磷酸硒鹽複合物的醫藥用途的製作方法

2023-12-08 06:02:01

專利名稱：磷酸硒鹽複合物的醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，具體涉及磷酸硒鹽複合物的醫藥用途。
背景技術：
自1957年發現硒是人類和動物必需的微元素以來，科學家先後發現了14種硒酶和硒蛋白，分別是4種穀胱甘肽過氧化物酶、3種甲狀腺素脫碘酶、3種硫氧還蛋白還原酶、硒代磷酸合成酶2、硒蛋白w、硒蛋白P和15KDa硒蛋白，這些硒酶和硒蛋白除了硒蛋白P外，序列都只含一個硒代半胱氨酸殘基(這是酶的活性中心位點)。硒酶和硒蛋白在調節細胞還原狀態，清除體內產生的過量活性氧物質等方面發揮著重要作用。目前，越來越多的證據表明，硒在防癌抗癌方面有著重要意義。根據對許多不同地區的研究，發現腫瘤引發的死亡率與硒的地理分布存在著負相關的關係。1969年，Shamberger等首先報導了美國一些城市和地區土壤及穀物中的硒水平與人類癌症的發病率之間存在著負相關關係。將美國的州和城市分成高、中、低硒地區，發現膳食中硒水平與幾種消化道的死亡率呈負相關關係。Shamberger將這方面的研究工作擴展到27個國家和地區，結果表明，癌症的死亡率與這些國家中主食的硒含量呈負相關關係。該研究中包括的癌有乳腺癌、子宮癌、直腸癌、前列腺癌及血癌等。大量流行病學研究和幹預實驗顯示，硒化合物在預防前列腺癌、肝癌、皮膚癌、食管癌、肺癌、直腸癌等癌症方面發揮著重要作用。中國醫學院於樹玉等從1982年起對肝癌高發的啟東縣居民進行補硒預防肝病的實驗，歷時三年，結果表明，補硒能降低人群肝炎和肝癌的發病率。Yohizawa等在1998年報導趾甲硒水平(1987年測定)較高的人群患前列腺癌危險(1989年至1994年期間診斷)僅是趾甲硒水平較低的人群的一半。Clark等最先通過臨床研究發現補硒(硒酵母)能預防前列腺癌。目前美國正在進行一個硒和維生素E癌症預防試驗(簡稱SELECT)。這個隨機的、前瞻性的、雙盲實驗從2001年開始，預計到2013年結束。研究者試圖通過對32400名健康男性進行跟蹤調查，考察單獨使用硒、單獨使用維生素E，以及兩者結合使用能否降低健康人患前列腺癌的風險。流行病學的發現已將硒缺乏與癌症風險增加相關連。硒的保護作用是各種機制的結合。例如 Naithani 的綜述(Min1-Reviews in Medicinal Chemistry, 8(7)，Page657-668，2008)認為硒劑至少在以下分子生物學方面的作用與防癌抗癌相關(a)硒蛋白/硒酶的保護作用；(b)誘導細胞凋亡；(c)免疫系統的影響；(d)拮抗金屬的解毒作用；(e)滅活核轉錄因子；(f)調節脂氧合酶；(g)對晚期癌症的作用；(h)氧化應激的還原作用；
(i)誘導II相酶；(j)下調雄激素受體；(k)抑制加合物的形成；及(1)細胞周期停滯等。從硒與癌症之間的聯繫來看，硒化合物對於治療性發明是一個有吸引力的目標。然而，迄今為止還沒有適當的硒劑被批准用於治療癌症。Sugie對幾種新合成的有機硒的抗癌作用進行了綜述(Journal of HealthScience, 46 (6), 422-425 (English) 2000)，新合成的有機硒分別是甲氧基苯硒酚(MBS)、苯甲硒氰(BSC)和對苯二亞甲基硒化合物(p-XSC)。其中，MBS可減少苯唑芘誘導的CD-1雌鼠前胃腫瘤，以及氧化偶氮甲烷(AOM)誘導的F344雌性大鼠的結腸、肝、腎腫瘤；BSC對AOM誘導的F344雄性大鼠結腸癌和肝癌前變以及二甲基苯[a]並三苯(DMBA)誘導的SD雌性大鼠的乳腺癌有效；p_XSC可減少A/J雌性小鼠的AOM誘導的結腸癌和4-(甲基)-1-(3-吡啶基)-1_ 丁酮(NNK)誘導的肺癌、DMBA誘導的SD雌性大鼠的乳腺癌和4-硝基氧化物(4-NQ0)誘導的F344雄性大鼠的舌癌。另外，BSC可增加腎、結腸和小腸的硒依賴的穀胱甘肽過氧化物酶，已發現用BSC處理的大鼠的肝臟細胞色素P450總量增加。用AOM處理後，採用BSC餵飼的實驗組小鼠結腸DNA的06-甲基鳥嘌呤和7-甲基鳥嘌呤比對照組明顯減少，上述結果顯示餵飼BSC可誘導酶對致癌物的羥化或氧化，減少DNA的烷化。p-XSC抑制NNK誘導的A/J小鼠和F344大鼠的肺氧化損害、大鼠乳腺組織的DMBA-DNA加合物和誘導細胞凋亡。儘管硒劑在預防和治療癌症方面顯示出前景，但只有極少數的硒劑具有實驗性抗癌活性，到目前為止，僅有美國SELECT計劃的p-XSC進入臨床研究，我國有硒化卡拉膠和乙烷硒啉申請臨床研究。目前全球還沒有一種硒劑被批准用於癌症的防治。普遍硒劑的藥效劑量與安全劑量方便還存在缺憾，還不能滿足醫藥產品的屬性要求，因此開發具有防癌抗癌功效的硒劑具有重要意義。

