藏藥獨一味注射製劑及其製備方法
2023-11-11 12:11:37 1
專利名稱：藏藥獨一味注射製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種以單味中藥提取物為主要原料的注射製劑及其製備方法，特別是涉及一種以藏藥獨一味提取物為主要原料的注射製劑及其製備方法，屬醫藥技術領域。
背景技術：
獨一味Lamiophlomis rotata(Benth.)Kudo為唇形科植物，原屬糙蘇屬(Phlomis Linn)，現已從該屬中分出成為獨立的屬，稱獨一味屬，僅1種，又名獨步通，藏語亦稱「大巴」、「打布巴」。其根及根莖或全草人藥，是我國藏、蒙及納西等民族民間常用草藥之一。是藏、蒙及納西民間經常用來治療刀、槍傷、跌打損傷、浮腫後流黃水，關節炎等疾患的草藥，具有止血止痛、抗菌消炎、活血化瘀的功效。
藏藥獨一味經毒理實驗證實其毒副作用小，它的止痛、止血、抑菌，增加機體免疫力的作用機理使其在外科創傷方面有著廣泛的使用價值。外科臨床可用於治療骨折鎮痛、腰椎間盤突出症、骨性關節炎、類風溼性關節炎等。
根據對獨一味的化學和藥理研究結果，其具有較好的鎮痛和止血功能外。臨床可用於治療糜爛出血性胃炎、消化性潰瘍出血、偏頭痛、泌尿系統感染出血、泌尿道結石鎮痛出血、慢性細菌前列腺炎等。
藏藥獨一味還具有扶正固本和提高免疫功能的作用，本藥對計劃生育手術引起的副作用亦有很好的療效，特別是對放環及藥流術後點滴狀淋漓不盡的陰道流血，較西藥療效更好，表明本藥是有發展前景的中藥，值得臨床推廣應用。
另外，獨一味還含有17種胺基酸和21種微量元素，可為關節軟骨的修復提供豐富充足的營養物質，從而達到強筋壯骨的目的。
藏藥獨一味在臨床應用廣泛，效果好，毒副作用小，頗具臨床價值。目前獨一味只有膠囊和片劑二種口服固體製劑在臨床上使用，主要用於止血、止痛、抗菌消炎、活血化瘀，屬於中醫臨床急症用藥。而中醫臨床急症用藥中，尤其是針對出血、疼痛等病症的治療，要求藥物吸收快，能迅速起效，但目前獨一味膠囊和片劑卻遠遠滿足不了臨床用於急症的這種需要，因此，為了提高獨一味在臨床上治療急症的製劑療效，充分開發藏藥資源，增加藏藥新劑型，研究獨一味注射製劑很有必要。
發明內容
本發明的目的是提供一種以藏藥獨一味的提取物為主要原料的注射製劑；本發明的第二個目的是提供一種以藏藥獨一味的提取物為主要原料的注射製劑的製備工藝。
通過以下技術手段可得到本發明所述的獨一味注射製劑取獨一味藥材，加水煎煮三次，第一次加15～25倍的水浸泡0.5～1小時，煎煮0.5～1.5小時，第二次、第三次各加10～20倍量水，分別煎煮0.5～1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶1～2的濃縮液(即每ml相當於1～2g藥材)；加乙醇使含醇量達60％～80％，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達80％～90％，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過；濾液用30％～50％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過；濾液加10％～30％硫酸調PH至5～6，放置1～3小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水，5～8℃冷藏12～24小時，濾過，濾液加活性炭0.05％～0.20％，煮沸15～30分鐘，過濾，得獨一味提取物，取獨一味提取物，按常規方法，製備成注射製劑如注射液、凍乾粉針等。
如上所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，在精製的工序中去除獨一味提取物藥液中鞣質的最佳方法採用的是鹼性醇沉法，即加40％NaOH溶液調PH8～9，於5～8℃下冷藏12小時，過濾，濾液用20％H2SO4溶液調PH值5～6，靜置1小時，過濾，回收乙醇至無醇味。
如上所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，用乙醇沉澱時，最佳的沉澱條件為藥液的濃度為1∶2，用乙醇調節的含醇濃度70％。
其中注射液的製備方法為取按上述方法製備的獨一味提取物，加入注射用水，用0.22μm微孔濾膜濾過，灌裝於5ml安瓿中，滅菌，即得。
凍乾粉針的製備方法為取按上述方法製備的獨一味提取物，加入注射用水，冷藏，過濾，濾液加入甘露醇、葡萄糖、胺基酸、乳糖、低分子右旋糖酐、氯化鈉等藥用輔料中的一種或幾種及注射用水，攪拌溶解後用微孔膜過濾。濾液灌裝於滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，壓塞，即得。
