7－氮雜雙環[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯類的製備方法

2023-11-11 01:07:07

專利名稱：7－氮雜雙環[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯類的製備方法
技術領域：
本發明涉及7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的製備方法。由本發明獲得的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可以用作為由下式表示的GS4104的合成中間體。GS4104是一種正在開發的作為預防和治療流感的新藥的化合物，這是建立在通過抑制存在於流感病毒表面的神經氨酸酶而預防病毒生長的作用之上的(下文中，通常稱為抗流感藥)[參見有機化學雜誌(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)；美國化學會雜誌(Journal ofAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.))，vol.119，p.681(1997)]。

用莽草酸和奎尼酸作為原材料合成(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常規方法產量小而且代價昂貴。所有上述方法需要許多反應步驟。眾所周知，流感經常會變成世界範圍的流行病，而抗流感藥必須是經濟又能能大量供應的。從產業角度出發，上述生產方法作為正在開發作為抗流感藥的GS4104的中間體的生產方法並非有利，從而需要能夠大量地經濟生產的合成方法。
根據本發明，可以如下實現上述目的通過提供(1)一種製備式(VII)的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基；R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基[下文中簡稱為7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)]，該方法包含(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義[在下文中簡稱為環氧化物(I)]與式(II)的胺反應R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基[在下文中簡稱為胺(II)]，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義[在下文中簡稱為氨基二醇(III)]，(B)讓所獲得的氨基二醇(III)與磺醯化試劑在鹼的存在下反應，得到式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，並且A是一個有機磺醯基[在下文中簡稱為氮雜雙環庚-2-烯(IV)]，(C)讓獲得的氮雜雙環庚-2-烯(IV)與式(V)的醇，其中R3如上所定義[在下文中簡稱為醇(V)]，R3OH(V)在一種路易斯酸的存在下反應，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義[在下文中簡稱為氮雜雙環庚-3-烯(VI)]，以及(D)當R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的氮雜雙環庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(2)一種生產7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含步驟(A)讓環氧化物(I)和胺(II)反應，得到氨基二醇(III)，(B)保護獲得的氨基二醇(III)的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，並且R4是一個氨基保護基團[在下文中簡稱為氨基二醇(VIII)]，(C)讓獲得的氨基二醇(VIII)與磺醯化試劑在一種鹼的存在下反應，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定義，並且A是一個有機磺醯基[在下文中簡稱為二磺酸酯(IX)]，(D)從獲得的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基團，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義[在下文中簡稱為二磺酸酯(X)]，(E)讓獲得的二磺酸酯(X)與一種鹼反應，得到氮雜雙環庚-2-烯(IV)，(F)讓得到的氮雜雙環庚-2-烯(IV)與醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應得到氮雜雙環庚-3-烯(VI)，和(G)當R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的氮雜雙環庚-3-烯(VI)的7位取代基R2，(3)一種生產7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法，它包含從氮雜雙環庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2，其中R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，(4)一種生產氮雜雙環庚-3-烯(VI)的方法，它包括讓氮雜雙環庚-2-烯(IV)與醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應，(5)一種生產氮雜雙環庚-2-烯(IV)的方法，它包括讓氨基二醇(III)與磺醯化試劑在一種鹼的存在下反應，(6)一種生產氮雜雙環庚-2-烯(IV)的方法，它包括讓二磺酸酯(X)與一種鹼反應，(7)一種生產氮雜雙環庚-2-烯(IV)的方法，它包括(A)保護氨基二醇(III)的氨基基團得到氨基二醇(VIII)，(B)讓得到的氨基二醇(VIII)與磺醯化試劑在一種鹼的存在下反應以得到二磺酸酯(IX)，(C)從得到的二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基團以得到二磺酸酯(X)，和(D)讓得到的二磺酸酯(X)與一種鹼反應，以及(8)一種生產氨基二醇(III)的方法，它包括讓環氧化物(I)與胺(II)反應。
在上述各式中，由R1，R2和R3表示的烷基基團是優選地有1至10個碳原子，更優選的是1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團。其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，己基等。這些烷基基團可以有取代基，並且該取代基的例子包括優選地有1至10個碳原子的，更優選的是有1至6個碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；滷素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R1，R2和R3表示的環烷基基團是優選地有3至8個碳原子的環烷基基團，其例子是環戊基，環己基，環辛基等。由R1，R2和R3表示的芳基基團是優選有6至10個碳原子的芳基基團，其例子是苯基，萘基等。由R1，R2和R3表示的芳烷基基團是其中的烷基部分是優選有1至6個碳原子的烷基而芳基部分有1至3個如上文所定義的芳基基團的芳基的芳烷基。其例子包括苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。這些環烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，並且該取代基的例子包括優選有1至6個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等；優選有1至6個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；滷素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