發明內容
針對上述問題，本發明的一個目的在於提供一種磷酸硒鹽複合物M3 (SeP3O10) · XH2O在製備用於治療和·/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症的藥物中的用途，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當η=1時，M為鹼金屬或銨離子；當11=2時，M為鹼土金屬。優選地，所述磷酸硒鹽複合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O中，n=l，M為鋰、鈉、鉀或銨離子；或者n=2, M為鎂、|丐或鋇。進一步地，上述過度增殖性病症為腫瘤，例如癌症；癌變前的非腫瘤性增殖性病症或非惡性過度增殖性病症；優選地，所述腫瘤選自乳腺癌；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤；白血病；淋巴瘤；竇瘤；卵巢癌；尿道癌；膀胱癌；泌尿生殖器癌，優選前列腺癌；胃腸道癌症，優選結腸癌、食道癌及胃癌；肺癌；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌；腎癌；內分泌癌；皮膚癌；平滑肌癌；食管癌；非小細胞肺癌；腦或中樞神經系統和外周神經系統的惡性或良性腫瘤，優選膠質瘤和神經母細胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；卵巢腫瘤；前列腺腫瘤；乳腺腫瘤；腎臟腫瘤；結腸腫瘤；胰腺腫瘤；腦腫瘤；黑素瘤；肺腫瘤及胃腫瘤中的一種或多種；優選地，所述癌變前的非腫瘤性增殖性病症或非惡性過度增殖性病症選自骨髓增生異常病症；原位宮頸癌；家族性腸息肉，優選加德納症候群；口腔白斑；組織細胞增生病；瘢痕疙瘩；血管瘤；子宮肌瘤；良性前列腺增生症；過度增殖性動脈狹窄；炎性關節炎；角化過度和丘疹鱗屑性疹；及病毒誘發的過度增殖性疾病，優選疣和皰疹病毒誘發的疾病以及瘢痕形成，進一步優選感染性單核細胞增多症中的一種或多種。優選地，本發明的磷酸硒鹽複合物可以非常有效地對抗多種過度增殖性疾病(包括腫瘤)，並且可用作抗腫瘤劑。例如，本發明的磷酸硒鹽複合物可有效對抗卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、腎臟腫瘤、結腸腫瘤、胰腺腫瘤、腦腫瘤和黑素瘤等。
所述用於治療和/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症的藥物包含磷酸硒鹽複合物和藥學上可接受的輔料。所述藥學上可接受的輔料選自固體載體、液體載體、調味劑、粘合劑、溶解劑、崩解劑、潤溼劑、甜味劑、助溶劑、乳化劑、等滲劑、吸收劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、染料、抗菌劑、等滲劑、緩衝劑及延緩吸收劑中的一種或多種；優選地，所述輔料選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、天冬甜素、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、蠟、蟲膠、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、甘氨酸、二氧化矽、藻酸、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、無毒甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、柑橙香精、草莓香精、香草香料、櫻桃調味劑、薄荷、冬青油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、氯化鈉、單硬脂酸鋁、磷酸二鈣、植物油、三醋精、滑石、粘土、微晶纖維素、氧化鋁及無毒的聚合物納米顆粒或微粒中的一種或多種。