本發明上述藥材還可淨選後切成1～2cm小段再煎煮；本發明所述的加熱滅菌的冷卻方式可以選擇物理降溫，即以不同溫度的水，依溫度梯度進行衝淋，來強制性散熱，以確保注射液PH值不因受熱時間長而變化。
現代藥理研究獨一味具有以下藥理作用鎮痛作用10％獨一味浸膏0.28ml/10g或0.14ml/10g，給小白鼠灌胃，有鎮痛作用，持續時間約2小時；獨一味浸膏0.19-3.0g/kg的鎮痛作用與0.23g/kg的阿斯匹林相當。
止血作用10％或5％獨一味浸膏0.14ml/10g，給小白鼠灌胃，出血時間由給藥前7.1-7.7分鐘，分別縮短至4.7和3.2分鐘(P＜0.01)，表明有止血作用。
抗菌作用獨一味浸膏對乙型溶血性鏈球菌和產氣桿菌有抑菌作用。獨一味葉皂甙對瘌疾桿菌、綠膿桿菌、產氣桿菌、枯草桿菌和乙型溶血性鏈球菌均有抑菌作用。
免疫作用獨一味浸膏能提高巨噬細胞吞噬率、巨噬細胞吞噬指數、E一花環形成率及酯酶染色陽性率，表明獨一味有提高非特異性免疫和特異性細胞免疫的作用。
中藥注射劑是中醫治療急症的一種良好劑型，它吸收了現代藥物製劑的特點，遵循中醫理論體系而發展。注射劑可直接注射入人體，進入組織或血液，短期內可達到較高的血藥濃度，所以吸收快，作用迅速。治療急症的中成藥中，注射劑佔絕大多數。因此，本發明提供的獨一味注射劑，不僅增加了藏藥新劑型，更提高了獨一味在臨床治療急症的製劑療效，促進了獨一味在中醫臨床急症方面的應用。
中藥注射液的不良反應主要集中在過敏反應上，據統計中藥注射液的過敏反應佔其不良反應的80％以上。因此必須通過對中藥有效成分提取物的精製來除去可能引起過敏反應的雜質。精製是製備中藥注射劑的重要環節，對其質量起著決定性作用。
本發明獨一味的製備工藝在水提後兩次醇沉的基礎上，對精製過程的條件進行了考察，經試驗採用鹼性醇沉法除鞣質後，注射製劑不但外觀性狀好，木犀草素含量高，而且整個製備工藝簡單，降低了成本，可行性好，更適合於工業生產。
以下實驗例用於進一步說明本發明。
實驗例1 提取溶劑的選擇獨一味主要化學成分有木犀草素、木犀草素-7-O葡萄糖苷、槲皮素-3-O-阿拉伯糖苷、芹菜素-7-O-新陳皮糖苷及環烯醚萜類化合物。這些化合物均屬苷類物質，分子中含有糖，水中易溶，另外採用水提取製成的獨一味膠囊在臨床上治療骨外傷(有效率96.1％)、術後鎮痛(有效率88％)及婦科疾病(有效率92％)確有療效，說明獨一味有效部分均為水溶性成分。水做為提取溶劑價廉易得，對藥材的穿透力強，無汙染有利於環保，所以選擇水作為提取溶劑。
實驗例2 藥材粉碎度考察獨一味是全草類藥，在生產上為了提高提取效率，需將淨制的藥材切制或粉碎成粗粉，粉碎度的大小與提取效率有一定關係。為最大限度地把有效部分提出，將獨一味分別以全草、切段(1～2cm)及粗粉加水煎煮，煎煮1小時，採用板框壓濾，以煎煮藥液的過濾速度、煎煮藥液中木犀草素的含量為考察指標，考察藥材粉碎度對提取效果影響，結果見表1。
表1藥材粉碎度試驗投料量 過濾藥液體積木犀草素含量粉碎度(g)速度(ml)(mg/ml)1000 全草 迅速10000.1031000 切段(1～2cm) 迅速10000.1861000 粗粉 很慢10000.191試驗結果表明，將獨一味藥材以全草狀煎煮，藥液過濾迅速，木犀草素的含量較低，將獨一味藥材以段(1～2cm)狀煎煮，藥液過濾迅速，木犀草素的含量高，將獨一味粉碎成粗粉狀煎煮，木犀草素的含量雖高(與切段相接近)，但藥液過濾速度很慢，不利於生產操作，故選擇將獨一味藥材切段(1～2cm)，加水煎煮。
實驗例3 吸水率的考察及水煎煮最佳條件的確定一、吸水率的考察取獨一味藥材，切段(1～2cm)，稱取三份，各1000g，分別加20倍量的水浸泡12小時，使其吸水充分膨脹，濾去剩餘水，再分別稱取每份藥材重量，計算吸水率，結果見表2。
表2吸水率試驗結果編號 1 2 3浸泡前藥材重量(g) 100010001000浸泡後藥材重量(g) 431942714407吸水率(％) 331.9 327.1 340.7平均吸水率(％) 333.2二、水煎煮最佳條件的確定獨一味中所含主要化學成分為水溶性成分，這些化合物在水中溶解度大，獨一味注射液是採用水煎煮法提取獨一味中有效部分，精製後製成滅菌水溶液，為確定最佳提取工藝參數，選用正交實驗法，考察加水量，浸泡時間、煎煮次數、煎煮時間4個因素，每個因素3個水平的實驗方案，見表3。
表3 因素水平表因素水平 A加水量(倍)B浸泡時間 C煎煮次數(次)D煎煮時間(h)1 15(10、10) 0 11(1、0.5)2 20(15、15) 0.521(0.5、0.5)3 25(20、20) 1 31(1、1)注加水量及煎煮時間括號內的數值分別為第二、第三次加水量及煎煮時間。
取獨一味藥材，切成段(1～2cm)，按上述各個因素及水平提取，分別將各實驗方法所得提取液過濾，濃縮至1000ml，以每次實驗的煎煮液中木犀草的含量為考察指標，選L9(34)正交實驗表進行實驗，結果見表4，並對實驗結果進行方差分析，結果見表5。
