環孢菌素軟膠囊組合物的製作方法

2023-12-03 09:54:51

專利名稱：環孢菌素軟膠囊組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有適合於製備含環孢菌素的軟膠囊的穩定的微滴乳狀液濃縮物的軟膠囊組合物。更具體地講，本發明涉及一種適合於配製成軟膠囊的微滴乳狀液濃縮物，其含有環孢菌素作為活性成分，二甲基異山梨醇(dimethylisosorbide)作為輔助表面活性劑、油組分和表面活性劑，還涉及含有所述微滴乳狀液濃縮物的軟膠囊。
環孢菌素是一種特異的含11個胺基酸的大分子(分子量為1202.64)環肽化合物，它具有有用的藥理活性，特別是免疫抑制活性和抗炎活性。因此，環孢菌素已用於抑制源於活體的免疫反應，此免疫反應由組織和器官移植例如心臟、肺、肝、腎、胰腺、骨髓、皮膚和角膜移植，特別是外源組織和器官的移植引起。另外，環孢菌素還可用於抑制自身免疫疾病和炎症如關節炎等。
環孢菌素親脂性和疏水性高，在25℃水中的溶解度為每升水16-23mg環孢菌素。由於其低水溶性，環孢菌素的生物利用度特別低。另一方面，由於其高親脂性特性，環孢菌素可很好地溶解在有機溶劑中，如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。
與其它在水中難溶的傳統藥物一樣，由於其低水溶性和生物利用度，環孢菌素很難配製成口服製劑，另外，由於環孢菌素的生物利用度受每個具體病人的狀況影響很大，它很難提供有效的治療效果。
另外，提供統一劑量和適當生物利用度是很重要的，以使環孢菌素的有效性與其相當大的毒付作用如腎毒性、肝毒性等抗衡。因此，進行了大量廣泛細緻的研究以發現適合於環孢菌素有效口服的製劑。
現有技術中適合於難水溶的環孢菌素口服的製劑一般配製成微滴乳狀液形式。在製備液體微滴乳狀液製劑時，環孢菌素應與表面活性劑、油及輔助表面活性劑結合。一種利用這種結合的方法在1983年6月14日公開的美國專利No.4，388，307中有教導。此專利公開了一種用乙醇作為輔助表面活性劑的環孢菌素的液體製劑。這樣環孢菌素與由作為輔助表面活性劑的乙醇、植物油和天然植物油酯基轉移作用產品甘油三酯和聚亞烷基二醇作為表面活性劑所組成的載體結合，以形成液體製劑。但是，形成的液體製劑要以水稀釋物形式服用，使得很難正確配製提供統一口服劑量的製劑。
為了減少口服前在水中稀釋環孢菌素液體組合物的要求，將微滴乳狀液濃縮物形式的液體組合物配製成軟膠囊製劑，該軟膠囊製劑現在以商標SandimmuneR在市場上出售。由於環孢菌素的溶解性要求，在這種環孢軟膠囊製劑中含有大量乙醇作為輔助表面活性劑。但是，由於乙醇沸點低，它甚至在常溫下也可以透過膠囊明膠膜揮發，所以軟膠囊中成分的組成比例在貯存過程中變化。乙醇含量減少引起環孢菌素生物利用度的明顯差異，更嚴重的問題是當軟膠囊在低溫下貯存時環孢菌素結晶。
為了防止貯存和分配過程中乙醇從軟膠囊製劑中揮發，用包裝材料如鋁膜泡沫包裝包裹軟膠囊製劑。但是，這種特異性包裝不能完全保持被包裹膠囊組合物的統一。通過實驗已經說明，儘管環孢菌素軟膠囊被包裹在鋁膜泡沫包裝中，一周後乙醇含量由開始的10.8%下降到7.9%。這引起生物利用度的很大差異，還可能增加其價格。
為了解決用乙醇作為輔助表面活性劑的上述缺點，提出了使用非乙醇成分作為輔助表面活性劑的方法。韓國專利公開No.90-4348(1990年4月12日)公開了一種含有非乙醇成分的微滴乳狀液濃縮物形式的藥物組合物。此非乙醇組分包括藥用C1-5烷基或四氫化糠基與低分子量單-或聚-氧-亞烷基二醇的二醚或部分醚，例如二甘醇單乙醚〔如transcutol〕或聚乙二醇四氫化糠基醚〔如Glycofurol〕、或1，2-丙二醇作為輔助表面活性劑。但是，上述非乙醇輔助表面活性劑為在它們的結構中含有-OH基團的二醇。已經證實含OH基團的二醇在配製軟膠囊時產生問題，因為它的強吸附性能足以從大氣中吸附水分，還因為它對軟膠囊的明膠膜有高度穿透性。