優選地，所述藥物為適於口服、吸入或噴灑、或注射或輸注的藥物劑型；優選為片齊 、膠囊、錠劑、丸劑、混懸劑、咀嚼片、口含片、酏劑、糖漿、粉末或溶液；進一步優選為灌腸液、無菌粉末、無菌水溶液或分散液。所述藥物為適於注射或輸注的藥物劑型，例如通過胃腸外、靜脈內、肌肉內或皮下途徑，或者直接注射入過度增殖性組織或細胞內的注射劑；優選地，所述適於注射或輸注的藥物劑型注射或輸注時溶液的pH值為4. (Γ7. 5，優選 6. O 6. 5。優選地，所述藥物還可包含其他抗癌劑，所述抗癌劑選自化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑中的一種或多種。

優選地，所述化療劑選自烷化劑，優選環磷醯胺、卡氮芥、順鉬；抗代謝物，優選氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱；細胞毒性抗生素，優選阿黴素、絲裂黴素；及植物衍生物，優選紫杉醇、長春新鹼或依託泊苷中的一種或多種。另外，本發明提供一種磷酸硒鹽複合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O在製備用於預防和/或治療與缺硒有關的人類疾病，例如克山病或白內障的藥物中的用途，其中，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當η=1時，M為鹼金屬或銨離子；當n=2時，M為鹼土金屬。以下對本發明的技術方案進行詳細說明本發明的磷酸硒鹽複合物M3(SeP3Oltl)n · XH2O可根據公告號為CN100548931C的中國發明專利中提供的方法製備，該專利中的磷酸硒鹽複合物的性質和特徵與本發明中描述的一致，其全文通過引用併入本文。具體地，本發明的磷酸硒鹽複合物M3(SeP3Oltl)n* XH2O可通過以下方法製備，以K3SeP3O10的製備為例進行說明。UH2SeO3 的製備Se+2HN03 — Se02+H20+N203SeO2+H2O — H2ScO32、K5P3O1。的製備6H3P04+5K2C03 — 4K2HP04+2KH2P04+5H20+5C02
4K2HP04+2KH2P04 — 2K5P3010+4H203、K3SeP3Oltl 的製備2K5P301(l+2H2Se03 — 2K3SeP301(l+4K0H+02另外，上述K3SeP3Oltl也可直接通過市售的三聚磷酸鉀和二氧化硒按以下方法合成製得K5P3O1Q+SeO2+H2O — K3SeP301(l+2K0H+l/202三聚磷酸的鹼金屬和鹼土金屬的鹽，如鈉、鋰、鎂、鈣、鋇、和銨等的三聚磷酸鹽可很方便地從市場獲得，參照以上方法可方便地製備得到相應的磷酸硒鹽。如Ca3(SeP3Oltl)2可通過下列反應製備Ca5 (P3O10) 2+2Se02+2H20 — Ca3 (SeP3O10) 2+2Ca (OH) 2+02本發明的磷酸硒鹽複合物均可參照上述方法製備。為使本發明的磷酸硒鹽複合物更適宜在人類和動物體上施用，通過上述方法製備得到的磷酸硒鹽複合物溶於水後，可採用磷酸將溶液調節到適宜藥物應用的PH值(如下式反應)，例如pH值4. (Γ7. 5，優選6. (Γ6. 5。除磷酸外，藥學上適用的其他酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸均可應用於本發明。Η3Ρ04+Κ0Η — ΚΗ2Ρ04+Η20