由R2和R3表示的鏈烯基基團是優選有2至10個碳原子的，更優選的是有2至6個碳原子的直鏈和支鏈的鏈烯基基團。其例子包括烯丙基，異丙烯基，2-甲基烯丙基等。這些鏈烯基可以有取代基，並且該取代基的例子包括優選有1至6個碳原子的烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；滷素原子如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基；等。
作為R2，任選地具有取代基的芳烷基(例如，苯甲基，二苯甲基)是優選的。
對用R4表示的氨基的保護基沒有任何特別限定，只要它通常用於保護氨基基團，其例子有烷氧羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-碘代乙氧基羰基，三甲代甲矽烷基乙氧基羰基，2-甲硫基乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧基羰基，1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，乙烯氧羰基，烯丙氧羰基，肉桂基氧羰基，1，1-二甲基丙炔氧羰基等；芳烷基氧羰基，如9-芴基甲氧基羰基，苯甲基氧羰基，對甲氧基苯甲氧羰基，3，5-二甲氧基苯甲氧羰基，對硝基苯甲氧羰基，鄰硝基苯甲氧羰基等；芳烷基，如苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基，對甲氧苯甲基，3，5-二甲氧苯甲基，對硝基苯甲基，鄰硝基苯甲基，鄰氯苯甲基，對氯苯甲基，鄰溴苯甲基，對溴苯甲基，2，4-二氯苯甲基，對氰苯甲基，間氯對醯基氧苯甲基，9-蒽基甲基，二苯基甲基，苯基(鄰硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，(4-吡啶基)甲基，三苯基甲基等；醯基如甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基，三氯乙醯基，三氟乙醯基，鄰硝基苯基乙醯基，對硝基苯乙醯基，鄰硝基苯氧乙醯基，對硝基苯氧乙醯基，乙醯乙醯基，吡啶乙醯基等；等等。
對用A表示的有機磺醯基沒有任何特別限定，只要它與有機基團鍵合，其例子有任選地具有取代基的烷基磺醯基，任選地具有取代基的芳基磺醯基，任選地具有取代基的芳烷基磺醯基等。烷基磺醯基的烷基部分是優選地有1至6個碳原子的烷基。芳磺醯基的芳基部分是，例如，苯基。芳烷基磺醯基的芳基部分是，例如，苯基，並且其烷基部分是優選地有1至6個碳原子的烷基。烷基磺醯基可以有取代基，並且該取代基的例子包括烷氧基(優選地有1至6個碳原子的烷氧基)，滷原子，氰基，硝基等。芳基磺醯基和芳烷基磺醯基可以在芳環上有取代基，並且該取代基的例子包括烷基(優選地有1至6個碳原子的烷基)，烷氧基(優選地有1至6個碳原子的烷氧基)，滷原子，氰基，硝基等。用A表示的有機磺醯基的例子有甲磺醯基，乙磺醯基，苯磺醯基，甲苯磺醯基，對甲氧基苯磺醯基，2，4，6-三甲基苯磺醯基，苯甲磺醯基，對甲基苄基磺醯基，三氟甲基磺醯基等。
本發明的製備7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的方法在以下流程圖中給出，它包括途徑(i)和途徑(ii)兩種製備方法，這取決於所使用的胺(II)的種類。 其中R1，R2，R3，R4和A如上所定義。
下面解釋了每個步驟。(a)讓環氧化物(I)與胺(II)反應得到氨基二醇(III)的步驟胺(II)的例子包括氨，甲胺，乙胺，丙胺，正丁胺，環己胺，環辛胺，烯丙胺，異丙烯胺，苯胺，4-甲基苯基胺，苯甲胺，二苯甲基胺等。其中，特別優選的是苯甲胺和二苯甲基胺。胺(II)的用量對每1摩爾環氧化物(I)，一般優選的是1至10倍摩爾，特別優選的是1至1.5倍摩爾。
反應可以在溶劑的存在或不存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制只要它對反應沒有不利的作用。它的例子包括脂族烴如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等，等等。當使用溶劑時，溶劑的用量沒有特別限制，但是相對於環氧化物(I)，一般優選的是1至10倍重量，更優選的是1至3倍重量。
反應溫度優選的是20至200℃，更優選的是50至80℃。反應時間的變化取決於環氧化物(I)，胺(II)和溶劑的種類和數量，它總的說來在1至48小時範圍內。
反應是通過，例如，混合環氧化物(I)，胺(II)和必要時的溶劑並且在給定溫度下攪拌混合物而進行的。
這樣獲得的氨基二醇(III)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，濃縮該反應混合物，並且所獲得的濃縮物可以用蒸餾，柱色譜法等提純。(b)讓氨基二醇(III)與磺醯化試劑在一種鹼的存在下反應得到氮雜雙環庚-2-烯(IV)的步驟鹼的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；鹼金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，三乙胺，吡啶和二甲基吡啶是優選的。鹼的用量對每1摩爾氨基二醇(III)，優選的是2至100倍摩爾，更優選的是2至25倍摩爾。
磺醯化試劑的例子包括有機磺醯滷化物，如甲磺醯氯，甲磺醯氟，乙基磺醯氯，乙基磺醯溴，苯基磺醯氯，苯基磺醯溴，苯基磺醯氟，甲苯基磺醯氯，甲苯基磺醯溴，甲苯基磺醯氟，對甲氧基苯基磺醯氯，2，4，6-三甲基苯基磺醯氯，苯甲基磺醯氯，對甲基苯甲基磺醯氯，三氟甲磺醯氯等；磺酸酐如甲磺酸酐，對甲苯磺酸酐，三氟甲磺酸酐等，等等。磺醯化劑的用量對每1摩爾氨基二醇(III)，優選的是2至10倍摩爾，更優選的是2至5倍摩爾。
反應優選的在溶劑中進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制只要它對反應沒有不利的作用。它的例子包括脂族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；滷化烴如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對於氨基二醇(III)，一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。
反應溫度優選的是-20至150℃，更優選的是10至80℃。反應時間的變化取決於氨基二醇(III)，鹼，磺醯化劑和溶劑的種類和數量，它一般說來在1至48小時範圍內。
反應是通過，例如，在一種溶劑中溶解氨基二醇(III)和鹼，加入磺醯化試劑並且在給定溫度下攪拌該混合物而進行。
這樣獲得的氮雜雙環庚-2-烯(IV)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂族烴如正己烷等，芳香烴如甲苯等，滷化烴如二氯甲烷等，醚如乙醚，二異丙醚等，等等萃取，並且濃縮萃取液，獲得的濃縮物用蒸餾，柱色譜法等提純。(c)讓氮雜雙環庚-2-烯(IV)與醇(V)在路易斯酸存在下反應得到氮雜雙環庚-3-烯(VI)的步驟醇(V)的例子包括伯醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，烯丙基醇，苯甲醇等；仲醇，如異丙醇，2-丁醇，3-戊醇，環戊醇，環己醇等。其中，從合成是GS4104合成中間體的(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的角度出發，使用3-戊醇作為醇(V)是特別優選的。醇(V)的用量對每1摩爾氮雜雙環庚-2-烯(IV)，優選的是1至200倍摩爾，更優選的是10至100倍摩爾。
