受的。參見例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩定性原則和實踐》(Drug StabilityPrincles Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對於製劑的作用非常顯著，因為水分和/或溼氣在製劑的製造、處理、包裝、儲存、裝運和使用過程中經常遇到。
本發明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分並在低溼度條件下製造。如果預計在生產、包裝和/或儲存期間會與水分和/或溼氣發生實質性接觸，那麼包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選是無水的。
無水藥物組合物應以保持其無水特性的方式製備和儲存。因此，無水組合物優選用已知可防止暴露於水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的製劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限於密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為「穩定劑」，其包括但不限於抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據各種因素而改變，這些因素包括但不限於向患者給藥的途徑。然而，典型的劑型包含約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在具體實施方案中，優選的劑型包括約5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在另一個具體實施方案中，優選的劑型包括約1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮。典型的劑型包含約1-1000mg、約5-500mg、約10-350mg、約50-200mg第二活性成分。當然，第二活性成分的具體量將取決於所用的具體試劑、所治療或控制的疾病或病症類型，以及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮和任何任選的同時給予患者的其它活性試劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發明的藥物組合物可製成分散劑型，例如但不限於片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風味糖漿)。這種劑型含有預定量的活性成分，並可用本領域的普通技術人員所熟知的製藥方法來製備。通常可參見《雷明頓藥物科學》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規藥物化合技術通過將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而製得的。根據給藥所需的製劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用於口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限於水、二醇、油、醇、風味劑、防腐劑和著色劑。適用於固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實例包括但不限於澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由於其易於給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過標準的水或非水化技術將片劑包衣。這種劑型可通過任何製藥方法製得。藥物組合物和劑型一般這樣製得將活性成分與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然後如果需要的話將產物製成所需的形狀。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來製得。壓縮片可通過在合適的機器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來製得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機器中壓模粉末狀化合物的混合物來製備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤溼。
可用於本發明的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限於粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用於藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其它澱粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化澱粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當形式包括但不限於以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用於本發明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限於滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。本發明藥物組合物中粘合劑或填充劑以佔藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發明組合物中使用崩解劑以提供在暴露於水環境時發生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應當使用既不太多也不太少的決定性地改變活性成分的釋放的足量崩解劑以形成本發明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著製劑的類型而改變，並且易於由本領域技術人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用於本發明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或甘薯澱粉、其它澱粉、預凝膠化澱粉、其它澱粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用於本發明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產)、合成二氧化矽的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結二氧化矽產品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小於其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優選的固體口服劑型包含免疫調節化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態無水二氧化矽和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發明活性成分可以通過控釋裝置或本領域技術人員公知的遞送裝置給藥。實例包括但不限於在以下專利中描述的那些美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透性膜、等滲系統、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合來產生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種活性成分。合適的控釋製劑包括本文所述的那些，其是本領域技術人員公知的，且易於選擇以與本發明的活性成分一起使用。因此，本發明包括適於控釋並適於口服給藥的單一單位劑型，包括但不限於片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產品都具有以下共同目標提高藥物療果以超過其非受控產品所達到的療效。理想地，在醫療中使用最優設計的控釋製劑的特徵在於採用最少藥物，在最短的時間內治癒或控制病症。控釋製劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋製劑可用於影響作用開始的時間或其它特徵，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發生率。