因此，本發明者研究了大量添加劑包括各種溶劑，以發現能夠提供適合於將環孢菌素配製成軟膠囊製劑的微滴乳狀液濃縮物的輔助表面活性劑。結果，發現一種藥用溶劑二甲基異山梨醇〔商標名ArlasoveRDMI，ICI Specicality Chemicals有售〕為達到此目的完成本發明的適當溶劑。
因此，本發明的目的是提供含二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑的微滴乳狀液濃縮物，其適合於配製成口服軟膠囊。
本發明的另一個目的是提供適合於配製成軟膠囊的微滴乳狀液濃縮物，其含有環孢菌素作為活性成分、二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑、油成分和表面活性劑。
另外，本發明的另一個目的是提供本發明的軟明膠膠囊組合物，其貯存穩定性高，因此組合物隨時間的變化很小。
為了更好地理解以下本發明的詳細描述和本發明對本領域的貢獻，以上描述了本發明更相關及更重要的性質。本領域技術人員會認識到這裡公開的概念和具體方案可容易地用作為達到本發明的相同目的而進行修飾或設計其它結構的基礎。另外，本領域技術人員會意識到不脫離權利要求中提出的本發明的精神和範圍的等價組成。
為了徹底理解本發明的性質和目的，應該參考以下詳細描述和附圖。
其中

圖1為表明口服實施例1中含有二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑的環孢菌素微滴乳狀液濃縮物(△-△)和含有乙醇作為輔助表面活性劑的環孢菌素微滴乳狀液濃縮物(○-○)後血液濃度隨時間的變化曲線，及圖2為表明口服實施例6中含有二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑的環孢菌素微滴乳狀液濃縮物(●-●)和含有乙醇作為輔助表面活性劑的環孢菌素乳狀液濃縮物(○-○)(SandimmunR)後血液濃度隨時間的變化曲線。
一方面，本發明涉及含有環孢菌素作為活性成分、二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑、油成分和適合於配製口服軟膠囊的表面活性劑的微滴乳狀液濃縮物。
第一主要成分環孢菌素是本發明的微滴乳狀液濃縮物的活性成分。如上所述本領域已知的那樣，環孢菌素是具有有用的免疫抑制活性和抗炎活性的環肽化合物。雖然環孢菌素A、B、C、D、G等都可在本發明中作為環孢菌素成分，但最優選環孢菌素A，因為本領域已確立了它的臨床有效性和藥理性質。
本發明的微滴乳狀液濃縮物中的第二主要組分二甲基異山梨醇輔助表面活性劑是下面的結構式代表的化合物。二甲基異山梨醇已被用作局部用藥藥物組合物中的皮膚通透刺激劑。二甲基異山梨醇的化學名是1，4∶3，6-二脫水-2，5-二甲基-D-葡糖醇。

〔1，4∶3，6-二脫水-2，5-二甲基-D-葡糖醇〕因為二甲基異山梨醇沸點高(234℃)，它既使在如製備軟膠囊所需高溫下也不揮發。另外，二甲基異山梨醇不含任何羥基(-OH)，因此其吸溼性能很低並且不會穿透軟膠囊的明膠膜。最重要的是環孢菌素在二甲基異山梨醇中溶解良好，這是對製備如上定義的適當的微滴乳狀液的貢獻。
因此，在本發明的微滴乳狀液濃縮物中使用二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑提供了一些優勢。即當將微滴乳孔狀液濃縮物配製成軟膠囊時，在貯存過程中濃縮物的組成不變，保持其中所含組分的含量基本一致，從而比基於乙醇的組合物保證組合物含量一致的時間長。
在本發明的微滴乳狀液濃縮物中，所用二甲基異山梨醇的比例為每重量份環孢菌素1-3重量份，優選1.5-2重量份，最優選1.8重量份。
