一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物及製劑的製作方法

2023-12-08 12:53:06

專利名稱：一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物及製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方胺基酸組合物，具體涉及一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物。
背景技術：
現代人出門以車代步，長期保持坐的姿勢，這些都可造成莖睪部位血運不暢，從而也造成莖睪部位營養不濟，從而造成男性不育、陽痿、早洩，這已經是一個世界性醫學問題，是成年男性的常見病和多發病。據民政部不完全統計調查發現，三分之一離婚案由性生活不和諧引起，不育不孕引起的離婚率也在逐年增高，這已經成為嚴重的社會問題。研究和生產用於治療男性不育、陽痿、早洩的高效、無毒副作用的藥物，不僅是患者的需要，也是社會的需要。目前國內外治療男性不育、陽痿、早洩的藥物很多，包括中藥、中成藥和西藥等等，但效果並不理想，這些藥存在著治療費高、副作用大、患者用藥痛苦等問題。首先，中藥是一種常用的治療男性不育、陽痿早洩的藥物類型，目前，往往採用各種中藥組成的中藥複方製劑進行治療，比如，申請號為200910308936. X的中國專利申請，申請號為200710113612. I的中國專利，申請號為201010602969. 8的中國專利申請等，這些中藥製劑雖然在治療男性不育、陽痿早洩方面具有一定效果，或者很好的效果，但是這些中藥製劑往往組成成分較多，很多藥物含有十幾種甚至數十種中藥，裡面含有的化學成分複雜，其複雜的化學成分間的相互作用大多不明了，所以，其藥物的安全性堪憂，對患者造成潛在的用藥危險，而且這些藥物往往起效慢，需要長期服用，治療費用高。其次，西藥因其起效快藥理毒理作用相對明確等優點，在實際應用中越來越多，其中，以環磷酸鳥苷特異性磷酸二酯酶_5 (PDE5)的選擇性抑制劑應用最多，這其中，最出名的是西地那非，即「偉哥」。這類西藥雖然具有起效快藥理毒理作用相對明確等優點，但是，也存在以下缺點一是費用高，尤其是服用還在專利保護期的西藥，價格昂貴，二是常常具有副作用，甚至有致命的副作用，據臨床研究，服用西地那非後進行性行為，發生心臟異常的機率增加，包括心絞痛、頭暈、噁心並可能造成心源性猝死。雖然目前有很多針對西地那非的化學結構改進，但是上述缺點仍然或多或少的存在。另外，也有將一些功能性肽應用於治療男性不育陽痿早洩的報導，比如申請號為97194970. 7的中國專利，但是其治療效果仍然不理想，且費用較高。而目前還未見將胺基酸或者複方胺基酸用於治療男性不育、陽痿早洩的報導。另一方面，上述藥物，最常見的藥物製劑是口服製劑，不論是中藥複方製劑還是西藥還是功能性肽，口服製劑由於劑型本身的吸收利用的特點，這些營養物質進入人體後，大多被人體其它器官，組織吸收利用，被莖睪吸收利用的營養物質少之又少，但加大口服劑量，又會對其它臟器加大其毒副作用；為了解決這些問題，有將中藥複方製成外用製劑的報導，比如申請號為200810151934. X的中國專利，但是，一方面由於中藥複方本身成分複雜的原因，另一方面由於中藥複方中很多有效成分分子量較大，難以經過皮膚表面吸收，所以治療效果也差強人人們迫切希望有一種無毒副作用，療效顯著的藥物問世。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種高效、安全無副作用的用於治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物。本發明解決上述技術問題的技術方案為一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，包括下述的A成分，A為L-精氨酸或D-精氨酸或DL精氨酸，或上述三種精氨酸的衍生物，或上述三種精氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種精氨酸的肽；眾所周知，胺基酸在機體的含氮代謝，蛋白質合成和更新中佔有重要地位，並參與激素、酶、維生素和其它生物活性物質的合成。