路易斯酸的例子包括醚合三氟化硼，氯化鋁，氯化鋅，碘化鋅，四氯化鈦等。路易斯酸的用量對每1摩爾氮雜雙環庚-2-烯(IV)，優選的是0.1至30倍摩爾，更優選的是1至10倍摩爾。
反應可以在溶劑的存在或不存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應沒有不利的作用。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；滷化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。當使用溶劑時，溶劑的用量沒有特別限制。相對於氮雜雙環庚-2-烯(IV)，一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。
為了使反應能有效進行，反應過程中鹼可以存在。鹼的例子包括胺，如三乙胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；鹼金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。當鹼被共-使用時，其用量沒有特別限制，但是相對於氮雜雙環庚-2-烯(IV)，優選的是2至100倍摩爾，更優選的是2至25倍摩爾。
反應溫度優選的是0至100℃，更優選的是10至80℃。反應時間的變化取決於氮雜雙環庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和溶劑的種類和數量，它總的說來在0.5至10小時範圍內。
反應是通過，例如，混合氮雜雙環庚-2-烯(IV)，醇(V)，路易斯酸和必要時的溶劑，並且在給定溫度下攪拌混合物而進行。當為了反應進一步共-使用鹼時，如上所述，鹼優選的是在攪拌開始後加入。在這種情況下，所給定的鹼的量可以一次性加入，也可以分幾次加入。
這樣獲得的氮雜雙環庚-3-烯(VI)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等萃取，並且濃縮萃取液，並將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。
如果R2是氫原子，目的產物7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)就在這一階段獲得了，而不用完成下一步(d)。(d)通過從氮雜雙環庚-2-烯(VI)中消去7位取代基R2而獲得7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)的步驟通過，例如，用酸處理或者根據已知的使用催化氫化的方法(T.W.Green，「有機合成中的保護基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，」John-Wiley Sons，New York，pp 218-287(1981))從氮雜雙環庚-3-烯(VI)中消去7位取代基R2。
對於用酸處理，氮雜雙環庚-3-烯(VI)與，例如，氯化氫或溴化氫在醇如乙醇等中的溶液接觸。催化氫化的例子包括一種包括讓氮雜雙環庚-3-烯(VI)與氫源，如氫，甲酸等在一種催化劑，如阮內鎳，披鈀碳等存在下反應的方法。
特別地，當7位取代基R2是芳烷基，如苯甲基和二苯甲基時，特別優選的是使用披鈀碳作為催化劑和甲酸作為氫源的消去7位取代基的方法，因為只有7位取代基可以被選擇性地消去而不還原環己烯環的雙鍵。要使用的披鈀碳可以是市場上可購得到的用來氫化的那些，其中攜帶的鈀的量等沒有限制。要使用的披鈀碳的重量相對於氮雜雙環庚-3-烯(VI)，優選的是0.1至10倍重量，更優選的是0.5至3倍重量。要使用的甲酸的量相對於氮雜雙環庚-3-烯(VI)，優選的是1至100倍摩爾，更優選的是1至10倍摩爾。反應優選地是在溶劑中進行。作為溶劑，舉例說，有醇，如甲醇，乙醇等；脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；滷化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。其中，脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；醇，如甲醇，乙醇等是更優選的。對使用的溶劑的量沒有任何特別限制，但是相對於氮雜雙環庚-2-烯(IV)，一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。反應溫度優選的是-50至100℃，更優選的是-20至50℃。
這樣獲得的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物中和或過濾，然後濃縮，並且用蒸餾法，柱色譜法等提純獲得的濃縮物。(e)保護氨基二醇(III)的氨基以得到氨基二醇(VIII)的步驟作為用於保護氨基二醇(III)的氨基的保護基團，可以使用的是通常用於保護氨基的保護基團。在這些保護基團中，特別優選的是那些在反應條件下穩定，在這些條件下在下一步驟(f)中生產二磺酸酯(IX)，以及能夠當在下述步驟(g)中迅速除去保護基團時能夠被除去，而不幹擾二磺酸酯(X)的其它部分的。氨基保護基團的例子包括烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，1，1-二甲基丙氧羰基等；芳烷基氧羰基，如對甲氧基苯甲基氧羰基等。其中，特別優選的是叔丁氧基羰基。這些氨基保護基團可以用已知方法引入(T.W.Green，「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，」John-Wiley Sons，New York，pp 218-287(1981))。例如，叔丁氧羰基可以通過使用二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)而引入，相對於氨基二醇(III)，其用量為1至3倍摩爾，更優選的是1至1.2倍摩爾。
保護氨基的反應優選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它對反應沒有不利的作用。溶劑的例子包括滷化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；乙腈；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對於氨基二醇(III)，其一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。
反應溫度優選的是-20至150℃，更優選的是20至80℃。
這樣獲得的氨基二醇(VIII)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等萃取。萃取液經濃縮後，獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(f)讓氨基二醇(VIII)與磺醯化劑在鹼的存在下反應得到二磺酸酯(IX)的步驟作為磺醯化試劑，可以使用上述步驟(b)中提到的化合物。磺醯化試劑的用量對每1摩爾氨基二醇(VIII)，優選的是2至10倍摩爾，更優選的是2至5倍摩爾。
鹼的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；鹼金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，優選的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。鹼的用量相對於每1摩爾氨基二醇(VIII)，優選的是2至10倍摩爾，更優選的是2至5倍摩爾。