通過上述方法得到的磷酸硒鹽複合物粗品可能含有一定量的水，一般可通過乾燥的方法除去部分或全部的水；例如，本領域技術人員可以方便地採用五氧化二磷、氫氫化鈉、濃硫酸等作為乾燥劑，將上述磷酸硒鹽複合物粗品在真空條件下脫水乾燥，得到方便存放且適宜製藥工業使用的含(Γ4個結合水或吸附水的磷酸硒鹽複合物。上述磷酸硒鹽複合物可通過本領域技術人員熟悉的手段來表徵，本發明採用31PNMR來表徵磷酸硒鹽複合物。按照一般性的指引，以磷酸的31PNMR來確定相對磷信號的δ值，即設定磷酸的31PNMR δ =Oppm,儘管實驗條件不同時，化學位移有些改變，但所述磷酸砸鹽複合物在3. 0^2. 2ppm和-5. 6^-6. 8ppm有峰。本發明的磷酸硒鹽複合物可以全身施用，例如與藥學上可接受的輔料(如惰性稀釋劑或可吸收的食用性載體)一起口服或者通過吸入或噴灑而施用，如磷酸硒鹽複合物及藥學上可接受的輔料可被包封入硬殼或軟殼明膠膠囊中，或壓入片劑中，或者可被直接摻入患者膳食的食物中。對於口服治療施用而言，所述磷酸硒鹽複合物可與一種或多種賦形劑組合併且可以咀嚼片、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿等的形式使用。所述磷酸硒鹽複合物可以與微細的惰性粉末載體一起組合併由對象吸入或噴灑。甚至可以製備成灌腸液由腔門或結腸給藥。這些組合物和製劑應包含至少0.1%的磷酸硒鹽複合物。當然，所述組合物和製劑中磷酸硒鹽複合物的百分數可以變化，通常可以是給定單位劑型重量的約1%至約80%。在此可用於治療的組合物中磷酸硒鹽複合物的量是「治療有效量」或「藥用有效量」的量。所述片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可包含以下物質中的一種或多種粘合劑比如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑比如磷酸二鈣；崩解劑比如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑比如硬脂酸鎂；甜味劑比如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或者調味劑比如薄荷、冬青油或者櫻桃調味劑。當所述單位劑型是膠囊時，除了上述類型物質以外，其還可包含液體載體，比如植物油或聚乙二醇。多種其它物質可用作包衣或修飾所述固體單位劑型的物理形式。例如，可利用明膠、蠟、蟲膠或糖等將片劑、丸劑或膠囊等包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑(比如櫻桃或柑橙風味的調味劑)等。當然，在製備任何單位劑型中所使用的任何物質都應當是藥學上可接受的，並且在所施用量下是基本上無毒的。此夕卜，可將所述磷酸硒鹽複合物摻入持續釋放製劑和裝置中。另外，還可通過輸注或注射靜脈內或腹膜內施用所述磷酸硒鹽複合物。可在水中(任選地與無毒的表面活性劑混合)製備所述磷酸硒鹽複合物的溶液。還可以在甘油、液體聚乙二醇、三醋精、其混合物以及油中製備分散液。在通常的貯存和使用條件下，這些製劑可以含有防腐劑以防止微生物的生長。適於注射或輸注的藥物劑型可包括含有磷酸硒鹽複合物的無菌水溶液或分散液或無菌粉末，其適於即時製備任選地包封在脂質體中的無菌注射溶液或輸注溶液或分散液。在所有情形下，最終劑型都應當是無菌流體並且在生產和貯存條件下都應當是穩定的。所述液體載體或運載體可以是溶劑或液體分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯以及其合適的混合物。可以例如通過形成脂質體、通過在分散體情形下保持所需粒度或者通過使用表面活性劑來保持合適的流動性。可通過多種抗菌劑和抗真菌劑來防止微生物的作用，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在多種情況下，優選包含等滲劑例如糖、緩衝劑或氯化鈉。可通過在組合物中使用延緩吸收劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來實現注射用組合物的延長吸收。通過將所需量的所述磷酸硒鹽複合物與多種上述列舉的其它成分(如果需要的話)摻入到合適的溶劑中然後過濾除菌而製備無菌注射溶液。在製備無菌注射溶液的無菌粉末時，優選的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，得到存在於前述無菌過濾溶液中的磷酸硒鹽複合物和任何其它所需成分的粉末。對於局部施用而言，可以純形式施用所述磷酸硒鹽複合物。