作為抗癌劑的三環化合物的製作方法
2023-12-06 10:26:31 3
作為抗癌劑的三環化合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了FOXO轉錄因子蛋白的三環化學調節子。這些化合物可用於癌症、老年發病蛋白質毒性疾病、脅迫誘導抑鬱症、炎症和痤瘡的治療。這些化合物為下述的吩噻嗪、二苯並氮雜卓和輪烯以及類似的種類。
【專利說明】作為抗癌劑的三環化合物
[0001]相關專利申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求於2011年8月16日提交的美國臨時申請N0.61/523，897的優先權,其全部內容以引用的方式併入本文。
【技術領域】
[0003]本發明涉及FOXO轉錄因子蛋白的三環化學調節劑在治療癌症、老年發病蛋白質毒性疾病(age-onset proteotoxicity)、脅迫誘導、抑鬱症、炎症和痤瘡中的應用。
【背景技術】
[0004]FOXO (Forkhead轉錄因子，O家族)蛋白是控制一系列生理、代謝和發育通路的一組轉錄因子。它們是在包括胰島素和生長因子信號的多個信號通路中的下遊效應子；它們也受到氧化脅迫和營養不足的調節。受到FOXO活性影響的細胞過程包括細胞周期控制。分化、繁殖和凋亡。FOXO介導的過程的紊亂涉及包括腫瘤發生、炎症、糖尿病和神經退行性病情等多個疾病。FOXO轉錄因子的活性一部分受到它們的亞細胞定位的控制，特別是它們從細胞質入細胞核的定位，以及它們隨後的轉錄激活。
[0005]人類細胞中存在四種FOXO蛋白，分別稱為F0X01、F0X03a、F0X04和F0X06，並且它們的活性受到包括穩定性(蛋白酶裂解)、亞細胞定位和轉錄激活在內的多種機理的控制。該家族中前三個成員的活性(特別是F0X01)受到細胞質-細胞核遷移的控制，細胞核F0X01可通過直接轉錄激活其目的基因或是與其他細胞核轉錄因子相互作用間接激活來發揮其作用。
[0006]本發明所述的化合物(基於三環結構)表現出抗增殖的作用，並且可用作癌症治療中的單一療法。另外，當發生耐藥性時，它們可與其他藥物組合使用以恢復對化療的敏感性。
【發明內容】
[0007]已經發現了一類三環化合物的能夠誘導F0X01轉錄因子遷移到細胞核上。本發明所述的化合物也保留著抗增殖的作用，但是已經極大地減少了多巴胺的結合，因此很可能具有降低的GPCR (G蛋白偶聯受體)介導的CNS和CV副作用。這些試劑可用在各種疾病的治療中，包括作為癌症治療中的 單一療法、或在發生耐藥性時可與其他藥物組合使用以恢復對化療的敏感性。
[0008]第一個方面中，本發明涉及一種化合物，其由式(I)表示:
[0009]
【權利要求】
1.一種化合物，其由式(I)表示:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Z選自由以下基團構成的組:-nhso2r17、-nhc(o)NR8R9 和-NHC(O) OR8。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中Z為-NHS02R17。
4.根據權利要求3所述的化合物，其由下式表示:
5.根據權利要求4所述的化合物，其中P和q均為O，R15為H並且R16選自H和0H。
6.根據權利要求5所述的化合物，其由下式(IA)或(IA』)表示:
7.根據權利要求3所述的化合物，其由下式表示:
8.根據權利要求7所述的化合物，其中P和q均為0，R15為H並且R16選自H和0H。
9.根據權利要求8所述的化合物，其由下式(ID)或(ID』)表示:
10.根據權利要求9所述的化合物，其中Ar為苯基或噻吩基，其可任選地被選自(C1-C3)烷基、滷素、氰基、硝基、(C1-C3)滷代烷基、(C1-C3)烷基磺醯基、(C1-C3)滷代烷氧基和和乙醯氨基中的一個或兩個取代基取代。
11.根據權利要求7所述的化合物，其中兩個R15或R16組合形成三元至七元碳環或雜環B，其中所述三元至七元碳環或雜環B可另外地被選自0H、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3) 二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)滷代烷基、(C1-C3)滷代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所組成的組中的一個或兩個取代基取代；所述化合物由下式表示:
12.根據權利要求11所述的化合物，其中(a)B為由下式表示的五元環:
13.根據權利要求7所述的化合物，其中兩個R15或R16組合形成三元至七元碳環或雜環B，其中所述三元至七元碳環或雜環B可另外地被選自0H、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3) 二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)滷代烷基、(C1-C3)滷代烷氧基和(C1-C3)烷氧基中的一個或兩個取代基取代；所述化合物由下式表示:
14.根據權利要求13所述的化合物，其中 (a)B為由下式表示的五元環:
15.根據權利要求3所述的化合物，其由下式表示:
16.根據權利要求15所述的化合物，其中兩個R15或R16組合形成三元至七元碳環或雜環B，其中所述三元至七元碳環或雜環B可另外地被選自0Η、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3) 二烷基氨基、(C1-C`3)烷基、(C1-C3)滷代烷基、(C1-C3)滷代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所組成的組中的一個或兩個取代基取代；所述化合物由下式表示:
17.根據權利要求16所述的化合物，其中 (a)B為由下式表示的五元環:
18.根據權利要求3所述的化合物，其中R14和一個R15組合形成三元至七元碳環或雜環B，其中所述三元至七元碳環或雜環B可另外地被選自0H、F、氰基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、(C1-C3) 二烷基氨基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)滷代烷基、(C1-C3)滷代烷氧基和(C1-C3)烷氧基所構成的組中的一個或兩個取代基取代；所述化合物由下式表示:
19.根據權利要求18所述的化合物，其中(a)B為由下式表示的五元環:
20.根據權利要求3所述的化合物，其由下式表示:
21.根據權利要求20所述的化合物，其中 (a)A為由下式表示的五元環:
22.根據權利要求20所述的化合物，其中(a)A為由下式表示的四氫呋喃:
23.根據權利要求3所述的化合物，其由下式表示:
24.根據權利要求1-3、11-14、18、19或23中任意一項所述的化合物，其中t為O。
25.根據權利要求4-23中任意一項所述的化合物，其中Ar為苯基或噻吩基，其可選地被選自甲基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、甲基磺醯基、三氟甲氧基和乙醯氨基中的一個或兩個取代基取代。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中所述一個或兩個取代基位於這樣的位置上，該位置不與Ar與磺醯胺連接的位置相鄰。
27.根據權利要求7-23中任意一項所述的化合物，其中 Ar為苯基，其可任選地在3、4或5位上被選自甲基、滷素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基中的一個或兩個取代基取代； R1和R3獨立地選自由H和滷素構成的組；並且 R2和R4為H0
28.根據權利要求2所述的化合物，其中Z選自-NHC(O) NR8R9和-NHC (O) OR8。
29.根據權利要求28所述的化合物，其由下式(IB)表示:
30.根據權利要求29所述的化合物，其中R11為(C1-C6)烷基。
31.根據權利要求28所述的化合物，其由下式(IC)表示:
32.根據權利要求31所述的化合物，其中R11為(C1-C6)烷基。
33.根據權利要求1-23或28-32中任意一項所述的化合物在藥物中的應用。
34.根據權利要求1-23或28-32中任意一項所述的化合物的應用，其用於治療選自以下疾病組中的疾病:
(a)癌症； (b)糖尿病； (C)自身免疫病； (d)老年發病蛋白質毒性疾病； (e)心境障礙； (f)尋常痤瘡； (g)實體器官移植排斥反應； (h)移植物抗宿主病；以及 (i)心臟肥大。
35.根據權利要求34所述的應用，其用於治療癌症，其中所述癌症選自由以下疾病構成的組:卵巢癌、胰腺癌、腎細胞癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝細胞癌、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤、結腸癌和肉瘤。
36.權利要求3所述的應用，其中所述方法還包括施用一種或多種癌症化療劑。
37.權利要求36所述的應用，其中所述一種或多種癌症化療劑為EGFR抑制劑。
38.權利要求37所述的應用，其中所述化療劑為厄洛替尼或吉非替尼。
39.根據權利要求1-23或28-32中任意一項所述的化合物的應用，其用於在癌症治療中恢復對一種或多種化療劑的敏感性。
40.根據權利要求34所述的應用，其用於治療老年發病蛋白質毒性疾病，其中所述疾病選自由以下疾病構成的組:阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨丁頓舞蹈症和肌萎縮性脊髓側索硬化。
41.根據權利要求34所述的應用，其用於治療移植物抗宿主病。
42.根據權利要求34所述的應用，其用於治療自身免疫疾病，其中所述疾病為炎性腸病。
43.一種藥物組合物，其包含可藥用的載體以及根據權利要求1-23或28-32中任意一項所述的化合 物。
【文檔編號】C07D417/06GK103889981SQ201280050818
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月16日 優先權日:2011年8月16日
【發明者】麥可·奧爾邁爾, 古塔姆·納爾拉, 尼爾·達萬, 大衛·卡斯特裡斯基 申請人:西奈山伊坎醫學院