反應優選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它不參與反應。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；滷化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，但是相對於氨基二醇(VIII)，一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。
反應溫度優選的是0至50℃，更優選的是10至30℃。反應時間的變化取決於氨基二醇(VIII)，鹼，磺醯化試劑和溶劑的種類和數量，它一般說來在1至48小時範圍內。
反應優選的進行方式是，例如，在溶劑中溶解氨基二醇(VIII)和鹼，調節到給定溫度，加入磺醯化試劑並攪拌混合物。
這樣獲得的二磺酸酯(IX)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類，如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，並且濃縮該萃取液，將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(g)從二磺酸酯(IX)中除去氨基-保護基以得到二磺酸酯(X)的步驟從二磺酸酯(IX)中用已知的方法除去氨基保護基(T.W.Green，「有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，」John-Wiley Sons，New York，pp 218-287(1981))。當該氨基保護基是叔丁氧基羰基時，它可以通過使用相對於二磺酸酯(IX)是1至100倍重量，優選的是1至10倍重量的比例的三氟乙酸，三甲基溴矽烷，三甲基碘矽烷等，以及滷化烴，如二氯甲烷，氯仿等作為溶劑，在0-50℃，優選的是10-30℃的反應溫度下來除去。獲得的二磺酸酯(X)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類，如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，並且濃縮該萃取液，獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。(h)讓二磺酸酯(X)與鹼反應以得到氮雜雙環庚-2-烯(IV)的步驟鹼的例子包括叔胺，如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；鹼金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀等；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉，碳酸鉀等；等等。其中，優選的是三乙胺，吡啶，二甲基吡啶。鹼的用量相對於每1摩爾二磺酸酯(X)，優選的是2至100倍摩爾，更優選的是2至25倍摩爾的鹼。
反應優選的是在溶劑的存在下進行。對使用的溶劑沒有任何特別限制，只要它不參與反應。溶劑的例子包括脂肪族烴，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷等；滷化烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶劑的用量沒有特別限制，並且相對於二磺酸酯(X)，一般優選的是1至100倍重量，更優選的是1至10倍重量。
反應溫度優選的是0至150℃，更優選的是20至80℃。反應時間的變化取決於使用的二磺酸酯(X)，鹼和溶劑的種類和數量，它一般說來在1至48小時範圍內。
反應優選的進行方式是，例如，在溶劑中溶解二磺酸酯(X)和鹼，在給定溫度攪拌混合物。
這樣獲得的氮雜雙環庚-2-烯(IV)可以用通常用來提純和分離有機化合物的方法來提純和分離。例如，把反應混合物倒入水中，用脂肪族烴，如正己烷等，芳香烴，如甲苯等，醚類如乙醚，二異丙醚等，等等來萃取，並且濃縮該萃取液，將獲得的濃縮物用蒸餾法，柱色譜法等提純。
環氧化物(I)，也即本發明的原材料，可以用下述參考實施例1-3所述的方法製備，其中呋喃和式(XI)的丙烯酸酯 其中R1如上所述，在路易斯酸，如碘化鋅，氯化鋅，四氯化鈦等的存在下，進行第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應，得到的化合物與一種鹼，如二異丙基氨基化鋰， 六甲基二矽疊氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)等進行分子內向後麥可(retro-Michael)反應以得到式(XII)的二烯醇 其中R1如上所述[參見四面體通訊(Tetrahedron Letters)，vol.23，p.5299(1982)]，並且這種二烯醇與過氧化物如單過氧鄰苯二甲酸鎂(magnesium monoperoxyphthalate)，過乙酸，間氯過苯甲酸等反應[參見Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.)，vol.104，p.7036(1982)]。
根據有機化學雜誌(Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.))，vol.63，p.4545(1998)描述的方法，GS4104可以從通過本發明的方法獲得的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(VII)，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯合成。
實施例下述實施例更詳細地描述了本發明，但這些實施例不能理解為是對本發明的限制。參考實施例12-乙氧羰基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-5-烯的合成把呋喃(2.04ml，28mmol)，丙烯酸乙酯(2.06ml，20mmol)和碘化鋅(1.92g，6mmol)放在密封的管子中並把該混合物在40℃加熱兩天。讓反應混合物冷卻到室溫並用乙酸乙酯(100ml)稀釋。加入10％硫代硫酸鈉水溶液(20ml)，把該混合物在室溫攪拌30分鐘。把有機層分開，並用飽和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/10(體積比))提純以得到2-乙氧羰基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-5-烯，它是一種外向式∶內向式＝7∶3的混合物(1.75g，10.4mmol，產率52.0％)。IR(淨，cm-1)2986，1734，1450，1369，1340，1315，1277，1192，1095，1047，10241H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ外向式6.42-6.32(2H，m)，5.19(1H，s)，5.08(1H，d，J＝4.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，2.45-2.40(1H，m)，2.22-2.19(1H，m)，1.68-1.48(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)內向式6.46-6.43(1H，m)，6.25-6.22(1H，m)，5.18-5.16(1H，m)，5.03-5.01(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18-3.05(1H，m)，2.18-2.02(1H，m)，1.68-1.52(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z139[(M-C2H5)+]，123[(M-C2H5O)+]，99，68，55，39，28HRMS 理論值C9Hl2O3(M+)168.0786，實測值m/z＝168.0771參考實施例25-羥基-1，3-環己二烯-1-羧酸乙酯的合成向六甲基二矽疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)在呋喃的溶液(10.72ml，1.0mol/l，10.72mmol)中加入四氫呋喃(60ml)，把混合物冷卻到-78℃。