然而，將其與皮膚學可接受的載體(固體或液體載體) 一起作為組合物或製劑而施用於皮膚通常是所期望的。可用的固體載體包括微細固體，比如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁等。其它的固體載體包括無毒的聚合物納米顆粒或微粒。可用的液體載體包括水、一元醇或二元醇中的任意兩種或三種混合物(二元醇包括乙二醇和丙二醇)，所述磷酸硒鹽複合物可以以有效水平(任選地藉助無毒表面活性劑)溶解或分散在液體載體中。另外可加入輔助劑(比如香料和其它抗微生物劑)以優化針對給定用途的性質。所得的液體組合物可以用於浸潰繃帶和其它敷料的吸收墊形式施用，或者利用泵式噴霧器或氣霧噴霧器噴到感染區域上。本發明的磷酸硒鹽複合物可與其他抗癌劑結合使用，以進行各種治療。本文中使用的「抗癌劑」能夠對對象的癌症造成不利影響，例如，通過殺死一種或多種癌細胞、誘導一種或多種癌細胞的細胞凋亡、減少一種或多種癌細胞的生長速率、減少轉移的發生率或數量、減小腫瘤大小、抑制腫瘤生長、減少向腫瘤或者一種或多種癌細胞的血液供應、促進抗一種或多種癌細胞或腫瘤的免疫應答、預防或抑制癌症的發展，或增加患有癌症對象的壽命。抗癌劑是本領域熟知的，包括化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑，和/或其它治療劑，另外本發明的磷酸硒鹽複合物也可應用於外科手術中。一般地，化療劑通過幹擾細胞分裂過程中的多個階段而殺死腫瘤細胞。存在多種類別的化療劑，包括烷化劑(例如環磷醯胺、卡氮芥、順鉬)，抗代謝物(例如氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱)，細胞毒性抗生素(例如阿黴素、絲裂黴素)和植物衍生物(例如紫杉醇、長春新鹼、依託泊苷)。化療劑用作白血病、其它血液癌症以及不宜進行手術或轉移性的實體癌症的主要治療。本發明中公開的磷酸硒鹽複合物及藥物組合物可施用給任何已知或懷疑患有如本發明中所定義的過度增殖性病症或處於形成所述病症風險中的對象。另外，也可應用本發明中公開的磷酸硒鹽複合物補充硒而預防和治療有關的人類疾病，包括但不限於克山病、白內障等。本發明中公開的磷酸硒鹽複合物也可提供補充微量元素硒的保健應用。以下對本發明中的相關術語進行說明。術語「過度增殖性病症」指特徵在於細胞的異常或病理性增殖的病症，包括腫瘤，例如癌症；癌變前的非腫瘤性增殖性病症或非惡性過度增殖性病症。本發明提到的對過度增殖性病症的「治療」指殺死、抑制或延緩過度增殖性細胞或腫瘤個體或群體的生長或體積增加或延緩癌性生長，減少過度增殖性細胞的數目，或者防止增殖性細胞向其它解剖部位傳播，以及減小過度增殖性生長的體積或減少過度增殖性細胞的數目的方法。本發明中的「治療」並非必須旨在包括治癒或完全消除過度增殖性生長。上述「治療」可為例如預防、改善和/或抑制過度增殖性病症的症狀，和/或可以預防或抑制例如腫瘤(比如惡性腫瘤)中的細胞增殖或生長。本發明的治療策略至少在可測量的程度上減輕腫瘤負荷，提高患有所述過度增殖性病症的患者的壽命。對本發明的藥劑治療敏感的疾病、病症和病況是腫瘤，更具體地是各種來源的腫瘤(肺癌、結腸癌、胃癌、平滑肌癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌等)。本發明中的「預防」或`「防止」包括(I)抑制對象或患者中疾病的發生，該對象或患者可處於該疾病風險中和/或易患該疾病，但還沒有經歷或表現出該疾病的任何或全部的病變或症狀；和/或(2)減緩對象或患者中疾病的病變或症狀的發病，該對象或患者可處於該疾病風險中和/或易患該疾病，但還沒有經歷或表現出該疾病的任何或全部的病變或症狀。「治療有效量」或「藥用有效量」指向對象或患者施用治療疾病時足以產生對該疾病的治療作用的量，即指能夠有效導致過度增殖性細胞死亡、延緩過度增殖性細胞的生長速率、減小過度增殖性細胞的個體大小、和/或減少過度增殖性細胞的數目的量。綜上，本發明提供的磷酸硒鹽複合物可用於治療和/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症，包括多種癌症及腫瘤，且沒有不良反應和副作用，提聞了病人的生存質量，具有極好的依從性。