如胺基酸的不足，不僅導致精子生存障礙，而且嚴重影響精子抗源活性，胺基酸還能引起子宮和宮頸的收縮縮短，可預料到精液中胺基酸濃度降低，可影響精子在女性生殖道中的運動過程。另一方面，常常用於治療男性不育、陽痿早洩的中藥，比如驢鞭，枸杞子，肉蓯蓉等常用成分，以現代醫學和營養學研究，發現這些藥物中大都含有較高的胺基酸，蛋白質，維生素及微量元素等營養物質，尤以胺基酸，蛋白質含量最高。本申請的發明人受到上述理論的啟發，從而提出以營養論治的觀點，通過對參與蛋白合成的20種胺基酸進行大量摸索實驗，結果表明，精氨酸對於男性不育、陽痿早洩的治療效果顯著。精氨酸是人類精子蛋白和生殖系統器官組織的主要構成成分，精氨酸也是生成和修復人體器官組織的重要物質，具有控制體內細胞退化功能。精氨酸能促進No的產生，幫助放鬆血管，這和萬艾可的基本功能一樣且無副作用，當然精氨酸主要生理營養作用還有在於它是生成發育修復人體器官組織的基本物質。作為優選還包括下述的B成分，B為L-脯氨酸或D-脯氨酸或DL脯氨酸，或上述三種脯氨酸的衍生物，或上述三種脯氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種脯氨酸的肽，進一步的，所述A、B成分的含量，按重量份計為A7. 2 16. 3 份 B4. 9 11. 2 份。脯氨酸目前的臨床應用一般為複方胺基酸大輸液原料之一，主要用於營養不良、蛋白質缺乏、嚴重腸道疾病、燙傷以及外科手術後的蛋白質補充，其可提高植物抗寒性、對牙釉質具有修復作用；本申請的發明人通過大量實驗，結果表明脯氨酸與精氨酸配合使用，比單用精氨酸具有更好的治療男性不育、陽痿早洩的療效；同時結果還表明，只要是包含有精氨酸和脯氨酸的結構，不同旋光型的精氨酸、脯氨酸，或者他們的衍生物，比如精氨酸糖苷，或者藥學上可接受的鹽或酯，比如精氨酸鹽酸鹽，或者由他們形成的肽，都能達到相似的治療效果，這與中醫的「營養說」也是一致的，因為他們都共同含有相同的基本營養成分精氨酸和脯氨酸。
作為優選還包括下述的C組分，所述C組分為L-蘇氨酸或D-蘇氨酸或DL蘇氨酸，或上述三種蘇氨酸的衍生物，或上述三種蘇氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種蘇氨酸的肽，進一步的，所述C組分的含量，按重量份計為5. 5 12. 7份。蘇氨酸作為一種必需胺基酸，目前常用於飼料添加劑，用於平衡胺基酸促進蛋白合成與沉積、具有免疫和調節脂肪代謝等作用；在前述兩種胺基酸的基礎上，本發明的發明人通過大量實驗，結果發現再加入蘇氨酸，能進一步提高治療男性不育、陽痿早洩的療效，同時表明，只要是包含有蘇氨酸的結構，不同旋光型的蘇氨酸，或者他們的衍生物，或者藥學上可接受的鹽或酯，比如蘇氨酸鹽酸鹽，或者由他們形成的肽，都能達到相似的治療效果。 進一步的還包括下述成分L-色氨酸 L-穀氨酸甘氨酸 L-苯丙氨酸L-甲硫氣酸硫Ife魚精蛋白更進一步的還包括按重量份計的下述成分
L-色氨酸O. 85 I. 9份
L-穀氨酸2. 50 5. 70份
甘氨酸3. 50 7. 90份
L-苯丙氨酸3. 50 7. 90份
L-甲硫氨酸2. 50 5. 70份
L-賴氨酸2. 90 6. 80份
硫酸魚精蛋白I. 00 8. 00份。本發明的發明人通過大量實驗，結果發現，進一步加入上述成分，能夠使營養更全面更均衡。同理，上述的胺基酸，可以是不同旋光型的，也可以是它們的衍生物以及藥學上可接受的鹽或者酯，或者由它們形成的肽。進一步的優選方案還包括按重量份計的下述成分L-絲氨酸 L-丙氨酸 L-異亮氨酸 L-亮氨酸L-門冬氨酸 L-酪氨酸 L-纈氨酸 L-組氨酸 L-胱氨酸。更進一步的還包括按重量份計的下述成分，L-絲氨酸I. 90 4. 50 份，L-丙氨酸2. 5 5. 70 份，L-異亮氨酸 2. 50 5. 70份，L-亮氨酸3. 4 7. 9份，L-門冬氨酸I. 50 3. 3份，L-酪氨酸O. 2 O. 30 份，L-纈氨酸3. 20 7. I 份，