表4 正交試驗表及結果[L9(34)]試驗號 A BC D木犀草素含量(mg/ml)11 11 1 0.050921 22 2 0.100831 33 3 0.105942 12 3 0.140752 23 1 0.172762 31 2 0.112573 13 2 0.123983 21 3 0.108693 32 1 0.1179∑y＝1.0339K10.25760.31550.27200.3415 含K20.42590.38210.35940.3372量K30.35040.33630.40250.3552mg/ml R 0.16830.06660.13050.0180 Sk＝SDSA＝0.00474 SB＝0.00078SC＝0.00295 SD＝0.00006從表4中可知，以木犀草素百分含量為考察指標，A因素極差最大，其次是C因素、B因素及D因素，從K值分析A2＞A3＞A1，B2＞B3＞B1，C3＞C2＞C1，D3＞D2＞D1。
表5 方差分析結果方差來源 偏差平方和自由度方差F P(顯著性)木犀A 0.00474 2 0.00237 79.0＞0.05草B 0.00078 2 0.00039 13.0＞0.10素C 0.00295 2 0.00147549.2＞0.05含D 0.00006 2 0.00003 1 ＜0.10量(％)F0.10(2.2)＝9.00 F0.05(2.2)＝19.00 F0.01(2.2)＝99.00從方差分析結果可以看出，A因素有較顯著性差異，其次是C因素，B因素及D因素影響差異不顯著，結合表4可知，以得粉率及木犀草素百分含量為考察指標，最佳工藝為A2B2C3D3，綜上所述，本製劑最佳選擇工藝為A2B2C3D3(即加水煎煮三次，第一次加20倍的水，浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時)。
實驗例4 精製條件考察藥材獨一味加水煎煮時大多數有效部分均能提出，但同時也煎出了許多澱粉、蛋白質、粘液質、鞣質、色素等水溶性雜質，加入乙醇靜置沉澱可將部分雜質除去，含醇量達70％，可除去蛋白質等雜質，達80～85％時除去全部蛋白和多糖，但鞣質、色素、樹脂等不易除盡，還要進一步採用其它方法除去鞣質等雜質。
一、醇沉時藥液濃度的確定水提醇沉時藥液濃度對醇沉效果影響較大，藥液過稀，需用大量乙醇，造成浪費；過濃，醇沉時會迅速出現大量沉澱，易包裹有效成分，造成損失。本試驗中將獨一味煎煮液濃縮成不同濃度，加乙醇沉澱，以醇沉液中木犀草素的含量為考察指標，確定醇沉時藥液的最佳濃度，具體方法如下。
取獨一味，切成段(1～2cm)，稱取三份，每份1000g，分別加水煎煮三次，第一次加20倍的水，浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，濾液分別濃縮成1∶1(每ml相當1g藥材)、1∶2(每ml相當2g藥材)、1∶3(每ml相當3g藥材)的藥液，冷卻至室溫，加乙醇使含醇量達70％，於5～8℃靜置12小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加水稀釋成1000ml，測定木犀草素的含量，結果見表6。
表6醇沉時藥液最佳濃度的確定藥液濃度 藥液體積乙醇用量木犀草素含量投料量(g)(g/ml)(ml)(ml)(mg/ml)1000 1∶1 100017140.1701000 1∶2 500 857 0.1671000 1∶3 330 566 0.089試驗結果表明藥液濃度為1∶1醇沉後藥液中木犀草素的含量與藥液濃度為1∶2醇沉後藥液中木犀草素的含量接近，但乙醇用量大，藥液濃度為1∶3醇沉，乙醇用量雖少，但醇沉後藥液中木犀草素的含量低，故選擇藥液濃度為1∶2為醇沉時藥液的最佳濃度。
二、乙醇沉澱濃度考察為了除去獨一味煎煮液中澱粉、蛋白質、粘液質等雜質，需加入適當的乙醇使其沉澱除去，本試驗取三份獨一味水煎濃縮至1∶2(每ml相當於2g藥材)的藥液，加入不同量乙醇使其含量分別為60％，70％，80％，冷藏，靜置12小時，濾過，回收乙醇，加注射用水定容至1000ml，以藥液的色澤及木犀草素為指標確定最佳乙醇沉澱濃度，結果見表7。
表7乙醇沉澱濃度考察投料量 藥液體積 醇沉濃度溶液色澤木犀草素含量(mg/ml)(g) (ml) (％)深棕紅色，放置31000500 含醇量60 0.180天出現沉澱棕紅色，放置7天1000500 含醇量70 0.167不出現沉澱棕紅色，放置7天1000500 含醇量80 0.115不出現沉澱試驗結果表明含醇量為60％時，藥液中的木犀草素含量最高，含醇量為80％時，藥液中的木犀草素含量最低。但是含醇量為60％時，藥液放置3天就出現沉澱現象，含醇量為70％時，藥液中的木犀草素含量與含醇量60％時接近，而且放置7天未見出現沉澱。因此選擇含醇量70％為最佳醇沉濃度。