以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中圖1為磷酸硒鉀複合物的31PNMR圖。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。實施例1磷酸硒鹽複合物的製備分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鉀，其中二氧化硒和三聚磷酸鉀的摩爾比為1. 8 :1。將稱量的二氧化硒溶於水配製成O. 2g/ml的亞硒酸，並倒入反應器內，然後將三聚磷酸鉀緩緩加入亞硒酸溶液內，調節溫度為25(T30(TC，攪拌，經脫水、脫酸後，生成磷酸硒鉀複合物。將反應得到的複合物溶於適量的水中，用磷酸中和至ρΗ6. (Γ6. 5，再加熱脫水，得到可施用於人或哺乳動物的磷酸硒鉀複合物。分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鈉，其中二氧化硒和三聚磷酸鈉的摩爾比為1. 8 :1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒鈉複合物。分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鈣，其中二氧化硒和三聚磷酸鈣的摩爾比為1. 8 :1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒鈣複合物。分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸銨，其中二氧化硒和三聚磷酸銨的摩爾比為1. 8 :1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒銨複合物。分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鋇，其中二氧化硒和三聚磷酸鋇的摩爾比為1. 8 :1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒鋇複合物。分別稱量一定量的二氧化硒和三聚磷酸鎂，其中二氧化硒和三聚磷酸鎂的摩爾比為1. 8 :1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒鋇複合物。分別稱量一定 量的二氧化硒和三聚磷酸鋰，其中二氧化硒和三聚磷酸鋰的摩爾比為1. 8:1，採用與上述相同的方法製備得到磷酸硒鋰複合物。三聚磷酸鋰可以參照公告號為CN100548931C的中國發明專利中提供的方法製備，用碳酸鋰與磷酸反應製備。實施例2磷酸硒鹽複合物的表徵採用核磁共振測量上述實施例中得到的磷酸硒鹽複合物的核磁共振譜，以磷酸的31PNMR來確定相對磷信號的S值，即設定磷酸的31PNMR δ =Oppm其中磷酸硒鉀複合物的31PNMR圖譜如圖1所示。金屬離子對磷的信號影響很少，各磷酸硒鹽複合物的31PNMR圖譜相似，在δ =3. 0^2. 2ppm及δ =-5. 6^-6. 8ppm處存在磷的信號峰。實施例3磷酸硒鉀複合物的急性毒性研究將SPF級昆明種小鼠60隻，按體重隨機分為6組，每組10隻，雌雄各半。試驗設空白對照組(蒸餾水)、磷酸硒鉀口服液24. 75、19. 80、15. 84、12. 67、10. 14mg/kg五組，共6個組，灌胃給藥。給藥後立即觀察動物的反應情況，持續觀察12小時，以後每天觀察一次，連續觀察14天。實驗結果表I列出了試驗中小鼠的體重變化情況，其中空白對照組14天內未見明顯異常反應，體重增長良好。採用濃度為24. 75mg/kg磷酸硒鉀口服液給藥後，小鼠即出現活動減少，1-3小時內出現呼吸困難，四肢無力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，繼而死亡，個別出現短時間掙扎。