一種奧扎格雷鈉注射液及其製備方法
2023-11-10 20:09:57
專利名稱：一種奧扎格雷鈉注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種注射製劑，特別涉及一種奧扎格雷鈉注射液及其製備方法。奧扎格雷鈉，Sodium Ozagrel，其化學名為反式-3-[4-(1Η-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸鈉。為含有苯基和咪唑環的化合物。奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚積和擴張血管作用。動物實驗表明，靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，對不同誘導劑所致血小板聚集均有抑制作用，對大鼠中腦動脈引起的腦梗塞有預防作用。主要用於治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。奧扎格雷於1987年10月日本首次上市，由日本小野藥品工業株式會社以商品名 Cataclot投放市場。在我國，由丹東製藥廠、瀋陽藥學院研製成功，並於1995年獲新藥證書。目前我國使用的是丹東製藥廠生產的丹奧(注射用奧扎格雷鈉)(Sodium Ozagrel for injection)丹奧的規格為20mg/支，臨床使用時每次80mg溶於500ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，連續靜脈滴注，一天2次。腦血栓形成是常見的腦血管疾病，病因較多，其中以血液粘滯性、血小板聚集增加為主要病因，以往臨床常用降低血液粘度的方法治療腦血栓形成，但療效不太滿意。目前普遍認為體內血栓調節機制是由前列腺素G2(PGG》和前列腺素H2 (PGffi)在凝血噁烷 A2 (TXA2)合成酶的作用下形成TXA2從而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面，PGG2和 PGH2又在前列環素12合成酶作用下可轉化成前列環素I2(PGI2)抑制血栓的形成，促使血栓溶解。奧扎格雷(ozagrel)為凝血噁烷A2(TXA》合成酶抑制劑，具有獨特的抗腦血栓作用，它能選擇性抑制TXA2合成酶，同時也能增強PGI2合成酶以達到消除血栓。臨床觀察奧扎格雷治療腦血栓形成療效，奧扎格雷鈉組討例，用丹奧80mg加入5%葡萄糖注射液 500ml，靜脈滴注；對照組M例用0. 4g曲克蘆丁加入右旋糖酐-40注射液500ml，靜脈滴注。 2組療程均為14天。結果奧扎格雷和對照組總有效率分別為93%和69% (P < 0. 01)。治療前後血液流變學和總膽固醇的下降，2組差別均有顯著意義(P < 0. 05或P < 0. 01)。其治療前後的差值與對照組相比，差別也有顯著意義(P<0.05或P<0.01)。因此臨床資料表明，奧扎格雷能迅速改變病人血液狀況，能明顯降低血粘度和抗血小板聚集，加速血栓溶解，在治療腦血栓形成病人中，發現對急性期腦血栓形成和血栓形成伴隨運動障礙的病人改善較為顯著，因此認為奧扎格雷確實可作為臨床上治療腦血栓形成的主要藥物之一。由北京宣武醫院、北京協和醫院等五家醫院對橘善寶(又名奧扎格雷鈉，Sodium ozagrel)治療頸內動脈系統腦血栓形成做了自身對照研究。該研究對60例頸內動脈系統腦血栓患者的神經功能缺損程度及生活能力進行治療前後的自身對照評價，使用橘善寶 40mg,加入不含鈣的5%葡萄糖或0. 9%的生理鹽水250ml，靜脈點滴2小時以上，每日早晚 2次給藥，連續給藥7天，臨床觀察14天，結果在自覺症狀和神經功能缺損兩項中，治療前後比較有明顯改善(P <0.01)。在自覺症狀中以頭暈、耳鳴、頭痛症狀改善明顯，一般在用藥3-5天後症狀有明顯緩解；在神經功能缺損評價中，以肢體活動能力及步行能力提高幅度大，一般在用藥7-14天有明顯進步。在生活能力評價中，生活自理不能由原來的53. 4%下降為17%，不良反應率為6.7%。五家醫院60例頸內動脈系統腦血栓自身對照研究結果表明橘善寶製劑作為腦血栓急性期的治療藥物，以改善TXA2和PGI2的平衡異常來改善腦缺血症狀，對改善急性期腦血栓所致的運動功能障礙及提高患者的生活能力有較好的療效，毒副作用少，有比較廣泛的應用範圍，為腦血栓的治療又開闢了一條途徑。
發明內容