用於本發明的微滴乳狀液濃縮物中的第三個組分是油。適合用於本發明的油組分包括任何可藥用的動物或植物油。因此優選使用中性動物油和植物油，例如蓖麻油或玉米油，特別是富含不飽和脂肪酸的碘價為100-200的動物油，例如純化魚油和羥基價為150的植物油，例如蓖麻油。在這些油中，最優選純化魚油或蓖麻油。純化魚油最適合吸收環孢菌素，因為它含有高度不飽和脂肪酸EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)，含量分別為18%或更多和12%或更多，不飽和脂肪酸總含量為30%或更多，這使得可以吸收環孢菌素。含有羥基(-OH)比例為80%或更多的蓖麻油酸的蓖麻油，具有增加環孢菌素溶解度的作用，因此可以防止在長期貯存過程中環孢菌素沉澱。
本發明的油組分可包括選自上述油的單一油或選自上述油的混合物。但優選兩種或多種上述油的混合物。當使用兩種或多種油成分的混合物時，優選在所述混合物中有至少一種動物油和至少一種植物油。最優選含純化魚油和蓖麻油(重量比為5-7∶3-5)的油混合物。
另外，必要時油組分中可包括適量的飽和脂肪酸如辛酸/癸酸甘油三酯〔商標Miglyol812;DynamitNobelChemikalien〕以控制環孢菌素的吸收。當向油組分中加入這種飽和脂肪酸時，可以調節環孢菌素的吸收方式，以減少與環孢菌素製劑有關的典型付作用的發生。
用於本發明微滴乳狀液濃縮物的第四種主要組分是表面活性劑。適用於本發明的表面活性劑包括能夠穩定地乳化包括含環孢菌素的油成分的親脂性部分和包括水中輔助表面活性劑的親水性部分以形成穩定的微滴乳狀液的任何藥用表面活性劑。本發明最優選的表面活性劑包括聚氧亞乙基甘醇酸酯化的天然或氫化的植物油、天然植物油的轉酯基反應產物甘油三酯和聚亞烷基聚醇、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基-脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧亞乙基醇等，例如蓖麻油與環氧乙烷的反應產物(其以商標CREMOPHOR(BASF)在市場上有售)、2摩爾天然植物油和1摩爾聚乙二醇的轉酯基反應產物(其在市場上以商標LABRAFIL(EtablissementGatte-fosse)出售)、單和三月桂醯基、棕櫚酸基、硬脂醯基和油醯基酯(在市場上以商標TWEEN(LippoChemicals)出售)、脫水山梨醇脂肪酸酯(其在市場上的商標SPAN(LippoChemicals)出售)和聚氧亞乙基醇(其在市場上以商標BRIJ(BASF)出售)。在這些表面活性劑中，最優選LabrafilM1944CS(apricotkerneloilPEG-6酯)和HLB值為14.0-15.0的Tweens。表面活性劑可包括上述表面活性劑的單獨一種，優選與選自上述表面活性劑的一種或多種表面活性劑結合使用。
在本發明的微滴乳狀液濃縮物中，四種主要組分的比例優選為環孢菌素輔助表面活性劑∶油∶表面活性劑=1∶1-3∶1-5∶2-10，更優選比例為環孢菌素輔助表面活性劑∶油∶表面活性劑=1∶1.5-2∶3-5∶2-7(重量)。本發明最優選的微滴乳狀液濃縮物組成為環孢菌素、二甲基異山梨醇、Labrafil和純化魚油，其比例為1∶1.8∶3∶4.6(重量)，除此組成外，還可提及在以下實施例中說明的組成進一步作為本發明的優選組成。
為了口服，根據本發明，具有上述組成的微滴乳狀液濃縮物可配製成軟膠囊形式。在配製軟膠囊時，除上述微滴乳狀液外，該膠囊製劑需要時進一步還可含有通常用於軟膠囊製劑中的藥用佐劑、賦形劑和添加劑。這種添加劑包括如卵磷脂、粘度調節劑、香料(如薄荷油等)、抗氧化劑(如生育酚等)、防腐劑(如熊去氧膽酸等)、著色劑、甘油、山梨醇、明膠等。
本發明的軟膠囊製劑可用軟膠囊製劑的傳統方法製備。例如，先將環孢菌素溶解在二甲基異山梨醇中，同時溫和加熱至大約60℃，然後將油組分和表面活性劑加到形成的混合物中，將整個混合物混合均勻。然後將形成的微滴乳狀液濃縮物引入製備軟膠囊的機器中，同時加入或不加入上述傳統用於軟膠囊製劑中的藥用添加劑，以製備目標產品適當的環孢菌素軟膠囊。根據本發明如此製備的軟膠囊組合物，當口服時出現與現有技術含乙醇軟膠囊製劑可比的環孢菌素血藥水平。另外，本發明的軟膠囊組合物在長期貯存中保持穩定無變化。因此，很明顯本發明提供了環孢菌素軟膠囊製劑方面的明顯改進。