採用濃度為19.80mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥後，小鼠活動減少，其中6隻小鼠8小時內陸續出現呼吸困難，個別出現短時間掙扎，四肢無力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，然後死亡；2隻小鼠在給藥後活動減少，四肢無力，精神怠倦，並在給藥後第2天晚上死亡；剩餘2隻小鼠，給藥後活動減少，四肢無力，精神怠倦，給藥5-7天後體重明顯下降(與空白對照組比P 0. 05)。採用濃度為15. 84mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥後，小鼠活動減少，其中5隻小鼠8小時內出現呼吸困難，個別掙扎，逐漸四肢無力，精神怠倦，嗜睡，翻正反射消失，然後死亡；1隻小鼠在給藥後活動減少，四肢無力，精神狀態低下，並在給藥後第2天晚上死亡；剩餘4隻小鼠，給藥後活動減少，四肢無力，精神狀態低下，給藥後5-7天體重明顯下降(與空白對照組比P 0. 05)。採用濃度為12. 67mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥後，小鼠活動減少，四肢無力，精神怠倦；其中2隻小鼠在給藥後第2天晚上死亡；存活小鼠在給藥後多天精神狀態低下，給藥後第7天體重明顯下降(與空白對照組比P 0. 05)。採用濃度為10. 14mg/kg的磷酸硒鉀口服液給藥後，小鼠活動減少，四肢無力，精神怠倦，但症狀相對服用較高劑量磷酸硒鉀口服液的小鼠有所減輕；其中I只小鼠在給藥後第2天晚上死亡；存活小鼠在給藥後多天精神狀態稍低下，給藥後第7天體重明顯下降(與空白對照組比P 0. 05)。據以上結果，通過計算得出磷酸硒鉀口服液口服給藥的半數致死量LD5tl為15. lmg/kg (95%可信區間為 13. 4-16. 9mg/kg)。表I試驗中小鼠體重情況(g，7士SD )
權利要求
1.一種磷酸硒鹽複合物M3 (SeP3O1人· XH2O在製備用於治療和/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症的藥物中的用途，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當n=l時，M為鹼金屬或銨離子； 當n=2時，M為鹼土金屬。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於，n=l,M為鋰、鈉、鉀或銨離子；或者n=2，M 為鎂、1丐或鋇。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其特徵在於，所述過度增殖性病症為腫瘤，例如癌症；癌變前的非腫瘤性增殖性病症或非惡性過度增殖性病症；優選地，所述腫瘤選自乳腺癌；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤；白血病；淋巴瘤；竇瘤； 卵巢癌；尿道癌；膀胱癌；泌尿生殖器癌，優選前列腺癌；胃腸道癌症，優選結腸癌、食道癌及胃癌；肺癌；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌；腎癌；內分泌癌；皮膚癌；平滑肌癌；食管癌；非小細胞肺癌；腦或中樞神經系統和外周神經系統的惡性或良性腫瘤，優選膠質瘤和神經母細胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；卵巢腫瘤；前列腺腫瘤；乳腺腫瘤；腎臟腫瘤；結腸腫瘤；胰腺腫瘤； 腦腫瘤；黑素瘤；肺腫瘤及胃腫瘤中的一種或多種；優選地，所述癌變前的非腫瘤性增殖性病症或非惡性過度增殖性病症選自骨髓增生異常病症；原位宮頸癌；家族性腸息肉，優選加德納症候群；口腔白斑；組織細胞增生病；瘢痕疙瘩；血管瘤；子宮肌瘤；良性前列腺增生症；過度增殖性動脈狹窄；炎性關節炎；角化過度和丘疹鱗屑性疹；及病毒誘發的過度增殖性疾病，優選疣和皰疹病毒誘發的疾病以及瘢痕形成，進一步優選感染性單核細胞增多症中的一種或多種。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其特徵在於，所述藥物包含所述磷酸硒鹽複合物和藥學上可接受的輔料。