向此溶液中一滴滴地加入2-乙氧羰基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-5-烯(在參考實施例1中得到的外向式∶內向式＝7∶3的混合物，1.64g，9.75mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液。在一滴滴地加入之後，把混合物加熱到0℃並攪拌1.5小時。向這一反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液(50ml)，用氯仿(100ml)萃取該混合物。把有機層分開，並用飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到5-羥基-1，3-環己二烯-1-羧酸乙酯(1.52g，9.06mmol，產率92.9％)。IR(淨，cm-1)3412，3045，2982，2937，2906，1705，1641，1577，1446，1402，1367，1255，1203，1099，1059，10261H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.12-7.03(1H，m)，6.31-6.18(2H，m)，4.45-4.32(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，3.00-2.85(1H，m)，2.71-2.54(1H，m)，1.58(1H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)參考實施例3(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把按照參考實施例2獲得的5-羥基-1，3-環己二烯-1-羧酸乙酯(2.84g，16.88mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入碳酸氫鈉(7.09g，84.4mmol)。把混合物冷卻到0℃，並且向此溶液中一滴滴地加入80％間氯過苯甲酸(4.00g，18.57mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在一滴滴地加入之後，把混合物加熱到室溫並攪拌12小時。把反應混合物中的固體過濾掉，把濾液用5％亞硫酸鈉水溶液(30ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(2.61g，14.17mmol，產率83.9％)。IR(淨，cm-1)3435，2984，2908，1712，1645，1373，1251，1188，1091，10571H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.03-7.00(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.22-4.06(1H，m)，3.69-3.61(1H，m)，3.56-3.45(1H，m)，3.01-2.83(1H，m)，2.00(1H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z166[(M-2H2O)+]，155[(M-C2H5)+]，138[(M-C2H5-H2O)+]，110[(M-CO2C2H5)+]，82，53HRMS理論值C9H12O4(M+)184.0735，實測值m/z＝184.0726實施例1(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的合成把在參考實施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(245mg，1.33mmol)溶解在四氫呋喃(0.5ml)中，並加入二苯甲胺(365mg，2.00mmol)。把混合物在65℃攪拌兩天。把反應混合物冷卻到室溫，把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/1(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(457mg，1.24mmol，產率93.5％)。IR(淨，cm-1)3437，3061，3028，2984，2906，1709，1649，1452，1367，1265，1076，10471H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.46-7.22(10H，m)，6.99-6.98(1H，m)，5.16(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53-3.38(2H，m)，2.55-2.54(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z367(M+)，307[(M-C2H4O2)+]，200[(M-CHPh2)+]，167HRMS理論值C22H25NO4(M+) 367.1784，實測值m/z＝367.1785實施例2(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把在實施例1中得到的(3β，4α，5α)-3-二苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(110mg，0.299mmol)溶解在四氫呋喃(2ml)中，並加入三乙胺(1ml)。把混合物在室溫攪拌5分鐘並冷卻至0℃。向此溶液中一滴滴地加入甲磺醯氯(103mg，0.687mmol)，並且在一滴滴地加入之後，把混合物加熱到65℃並攪拌24小時。把反應混合物冷卻至室溫並濃縮。把剩餘物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和飽和鹽水(10ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(71.3mg，0.167mmol，產率55.7％)。IR(淨，cm-1)3022，1705，1359，1267，1217，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.23-7.19(11H，m)，5.32-5.28(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.83(1H，s)，3.09-2.98(1H，m)，2.97(3H，s)，2.68-2.55(2H，m)，2.41-2.32(1H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z331[(M-O3SCH3)+]，167HRMS 理論值C23H25NO5S(M+)427.1454，實測值m/z＝427.1452實施例3(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把按照實施例2的方法得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(235mg，0.55mmol)，3-戊醇(6ml)和二氯甲烷(2ml)混合併溶解。向此溶液中在室溫下加入醚合三氟化硼(390mg，2.45mmol)，把混合物在室溫攪拌3小時。向此反應混合物中在室溫下加入三乙胺(556mg，5.49mmol)，把此混合物再在室溫攪拌1小時。把反應混合物濃縮，並把剩餘物用乙醚(20ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(197mg，0.47mmol，產率85.6％)。