L-組氨酸3 · O 6· 8份，L-胱氨酸O. 2 O. 4份。從營養理論的角度，發明人還篩選了上述成分，以使得營養更均衡更全面。進一步的還包括山梨醇。山梨醇是在複方胺基酸製劑中常用的組分，其在複方胺基酸注射液中所起的作用主要有一是提高胺基酸的利用率；二是平衡胺基酸中的碳氮之比；三是可避免葡萄糖滅菌時引起糖中醛基與胺基酸中的胺基酸發生美拉德反應而產生焦色素，並且也不產生熱源；而在本發明中，發明人通過實驗發現山梨醇可與果糖互相轉化，NAD依賴的山梨醇脫氫酶催化山梨醇轉化為果糖，山梨醇與果糖之間通過NAD酮糖還原酶也可以互相轉化，在有氧條件下，山梨醇可以被精子氧化，同時葡萄糖也可以轉化為山梨醇。山梨醇、果糖能提供精予活動所需能量，無糖或含量低時精子活動差，不易受孕，所以，加入山梨醇後，能進一步加強療效，尤其是對於男性不育的療效。另外，山梨醇對皮膚、黏膜有輕微刺激作用，可使局部血管擴張，促進血液循環，在用作外用製劑時，可加快皮膚對藥物的充分吸收。再進一步的還包括硫酸鎂。微量元素鎂對體內許多酶具有激活作用，因為它參與幾乎所有蛋白質的合成和能量代謝，鎂幾乎介入所有體內代謝功能，鎂能增強男性生育功能，提高精子活力，缺鎂也是導致男性早洩原因之一，所以把鎂又叫作男性的「保健素」，加入到本發明的組合物中，能進一步提高療效。同時當本發明的組合物製成外用製劑時，鎂在本組合物中還可起滲透劑作用，幫助其它組分快速吸收。作為優選所述C組分的含量，按重量份計為5. 5 12. 7份。所述山梨醇的含量，根據一般胺基酸製劑的加入量即可。作為優選所述硫酸鎂的含量，按重量份計為1-3份。更進一步的優選方案還加入了硫酸鋅、氯化鈣和氯化鉀，200ml的組合物溶液裡面，硫酸鋅可加入IOOmg左右，氯化鈣可加入200mg左右，氯化鉀可以加入IOOmg左右。鋅是精子代謝必需物質，並能增強精子活力。鋅有助於精子核酸與蛋白質代謝，並能提高性能力，人體睪丸、前列腺、精液當中，都含有高濃度的鋅。當人體內鋅的含量缺乏時，性功能會因此而低下，合成睪丸素、酶發生紊亂，男子將會引起陽痿，鋅對激發精子活動有著特殊的作用，缺鋅會造成精子活動力的下降，長期處於缺鋅狀態而未能及時補充，可出現精子數量明顯減少，睪丸萎縮，最後導致不育。人體很容易缺鋅，特別是已婚青年男性，因為他們正處在性生活高峰階段，即在飲食攝入鋅相對不足情況下，又隨精液失掉了相當一部分鋅。總之，鋅在性生活中佔主導地位，對維持生殖功能起著重要作用。研究發現，精子的成熟、運輸和在女性生殖道內移動與獲能等漫長的受精前過程中，鋅對於維持這種生理狀態起著重要作用，精子在射精過程中吸收精漿中的鋅，與細胞核染色質的硫基結合，以免使得染色質過早解聚，從而有利於受精，鋅還可以延緩精子膜的脂質氧化，起到維持細胞膜結構的穩定性和通透性作用，使精子保持良好的活動性。另外，睪丸的間質細胞合成睪丸酮過程需要有許多酶參加，當體內缺鋅時可引起這些酶的性質和功能的改變，使得睪丸間質細胞合成和分泌睪丸酮量的減少等等。鋅也是合成男性荷爾蒙時的必需營養素。鈣對精子的運動獲能，維持透明質酸酶的活性及在受精過程中起著舉足輕重的作用。若機體缺鈣，會使精子頂體蛋白酶的活性降低，從而影響精子活動能力，精子活動能力的強弱直接關係到受孕機率的大小。其影響因素有很多，除了生殖系統病變及自身器質性缺陷外，在精子成活的陰囊中也有些微量元素時時刻刻對精子的生存質量產生著巨大影響。I細胞外鈣，當精子通過男、女性生殖道時，細胞外鈣因環境而明顯改變，由於蟊合物如構櫞酸鹽的存在，游離鈣和總鈣存在差異，特別是在精漿中，細胞外游離鈣濃度從附睪管到最後排出體外，呈明顯降低。精子漿膜中存在鈣泵，精子在附睪的運行中鈣泵被激活。此外精漿中含有依賴鈣調蛋白激活因子，鈣泵的激活與細胞外鈣濃度降低有關，在精子的運動啟動中起重要調節作用。鈣離子除與精子運動有關外，對精子的 頂體反應起促進作用；2細胞內鈣，由於一般情況下，精子膜不允許鈣離子通過，所以精子細胞內鈣的含量較低，先已證實在精子質膜上存在非常有效而精細調節精子尾部低濃度的鈣泵。精子質膜上得鈣泵在附睪的轉運過程中也可以被激活。因此，鈣泵的激活並以此調節細胞內外鈣離子的濃度差異可能在精子運動中的啟動、活力的強弱等方面起重要作用，細胞內鈣對精子的運動作用主要分為兩類一波形運動減弱；二運動完全受抑。細胞內微摩爾的鈣水平即可對精子尾部的運動產生較大影響；3鈣調蛋白，鈣調蛋白分布於精子的頭尾兩部位，而頭部的含量高於精子尾部，此外，鈣調蛋白時鞭毛和軸絲的主要組成成分。