通過下列實施例更具體地說明本發明。但這些實施例不應理解為對本發明任何方面的限制。
實施例1將2.5g環孢菌素A加到4.5g二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI)中。攪拌下加熱混合物至60℃以溶解環孢菌素。向形成的溶液中加入7.5g Labrafil M 1944CS(apricot kernel oil PEG-6酯)和11.5g純化魚油，充分攪拌混合物直到形成均一的微滴乳狀液濃縮物。將這樣得到的微滴乳狀液濃縮物引入到製備軟膠囊的機器中，調節該機器使每個軟膠囊中注入0.26g向滴乳狀液濃縮物，製備在明膠殼內含有環孢菌素微滴乳狀液濃縮物的軟明膠膠囊。
實施例2按照實施例1中相同步驟製備具有下列組成的軟明膠膠囊，只是作為輔助表面活性劑的二甲基異山梨醇的用量不同。
2-A組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 25LabrafilM1944CS75純化魚油115總計240mg2-B組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 65
LabrafilM1944CS75純化魚油115總計280mg實施例3按照實施例1相同的步驟製備具有下列組成的軟明膠膠囊，只是表面活性劑用Labrafil和另一表面活性劑的混合物代替單獨Labrafil。
3-A組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75Tween805純化魚油115總計265mg3-B組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75CremophorEL5
純化魚油115總計265mg3-C組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75Span205純化魚油115總計265mg3-D組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75Brij355純化魚油115總計265mg實施例4按照產施例1的相同步驟製備具有下列組成的軟明膠膠囊，只是油成分和它的含量變化。
4-A組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75純化魚油55總計200mg4-B組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75純化魚油115總計320mg4-C組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75純化魚油115
辛酸/癸酸甘油三酯40總計300mg4-D組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75玉米油115總計260mg4-E組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS100蓖麻油115總計285mg4-F組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS80
純化魚油69蓖麻油46總計265mg實施例5按照實施例1的相同步驟製備具有下列組成的軟明膠膠囊，只是在配製成軟膠囊以前另外向微滴乳狀液中加入薄荷油(香料)和生育酚(抗氧化劑)。
組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 45LabrafilM1944CS75純化魚油115薄荷油20生育酚5總計285mg實施例6按照實施例1相同的步驟製備具有下列組成的軟明膠膠囊。
