作為抗腫瘤藥物的喹唑啉衍生物的製作方法

2023-10-05 20:17:39 1

專利名稱：作為抗腫瘤藥物的喹唑啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物具有抗腫瘤活性，因此可以用於治療人或動物體的方法中。本發明還涉及製備所述喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及它們在治療方法中的用途，如在製備用於預防或治療溫血動物(如人)的實體腫瘤疾病的藥物中的用途。
目前多種治療因細胞增殖的異常調節所引起的疾病(如牛皮癬和癌症)的方案均採用了抑制DNA合成和細胞增殖的化合物。迄今為止，用於此類治療的化合物一般對各種細胞都有毒性，但是它們對於快速分化細胞如腫瘤細胞的增強作用可能是有益的。目前正採用其它方法來開發這些細胞毒性的抗腫瘤藥物，例如細胞信號傳導途徑的選擇性抑制劑。這些類型的抑制劑可能具有對抑制腫瘤細胞呈現出增強選擇性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的療法的可能性。
真核細胞對許多不同的細胞外信號不斷地作出反應，這些信號能夠使機體內的各細胞之間溝通(communication)。這些信號調節細胞中的廣泛的物理應答，包括增殖、分化、細胞凋亡和移動(motility)。細胞外信號採取各種不同的可溶性因子的形式，包括生長因子以及旁分泌因子和內分泌因子。通過與特異性跨膜受體結合，這些配體使細胞外信號與細胞內信號傳導途徑相聯繫，因而使信號傳導跨過質膜，並使各細胞對其細胞外信號產生應答。許多這些信號的傳導過程利用蛋白的磷酸化的可逆過程，而蛋白的磷酸化參與促進這些不同的細胞應答。靶蛋白的磷酸化狀態受特異性激酶和磷酸酶的調節，所述激酶和磷酸酶負責由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白中的約三分之一的蛋白的調節。由於磷酸化是信號傳導過程中的重要調節機制，因此，在這些細胞內途徑中的畸變引起異常的細胞生長和分化，由此促使細胞轉化也就不足為奇了(見Cohen等，Curr Opin ChemBiol，1999，3，459-465的評述)。
普遍知道，許多此類酪氨酸激酶因產生突變而為組成型活性形式和/或在過度表達時引起多種人細胞轉化。激酶的這些突變的和過度表達的形式存在於大部分的人類腫瘤中(見Kolibaba等，Biochimicaet Biophysica，Acta，1997，133，F217-F248的評述)。由於酪氨酸激酶在多種組織的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌療法中，更多的注意力是集中在這些酶上。這一家族的酶被分為兩組-受體和非-受體酪氨酸激酶，即分別為EGF受體和SRC家族。從大量的研究結果(包括人類基因工程)中，在人類基因組中已鑑定出約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體型，而32種為非-受體型。這些酪氨酸激酶可以被劃分為20種受體酪氨酸激酶和10種非-受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
在激發細胞複製的致有絲分裂的信號傳導中，這些受體酪氨酸激酶具有特別的重要作用。這些跨越細胞質膜的大分子糖蛋白具有對其特異性配體(如EGF受體的表皮生長因子EGF)的胞外結合域。配體的結合導致由該受體的細胞內部分編碼的受體的激酶酶活性的激活。這種活性使靶蛋白中的關鍵酪氨酸胺基酸磷酸化，引起增殖信號傳導通過細胞質膜。
已知erbB家族的受體酪氨酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)一般與推進腫瘤細胞的增殖和存活相關(見Olayioye等.，EMBO J.，2000，19，3159的評述)。可以實現的一個機理是在蛋白水平上的受體的過度表達，通常認為是基因擴增的結果。這一點可在許多常見的人類癌症中觀察到(見Klapper等.，Adv.Cancer Res.，2000，77，25的評述)，例如乳腺癌(Sainsbury等.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等.，Science，1989，244，707；Klijn等.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73以及見Salomon等.，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183的評述)，非-小細胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等.，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等.，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等.，Lancet，1985，366；Chow等.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等.，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida等.，Cancer，1991，68，142)，胃腸癌，例如結腸、直腸或胃癌(Bolen等.，OncogeneRes.，1987，1，149；Kapitanovic等.，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等.，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等.，2000，32，73；Scher等.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等.，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等.，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等.，Cancer Res.，2001，61，2420)，頭和頸癌(Shiga等.，HeadNeck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等.，Neoplasma，2001，48，188)。隨著對更多的人腫瘤組織進行erbB家族的受體酪氨酸激酶表達的檢測，人們預期該家族的廣泛性和重要性未來將被進一步確立。
由於這些受體中的一種或多種(特別是erbB2)的失調，現普遍認為許多腫瘤在臨床上更具有侵襲性，並因此與患者的不良預後相關(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等.，Bioessays，2000，22.7，673)。除了這些臨床結果外，臨床前信息資源提示erbB家族的受體酪氨酸激酶與細胞轉化有關。這包括觀察到許多腫瘤細胞系過度表達一種或多種erbB受體，並觀察到EGFR或erbB2在轉染到非-腫瘤細胞中時具有使這些細胞變性的能力。由於過度表達erbB2的轉基因小鼠自發地在乳腺中發生腫瘤，這種致瘤的潛在性已得到進一步的證實。除此之外，一些臨床前研究已證實抗-增殖作用可用小分子抑制劑、顯性負調控劑(dominant negatives)或抑制性抗體除去一種或多種erbB活性來誘導(見Mendelsohn等.，Oncogene，2000，19，6550的評述)。因此，已認識到這些受體酪氨酸激酶的抑制劑應具有作為哺乳動物癌細胞增殖的選擇性抑制劑的價值(Yaish等.Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了所述臨床前數據外，還使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別為c-225和曲妥單抗)的結果證明在臨床上用於治療選擇的實體腫瘤是有益的(見Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565的評述)。
已對ErbB型受體酪氨酸激酶成員的擴增和/或活性進行了檢測，因而暗示其在一些非-惡性增生性疾病，例如牛皮癬(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等.，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、動脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer等.，Kidney Int.，2000，58，549)中發揮作用。因此，期望erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑將用於治療這些和其它非-惡性細胞過度增殖性疾病。
國際專利申請WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO01/21596、WO01/55141和WO 02/18372公開某些在4-位上帶有苯氨基取代基的喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。
國際專利申請WO01/94341公開某些帶有5位取代基的喹唑啉衍生物為非-受體酪氨酸激酶的Src家族，例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制劑。
國際專利申請WO03/040108和WO03/040109公開某些帶有5位取代基的喹唑啉衍生物為酪氨酸激酶的erbB家族的抑制劑，特別是EGFR和erb-B2受體酪氨酸激酶抑制劑。
目前，申請人已發現某些具有令人吃驚的抗腫瘤活性的喹唑啉衍生物，這些喹唑啉衍生物在5-位被含有某些取代的烷醯基的取代基取代。儘管不希望將本發明公開的化合物限定為僅通過影響一種單一的生物過程而具有藥理活性，但是，申請人認為本發明提供的化合物是通過抑制erbB家族的一種或多種受體酪氨酸激酶而起抗腫瘤作用，所述激酶與導致腫瘤細胞的增殖的信號傳導步驟有關。具體來講，申請人認為，本發明的化合物是通過抑制EGFR和/或erbB2受體酪氨酸激酶而提供抗腫瘤作用的。
通常來講，儘管本發明的化合物對其它激酶具有較小的抑制活性，但是它們對erbB受體酪氨酸激酶家族卻具有有效的抑制活性，例如它們可以抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶。而且，一般來說，本發明的化合物抑制erbB2的效力顯著優於EGFR酪氨酸激酶，因而潛在地提供對erbB2引起的腫瘤的有效治療。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而對EGFR(或其它)酪氨酸激酶沒有明顯作用的劑量給予本發明的化合物。由本發明的化合物提供的選擇性抑制作用可以提供對由erbB2酪氨酸激酶介導的疾病的治療，同時減輕可能與抑制其它酪氨酸激酶有關的不需要的副作用。
一般來說，本發明的化合物顯示良好的DMPK特性，例如高的生物可利用率和/或高的游離血清水平。
根據本發明的第一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3為氫或(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團的每一個上具有一個或多個滷代或(1-6C)烷基取代基或選自下列的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基氨基；Y選自氫、滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；a是0、1、2、3或4；每個R2可以相同或不同，選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；
X2為直接鍵或選自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2，其中每個R4可以相同或不同，選自氫或(1-6C)烷基，且Q2為芳基或雜芳基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中-X2-Q2中任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3上任選攜帶一個或多個(例如1、2或3)滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；X1為直接鍵或C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；環Q1為4、5、6或7元飽和或部分不飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個選自O、S和N的另外的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1；X3為下式的基團-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-其中m為0或1，p為0、1、2、3或4且q為0、1、2、3或4，R8、R9、R10和R11中的每一個可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，和Q3選自(3-7C)亞環烷基和(3-7C)亞環烯基；Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基、條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13為氫或(1-6C)烷基，且其中在任何Z、X1或X3基團中的任何CH2或CH3基團，而非雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。
在本說明書中，通用術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和叔丁基，以及(3-7C)環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。然而，涉及諸如「丙基」之類的單獨的烷基時，僅僅是特指直鏈形式，並且涉及諸如「異丙基」之類的單獨的支鏈烷基時，僅僅是特指支鏈形式，而提及諸如「環戊基」之類的單獨的環烷基時，僅特指5元環。類似的慣例適用於其它通用術語上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環丙氧基和環戊氧基；(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、環丁氨基和環己氨基；和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-環丁基-N-甲氨基和N-環己基-N-乙氨基。
應該理解，以上定義的某些式I化合物由於具有一個或者多個不對稱碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本發明在其定義中包括任何具有以上提及的活性的這樣的旋光活性或者外消旋形式。還應該理解，手性化合物(R，S)的意義表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示旋光對映體。在命名中沒有(R，S)，(R)或(S)時，應該理解，該命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相對比例的R和S旋光對映體，而外消旋混合物包含比例50∶50的R和S旋光對映體。通過本領域熟知的標準有機化學技術，例如通過從旋光活性原料合成或者通過外消旋形式的拆分，可進行旋光活性形式的合成。類似地，使用在下文提及的標準實驗室技術，可評價以上提及的活性。
上述通用基團中的適當的基團包括下面列出的那些。
當任何「Q」基團(例如Q2)為芳基時，即「Q」基團中的芳基適合為，如苯基或萘基，優選苯基。
當任何「Q」基團(例如Q4)為(3-7C)環烷基時，即「Q」基團或R1基團中的(3-7C)環烷基適合為，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或雙環[2.2.1]庚基，當任何「Q」基團(例如Q1)為(3-7C)環烯基時，即「Q」基團中的(3-7C)環烯基適合為，如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。應該理解，對於Q3，本文所用的(3-7C)亞環烷基指二價(3-7C)環烷基連接基團，所述連接基團可通過(3-7C)亞環烷基環中不同碳原子連接，或者可通過(3-7C)亞環烷基環中同一碳原子連接。因此，例如，「亞環丙基」基團包括亞環丙-1，2-基和下式的環丙叉基(cyclopropylidene)基團
其中*代表二價環丙叉基基團中存在的鍵。
然而，涉及個別的(3-7C)亞環烷基，例如環丙叉基，則僅指具體的該基團。類似的約定適用於由Q3表示的(3-7C)亞環烯基。
對於(3-7C)環烷基-氧基基團，其包括，例如，環丙基-氧基、環丁基-氧基、環戊基-氧基、環己基-氧基、環庚基-氧基或二環[2.2.1]庚基-氧基。對於(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，其包括，例如，環丙基-(1-6C)烷氧基、環丁基-(1-6C)烷氧基、環戊基-(1-6C)烷氧基、環己基-(1-6C)烷氧基、環庚基-(1-6C)烷氧基或二環[2.2.1]庚基-(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷氧基基團可以是例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基的具體基團包括，例如，環丙基甲氧基和環丙基乙氧基。