IR(淨，cm-1)2968，2934，2876，1714，1660，1493，1302，1248，1080，10601H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.41-7.21(10H，m)，6.81-6.75(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.10-4.01(1H，m)，3.71(1H，s)，3.17-3.07(1H，m)，2.7 6-2.65(1H，m)，2.64-2.48(1H，m)，2.18-2.08(1H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.49-1.34(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，0.86-0.78(6H，m)EIMS m/z419(M+)，346[(M-CO2C2H5)+]，305，167HRMS理論值C27H33NO3(M+)419.2461，實測值m/z＝419.2464實施例4(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例3中得到的(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(17mg，0.0405mmol)和10％披鈀碳(17mg)放在一個燒瓶內並把混合物冷卻至0℃。向其中加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)冷卻至0℃，把混合物在0℃攪拌3小時。把反應混合物過濾並把濾液濃縮。把剩餘物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(4.3mg，0.0169mmol，產率41.7％)，並且回收原始材料(1α，5α，6α)-7-二苯基甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(6.75mg)(0.0161mmol，回收率39.7％)。IR(淨，cm-1)2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS理論值C14H23NO3(M+)253.1678，實測值m/z＝253.1695實施例5(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的合成把參考實施例3中得到的(1β，5α，6β)-5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(1.00g，5.42mmol)溶解在四氫呋喃(1ml)中，並加入苯甲胺(0.652g，5.96mmol)。把混合物在50℃攪拌18小時並把反應混合物冷卻至室溫。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝5/1(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-己烯-1-羧酸乙酯(1.49g，5.10mmol，產率94.1％)。IR(淨，cm-1)3402，2982，2905，1709，1651，1454，1367，1255，10801H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.39-7.26(5H，m)，6.96(1H，s)，4.29-4.21(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，3.93(2H，dd，J＝53，13Hz)，3.48(1H，s)，3.52-3.40(1H，m)，2.82-2.45(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z291(M+)，255[(M-2H2O)+]，231，91HRMS 理論值C16H21NO4(M+)291.1471，實測值m/z＝291.1457實施例6(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的合成把實施例5中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1.48g，5.07mmol)溶解在乙腈(10ml)中，並加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.22g，5.58mmol)。把混合物在室溫攪拌1.5小時並當反應完成之後，把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1.75g，4.47mmol，產率88.2％)。IR(淨，cm-1)3441，3011，2980，2934，1693，1454，1410，1367，1253，1165，1084EIMS m/z391(M+)，335[(M-C4H8)+]，290[(M-C4H9CO2)+]，231，91HRMS 理論值C21H29NO6(M+)391.1995，實測值m/z＝391.1987實施例7(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯的合成把實施例6中得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1.73g，4.42mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，並加入三乙胺(1.12g，11.05mmol)。把混合物在室溫攪拌5分鐘並把該反應混合物冷卻至0℃。在5分鐘期間，一滴滴地加入甲磺醯氯(1.11g，9.72mmol)，並且在一滴滴地加入之後，把混合物在室溫攪拌1.5小時。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯(2.41g，4.40mmol，產率99.6％)。IR(淨，cm-1)2980，2939，1701，1454，1419，1359，1246，1176，1091，1057，1005EIMS m/z491[(M-C4H8)+]，381，244，150，106，91HRMS 理論值C19H25NO10S2[(M-C4H8)+]491.0920，實測值m/z＝491.0901實施例8(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯的合成把按照實施例7中的方法得到的(3β，4α，5α)-3-{N-(叔丁氧基羰基)-N-苯甲基氨基}-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯(2.11g，3.85mmol)溶解在二氯甲烷(66ml)中，並加入三氟乙酸(4.4g，38.5mmol)。把混合物在室溫攪拌18小時。把反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/5(體積比))提純以得到(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1.65g，3.69mmol，產率96.0％)。IR(淨，cm-1)3028，2984，2939，2361，1712，1653，1454，1359，1249，1176，1095，1045，10031H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.38-7.25(5H，m)，6.87-6.79(1H，m)，5.28-5.18(1H，m)，4.89-4.79(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.92(2H，dd，J＝22.5，14.2Hz)，3.81-3.70(1H，m)，3.12(1H，s)，3.19(1H，s)，2.88-2.78(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)實施例9(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例8中得到的(3β，4α，5α)-3-苯甲基氨基-4，5-二甲磺醯基氧-1-環己烯-1-羧酸乙酯(0.278g，0.62mmol)溶解在四氫呋喃(1ml)中，並加入三乙胺(1ml)。