組分含量(mg/膠囊)環孢菌素25二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMI) 50
LabrafilM1944CS75純化魚油115蓖麻油3.5d-a-生育酚1.5總計270mg實施例7室溫貯存一段時間後檢測根據本發明用二甲基異山梨醇(ArlasolveRDMZ)作為輔助表面活性劑製備的軟膠囊中二甲基異山梨醇的膜穿透性能，然後與乙醇、丙二醇、transcutol(二甘醇單乙醚)和glycofurol(聚乙二醇四氫化糠基醚)的膜穿透性能比較。用氣相色譜分析每個軟膠囊製劑中輔助表面活性劑的含量。用於此實驗的組合物中的成分和它們的組成比例列在下表1中，實驗結果列在下表2中。


注每種輔助表面活性劑的氣相色譜條件1)二甲基異山梨醇-柱ultra2(交聯的2%苯基甲基聚矽氧烷相，25m×0.32mm，厚度0.52μm)柱溫230℃(等溫的)檢測器FID(溫度270℃)進樣溫度275℃載氣He(分壓比80∶1)進樣體積5μl內標辛醇2)乙醇-柱HP-20M(Carbowax20M)(25m×0.32mm，膜厚度0.3μm)柱溫30℃(等溫的)檢測器FID(溫度270℃)進樣溫度150℃載氣He(分壓比80∶1)進樣體積5μl內標乙醚3)丙二醇-柱HP-20M(Carbowax20M)
(25m×0.32mm，膜厚0.3μm)柱溫180℃(等溫的)檢測器FID(溫度240℃)進樣溫度240℃載氣He(分壓比80∶1)進樣體積5μl內標十五烷酸甲酯4)Transcutol-柱ultra2(交聯的2%苯基甲基聚矽氧烷相，25m×0.32mm，厚度0.52μm)柱溫230℃(等溫的)檢測器FID(溫度270℃)進樣溫度270℃載氣He(分壓比80∶1)進樣體積5μl內標十五烷酸甲酯5)Glycofurol-柱ultra2(交聯的2%苯基甲基聚矽氧烷相，25m×0.32mm，厚度0.52μm)柱溫230℃(等溫的)檢測器FID(溫度270℃)
進樣溫度270℃載氣He(分壓比80∶1)進樣體積5μl內標二甲基異山梨醇從示於表2中的結果可以看出，根據本發明用作輔助表面活性劑的二甲基異山梨醇的含量甚至50天後仍無變化，而現有技術所用其它輔助表面活性劑僅2天後降至原含量的50%。因此，很容易得出結論，當根據本發明二甲基異山梨醇用作輔助表面活性劑時，它基本不表現膜穿透性，因為在組合物中其含量無明顯變化。所以二甲基異山梨醇最適合用於配製本發明的軟膠囊製劑。
實施例8將根據本發明用二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑的微滴乳狀液的生物利用度與根據現有技術的含乙醇製劑的生物利用度作比較，以估價二甲基異山梨醇對環孢菌素生物利用度的影響。在此實驗中，用兔子作為實驗動物。分別用實施例1和實施例6製備軟膠囊和用乙醇作為輔助表面活性劑的商品SANDIMMUNER作為實驗製劑和對照製劑。在此實驗中，實驗製劑和對照製劑都以300mg環孢菌素/kg兔的量口服。在相同條件下用傳統兔固體飼料組合物統一餵養鐵絲籠中兔子計4天或更多。當服用口服製劑後，兔子在木製籠中禁食48小時，在此期間兔子可自由攝取10%的右旋糖溶液。為了減小摩擦在列文氏管表面塗上凡士林後，將直徑5mm的列文氏管插入食管30cm深處。將每種實驗製劑和對照製劑用50ml水乳化後置於連接在列文氏管上的注射器中。用二甲苯擴張兔耳靜脈，然後用肝素處理過的一次性注射器從每隻兔的耳靜採血，間隔時間為5、15、30、60、90、150和270分鐘。向1ml所採血液中加入0.5ml氯化鈉飽和水溶液和2ml乙醚，然後振蕩混合物5分鐘，用5000rpm離心10分鐘，分離上清液。收集1ml上清液。然後在活化矽膠Sep-pakR(Waters)中展開。用5ml正己烷洗滌展開的Sep-pak，用2ml甲醇洗脫。在氮氣下減壓蒸發洗脫液至幹。用HPLC(高效液相色譜)分析殘餘物。HPLC條件柱μ-BondapakRC18(Waters)，流動相CH3CN∶MeOH∶H2O=55∶15∶30，檢測210nm，流速1.0ml/min，柱溫70℃，靈敏度0.01Aufs(滿刻度吸光度單位)，進樣體積100μl。