5.根據權利要求4所述的用途，其特徵在於，所述藥學上可接受的輔料選自固體載體、 液體載體、調味劑、粘合劑、溶解劑、崩解劑、潤溼劑、甜味劑、助溶劑、乳化劑、等滲劑、吸收劑、降解劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、填充劑、染料、抗菌劑、等滲劑、緩衝劑及延緩吸收劑中的一種或多種；優選地，所述輔料選自乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、天冬甜素、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘氨酸、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、蠟、蟲膠、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、甘氨酸、二氧化矽、藻酸、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、無毒甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉、氯化鉀、柑橙香精、草莓香精、香草香料、櫻桃調味劑、薄荷、冬青油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞、氯化鈉、單硬脂酸鋁、磷酸二鈣、植物油、三醋精、滑石、粘土、微晶纖維素、氧化鋁及無毒的聚合物納米顆粒或微粒中的一種或多種。
6.根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其特徵在於，所述藥物為適於口服、吸入或噴灑、或注射或輸注的藥物劑型；優選為片劑、膠囊、錠劑、丸劑、混懸劑、咀嚼片、口含片、 酏劑、糖漿、粉末或溶液；進一步優選為灌腸液、無菌粉末、無菌水溶液或分散液。
7.根據權利要求6所述的用途，其特徵在於，所述藥物為適於注射或輸注的藥物劑型， 例如通過胃腸外、靜脈內、肌肉內或皮下途徑，或者直接注射入過度增殖性組織或細胞內的注射劑；優選地，所述適於注射或輸注的藥物劑型注射或輸注時溶液的PH值為4. (Γ7. 5，優選·6.0 6· 5。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的用途，其特徵在於，所述藥物還包含其他抗癌劑。
9.根據權利要求8所述的用途，其特徵在於，所述抗癌劑選自化療劑、放療劑、免疫治療劑、基因治療劑、激素或生物治療劑中的一種或多種；優選地，所述化療劑選自烷化劑，優選環磷醯胺、卡氮芥、順鉬；抗代謝物，優選氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱；細胞毒性抗生素，優選阿黴素、絲裂黴素；及植物衍生物，優選紫杉醇、 長春新鹼或依託泊苷中的一種或多種。
10.一種磷酸硒鹽複合物M3(SeP3Oltl)n ·XH2O在製備用於預防和/或治療與缺硒有關的人類疾病，例如克山病或白內障的藥物中的用途，其中，其中，Χ=(Γ4，η為I或2，當η=1時， M為鹼金屬或銨離子；當11=2時，M為鹼土金屬。
全文摘要
本發明提供一種磷酸硒鹽複合物M3(SeP3O10)n·XH2O在製備用於治療和/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症的藥物中的用途，其中，X=0~4，n為1或2，當n=1時，M為鹼金屬或銨離子；當n=2時，M為鹼土金屬。另外，本發明提供上述磷酸硒鹽複合物M3(SeP3O10)n·XH2O在製備用於預防和/或治療與缺硒有關的人類疾病，例如克山病或白內障的藥物中的用途。本發明提供的磷酸硒鹽複合物可用於治療和/或預防人或哺乳動物過度增殖性病症，包括多種癌症及腫瘤，且沒有不良反應和副作用，提高了病人的生存質量，具有極好的依從性。
文檔編號A61P27/12GK103040864SQ20121057220
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月25日 優先權日2012年12月25日
發明者李福初, 彭鋒 申請人:深圳福山生物科技有限公司