把混合物在50℃攪拌兩天。把反應混合物冷卻至室溫。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(0.124g，0.352mmol，產率56.7％)。IR(淨，cm-1)1707，1358，1265，1209，1172，10951H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.39-7.20(6H，m)，5.47-5.37(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，3.59(2H，dd，J＝75，14Hz)，3.00(1H，s)，3.05-2.89(1H，m)，2.65-2.38(2H，m)，2.34-2.22(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)EIMS m/z351(M+)，256[(M-O3SCH3)+]，164，91HRMS 理論值C17H21NO5S(M+)351.1141，實測值m/z＝351.1110實施例10(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例9中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-甲磺醯基氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸乙酯(50mg，0.142mmol)溶解在3-戊醇(1ml)中，並在室溫加入醚合三氟化硼(22.2mg，0.156mmol)。把混合物在65℃攪拌3小時。把反應混合物冷卻至室溫。加入三乙胺(21.6mg，0.213mmol)並把混合物在室溫攪拌1小時。把反應混合物濃縮，並把剩餘物用乙醚(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和飽和鹽水(3ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/3(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(42.8mg，0.125mmol，產率87.7％)。IR(淨，cm-1)2968，2934，2876，1714，1454，1369，1302，1248，1080，10591H-NMR(250MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ7.33-7.28(5H，m)，6.78-6.77(1H，m)，4.30-4.20(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.58(1H，s)，3.40-3.21(1H，m)，2.83-2.66(1H，m)，2.65-2.48(1H，m)，2.11-2.00(1H，m)，2.00-1.88(1H，m)，1.68-1.43(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)EIMS m/z343(M+)，314[(M-C2H5)+]，272[(M-C5H11)+]，256，200，91HRMS 理論值C21H29NO3(M+)343.2148，實測值m/z＝343.2147實施例11(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的合成把實施例10中得到的(1α，5α，6α)-7-苯甲基-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(19mg，0.055mmol)和10％披鈀碳(19mg)放在一個燒瓶內並在室溫加入甲酸(4.4％甲醇溶液，1ml)。把混合物在室溫攪拌10分鐘。把反應混合物過濾並把濾液濃縮。把剩餘物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和飽和鹽水(5ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。把低沸點的組分，如溶劑等，蒸餾掉。把所獲得的剩餘物用矽膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/4→5/1(體積比))提純以得到(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(8.1mg，0.0319mmol，產率58.0％)。IR(淨，cm-1)2962，2926，2854，1716，1462，1381，1251，1130，1084，10571H-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ6.79-6.78(1H，m)，4.33-4.32(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.41-3.38(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.64-2.60(1H，m)，2.53-2.51(1H，m)，2.43-2.42(1H，m)，1.58-1.53(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)EIMS m/z253(M+)，224[(M-C2H5)+]，208[(M-OC2H5)+]，182[(M-C5H11)+]，166[(M-OC5H11)+]，154，137，110，93HRMS 理論值C14H23NO3(M+)253.1678，實測值m/z＝253.1695α和β顯示的是取代基在環上的相對構型。實施例化合物的相對構型在下圖中給出，其中α方便地置於紙片的上方而β在下方，但是這些結構式並不表示絕對構型。Dpm指的是二苯基甲基，Bzl指的是苯甲基，Boc指的是叔丁氧基羰基，Ms指的是甲磺醯基，Et指的是乙基。
實施例1實施例2 實施例3 實施例4 實施例5實施例6實施例7 實施例8 實施例9實施例10實施例11
工業適用性根據本發明，可以經濟地，工業上有利地，並且有效地大量地生產用作為正在開發為抗流感藥的GS4104的一種合成中間體的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，如(1α，5α，6α)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。本發明方法的原材料環氧化物(I)可以從一種經濟的原材料合成。因此，根據本發明的方法，7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯可以從經濟原材料生產，而不使用昂貴的原材料。本發明的方法適合於在工業上大量地生產7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申請基於在日本提交的第11-312616號專利申請，其內容引入本文作為參考。
權利要求