結果示於圖1和2中，從圖1和圖2可以看出，因為本發明的軟膠囊製劑表現與現有技術中含乙醇製劑基本相同的血藥水平，很明顯用於本發明的二甲基異山梨醇對軟膠囊製劑的穩定性有優越的作用而不影響環孢菌素的生物利用度。
因此，本發明的含環孢菌素軟膠囊用二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑有效地延長了膠囊的保存期，而對生物利用度沒有不利影響。另外，本發明的環孢菌素的藥物製劑克服了含有常規輔助表面活性劑如乙醇、丙二醇、transcutol、glycofurol等的軟膠囊的主要問題。也說是說，本發明減小了輔助表面活性劑的膜穿透和由此產生的軟膠囊中的組成變化，這種變化可能導致環孢菌素結晶。
雖然在一定詳細程度上描述了本發明的優選形式，但本領域技術人員應認識到這樣優選形式的公開只是作為例子，在不脫離本發明的精神和範圍的情況下還有大量在各部分的詳細構成、結合和安排方面的變化。
權利要求
1.抑制免疫反應的口服微滴乳狀液組合物，包含免疫抑制量的環孢菌素和足量的二甲基異山梨醇、油和表面活性劑以形成適合口服的微滴乳狀液。
2.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其還包括藥用佐劑或賦形劑。
3.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述環孢菌素是環孢菌素A。
4.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述油選自碘價為180-200的動物油、羥基價為150或更多的植物油，或其混合物。
5.權利要求4的口服微滴乳狀液組合物，其中所述油為純化魚油和蓖麻油的混合物。
6.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述油還包括飽和脂肪酸。
7.權利要求6的口服微滴乳狀液組合物，其中所述飽和脂肪酸選自辛酸和癸酸甘油三酯或其混合物。
8.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述表面活性劑選自LabrafilM1944CS、Tweens、CremophorEL、Brij、Spans或其混合物。
9.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述表面活性劑選自LabrafilM1994CS和Tweens。
10.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其中所述環孢菌素、所述二甲基異山梨醇、所述油和所述表面活性劑的比例為1∶1-3∶1-5∶2-10(重量)。
11.權利要求10的口服微滴乳狀液組合物，其中所述環孢菌素、所述二甲基異山梨醇、所述油和所述表面活性劑的比例為1∶1.5-2∶3-5∶2-7(重量)。
12.權利要求1的口服微滴乳狀液組合物，其被配製成軟明膠膠囊。
全文摘要
本發明涉及含環孢菌素作為活性成分，二甲基異山梨醇作為輔助表面活性劑，油和適合於配製口服軟膠囊的表面活性劑的微滴乳狀液濃縮物。在本發明的微滴乳液濃縮物中，環孢菌素、二甲基異山梨醇、油和表面活性劑的比例為1∶1—3∶1—5∶2—10，優選比例為1∶1.5—2∶3—5∶2—7(重量)。因為二甲基異山梨醇基本無膜穿透性能，所以本發明的軟膠囊製劑與含乙醇、丙二醇、transcutol、glycofurol等的軟膠囊相比特別穩定，還具有藥效、外表和組合物含量不變化的優點。
文檔編號A61P37/06GK1097597SQ9410630
公開日1995年1月25日 申請日期1994年5月30日 優先權日1993年7月1日
發明者禹鍾守 申請人:韓美藥品工業株式會社