三、除去藥液中鞣質方法選擇取獨一味，切成段(1～2cm)，稱取3000g，加水煎煮三次，第一次加20倍的水，浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，濾液濃縮至1500ml(每ml相當於2g原生藥)，放至室溫，加入乙醇，使含醇量達70％，於5～8℃下靜置12小時，濾過，濾液加乙醇使含醇量達85％，5～8℃靜置12小時，過濾，濾液加20％硫酸調PH5～6，放置1小時，濾過，將該濾液均勻的分成三份，分別為A液、B液、C液，備用。
1.明膠沉澱法取A液，回收乙醇至無醇味，加入2％明膠溶液，使藥液不發生混濁為止，於5～8℃下冷藏12小時，濾過，濾液加入乙醇使含醇量達75％，放置，濾過，除去過量明膠，回收乙醇至無醇味，加入注射用水至800ml，冷藏12小時，過濾，濾液加0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，加注射用水至1000ml，用10％NaOH調PH值5～6，用0.22μm微孔濾膜濾過，分裝於5ml安瓿中，100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，取出、放涼，即得。
2.鹼性醇沉法取B液，加40％NaOH溶液調PH8～9，於5～8℃下冷藏12小時，過濾，濾液用20％H2SO4溶液調PH值5～6，靜置1小時，過濾，回收乙醇至無醇味，自明膠沉澱法，加入注射用水至800ml起，……依法操作，即得。
3.超濾法取C液，回收乙醇至無醇味，加注射用水至800ml 5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用10％NaOH調PH5～6℃，用膜孔載留值為10000以下的超濾膜過濾，濾液加注射用水至1000ml，微孔濾膜過濾，分裝於5ml安瓿中，100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，即得。
4.產品質量確認上述A液、B液、C液、三種鞣質除去方法製得的樣品分別檢查其外觀性狀，不溶性微粒、蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子，並測定每ml中固體物含量及木犀草素的含量，以評價除鞣質效果，結果見表8。
表8.除鞣質試驗結果 以上結果表明採用明膠沉澱法，鹼性醇沉法，超濾法製得的獨一味注射劑其澄明度、不溶性微粒、蛋白質、鞣質、樹脂、草酸鹽、鉀離子均符合規定。
總固體物明膠沉澱法＞鹼性醇沉法＞超濾法。
外觀性狀鹼性醇沉法、超濾法優於明膠沉澱法。
木犀草素含量鹼性醇沉法＞明膠沉澱法＞超濾法鹼性醇沉法不但外觀性狀好，木犀草素含量高而且工藝簡單，成本低，故選擇鹼性醇沉法為本品除鞣質方法。
實驗例5 pH值調節劑的選擇儀器與試劑MP220型酸度計METTLER TOLEDO鄰苯二甲酸氫鉀緩衝液(pH4.00，上海雷磁廠生產)混合磷酸緩衝液(pH6.86，上海雷磁廠生產)控制注射劑的pH值，目的是增強制劑穩定性，加速藥物的吸收，減少局部刺激等，注射劑的pH應控制在4～9之間，對人體無刺激性。最常用的酸性pH值調節劑有鹽酸、硫酸和枸櫞酸。
pH值調節劑的選擇試驗如下。
取獨一味，切成段(1～2cm)，稱取三份，每份1000g，分別加水煎煮三次，第一次加20倍的水，浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，濾液分別濃縮成至約500ml，冷卻至室溫，加乙醇使含醇量達70％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液再加乙醇使含醇量達85％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用40％氫氧化鈉調節pH值至8～9，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加20％硫酸調PH5～6，放置12小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，加注射用水至800ml，分別用10％鹽酸、20％硫酸和10％枸櫞酸溶液調PH值至6.0，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加0.05％針用活性炭煮沸15分鐘，濾過，濾液加注射用水至1000ml，用0.22μm的微孔濾膜過濾，灌封，100℃滅菌30min後，迅速冷卻，分別測定pH值，結果見表9。
表9滅菌前後pH值測定結果調節劑10％鹽酸10％枸櫞酸 20％硫酸滅菌前6.0 6.06.0滅菌後5.1 5.35.8pH值下降 0.9 0.70.2
以上試驗結果表明，以10％鹽酸為調節劑的藥液pH值下降幅度最大，以20％硫酸為調節劑的藥液pH值下降的幅度較小，故選擇以20％硫酸為調節劑。