當任何「Q」基團(例如Q2)為雜芳基時，即「Q」基團中的雜芳基適合為，如芳族5-或6-元單環，或者為9-或10-元雙環，其可具有多至5個選自下列的環雜原子氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3-苯並間二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、苯並呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮雜萘基。當任何「Q」基團(例如Q2)的具體基團為雜芳基時，即「Q」基團中的雜芳基適合為，例如，芳族5-或6-元單環，其可具有至多4個(例如1、2或3個)獨立選自下列的環雜原子氧、氮和硫，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。當任何「Q」基團(例如Q2)的更具體的基團為雜芳基時，即「Q」基團中的雜芳基適合為，例如，芳族5-或6-元單環，其可含有氮和任選的一個或兩個(例如一個)另外的獨立選自下列的環雜原子氧、氮和硫，例如吡咯基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。
當任何「Q」基團(例如Q1or Q4)為雜環基時，即「Q」基團中的雜環基適合為，如非芳族飽和(即具有最大飽和度的環系)或部分飽和的(即環系保留一些，但不是全部的不飽和度)3-10元單環或雙環，可具有多至5個選自下列的雜原子氧、氮和硫，除非另外指明，所述環可以是碳或氮連接的，例如環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、十氫異喹啉基或十氫喹啉基，特別是四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、嗎啉基、1，4-氧氮雜環庚烷基、硫嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更特別是四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。雜環基中的氮或硫原子可以被氧化而得到相應的N氧化物或S氧化物，例如1，1-二氧代四氫噻吩基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻喃基或1-氧代四氫噻喃基。帶有1或2個氧代或硫代取代基的這樣的合適的基團為例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當任何「Q」基團(例如Q1)為含氮雜環基時，它適合為例如，非-芳族飽和的或部分飽和的3-10元單環或雙環，可具有多至5個選自下列的雜原子氧、氮和硫，條件是至少一個雜原子為氮，除非另外指明，所述環可以是碳或氮連接的。適合的值包括，例如，上述提及的含有至少一個氮原子的那些雜環基，例如氮雜環丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基(包括嗎啉代)、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基(包括哌啶子基)、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、十氫異喹啉基或十氫喹啉基。
對於Q1的具體值為碳連接的4、5、6或7元單環雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的另外的雜原子，所述雜環基可以是完全飽和的或部分飽和的。更具體地說，Q1為碳連接的5或6元單環雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，所述雜環基可以是部分飽和的或優選為完全飽和的。更具體地說，Q1為碳連接的單環完全飽和的5或6元單環雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1個選自氧、氮和硫的另外的雜原子。由Q1代表的這樣的適合的基團包括上面所列的合適的雜環基，更特別是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基(所有這些基團通過環碳原子連接於X1)，更特別是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、嗎啉-2-基或嗎啉-3-基，且更特別是吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、嗎啉-2-基或嗎啉-3-基。
為避免任何疑問，Q1中的與基團ZX3C(O)連接的氮原子未被季銨化；即基團ZX3C(O)通過雜環基環中的NH基團的取代連接於Q1中的氮原子，例如當Q1為吡咯烷-2-基時，ZX3C(O)基團在1-位連接於吡咯烷-2-基環。
當「Q」基團為雜環基-(1-6C)烷基時，它適合為如雜環基甲基、2-雜環基乙基和3-雜環基丙基。本發明包括相應的適合的「Q」基團，例如當「Q」基團不是雜環基-(1-6C)烷基時，還可以存在(3-7C)環烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)環烯基-(1-6C)烷基。
對於任何「R」基團(R1-R13)、Y或Q1、Q2、X3或Z基團中的各種基團，適合的值包括-對於滷代基為氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；對於(1-6C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對於(2-8C)鏈烯基乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對於(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對於(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對於(2-6C)鏈烯基氧基乙烯氧基和烯丙基氧基；對於(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；對於(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對於(1-6C)烷基亞磺醯基甲基亞磺醯基和乙基亞磺醯基；對於(1-6C)烷基磺醯基甲基磺醯基和乙基磺醯基；對於(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；對於二-[(1-6C)烷基]氨基二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二異丙氨基；對於(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對於N-(1-6C)烷基氨基甲醯基N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基和N-丙基氨基甲醯基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基N，N-二甲基氨基甲醯基、N-乙基-N-甲基氨基甲醯基和N，N-二乙基氨基甲醯基；對於(2-6C)烷醯基乙醯基、丙醯基、丁醯基和異丁醯基；對於(2-6C)烷醯基氧基乙醯氧基和丙醯基氧基；對於(2-6C)烷醯基氨基乙醯氨基和丙醯氨基；對於N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基N-甲基乙醯氨基和N-甲基丙醯氨基；對於N-(1-6C)烷基氨磺醯基N-甲基氨磺醯基和N-乙基氨磺醯基；對於N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基N，N-二甲基氨磺醯基；對於(1-6C)烷磺醯基氨基甲磺醯基氨基和乙磺醯基氨基；對於N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基氨基N-甲基甲磺醯基氨基和N-甲基乙磺醯基氨基；對於(3-6C)鏈烯醯基氨基丙烯醯氨基、甲基丙烯醯氨基和丁烯醯氨基；對於N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基N-甲基丙烯醯氨基和N-甲基丁烯醯氨基；對於(3-6C)炔醯基氨基丙炔醯氨基；對於N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基N-甲基丙炔醯氨基；對於氨基-(1-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；對於(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；對於二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；對於滷代-(1-6C)烷基氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；對於羥基-(1-6C)烷基羥基甲基、2-羥基乙基，1-羥基乙基和3-羥基丙基；對於(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對於氰基-(1-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；對於(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；對於(1-6C)烷基亞磺醯基-(1-6C)烷基甲基亞磺醯基甲基、乙基亞磺醯基甲基、2-甲基亞磺醯基乙基、1-甲基亞磺醯基乙基和3-甲基亞磺醯基丙基；對於(1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、2-甲基磺醯基乙基、1-甲基磺醯基乙基和3-甲基磺醯基丙基；對於(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基乙醯氨基甲基、丙醯氨基甲基和2-乙醯氨基乙基；對於N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基N-甲基乙醯氨基甲基、2-(N-甲基乙醯氨基)乙基和2-(N-甲基丙醯氨基)乙基；對於(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；對於(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基乙醯氧基甲基、2-乙醯氧基乙基和2-丙醯氧基乙基；對於氨基甲醯基-(1-6C)烷基氨基甲醯基甲基、1-氨基甲醯基乙基、2-氨基甲醯基乙基和3-氨基甲醯基丙基；對於(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基乙醯基甲基和2-乙醯基乙基；對於N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基N-甲氨基甲醯基甲基、N-乙氨基甲醯基甲基、N-丙基氨基甲醯基甲基、1-(N-甲氨基甲醯基)乙基、1-(N-乙氨基甲醯基)乙基、2-(N-甲氨基甲醯基)乙基、2-(N-乙氨基甲醯基)乙基和3-(N-甲氨基甲醯基)丙基；對於N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基N，N-二甲氨基甲醯基甲基、N，N-二乙氨基甲醯基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲醯基)乙基和3-(N，N-二甲氨基甲醯基)丙基；對於氨磺醯基(1-6C)烷基氨磺醯基甲基、1-氨磺醯基乙基、2-氨磺醯基乙基和3-氨磺醯基丙基；對於N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基N-甲基氨磺醯基甲基、N-乙基氨磺醯基甲基、N-丙基氨磺醯基甲基、1-(N-甲基氨磺醯基)乙基、2-(N-甲基氨磺醯基)乙基和3-(N-甲基氨磺醯基)丙基；
對於N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基N，N-二甲基氨磺醯基甲基、N，N-二乙基氨磺醯基甲基、N-甲基-N-乙基氨磺醯基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺醯基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺醯基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺醯基)丙基；對於羧基-(1-6C)烷基羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基和3-羧基丙基；和對於(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基和2-甲氧基羰基乙基。
如前所述，在式-X2-Q2的基團中，當X2為例如，OC(R4)2連接基團時，那麼是該OC(R4)2連接基團的氧原子而不是碳原子與式I中的苯基環連接，而碳原子連接於Q2基團。類似地，當X2為N(R4)C(R4)2連接基團時，該N(R4)C(R4)2基團的氮原子與式I中的苯基環連接且該氮原子連接於Q2基團。類似的約定適用於在此所用的其它連接基團，例如，當Z為式Q4-X5-的基團，且X5為SO2N(R10)時，則SO2基團連接於Q4，而氮原子連接於式I中的X3。類似地，當X3為Q3-(CR8R9)m時，則Q3連接於式I中的基團Z，且(CR8R9)m基團連接於式I中的羰基。
應該理解，在此提及的「在一個基團中的任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子可任選在鏈上通過插入例如O或C≡C的基團而隔開」是指在亞烷基鏈上的兩個碳原子之間插入特定的基團。例如，當Z為2-吡咯烷-1-基乙氧基時，在亞乙基鏈上插入C≡C基團得到4-吡咯烷-1-基丁-2-炔基氧基。
當在此涉及「CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選具有一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基」時，那麼在每個所述的CH2基團上適合具有1個或2個滷代或(1-6C)烷基取代基，而在每個所述CH3基團上適合具有1、2或3個此類取代基當在此涉及「CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選具有在此定義的取代基」時，那麼如此形成的適合的取代基包括，例如羥基-取代的雜環基-(1-6C)烷氧基(如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)、羥基-取代的雜環基-(1-6C)烷基氨基(例如2-羥基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羥基-3-嗎啉代丙基氨基)和羥基-取代的(2-6)烷醯基(例如羥基乙醯基、2-羥基丙醯基和2-羥基丁醯基)。
應該理解，某些式I化合物可以以溶劑合物和非溶劑合物的形式存在，例如，水合物的形式。應該理解，本發明包括對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用的所有這樣的溶劑合物形式。
還應該理解，某些式I化合物可以表現為多晶形，因而本發明包括對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用的所有這樣的形式。
還應該理解，本發明涉及式I化合物形式的所有互變異構形式，它們對erbB受體酪氨酸激酶顯示出抑制作用。
式I化合物的適合的藥學上可接受的鹽為例如式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸所成的酸加成鹽，所述酸包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸；或者，例如，具有足夠的酸性的式I化合物的鹽，如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、或者銨鹽，或者為這些化合物與有機鹼如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發明的具體的新化合物包括，如式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中除特別指明外，R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、X3、Y、a和Z中的每一個具有前面或者下面第(a)至(xxxxxxxx)段中所限定的意義-(a)R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、氧代基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基；(b)R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(c)R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個氟代或氯代取代基，或選自以下的取代基羥基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；(d)R1選自氫、(1-6C)烷氧基、環丙基-(1-4C)烷氧基、環丁基-(1-4C)烷氧基、環戊基-(1-4C)烷氧基和環己基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個氟代或氯代取代基，或選自以下的取代基羥基、甲氧基和乙氧基；(e)R1選自氫、(1-6C)烷氧基、環丙基甲氧基和2-環丙基乙氧基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個氟代或氯代取代基，或選自以下的取代基羥基、甲氧基和乙氧基；(f)R1選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；