1.一種式(VII)的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含步驟(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，(B)讓所獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯與磺醯化試劑在鹼的存在下反應，得到式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，並且A是一個有機磺醯基，(C)讓獲得的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應R3OH(V)其中R3如上所定義，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定義，以及(D)當R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
2.一種式(VII)的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含步驟(A)讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應R2NH2(II)其中R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，得到式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，(B)保護獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯的氨基，得到式(VIII)的3-氨基-4，5二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，並且R4是一種氨基保護基團，(C)讓獲得的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯與磺醯化試劑在鹼的存在下反應，得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R4如上所定義，A是一個有機磺醯基，(D)從獲得的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯中除去氨基保護基團，得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義，(E)讓獲得的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯與鹼反應，得到式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2和A如上所定義，(F)讓得到的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應R3OH(V)其中R3如上所定義，得到式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯 其中R1，R2，和R3如上所定義，和(G)當R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基時，消去所獲得的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2。
3.一種式(VII)的7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含消去式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的7位取代基R2 其中R2是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R1和R3如上所定義。
4.一種式(VI)的5-氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且R3是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包含讓式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中A是一個有機磺醯基，並且R1和R2如上所定義，與式(V)的醇在一種路易斯酸的存在下反應R3OH(V)其中R3如上所定義。
5.一種式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基並且R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基並且A是一個有機磺醯基，該方法包含讓式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯與一種磺醯化劑在鹼的存在下反應 其中R1和R2如上所定義。
6.一種式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且A是一個有機磺醯基，該方法包含讓式(X)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯與一種鹼反應 其中R1，R2和A如上所定義。
7.一種式(IV)的5-磺醯氧-7-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，並且A是一個有機磺醯基，該方法包括(A)保護式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯的氨基基團 其中R1和R2如上所定義，以得到式的(VIII)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯 其中R1和R2如上所定義，並且R4是一個氨基保護基團，(B)讓得到的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯與磺醯化試劑在一種鹼的存在下反應得到式(IX)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯， 其中R1，R2，R4和A如上所定義，(C)除去得到的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯的氨基-保護基團得到式(X)的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯， 其中R1，R2和A如上所定義，(D)讓得到的3-氨基-4，5-二磺醯氧基-1-環己烯-1-羧酸酯與一種鹼反應。
8.一種式(III)的3-氨基-4，5-二羥基-1-環己烯-1-羧酸酯的製備方法 其中R1是任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基並且R2是氫原子，任選地具有取代基的烷基，任選地具有取代基的環烷基，任選地具有取代基的鏈烯基，任選地具有取代基的芳基，或者任選地具有取代基的芳烷基，該方法包括讓式(I)的5-羥基-7-氧雜二環[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定義，與式(II)的胺反應R2NH2(II)其中R2如上所定義。
全文摘要
本發明公開了一種經濟地，工業上有利地，有效地並且大規模地製備7－氮雜雙環[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯(VII)的方法。該方法特徵在於包括讓一種環氧化物(I)與一種胺(II)反應以獲得一種氨基二醇(III)，讓這種氨基二醇(III)在一種鹼的存在下與一種磺醯化試劑反應以獲得氮雜雙環庚－2－烯(IV)，讓所獲得的化合物(IV)與一種醇(V)在一種路易斯酸的存在下反應以獲得氮雜雙環庚－3－烯(VI)，並且從氮雜雙環庚－3－烯(VI)中消去7位取代基R
文檔編號C07C227/08GK1420866SQ00818117
公開日2003年5月28日 申請日期2000年10月27日 優先權日1999年11月2日
發明者寺島孜郎, 宇治田克爾, 石渡明弘 申請人:財團法人相模中央化學研究所, 可樂麗股份有限公司