實驗例6 活性炭用量選擇為了提高產品的質量，往往採用活性炭吸附原輔料中的雜質、色素、熱源，以改善產品的澄明度，達到較好的穩定性，為此我們考察了不同用量的活性炭對產品澄明度、木犀草素含量及熱源的影響，試驗方法如下取調節PH值後的溶液三份，分別加入不同量的活性炭，煮沸加熱15分鐘，攪拌，取出，冷卻，加注射用水稀釋到規定體積，微孔濾膜(孔徑0.22μm)精濾，收集濾液，罐裝，滅菌。照《中國藥典》2000年版一部附錄IU注射劑項下方法檢查澄明度和熱源，結果見表l0。
表10 活性炭加入量考察結果活性炭加入量(％) 0.05 0.1 0.2澄明度 符合規定 符合規定符合規定熱源 符合規定 符合規定符合規定木犀草含量(mg/ml) 0.136 0.128 0.121活性炭從0.05％～0.2％，澄明度、熱源均符合規定，但木犀草含量(mg/ml)在活性炭加入量為0.05％時最高，故活性炭加入量選擇0.05％。
實驗例7 加熱滅菌後冷卻方式的選擇經過100℃加熱滅菌後的溶液，採用自然降溫冷卻需要3小時才能降至室溫，但採用物理降溫只需要0.5小時就能達到冷卻。對兩種不同的冷卻方式對產品的外觀色澤、pH值及含量的影響進行了考察，方法及結果如下將灌裝好的注射液分為兩組，每組50支，同在100℃加熱滅菌30分鐘後，一組採用室溫自然冷卻，一組以熱水、溫水、冷水依次衝淋，進行強制性散熱，然後分別檢查製劑的外觀色澤、pH值及含量測定結果見表11。
表11 不同冷卻方式對質量的影響冷卻方式外觀性狀pH值 木犀草素含量(g/ml)滅菌前 淺棕黃色澄明液體5.85 0.137自然降溫淺棕色澄明液體 5.53 0.128物理降溫淺棕黃色澄明液體5.72 0.135
以上結果顯示，自然降溫由於受熱時間較長，對其pH值影響較大，pH值下降了0.32，色澤沒有明顯變化，木犀草素含量無顯著性變化，因此工藝中選擇物理降溫，即以不同溫度的水，按照不同的溫度梯度依次衝淋，進行強制性散熱，以確保注射液PH值不因受熱時間長而變化。
實驗例8 三批中試產品試驗按照工藝研究優化選出的工藝，進行了三批中試樣品(處方量10倍投料)的製備，三批樣品的試驗數據見表12、13、14。按《中國藥典》、《中藥注射劑研製指導原則及有關規定彙編》中有關方法進行試驗、檢查。
表12中試實驗(10000ml) 批號040315
表13中試實驗(10000ml) 批號040320
表14中試實驗(10000ml) 批號040324
4.結論經三批中試試驗結果表明，本工藝穩定，重複性好，三批樣品指紋圖譜經計算與標準指紋圖譜比較相似度大於0.9，符合要求，說明該產品工藝質量可控。三批樣品按《中國藥典》、《中藥注射劑研製指導原則及有關規定彙編》中有關方法檢查PH值、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽、蛋白質、鞣質、草酸鹽、樹脂、鉀離子、熱源，三批樣品均符合規定。
實施例1稱取獨一味藥材1000g，加水煎煮三次，第一次加20倍的水浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水分別煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶2的濃縮液500ml，加乙醇使含醇量達70％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達85％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用40％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加20％硫酸調PH5～6，放置1小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水至800ml，5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加活性炭0.05％，煮沸15分鐘，過濾，加入注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜濾過，灌裝於5ml安瓿中，滅菌，即得。
本品為獨一味藥材經加工製成的滅菌水溶液，規格5ml，每ml相當於1g獨一味藥材，含獨一味以木犀草素計為每1ml不得少於0.1mg。