(g)R1選自氫和(1-3C)烷氧基；(h)R1為氫；(i)R1為甲氧基；(j)Y選自氫、滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；(k)Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；(l)Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；(m)Y選自氫、滷代基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)炔基；(n)Y選自氫、滷素和(1-4C)烷基；(o)Y選自氫和滷代基；(p)Y選自滷素和(1-4C)烷基；(q)Y為滷代基；(r)Y為(1-4C)烷基(特別是(1-2C)烷基)；(s)Y選自氫、氟代基、氯代基、甲基、甲氧基和乙炔基；(t)Y選自氫、氟代基、氯代基和甲基；(u)Y選自氫、氟代基、氯代基和溴代基；(v)Y選自氫、氯代基和甲基；(w)Y選自氫和氯代基；(x)Y選自氯代基和甲基；(y)Y為氫；(z)Y為氯代基；(aa)Y為甲基；(bb)a為0、1或2，且每個R2可以相同或不同，選自滷代基；(cc)a為0或1，且R2選自氟代基和氯代基；(dd)a為0；(ee)a為0且Y選自滷素和(1-4C)烷基；(ff)a為0且Y為滷代基，特別是氯代基；(gg)a為0且Y為(1-4C)烷基，特別是甲基；
(hh)X2選自O、S和OC(R4)2，其中每個R4獨立為氫或(1-4C)烷基；(ii)X2選自O、S和OCH2；(jj)X2為O；(kk)X2為S；(ll)X2為OCH2；(mm)X2選自O、S和OCH2且Y選自滷素和(1-4C)烷基；(nn)X2選自O和OCH2且Y選自滷素和(1-4C)烷基；(oo)X2選自O和OCH2且Y為滷代基，特別是氯代基；(pp)X2選自O和OCH2且Y為(1-4C)烷基，特別是甲基；(qq)X2為OCH2且Y為滷代基，特別是氯代基；(rr)X2為OCH2且Y為(1-4C)烷基，特別是甲基；(ss)X2為O且Y為滷代基，特別是氯代基；(tt)X2為O且Y為(1-4C)烷基，特別是甲基；(uu)X2為OCH2，X為氯代基和a為0；(vv)X2為OCH2，Y為甲基和a為0；(ww)X2為O，Y為氯代基和a為0；(xx)X2為O，Y為甲基和a為0；(yy)Q2選自苯基和5-或6-元單環雜芳環，所述環包含1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中在Q2中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3上攜帶一或多(例如1、2或3)個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；(zz)Q2為苯基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(aaa)Q2為5-或6-元單環雜芳環，所述環包含1個氮雜原子和任選的1個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(bbb)Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(ccc)Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(ddd)Q2選自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(eee)Q2選自2-，3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-異唑基、4-異唑基和5-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(fff)Q2選自苯基、2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(ggg)Q2選自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(hhh)Q2選自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基(特別是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(iii)Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(jjj)Q2為吡嗪基(特別是2-吡嗪基)，其任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(kkk)Q2為異唑基(特別是異唑-3-基)，其任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(lll)Q2為吡啶基(特別是2-吡啶基或3-吡啶基、更特別是2-吡啶基)，其任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(mmm)Q2為1，3-噻唑基(特別是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)，其任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(yy)中所定義；(nnn)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；(ooo)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定義；(ppp)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和異唑-3-基，
且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定義；(qqq)Q2選自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基(特別是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(nnn)中所定義；(rrr)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，其可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、溴代基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲醯基、N-甲氨基甲醯基、N，N-二甲氨基甲醯基、乙醯氧基、乙醯氨基、氟代甲基、2-氟代乙基、氯代甲基、2-氯代乙基、羥基甲基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲氨基)乙基、2-(乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、氨基甲醯基甲基、N-甲氨基甲醯基甲基和N，N-二甲氨基甲醯基甲基；(sss)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定義；(ttt)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定義；(uuu)Q2選自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基(特別是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定義；(vvv)Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(rrr)中所定義；(www)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代，氯代基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(xxx)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定義；(yyy)Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定義；(zzz)Q2選自2-或3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基(特別是3-吡啶基、1，3-噻唑-4-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，如在上述(www)中所定義；(aaaa)Q2為任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、溴代基、氰基、甲基和甲氧基；
(bbbb)Q2為帶有1或2個取代基的苯基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基(特別是氟代基和氯代基，更特別是氟代基)；(cccc)Q2選自2-氟代苯基和3-氟代苯基；(dddd)Q2為3-氟代苯基；(eeee)Q2為2-氟代苯基；(ffff)Q2選自2-吡啶基和3-吡啶基，且其中Q2任選攜帶1或2個選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(gggg)Q2選自2-吡啶基和3-吡啶基，且其中Q2帶有1或2個選自以下的取代基羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(hhhh)Q2為2-吡啶基，其任選攜帶1或2個選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特別是(1-4C)烷基)；(iiii)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1或2個選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特別是(1-4C)烷基)；(jjjj)Q2選自2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基和6-甲基吡啶-3-基；(kkkk)Q2為2-吡啶基；(llll)Q2為3-吡啶基；(mmmm)Q2為6-甲基吡啶-2-基；(nnnn)Q2為6-甲基吡啶-3-基；(oooo)Q2為2-吡嗪基，其任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(pppp)Q2為2-吡嗪基；(qqqq)Q2為3-異唑基，其任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(rrrr)Q2為帶有1或2個取代基的3-異唑基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(ssss)Q2為3-異唑基，其任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自(1-4C)烷基；(tttt)Q2選自3-異唑基和5-甲基-3-異唑基；(uuuu)Q2為3-異唑基；(vvvv)Q2為5-甲基-3-異唑基；(wwww)Q2選自1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，且其中Q2任選具有1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(xxxx)Q2選自1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基；(yyyy)Q2為1，3-噻唑-2-基；(zzzz)Q2為1，3-噻唑-4-基；(aaaaa)Q2為1，3-噻唑-5-基；(bbbbb)Q2選自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-異唑基；(ccccc)Q2選自2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-異唑基；(ddddd)Q2選自2-吡啶基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-異唑基(特別是6-甲基吡啶-3-基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-異唑基)；(eeeee)Q2選自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基和5-甲基-3-異唑基(特別是2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基和1，3-噻唑-4-基)；(fffff)Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-異唑基；(ggggg)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，且X2為OCH2；(hhhhh)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，X2為OCH2，且Y選自滷代基(特別是氯代基)和(1-4C)烷基(特別是甲基)；(iiii)Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，且X2為OCH2；(jjjjj)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，且X2為OCH2；(kkkkk)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，X2為OCH2，且Y選自氯代基和甲基；(lllll)Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，X2為OCH2，且a為0；(mmmmm)Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和異唑-3-基，且其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，X2為OCH2，且a為0；(nnnnn)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，且X2為O；(ooooo)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，X2為O，且Y選自滷代基(特別是氯代基)和(1-4C)烷基(特別是甲基)；
(ppppp)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1或2個(特別是1個)(1-4C)烷基取代基，且X2為O；(qqqqq)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1或2個(特別是1個)(1-4C)烷基取代基，X2為O，且Y選自氯代基和甲基；(rrrrr)Q2為3-吡啶基，其任選攜帶1或2個(特別是1個)(1-4C)烷基取代基，X2為O，且a為0；(sssss)Q2選自3-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基、X2為O，且Y選自氯代基和甲基；(ttttt)Q2選自3-吡啶基和6-甲基吡啶-3-基，X2為O，且a為0；(uuuuu)Q2選自2-吡啶基和3-吡啶基(特別是2-吡啶基)，且其中Q2任選攜帶(1-4C)烷基取代基(例如甲基)，X2為O，a為0，及Y為(1-4C)烷基(例如甲基)；(vvvvv)基團-X2-Q2選自吡啶-2-基甲氧基、1，3-噻唑-4-基甲氧基、(5-甲基異唑-3-基)甲氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基，吡嗪-2-基甲氧基、(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(2-氟代苄基)氧基、(3-氟代苄基)氧基、(6-甲基吡啶-3-基)氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基和吡啶-3-基氧基；(wwwww)X1選自直接的鍵和C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和甲基；
(xxxxx)X1選自直接的鍵、CH2和CH(CH3)；(yyyyy)X1選自直接的鍵和CH2；(zzzzz)X1為C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基(特別是(1-2C)烷基、例如甲基)；(aaaaaa)X1為CH2；(bbbbbb)X1為CH(CH3)；(cccccc)X1為直接鍵；(dddddd)Q1為5或6元飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個(例如1個)另外的獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1；(eeeeee)Q1為5或6元飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1個獨立選自氧和氮的另外的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1；(ffffff)Q1選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基，三氟甲基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(gggggg)Q1選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基，三氟甲基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；
(hhhhhh)Q1選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(iiiiii)Q1選自氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、2-、3-或4-高哌啶基、2、3、5、6或7-高哌嗪基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中在Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(jjjjjj)Q1為哌啶基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的哌啶基任選具有氧代取代基；(kkkkkk)Q1為吡咯烷基、且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的吡咯烷基任選具有氧代取代基；(llllll)Q1為嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的嗎啉基任選具有氧代取代基；(mmmmmm)Q1為哌嗪基、且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的哌嗪基任選具有氧代取代基；(nnnnnn)Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(oooooo)Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌嗪-2-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，