大部分控釋製劑被設計成在開始時釋放出能夠立即產生所需治療效果的藥物(活性成分)量，並且逐漸和連續釋放其它藥物量以在延長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內保持恆定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補代謝掉的和從體內排洩出的藥物量。活性成分的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限於pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限於皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌內內和動脈內途徑來對患者給藥。由於其給藥一般繞過了患者對汙染物的天然防禦，所以腸胃外劑型優選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限於注射溶液、可溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中以用於注射的乾燥產品、注射懸浮液和乳劑。
可用於提供本發明的腸胃外劑型的合適的載體是本領域技術人員公知的。實例包括但不限於USP注射用水；水性載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入本發明胃腸外劑型中。例如，可使用環糊精及其衍生物來提高免疫調節化合物及其衍生物的溶解度。
4.4.4局部和黏膜給藥劑型本發明的局部和黏膜給藥劑型包括但不限於噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領域技術人員已知的其它劑型。參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea Febiger，Philadelphia(1985)。適於治療口腔內黏膜組織的劑型可以配製成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用於製備本發明的局部和黏膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是製藥領域技術人員公知的，且取決於給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且藥學上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增溼劑或溼潤劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實例是本領域公知的。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 1990)。
還可以調節藥物組合物或劑型的pH來提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作製劑的脂質載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進劑或滲透促進劑。還可以使用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物來調節所得組合物的性質。
4.4.5試劑盒本發明的活性成分一般優選不在同一時間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發明包括試劑盒，在由醫務人員使用時，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性成分的給藥過程。
典型的本發明試劑盒包含由本發明的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥組成的劑型。本發明的試劑盒還可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限於本文所述的那些(參見例如4.2節)。
本發明的試劑盒還可以包含用於施用所述活性成分的裝置。這種裝置的實例包括但不限於注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
本發明的試劑盒還可以包含能夠用於施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配製成以進行腸胃外給藥，那麼該試劑盒可以包含含有適當載體的密封容器，該活性成分可溶解在該載體中而形成適於腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的載體的實例包括但不限於USP注射用水；水性載體，例如但不限於氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。
5.實施例以下實施例是為了舉例說明本發明，不對本發明的範圍產生任何限制。
5.1實施例1對大鼠睡眠EEG的作用本實施例設計來證實3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮對大鼠睡眠EEG的作用。動物是250-275克的雄性Sprague-Dawley大鼠，在記錄至少一周前手術植入不鏽鋼螺釘皮層EEG電極和不鏽鋼頸背EMG電極。在下午8:00用光記錄一小時，使用校準到50μV/10mm、紙速為10mm/秒的複寫器。根據下述標準測定30秒時間段內的睡眠階段醒著＝低幅，混頻EEG和高頻EMG；無REM睡眠＝高幅，低頻EEG和低幅EMG。W.B.Mendelson等人，PharmacologyBiochemistry and Behavior 2553-56，1974。表格化的兩個參數是睡眠潛伏期(從記錄開始到定義作至少一分鐘連續睡眠的睡眠開始的時間)和總睡眠(無REM和REM睡眠的總時間)。通過單向變量分析評估統計學顯著性。向四個無關的治療組腹腔給予1)鹽水安慰劑；或2)36mg/kg3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
5.2實施例2對人睡眠EEG的影響對不同程度睡眠呼吸暫停的6個個體進行兩個晚上的研究，該兩個晚上間隔至少5天。這些志願者在一晚給予鹽水(對照)，在另一晚給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。一旦個體睡熟之後(這可以通過其EEG證實)，沒有任何幹擾地監測60分鐘。然後在腦電(EEG)監測證實個體睡熟之後，將1ml鹽水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮通過小導管(2.5mm外徑，經鼻放置)輸送至後咽。在灌輸鹽水或3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮之前60分鐘和灌輸之後60分鐘，通過EEG監測睡眠階段(I，II、III、IV或REM)，通過與封閉鼻膜連接的氣流速度計監測吸入和呼出的氣流，使用放置在腋前線中右前緣上方2～4cm處的兩個表面電極通過肌電圖監測吸入肌肉活性，通過耳氧測定儀連續監測動脈氧合血紅蛋白狀態並測量呼吸間的呼吸末CO2。
呼吸不足定義為與之前的呼吸相比在三次或更多次連續呼吸內潮氣體積下降20％，呼吸暫停定義為停止氣流≥5秒，和飽和度減少定義為氧飽和從基線下降≥2％。呼吸紊亂指數(RDI)定義為每小時睡眠的呼吸不足、呼吸暫停和飽和度減少。用計算機計算每次事件中的飽和度減少的程度(ΔSpO2％)。對於睡眠評分技術的詳細討論，參見Mitler等人，″SleepScoring Technique″，Sleep Disturbances，Yancy Press，NY1991。
5.3實施例3匹茲堡睡眠質量指數口服10mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮來治療12個個體，持續12周。每2周觀察個體，直到研究完成。要求個體保存每天的睡眠記錄，詢問經歷了多少次睡眠幹預(0-10分)。在治療開始和隨後4周詢問患者完成匹茲堡睡眠質量目錄(PSQI，Pittsburgh Sleep Quality Inventory)，Buysse，DJ等人，Journal ofPsychiatricResearch，28(2)，193-213，1989。
研究結果表明，在12周的研究中，使用10mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮明顯改善了總睡眠質量、睡眠藥物需求和日間倦睡的存在。
5.4實施例4周期療法在一個特定的實施方案中，周期性地給予患不良睡眠的患者免疫調節化合物。周期性治療包括給予第一試劑一段時間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時間並重複該順序給藥。周期性治療可減少對一種或多種治療形成抗性，避免或減少治療之一的副作用，和/或改善該治療的效果。
在一個具體的實施方案中，在約24周的周期中，以約0.1-25mg/天的量給予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異吲哚啉-1，3-二酮，每天約一次或兩次。一個周期可包含給予治療或預防性試劑和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。給藥周期的數量為約1至約12個周期，更典型地為從約2至約10個周期，且還更典型地為從約2至約8個周期。
本文所述的本發明的實施方案僅是舉例說明本發明的範圍。結合所附的權利要求可以更好地理解本發明的全部範圍。
權利要求