實施例2取獨一味藥材，淨選，切成1～2cm小段，稱取1000g，加水煎煮三次，第一次加15倍的水浸泡0.5小時，煎煮1.5小時，第二次、第三次各加20倍量水，分別煎煮0.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶1的濃縮液500ml，加乙醇使含醇量達80％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達90％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用30％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加30％硫酸調PH5～6，放置2小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水至800ml，5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加活性炭0.10％，煮沸20分鐘，過濾，加入注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜濾過，灌裝於5ml安瓿中，滅菌，物理降溫，即得。
本品為獨一味藥材經加工製成的滅菌水溶液，規格5ml，每ml相當於1g獨一味藥材，含獨一味以木犀草素計為每1ml不得少於0.1mg。
實施例3取獨一味藥材，淨選，切成1～2cm小段，稱取1000g，加水煎煮三次，第一、二次加20倍的水浸泡0.5小時，煎煮1小時，第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶2的濃縮液500ml，加乙醇使含醇量達60％，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達80％，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液用50％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液加10％硫酸調PH5～6，放置3小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水至800ml，5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液加活性炭0.20％，煮沸30分鐘，過濾，加入甘露醇80g和葡萄糖20g及注射用水至1000ml，用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝於5ml滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，壓塞，即得。
本品為獨一味藥材經加工製成的凍乾粉，規格1g/支，每支相當於5g獨一味藥材，含獨一味以木犀草素計為每1g不得少於0.5mg。
權利要求
1.一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取獨一味藥材，加水煎煮三次，第一次加15～25倍的水浸泡0.5～1小時，煎煮0.5～1.5小時，第二次、第三次各加10～20倍量水，分別煎煮0.5～1.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶1～2的濃縮液；加乙醇使含醇量達60％～80％，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達80％～90％，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過；濾液用30％～50％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12～24小時，濾過；濾液加10％～30％硫酸調PH至5～6，放置1～3小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水，5～8℃冷藏12～24小時，濾過，濾液加活性炭0.05％～0.20％，煮沸15～30分鐘，過濾，得獨一味提取物；取獨一味提取物，按常規方法，製備成注射製劑注射液或凍乾粉針。
2.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取獨一味藥材，加水煎煮三次，第一次加20倍的水浸泡0.5小時，煎煮1小時，第二次、第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶2的濃縮液，加乙醇使含醇量達70％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達85％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用40％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加20％硫酸調PH5～6，放置1小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水，5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加活性炭0.05％，煮沸15分鐘，過濾，得獨一味提取物；取獨一味提取物，按常規方法，製備成注射製劑注射液或凍乾粉針。