本發明的一個目的在於提供了一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液。本發明的另一個目的在於提供了一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液製備方法。本發明解決了雜質吸收度升高較多和奧扎格雷鈉含量下降偏快等影響注射液穩定性的問題，降低了臨床使用的安全性隱患。本發明目的是通過如下技術方案實現的一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^1.9mg、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉Hmg、亞硫酸鈉 2-%ig、注射用水加至1000ml。一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成優選為奧扎格雷^2g、氫氧化鈉51g、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉ang、亞硫酸鈉:3mg、注射用水加至1000ml。本發明所述的g與體積份的對應為克/毫升。本發明所述的依地酸鈣鈉可用依地酸二鈉替代。本發明奧扎格雷鈉葡萄糖注射液製備方法為(1)按處方量精確稱取各組分。(2)將葡萄糖加入到40%溶液量的注射用水中，攪拌至溶解，加入0. 3%的針用活性炭，煮沸10分鐘，放冷至約70-80°C，過濾脫炭。(3)將奧扎格雷加入到適量注射用水中，加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌至溶解，使成鈉鹽，加入到上述濾液中；並加入亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉，攪勻；加注射用水至全量，加入 0. 1 %的活性炭，攪拌10分鐘，用0. 5M HCl調PH值4. 0-6. 0。(4)送檢合格後，濾過、灌裝、軋蓋，121°C 8分鐘滅菌得奧扎格雷鈉葡萄糖注射液。抗氧劑的確定為了提高注射液的穩定性，減少奧扎格雷鈉的分解，降低注射液中的雜質，對抗氧劑的種類及用量進行優選。從注射液用的抗氧劑中選擇出維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉作為抗氧劑與依地酸鈣鈉組合，分別製得相應的奧扎格雷鈉注射液，進行對比實驗對樣品的性狀、PH、含量、有關物質以及澄明度合格率進行檢驗。表1，不同抗氧劑製備樣品
權利要求
1.一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉Ι-aiig、亞硫酸鈉2_%ig、注射用水加至1000ml。
2.權利要求1所述奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉lmg、亞硫酸鈉ang、注射用水加至 IOOOml0
3.權利要求1所述奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉ang、亞硫酸鈉％ig、注射用水加至 IOOOml0
4.權利要求1-3所述的奧扎格雷鈉葡萄糖注射液的製備方法，其步驟如下按處方量精確稱取各組分；將葡萄糖加入到40%溶液量的注射用水中，攪拌至溶解，加入0.3%的針用活性炭，煮沸10分鐘，放冷至約70-80°C，過濾脫炭；將奧扎格雷加入到適量注射用水中， 加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌至溶解，使成鈉鹽，加入到上述濾液中，並加入亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉，攪勻，加注射用水至全量，加入0. 的活性炭，攪拌10分鐘，用0. 5M HCl調pH值 4. 0-6. 0 ；送檢合格後，濾過、灌裝、軋蓋，121°C 8分鐘滅菌得奧扎格雷鈉葡萄糖注射液。
全文摘要
一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液及其製備方法，該注射液的原料組成為奧扎格雷292mg、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉1-2mg、亞硫酸鈉2-4mg、注射用水加至1000ml。本發明的奧扎格雷鈉葡萄糖注射液具有以下優點注射液穩定性大為提高，表現為注射液雜質減少和奧扎格雷鈉含量更為穩定，提高了臨床使用的安全性，並且相對於注射劑在臨床使用中更為方便。
文檔編號A61K31/4174GK102423311SQ201110377358
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月12日 優先權日2011年11月12日
發明者萬鵬 申請人:遼寧海神聯盛製藥有限公司