微摩爾的鈣對鞭毛運動所起的作用與鈣調蛋白所起的作用相似。鈣調蛋白對精子的運動與鈣離子有關，當然不能排除其它鈣結合蛋白的存在。氯化鉀，鉀是維持碳水化合物、蛋白質代謝。當葡糖糖和胺基酸通過細胞膜進入細胞內合成糖原和蛋白質時，沒有鉀離子參與就不可能完成。因此，鉀缺乏將會影響糖和蛋白質的代謝。三磷酸腺苷是人體內的儲能物質，它的生存液需要鉀離子參與，鉀也是維持細胞內的正常滲透壓，細胞內外滲透壓必須保持平衡，否則就會影響到機體的新陳代謝。鉀是細胞內液中的主要陰離子，對於維持細胞內外液的滲透壓平衡有重要作用。鉀有延長精子壽命、活力的作用。在選擇了前述的組分後，發明人又通過大量實驗，進一步優化了各組分的含量，如上所述，從而可以達到更為理想的治療效果。上述組合物的一種典型製備方法如下製備200ml的上述複方胺基酸組合物，用注射用水淋洗生產設備，整個生產過程中胺基酸原料用經O. 22 μ m孔徑過濾的氮氣保護；取注射用水適量，煮沸加入10克山梨醇使其溶解，然後冷卻至65°C，根據胺基酸組合物所含組份原料稱量好後逐一投入配製罐中；在氮氣保護下，調節氮氣流量至表壓O. Ibar,開啟攪拌器，使原料溶解後加入注射用水至全量，強烈攪拌下緩緩加入適量氫氧化鈉，並按要求調節組合物的PH值至6. 70-7. 20 ；配製好的複方胺基酸組合液經過濾器泵入灌裝罐內，經自動灌裝機在氮氣流保護下將精濾液灌裝到非PVC袋中，每袋50ml，封口，於115°C滅菌30min，燈檢，加外袋和阻氧劑後即得。本發明的目的之二，是提供上述組合物的製劑。採用的技術方案為，優選製成外用製劑。所述外用製劑，一般指經皮吸收或者經黏膜吸收的製劑，包括但不限於膏劑、凝膠齊U、噴霧劑、搽劑、貼劑，這些劑型的製備方法是以上述製成的組合液為原料，加入相應的輔料，按照各自劑型的本領域技術人員通曉的一般製備方法進行製備即得。通過增加不同成份的胺基酸，能進一步使胺基酸組合物達到營養平衡，通過外用，透過皮膚，切近病灶，對莖睪提供全面的營養，在堅持使用之下，改善生殖系統的營養水平，恢復其性功能水平。本發明的發明目的之三，是提供上述的治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物在製備治療治療男性不育、陽痿早洩的藥物中的應用。
本發明創造性地將胺基酸組合物製成外用製劑，經皮給藥，臨床實驗結果表明吸收完全，療效確切。本發明的有益效果為首先，本發明通過大量實驗，篩選了幾種胺基酸並優選硫酸鎂作為微量元素組成組合物，對男性不育、陽痿早洩有顯著作用，且各組分之間相得益彰，產生了明顯的協同作用；其次，本發明的組合物各組分以及組分之間相互的藥理毒理明確，從而可以保證用藥安全，無毒副作用，同時，由於成分簡單的幾種組分組成的組合物也能達到很好的治療效果，所以可以做到成本低廉，大大降低了患者的治療費用；再次，本發明優選將所述組合物製成外用製劑，顯效迅速，同時避免了口服等藥用途徑對其他器官的毒副作用，用藥量也大大減少，提高了藥用的安全性的同時減低了治療費用，具有顯著的經濟效益和社會效益。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於下述實施例。實施例I下述的組合物1-20是採用不同組分和不同的比例組成的組合物，見表I表I :不同組分和不同比例的組合物，表中的數值單位為g( 「組合物I」簡稱「組1」，其餘類推)
權利要求
1.一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於包括下述的A成分， A為L-精氨酸或D-精氨酸或DL精氨酸，或上述三種精氨酸的衍生物，或上述三種精氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種精氨酸的肽。
2.根據權利要求I所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括下述的B成分， B為L-脯氨酸或D-脯氨酸或DL脯氨酸，或上述三種脯氨酸的衍生物，或上述三種脯氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種脯氨酸的肽。