3.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取獨一味藥材，加水煎煮三次，第一次加15倍的水浸泡0.5小時，煎煮1.5小時，第二次、第三次各加20倍量水，分別煎煮0.5小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶1的濃縮液，加乙醇使含醇量達80％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達90％，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液用30％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加30％硫酸調PH5～6，放置2小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水，5～8℃冷藏12小時，濾過，濾液加活性炭0.10％，煮沸20分鐘，過濾，得獨一味提取物；取獨一味提取物，按常規方法，製備成注射製劑注射液或凍乾粉針。
4.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法為取獨一味藥材，加水煎煮三次，第一、二次加20倍的水浸泡0.5小時，煎煮1小時，第三次各加15倍量水，分別煎煮1小時，濾過，合併濾液，濃縮至藥液濃度為1∶2的濃縮液，加乙醇使含醇量達60％，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液再加乙醇使含量達80％，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液用50％的氫氧化鈉調PH至8～9，於5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液加10％硫酸調PH5～6，放置3小時，濾過，回收乙醇至無醇味，加入注射用水，5～8℃冷藏24小時，濾過，濾液加活性炭0.20％，煮沸30分鐘，過濾，得獨一味提取物；取獨一味提取物，按常規方法，製備成注射製劑如注射液或凍乾粉針。
5.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於在精製的工序中去除獨一味提取物藥液中鞣質的方法採用的是鹼性醇沉法，即加40％NaOH溶液調PH值8～9，於5～8℃下冷藏12小時，過濾，濾液用20％H2SO4溶液調PH值5～6，靜置1小時，過濾，回收乙醇至無醇味。
6.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於用乙醇沉澱時，沉澱條件為藥液的濃度為1∶2，用乙醇調節的含醇濃度為70％。
7.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法中獨一味藥材還可淨選後切成1～2cm小段再煎煮。
8.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於該方法中所述的加熱滅菌的冷卻方式是物理降溫。
9.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於取獨一味提取物，加入注射用水，用0.22μm微孔濾膜濾過，灌裝於5ml安瓿中，滅菌，即得獨一味注射液。
10.如權利要求1所述的一種獨一味注射製劑的製備方法，其特徵在於取獨一味提取物，加入甘露醇、葡萄糖、胺基酸、乳糖、低分子右旋糖酐、氯化鈉等輔料中的一種或幾種以及注射用水，用0.22μm微孔濾膜濾過，灌裝於5ml滅菌西林瓶中，冷凍乾燥，即得獨一味粉針劑。
全文摘要
本發明公開了一種藏藥獨一味注射製劑及其製備方法，該注射製劑是取獨一味藥材水煮醇沉提取後，再採取鹼性醇沉除鞣質的精製方法提取，調pH值，用活性炭過濾，加熱滅菌，得獨一味提取物，製成注射製劑。在中醫臨床急症用藥上，目前已有的獨一味膠囊和片劑已遠遠滿足不了急症的需要，因此，本發明對獨一味注射製劑進行了研究，不僅增加了藏藥新劑型，而且提高了獨一味在臨床上治療急症的製劑療效，促進了獨一味在中醫臨床急症方面的應用。
文檔編號A61P13/04GK1586600SQ200410070710
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月21日 優先權日2004年7月21日
發明者闕文彬 申請人:成都優他製藥有限責任公司