且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(pppppp)Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基和哌啶-3-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(qqqqqq)Q1選自吡咯烷-2-基和哌啶-2-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基；(rrrrrr)Q1為吡咯烷-2-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(ssssss)Q1為哌啶-2-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(tttttt)Q1為吡咯烷-2-基；(uuuuuu)Q1為吡咯烷-3-基；(vvvvvv)Q1為哌啶-2-基；(wwwwww)Q1為哌啶-3-基；(xxxxxx)Q1為哌啶-4-基；(yyyyyy)Q1為嗎啉-3-基；(zzzzzz)Q1為嗎啉-2-基；(aaaaaaa)Q1為1-甲基哌嗪-2-基；(bbbbbbb)Q1為1-甲基哌嗪-3-基；(ccccccc)Q1選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基(特別是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基)，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基，且X1選自直接的鍵、CH2和CH(CH3)；(ddddddd)Q1-X1選自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基和哌嗪-2-基甲基，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(eeeeeee)Q1-X1選自吡咯烷-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基和哌啶-2-基甲基，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；
(fffffff)Q1-X1選自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基、(2R)-哌嗪-2-基甲基、(2S)-哌嗪-2-基甲基、(3R)-哌嗪-3-基甲基、(3S)-哌嗪-3-基甲基、(2R)-嗎啉-2-基甲基、(2S)-嗎啉-2-基甲基、(3R)-嗎啉-3-基甲基和(3S)-嗎啉-3-基甲基，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特別是羥基、甲基和甲氧基)；(ggggggg)Q1-X1選自(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、(3R)-嗎啉-3-基甲基和(3S)-嗎啉-3-基甲基，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特別是羥基、甲基和甲氧基)；(hhhhhhh)Q1-X1選自(3R)-吡咯烷-3-基甲基和(3S)-吡咯烷-3-基甲基、且其中吡咯烷基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(iiiiiii)Q1-X1選自(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基、且其中吡咯烷基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(jjjjjjj)Q1-X1選自(3R)-嗎啉-3-基甲基和(3S)-嗎啉-3-基甲基，且其中嗎啉基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(kkkkkkk)Q1-X1選自(2R)-嗎啉-2-基甲基和(2S)-嗎啉-2-基甲基，且其中嗎啉基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；
(lllllll)Q1-X1選自(2R)-哌啶-2-基甲基和(2S)-哌啶-2-基甲基，且其中哌啶基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(mmmmmmm)Q1-X1選自(3R)-哌啶-3-基甲基和(3S)-哌啶-3-基甲基，且其中哌啶基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(nnnnnnn)Q1-X1為哌啶-4-基甲基，且其中哌啶基任選攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(ooooooo)Q1-X1選自(2R)-哌嗪-2-基甲基和(2S)-哌嗪-2-基甲基，且其中哌嗪基任選攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(ppppppp)Q1-X1選自(3R)-哌嗪-3-基甲基和(3S)-哌嗪-3-基甲基，且其中哌嗪基任選攜帶1或2個可以相同或不同的取代基，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(qqqqqqq)Q1-X1選自(3R)-吡咯烷-3-基和(3S)-吡咯烷-3-基、且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氧代基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(特別是羥基、甲基和甲氧基)；為避免任何疑問，由在上面(dddddd)至(qqqqqqq)中描述的Q1表示的環均在環氮原子上由式I的基團Z-X3-C(O)取代；(rrrrrrr)X3選自式-(Q3)m-(CR10R11)q-的基團和式-(CR8R9)q-(Q3)m-的基團，其中m為0或1，q為1、2、3或4，且Q3、R8、R9、R10和R11如上所定義；(sssssss)X3為式-Q3-的基團，例如(3-7C)亞環烷基，例如環丙叉基；
(ttttttt)X3選自亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞甲基-(3-6C)亞環烷基、(3-6C)亞環烷基-亞甲基-、亞乙基-(3-6C)亞環烷基和(3-6C)亞環烷基-亞乙基-，且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(uuuuuuu)X3為式-(CR8R9)q-的基團，q為1、2、3或4(特別是1或2)，每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(vvvvvvv)X3為式-(CR8R9)q-的基團，q為1、2、3或4(特別是1或2)，每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，條件是X3中的至少一個R8或R9基團為(1-6C)烷基，且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(wwwwwww)X3選自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，條件是X3中的至少一個R8或R9基團為(1-6C)烷基，且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(xxxxxxx)X3選自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，條件是X3中的至少一個R8或R9基團為支鏈(1-6C)烷基，且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(yyyyyyy)X3選自式-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CR8R9CH2CH2)-、-(CH2CR8R9)-和-(CH2CH2CR8R9)-，每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，條件是X3中的至少一個R8或R9基團為選自異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基的支鏈烷基且其中在X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個(例如1或2個)滷代取代基，且其中在X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上具有選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基；(zzzzzzz)X3選自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-和-(CH2CR8R9)-，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫；(aaaaaaaa)X3選自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR8)-、-(CHR8CH2)-和-(CH2CHR8)-，其中R8選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基；(bbbbbbbb)X3選自式-(CH2)q-的基團，其中q為1、2或3(特別是q為1或2)；(cccccccc)X3選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-和環丙叉基(特別是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2-和環丙叉基)；(dddddddd)Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O、N(R12)，SO2和SO2N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z中的任何雜環基為含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的完全飽和的4、5、6或7-元單環雜環基，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基；(eeeeeeee)Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，
且其中在Z中的任何雜環基為非-芳族的完全飽和的或部分飽和的4、5、6或7-元單環雜環基，所述雜環基含有1個選自氧和氮的雜原子和任選選自氧、氮和硫的另外的雜原子，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基；(ffffffff)Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基團
Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z中的任何雜環基選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述雜環基可以通過碳或氮連接於它所連接的基團，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基；(gggggggg)Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基以及下式的基團Q4-X5-其中X5選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-4C)烷基，和Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何雜環基選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，所述雜環基可以通過碳或氮連接於它所連接的基團，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1個氧代取代基；(hhhhhhhh)Z選自氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個氟代取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基，氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1個氧代取代基；(iiiiiiii)Z選自羥基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基以及下式的基團Q4-X5-其中X5為O，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何雜環基選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基和氧雜環庚烷基，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個氟代取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基，氰基、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；(jjjjjjjj)Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；(kkkkkkkk)Z選自羥基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羥基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羥基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羥基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羥基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、四氫呋喃基和四氫吡喃基，且其中Z中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(llllllll)Z選自N-[羥基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[羥基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基、N，N-二-[羥基-(2-4C)烷基]-氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基]-N-[(1-4C)烷基]氨基和羥基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基；(mmmmmmmm)Z選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基(特別是Z選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和嗎啉代)，且其中在Z中的雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、氰基、羥基、氨基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、乙醯基、丙醯基、2-氟代乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羥基乙醯基、氨基乙醯基，甲氨基乙醯基，乙氨基乙醯基，二甲氨基乙醯基和N-甲基-N-乙氨基乙醯基，且其中在Z中的雜環基任選攜帶氧代取代基；(nnnnnnnn)Z選自羥基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、四氫呋喃基和四氫吡喃基；(oooooooo)Z選自羥基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基和吡咯烷-1-基；(pppppppp)Z為羥基；(qqqqqqqq)Z為(1-6C)烷氧基(特別是甲氧基或乙氧基)；(rrrrrrrr)Z為二-[(1-6C)烷基]氨基(特別是二甲氨基)；(ssssssss)Z為Q4-X5-，其中X5為直接鍵且Q4為雜環基(特別是吡咯烷-1-基)；(tttttttt)Z為如上述(dddddddd)至(ssssssss)任一段中的定義，且其中X3選自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亞環烯基(例如環丙烯，例如1，1-環丙烯)，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫；(uuuuuuuu)Z-X3選自羥基甲基、二甲氨基甲基、2-羥基丙-2-基、1-羥基環丙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基乙-2-基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和吡咯烷-1-基甲基；(vvvvvvvv)Z-X3為羥基甲基；(wwwwwwww)Z-X3-選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述雜環基通過環碳原子連接於式I中的羰基，且其中Z-X3中的雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷醯基；和(xxxxxxxx)Z-X3-選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基(例如Z-X3選自四氫呋喃-2-基或四氫吡喃-2-基)。