1.治療或預防不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種治療或預防需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
2.控制不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種控制需要的患者預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
3.改進睡眠發作時間、睡眠時間或睡眠質量，或改善晚間睡眠後的醒後感覺的方法，該方法包括給予有這種改進或改善需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
4.如權利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫調節化合物是 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
5.如權利要求1，2或3所述的方法，其中所述免疫調節化合物是 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述不良睡眠與以下疾病有關複雜性區域疼痛綜合症、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、關節炎、神經根病、與癌症有關的疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合症、內臟痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神經病、皰疹後神經病、創傷性神經病、炎性神經病、帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、亨廷頓舞蹈病、運動徐緩、肌肉強直、帕金森震顫、帕金森步態、運動凍結、抑鬱症、長期記憶缺失、Rubinstein-Taybi綜合症(RTS)、痴呆症、姿勢不穩定、運動機能減退性障礙、synuclein障礙、多系統萎縮、紋狀體黑質變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-Drager症候群、具有帕金森病特徵的運動神經元病、Lewy小體痴呆症、τ(Tau)病理學障礙、進行性核上麻痺、皮質基底變性、額顳性痴呆症、澱粉樣蛋白變性疾病、輕度認知缺失、伴有帕金森症候群的阿爾茨海默病、威爾遜(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小腦性共濟失調、X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、運動過度性障礙、舞蹈症、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS創傷及肌陣攣。
7.如權利要求2所述的方法，其中所述不良睡眠與以下疾病有關複雜性區域疼痛綜合症、慢性下背痛、肌肉骨骼疼痛、關節炎、神經根病、與癌症有關的疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞綜合症、內臟痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、糖尿病性神經病、皰疹後神經病、創傷性神經病、炎性神經病、帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、亨廷頓舞蹈病、運動徐緩、肌肉強直、帕金森震顫、帕金森步態、運動凍結、抑鬱症、長期記憶缺失、Rubinstein-Taybi綜合症(RTS)、痴呆症、姿勢不穩定、運動機能減退性障礙、synuclein障礙、多系統萎縮、紋狀體黑質變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-Drager症候群、具有帕金森病特徵的運動神經元病、Lewy小體痴呆症、τ(Tau)病理學障礙、進行性核上麻痺、皮質基底變性、額顳性痴呆症、澱粉樣蛋白變性疾病、輕度認知缺失、伴有帕金森症候群的阿爾茨海默病、威爾遜(Wilson)病、Hallervorden-Spatz病、Chediak-Hagashi病、SCA-3脊髓小腦性共濟失調、X-遺傳性(linked)張力障礙性帕金森病、普利子疾病(prion disease)、運動過度性障礙、舞蹈症、顫搐、張力障礙性震顫、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS創傷及肌陣攣。
8.如權利要求6所述的方法，其中所述不良睡眠與複雜性區域疼痛綜合症、帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化或亨廷頓舞蹈病有關。
9.如權利要求7所述的方法，其中所述不良睡眠與複雜性區域疼痛綜合症、帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化或亨廷頓舞蹈病有關。
10.治療或預防不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種治療或預防需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，和治療或預防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
11.控制不良睡眠的方法，所述方法包括給予有這種控制需要的患者預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，和治療或預防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
12.改進睡眠發作時間、睡眠時間或睡眠質量，或改善晚間睡眠後的醒後感覺的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預防有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，和治療或預防有效量的至少一種第二活性成分或試劑。
13.如權利要求10所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、託吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
14.如權利要求11所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、託吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
15.如權利要求12所述的方法，其中所述第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、託吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
16.如權利要求1、2、3、10、11、或12中任一項所述的方法，其中 所述免疫調節化合物的立體異構體是R或S對映異構體。
17.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療、預防或控制不良睡眠有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，和載體。
18.藥物組合物，所述藥物組合物包含治療、預防或控制不良睡眠有效量的免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，和第二活性成分或試劑。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分或試劑是三環抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥、抗癲癇試劑、抗心律失常試劑、鈉通道阻斷劑、選擇性炎性介導抑制劑、阿片類試劑、加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、levitiracetam、託吡酯Neurontin、氧可酮、嗎啡、託吡酯、阿米替林、去甲替林、或卡馬西平。
20.適用於治療、預防或控制不良睡眠的試劑盒，其包括免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
全文摘要
公開了治療、預防和/或控制不良睡眠的方法，包括但不限於與慢性神經性或炎性疾病如疼痛和神經退行性疾病有關的不良睡眠，該方法包括單獨給予或者與已知治療聯合給予一種或多種免疫調節化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。也公開了適用於本發明方法的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。
文檔編號A61K31/4523GK1980667SQ200580017546
公開日2007年6月13日 申請日期2005年3月31日 優先權日2004年4月1日
發明者傑羅米·B·傑奧迪斯, 赫伯特·費萊克, 唐納德·C·曼寧 申請人:細胞基因公司