3.根據權利要求2所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於所述A、B成分的含量，按重量份計為A7. 2 16. 3 份 B4. 9 11. 2 份。
4.根據權利要求3所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括下述的C成分， 所述C組分為L-蘇氨酸或D-蘇氨酸或DL蘇氨酸，或上述三種蘇氨酸的衍生物，或上述三種蘇氨酸的藥學上可接受的鹽或酯，或含有上述三種蘇氨酸的肽。
5.根據權利要求4所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於 所述C組分的含量，按重量份計為5. 5 12. 7份。
6.根據權利要求5所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括下述成分 L-色氨酸 L-穀氨酸甘氨酸 L-苯丙氨酸 L-甲硫氨酸 L-賴氨酸硫酸魚精蛋白。
7.根據權利要求6所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括按重量份計的下述成分L-色氨酸0.85 I. 9份L-穀氨酸2. 50 5. 70份甘氨酸3. 50 7. 90份L-苯丙氨酸3. 50 7. 90份L-甲硫氨酸2. 50 5. 70份L-賴氨酸2. 90 6. 80份硫酸魚精蛋白I. 00 8. 00份。
8.根據權利要求7所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括按重量份計的下述成分 L-絲氨酸 L-丙氨酸 L-異亮氨酸 L-亮氨酸 L-門冬氨酸 L-酪氨酸 L-纈氨酸 L-組氨酸 L-胱氨酸。
9.根據權利要求8所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括按重量份計的下述成分，L-絲氛酸I. 90 4. 50份， L-丙氨酸2. 5 5. 70份， L-異亮氨酸 2. 50 5. 70份， L-亮氨酸3. 4 7. 9份， L-門冬氨酸 I. 50 3. 3份， L-酪氨酸0. 2 0. 30份， L-繳氨酸3. 20 7. I份， L-組氨酸3. 0 6. 8份， L-胱氨酸0.2 0.4份。
10.根據權利要求1-9任意一項所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括山梨醇。
11.根據權利要求5所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括硫酸鎂。
12.根據權利要求11所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於所述硫酸鎂的含量，按重量份計為1-3份。
13.根據權利要求12所述的一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，其特徵在於還包括硫酸鋅、氯化鈣和氯化鉀。
14.權利要求1-13任意一項的組合物製成的製劑，其特徵在於所述製劑為外用製劑。
15.權利要求1-13任意一項的組合物在製備治療治療男性不育、陽痿早洩的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療男性不育、陽痿早洩的複方胺基酸組合物，這種組合物包括精氨酸和脯氨酸或者其衍生物或者藥學上可接受的鹽或酯，優選還包括蘇氨酸、山梨醇、硫酸鎂等，本發明優選將上述組合物製成外用製劑，本發明的組合物各組分以及組分之間相互的藥理毒理明確，從而可以保證用藥安全，無毒副作用，同時，由於成分簡單的幾種物質也能達到較好的治療效果，所以成本低廉，大大降低了患者的治療費用；再次，本發明優選將所述組合物製成外用製劑，顯效迅速，同時避免了口服等藥用途徑對其他器官的毒副作用，用藥量也大大減少，提高了藥用的安全性的同時減低了治療費用，具有顯著的經濟效益和社會效益。
文檔編號A61K33/30GK102631663SQ20121013109
公開日2012年8月15日 申請日期2012年5月2日 優先權日2012年5月2日
發明者張風帆 申請人:張風帆