本發明的一個實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、X3、Y、a和Z具有此前定義的任何含義，條件是m、p和q不能都為0，及當m為0且p和q的總和為6時，那麼Z不是基團Q4-X5-，其中X5為直接鍵且Q4為雜環基，和當m為0且p和q的總和為1、2、3、4或5時，那麼Z不是氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或基團Q4-X5-，其中X5為直接鍵且Q4為雜環基。
特別是，在這個實施方案中，基團Z-X3-不是二甲氨基甲基或吡咯烷-1-基甲基。
本發明的另一個實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、Q1、Q2、X1、X2、Y和a具有此前定義的任何含義，X3為下式的基團-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-其中m為0或1，p為0、1、2、3或4且q為0、1、2、3或4，每個R8、R9、R10和R11可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，和Q3選自(3-7C)亞環烷基和(3-7C)亞環烯基；Z選自羥基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基以及下式的基團Q4-X5-其中X5選自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13為氫或(1-6C)烷基，
且其中在任何Z或X3基團中的任何CH2或CH3基團，而不是在雜環基中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。
本發明的另一個實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基，(例如R1為氫或甲氧基，特別是氫)；X1選自直接的鍵、CH2或CH(CH3)；X2選自O、S和OCH2；
Q2為芳基或雜芳基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中在Q2中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3上帶有一或多(例如1、2或3個)滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；
且其中R2、Y、Q1，X3，a和Z具有此前定義的任何含義。
在這個實施方案中，Q2的具體值為苯基或5或6元雜芳環，所述雜芳環含有1個氮雜原子且任選含有1個選自O、S和N的另外的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。
在這個實施方案中，X2的具體值為O或OCH2。
在這個實施方案中，a的具體值為0或1，更特別是0。
在這個實施方案中，Y的具體值為滷代基(如氯代基或氟代基，特別是氯代基)或(1-4C)烷基(如甲基)。
本發明的一個具體實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基(例如R1為氫或甲氧基，特別是氫)；X1為直接鍵或CH2；X2選自O、S和OCH2；Q2為雜芳基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中Q2中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3上攜帶一或多個(例如1、2或3個)滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；且其中R2、Y、Q1、X3、a和Z具有此前定義的任何含義。
在這個實施方案中，Q2的具體值為5或6元雜芳環，所述雜芳環含有1個氮雜原子且任選含有1個選自O、S和N的另外的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。
在這個實施方案中，X2的具體值為OCH2。
在這個實施方案中，a的具體值為0或1，更特別是0。
本發明的另一個實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基(例如R1為氫或甲氧基，特別是氫)；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；a為0或1；R2為滷代基；X2選自O、S和OCH2；Q2為苯基或5或6元雜芳環，所述雜芳環含有1個氮雜原子且任選含有1個選自O、S和N的另外的雜原子，
且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；X1為直接鍵，CH2或CH(CH3)；Q1選自吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和哌啶基，且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，且其中Q1任選具有氧代取代基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1；X3選自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫；Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。
在這個實施方案中，X1的具體值為CH2且Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。更特別是在這個實施方案中，X1為CH2且Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基，及Z-X3為羥基甲基。
在這個實施方案中，X1的另一個具體值為直接的鍵且Q1選自吡咯烷-3-基和哌啶-3-基。
在這個實施方案中，Q2的具體值為苯基，吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或異唑基，更具體地說，Q2選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。
本發明的另一個實施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-3C)烷氧基，(例如R1為氫或甲氧基，特別是氫)；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；a為0或1；R2為滷代基；X2選自O、S和OCH2；Q2為5或6元雜芳環，所述雜芳環含有1個氮雜原子且任選含有1個選自O、S和N的另外的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；X1為直接鍵或CH2；Q1選自吡咯烷基、嗎啉基和哌啶基、且其中Q1任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，且其中Q1任選具有氧代取代基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1；X3選自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-和(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫；Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。
在這個實施方案中，X1的具體值為CH2且Q1選自吡咯烷-2-基、嗎啉-3-基和哌啶-2-基。更特別是在這個實施方案中，X1為CH2且Q1選自吡咯烷-2-基、嗎啉-3-基和哌啶-2-基和Z-X3為羥基甲基。
在這個實施方案中，Q2的具體值為吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或異唑基，更具體地說，Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。
式I化合物的另一個實施方案為式Ia的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R2選自氫和滷代基；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基(特別是Y為滷代基或甲基、更特別是Y氯代基)；Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基(更具體地說，Q2選自苯基、2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和Z和X3如上對式I的定義。
在這個實施方案中，X3的具體值為-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，
其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫(特別是，R8和R9選自氫和甲基)。
在這個實施方案中的Z的具體值為羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特別是，在這個實施方案中，Z為羥基、二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)或(1-6C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，更特別是Z為羥基。
式I化合物的另一個實施方案為式Ia的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自氫和滷代基；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基(特別是Y為滷代基或甲基、更特別是Y氯代基)；Q2選自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基(更具體地說，Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和Z和X3如上對式I的定義；或其藥學上可接受的鹽。
在這個實施方案中，X3的具體值為-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫(特別是，R8和R9選自氫和甲基)。
在這個實施方案中的Z的具體值為羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特別是，在這個實施方案中，Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如甲氨基)，更特別是Z為羥基。
在這個實施方案中，X3的其它具體值為-CH2-或-CH2CH2-，且Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特別是Z-X3為羥基甲基)。
式I化合物的一個更具體的實施方案為式Ib的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R2選自氫和滷代基(特別是氫)；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基(特別是Y為滷代基，例如氯代基)；Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基(更具體地說，Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和Z和X3如上對式I的定義。
在這個實施方案中，X3的具體值為-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，
其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫(特別是，R8和R9選自氫和甲基)。更特別是，在這個實施方案中，X3為-CH2-。
在這個實施方案中的Z的具體值為羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特別是在這個實施方案中，Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)，更特別是Z為羥基。
在這個實施方案中，X3的其它具體值為-CH2-或-CH2CH2-，且Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特別是Z-X3為羥基甲基)。
式I化合物的更具體的實施方案為式Ib的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自氫和滷代基(特別是氫)；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基(特別是Y為滷代基或甲基、更特別是Y氯代基)；Q2選自吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基(更具體地說，Q2選自2-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和Z和X3如上對式I的定義。
在這個實施方案中，X3的具體值為-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫(特別是，R8和R9選自氫和甲基)。
在這個實施方案中的Z的具體值為羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基。更特別是，在這個實施方案中，Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)，更特別是Z為羥基。
在這個實施方案中，X3的其它具體值為-CH2-或-CH2CH2-，且Z為羥基或二-[(1-3C)烷基]氨基(特別是Z-X3為羥基甲基)。
式I化合物的另一個實施方案為式Ic的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R2選自氫和滷代基；Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基(特別是Y為滷代基或甲基)；Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基(更具體地說，Q2為3-吡啶基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；和Z和X3如上對式I的定義。
在這個實施方案中，X3的具體值為-CH2-、-CH2CH2-、-(CR8R9)-、-(CR8R9CH2)-、-(CH2CR8R9)-或(3-6C)亞環烷基(例如亞環丙基，例如環丙叉基)，
其中每個R8和R9可以相同或不同，選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，條件是R8和R9不能同時為氫(特別是，R8和R9選自氫和甲基)。更特別是，在這個實施方案中，X3為-CH2-。
在這個實施方案中的Z的具體值為羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羥基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羥基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基或(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基或雜環基。
更特別是，在這個實施方案中，Z為羥基、二-[(1-3C)烷基]氨基(例如二甲氨基)或雜環基(例如含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的完全飽和的4、5、6或7-元單環雜環基，例如吡咯烷-1-基)。
本發明的具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；5) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；8) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；9) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；10) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；11) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；12) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇；13) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；14) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；15) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；16) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；17) 2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；18) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；19) 2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；
21) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；22) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；23) N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；24) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；25) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；26) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；27) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；28) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；29) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；30) 2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；31) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；32) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；33) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；34) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；
35) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；36) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；37) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；38) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；39) 2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；40) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；41) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；42) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；43) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；44) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；45) N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；46) N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；47) N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；48) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
49) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；50) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；51) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；52) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；53) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；54) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；55) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；56) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；57) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；58) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；59) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；60) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；61) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；62) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
63) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；64) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；65) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；66) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；67) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；68) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；69) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；70) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；71) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；72) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；73) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；74) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；75) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；76) 2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
77) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；78) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；79) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；80) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；81) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；82) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；83) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；84) (N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；85) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；86) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；87) 2-(S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；88) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；89) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；90) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
91) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；92) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；93) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；94) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；95) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；96) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；97) 2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)嗎啉-4-基]-2-氧代乙醇；98) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；99) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；100) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和101) 2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；5) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；8) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；9) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；10) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；11) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇；12) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；13) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；14) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；15) N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
16) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；17) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；18) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；19) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；和20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；3) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；4) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；5) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；6) 1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；7) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇；
8) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；9) (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；10) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；11) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；12) 2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；13) 2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；14) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；15) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；16) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；17) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；18) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；19) 2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；20) 2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；21) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；
22) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；23) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；24) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；25) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；26) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；27) 2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；28) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；29) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；30) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；31) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；32) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；33) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；34) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；35) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；
36) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；37) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；38) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；39) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；40) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；41) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；42) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；43) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；44) 2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；45) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；46) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；47) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；48) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；49) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；
50) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；51) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；52) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；53) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；54) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；55) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；56) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；57) 2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；58) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；59) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；60) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；61) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；62) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；63) (N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；
64) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；65) 2-({[-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；66) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；67) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；68) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；69) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；70) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；71) 2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)嗎啉-4-基]-2-氧代乙醇；72) 2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；73) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；74) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和75) 2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；3) 1-((2R)-2-{[(4-{{3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；4) 1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇；5) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；6) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；8) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；9) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；10) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；11) 2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；12) 2-((2R)-2-((1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；13) 2-[(2S)-2-({4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；14) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；
15) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；16) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；17) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；18) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；19) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；20) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；21) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；22) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；23) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；24) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；25) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；26) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇三氟乙酸鹽；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物
1) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；3) 3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；4) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；5) (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；6) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；7) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；8) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；9) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；10) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；11) 2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；和12) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物1) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；2) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；3) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；4) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；5) 2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；6) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；7) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；8) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；9) 2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；10) 2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；11) 5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；12) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；13) 2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；14) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；15) 2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；16) 2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；和17) 2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式I的喹唑啉衍生物2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；和2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
本發明的更具體化合物為例如選自以下的式I的喹唑啉衍生物2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；和2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
式I化合物的一個更具體的實施方案為式Id的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽
其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈中的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3為氫或(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、氧代基、硫代，(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基；Y選自氫、滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；a是0、1、2、3或4；每個R2可以相同或不同，選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；X2為直接鍵或選自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2其中每個R4可以相同或不同，選自氫或(1-6C)烷基，且Q2為芳基或雜芳基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中在-X2-Q2中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一或多個(例如1、2或3個)滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；X1為直接鍵或C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；環Q1為4、5、6或7元飽和或部分不飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個選自O、S和N的另外的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1；X3為下式的基團-(CR8R9)p-(CR10R11)q-其中p為0、1、2、3或4，且q為0、1、2、3或4，每個R8、R9、R10和R11可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，和Z選自氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環基，條件是當p和q均為0時，那麼Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈中的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13為氫或(1-6C)烷基，且其中在任何Z、X1或X3基團中的任何CH2或CH3基團，而不是在雜環基中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，
且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。
在這個實施方案中，Q2的具體值為苯基或5或6元雜芳環，所述雜芳環含有1個氮雜原子且任選含有1個選自O、S和N的另外的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。
更特別是，在這個實施方案中，Q2選自苯基、吡啶基(如2-或3-吡啶基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)，1，3-噻唑基(如1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)和異唑基(如3-異唑基、4-異唑基或5-異唑基)，且其中Q2任選攜帶一個或多個如上所定義的取代基。例如，在這個實施方案中，Q2可選自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-異唑基。
在這個實施方案中，X2的具體值為O或OCH2。
在這個實施方案中，a的具體值為0或1，更特別是0。
在這個實施方案中，Y的具體值為滷代基(如氯代基或氟代基，特別是氯代基)或(1-4C)烷基(如甲基)。
在這個實施方案中，R8、R9、R10和R11優選是氫。因此，在這個實施方案中，X3的具體值為-(CH2)r-，其中r為1、2、3、4、5或6。更特別是，在這個實施方案中，X3為-CH2-。
在這個實施方案中，p和q的總和適合為1、2、3、4、5或6。當p和q的總和為1時，則Z優選為雜環基。
在這個實施方案中，基團Z-X3-適合為二甲氨基甲基或吡咯烷-1-基甲基。
在這個實施方案中，Q1優選為5或6元飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個(例如1個)另外的獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1。例如，Q1選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基(特別是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基)。
本發明的具體化合物為，例如，選自以下的一個或多個式Id的喹唑啉衍生物1) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；3) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；4) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；5) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；6) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；7) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
8) N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；9) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；10) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；11) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；12) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；13) N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；14) N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；15) N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；16) N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；17) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；18) 5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；19) 5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；20) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；21) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；
22) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；23) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；24) N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；25) N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；和26) N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；或其藥學上可接受的鹽。
可以根據已知的用於製備化學相關的化合物的任何適用的方法製備式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。適合的方法包括，例如，國際專利申請WO 96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中說明的那些方法。在用於製備式I的喹唑啉衍生物時，這些方法構成了本發明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的變通方法來說明這些方法，除特別指明外，在這些方法中採用的符號R1、R2、X1、X2、X3、Y、Q1、Q2、a和Z具有前面所限定的任何意義。必要的原料可以採用有機化學標準方法獲得。結合下面的代表性方法的變通方法以及提供的實施例，申請人對此類原料的製備進行了描述。或者，也可以採用與所述方法類似的方法獲得所需的原料，這些方法是有機化學領域的普通技術人員知識範圍內的。
方法(a)在合適的鹼的存在下，式II的喹唑啉
其中R1、R2、X1、X2、Y、a、Q1且Q2具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，可方便地與式III的羧酸，或其活性衍生物偶合Z-X3-COOHIII其中Z和X3具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)；或方法(b)為了製備其中X2為OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2的那些式I化合物，可方便地在合適的鹼的存在下，使式IV的喹唑啉 其中X2a為O、S或N(R4)且R1、R2、X1、X3、Z、Y、a和Q1具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，與式V化合物反應Q2-C(R4)2-L1
V其中L1為合適的可置換基團且Q2和R4具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)；或方法(c)使式VI的喹唑啉 其中L1為合適的可置換基團，及R1、R2、X1、X2、X3、Y、a、Q1且Q2具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，與式VII化合物，或其活性衍生物偶合Z-HVII其中Z具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)；或方法(d)為了製備這樣的式I化合物，其中X2為O且Q2為2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-噠嗪基，可方便地在合適的鹼和合適的催化劑的存在下，使式IV的喹唑啉
IV其中X2a為O，且其中R1、R2、X1、X3、Z、Y、a和Q1具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，與2-溴代吡啶、4-溴代吡啶、2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代噠嗪反應；並且此後，如果必要(i)將一種式I的喹唑啉衍生物轉化為另一種式I的喹唑啉衍生物；(ii)通過常規方法除去存在的任何保護基團；(iii)形成藥學上可接受的鹽。
以上反應的具體條件如下方法(a)所述偶合反應在合適的偶合劑，例如碳二亞胺，或合適的肽偶合劑，例如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(HATU)或碳二亞胺，例如二環己基碳二亞胺的存在下，任選在催化劑，例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下方便地進行。
偶合反應在合適的鹼的存在下方便地進行。合適的鹼為例如，有機胺鹼，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣。
所述反應在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如酯(例如乙酸乙酯)，滷化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)，芳族溶劑(例如甲苯)，或偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸)的存在下方便地進行。所述反應例如在0-120℃的溫度範圍，通常在或接近室溫下方便地進行。
術語式III的羧酸的「活性衍生物」指與式II的喹唑啉反應得到相應的醯胺的羧酸衍生物。式III的羧酸的合適的活性衍生物為例如，醯滷，例如酸與無機醯氯(例如亞硫醯氯)反應所形成的醯氯；混合酸酐，例如酸與氯代甲酸酯(例如氯代甲酸異丁基酯)反應所形成的酸酐；活性酯，例如酸與苯酚(例如五氟苯酚)反應所形成的酯，酯，例如三氟乙酸五氟苯基酯，或者醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇。丁醇或N-羥基苯並三唑；或醯基疊氮化物，例如酸與疊氮化物反應所形成的疊氮化物，例如二苯基磷醯基疊氮化物；醯基氰化物，例如酸與氰化物反應所形成的氰化物，例如二乙基磷醯基氰化物。這樣的羧酸的活性衍生物與胺(如式II化合物)的反應是本領域熟知的，例如它們可以在鹼(例如上述的那些鹼)的存在下，及在合適的溶劑(例如上述的那些溶劑)中反應。所述反應可以在如上所述的溫度下方便地進行。
式II的喹唑啉可以通過常規方法獲得。例如，可方便地在合適的鹼的存在下，使式IIa的喹唑啉 其中R5、R2、Q2、X2、a和Y具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，及L2為合適的可置換基團，與式IIb的醇反應 其中Q1和X1具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)；此後，如果必要，通過常規方法除去存在的任何保護基團。
式IIa的喹唑啉中的合適的可置換基團L2為例如滷代基或磺醯氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯氧基。具體的基團L為氟代基或氯代基，更特別是氟代基。
用於式IIa喹唑啉與式IIb醇的反應的合適的鹼包括，例如強的非-親核性鹼(non-nucleophilic base)，例如鹼金屬氫化物，例如氫化鈉，或鹼金屬氨化物，例如二-異丙基氨化鋰(LDA)。
式IIa的喹唑啉與式IIb醇的反應可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如滷化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)，芳族溶劑(例如甲苯)，或偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸)存在下進行。所述反應方便地在例如10-250℃的溫度範圍內，優選在40-150℃溫度範圍內進行。方便地，該反應也可通過使用合適的加熱裝置，例如微波加熱器，在密封的容器中加熱反應物進行。
式IIa的喹唑啉與式IIb醇的反應可方便地在合適的催化劑，例如冠醚，例如15-冠-5存在下進行。
式IIb的醇為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或它們可通過本領域已知的標準方法製備。例如，當X1為CH2時，可如反應流程1所述，使其相應的酸或酯還原 反應流程1式IIa的喹唑啉可以通過常規方法獲得。例如，式IIc的喹唑啉
其中L2和L3為可置換基團，且L3比L2更不穩定，可以與式IId的化合物反應 其中Q2、R1、R2、Y、a且X2具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，此後可通過常規方法除去存在的任何保護基團。
合適的可置換基團L2如上所定義，特別是氟代基。合適的可置換基團L3為例如，滷代基(特別是氯代基)、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯基氧基或芳基磺醯氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺醯基、甲磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯氧基。
所述反應方便地在酸的存在下進行。適合的酸包括，例如氯化氫氣體(方便地溶於乙醚或二氧六環中)或鹽酸。
或者，式IIc的喹唑啉衍生物，其中L3為滷代基(例如氯代基)，可以在沒有酸或鹼的情況下，與式IId的化合物反應。在該反應中，滷代離去基團L3的置換導致酸HL3的原位形成並自動催化所述反應。
或者，式IIc的喹唑啉與式IId化合物的反應可以在合適的鹼的存在下進行。合適的鹼為例如，有機胺鹼，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二-異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉或二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣，或者例如，鹼金屬氫化物，例如氫化鈉。
上述反應方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、滷化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(例如甲苯)或偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸)。上述反應方便地在例如0-250℃範圍，方便地在40-80℃範圍的溫度下，或者優選在或接近溶劑(當使用時)的回流溫度下進行。
式IIc的喹唑啉可使用常規方法獲得，例如，當R1為氫，L2為氟代基和L3為滷代基時，5-氟代-3，4-二氫喹唑啉-4-酮可以與合適的滷化劑反應，例如亞硫醯氯、磷醯氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。起始原料5-氟代-3，4-二氫喹唑啉為可市售獲得的或可採用常規方法製備，例如在J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述。
式IId化合物為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或它們可通過本領域已知的標準方法製備。例如，式IId的化合物，其中X2為O、S、N(R4)、OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2可以根據反應流程2製備 反應流程2其中L4為如上定義的合適的可置換基團(例如滷代基，例如氯代基)且Q2、X2、Y、R2和a如上所定義，除了必要時保護任何官能團外，此後通過常規方法除去存在的任何保護基團。
(i)式HX2Q2的化合物為可市售獲得的，或它們是文獻中已知的，或可採用本領域熟知的方法製備。例如式Q2CH2OH的化合物可採用已知的方法製備，例如用合適的還原劑，例如硼氫化鈉，還原式Q2COOR的相應的酯，其中R為例如(1-6C)烷基或苄基，接著進行酯水解。
(ii)步驟(ii)中的硝基的還原可在標準條件下進行，例如在鉑/碳、鈀/碳或鎳催化劑上經催化氫化，用金屬，例如鐵、氯化鈦、氯化錫II或銦處理，或用另一種合適的還原劑，例如連二亞硫酸鈉處理。
式IId化合物，其中X2為OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2可以例如根據反應流程3製備 反應流程3其中L1為與方法(b)有關的、如上所述的、合適的離去基團，而X2a如在方法(b)中所定義。
步驟(i)類似於方法(b)中所用的那些條件步驟(ii)類似於反應流程2中所用的那些條件。
式IId化合物，其中X2為OC(R4)2，也可方便地在合適的脫水劑的存在下，通過使反應流程3中的合適的起始原料硝基苯酚(X2aH為OH)與式Q2C(R4)2OH化合物偶合製備。合適的脫水劑為例如，碳二亞胺試劑，例如二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或偶氮化合物(例如二乙基或二叔丁基偶氮二羧酸酯)和膦(例如三苯膦)的混合物。所述反應方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如滷化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)存在下，並在例如0-150℃的溫度範圍內，優選在或接近室溫下進行。
或者，式II的喹唑啉，其中X2為OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2且X1為直接鍵，可根據反應流程4製備
反應流程4其中Pg為合適的胺保護基團(例如叔丁氧基羰基(BOC))，及R1、R2、R4、X1、X2、X2a、Q1、Q2、L1、L2、L3、a和Y如上所定義(除了在必要時保護任何官能團外)，此後可通過常規方法除去存在的任何保護基團。
註解步驟(i)類似於式IIc的喹唑啉與如上所述的式IId化合物的反應條件。
步驟(ii)類似於式IIa化合物與如上所述的式IIb的醇的反應所用的條件。
步驟(iii)類似於方法(b)中所用的那些條件。
步驟(iv)用常規方法除去保護基團，例如，當Pg為BOC基團時，用合適的酸(例如三氟乙酸)處理。
式I化合物Va為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或它們可通過本領域已知的標準方法製備。
方法(b)式V化合物中的合適的可置換基團L1為例如滷代基或磺醯氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯氧基。具體的基團L為氟代基或氯代基或甲基磺醯基氧基。
式IV的喹唑啉與式V化合物的反應可方便地在合適的鹼的存在下進行，所述鹼為例如，如在方法(a)中所述的鹼，例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。
式IV的喹唑啉與式V化合物的反應可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如滷化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(例如甲苯)或偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸)。所述反應方便地在例如25-100℃的溫度範圍內，通常約室溫下進行。
式IV的喹唑啉與式V的化合物的反應方便地在合適的催化劑，例如冠醚，例如18-冠醚-6的存在下進行。
式V化合物為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或它們可通過本領域已知的標準方法製備。
式IV的喹唑啉可採用常規方法製備，例如，使式IVb化合物 其中R1、R2、X1、X2a、Q1、a和Y如上所定義(除了在必要時保護任何官能團外)，與式III的羧酸或其活性衍生物反應Z-X3-COOH
III其中Z和X3具有如上限定的任何含義(除了在必要時保護任何官能團外)，此後可通過常規方法除去存在的任何保護基團。
式IVb的喹唑啉與式III化合物的反應可方便地採用如上所述的用於方法(a)的類似條件進行。
式IVb的喹唑啉可根據反應流程5製備 反應流程5其中R1、R2、R4、X1、X2a、Q1、a和Y如上所定義(除了在必要時保護任何官能團外)，此後可通過常規方法除去存在的任何保護基團。
註解步驟(i)類似於上述方法(a)中式IIa化合物與式IIb的醇反應所用的條件。
式IVc的化合物可用反應流程4製備。
式IVd的醇為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或者它們可通過本領域已知的標準方法製備。
方法(c)式VI化合物中合適的可置換基團L1為例如滷代基或磺醯氧基，例如氟代基、氯代基、甲基磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯氧基。具體的基團L1為氟代基或氯代基或甲基磺醯基氧基。
式VI的喹唑啉與式VII化合物的反應可方便地在合適的催化劑例如，碘化四正丁基銨或碘化鉀的存在下進行。
式IV的喹唑啉與式V的化合物的反應方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)、芳族溶劑(例如甲苯)或偶極非質子溶劑(例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞碸)。所述反應方便地在例如25-150℃的溫度範圍內，方便地在約100℃的溫度下進行。
式VI的喹唑啉可採用常規方法，例如，如上文所討論的方法製備。
式VII化合物為可市售獲得的化合物或它們是文獻中已知的，或它們可通過本領域已知的標準方法製備。
方法(d)所述反應在合適的鹼的存在下方便地進行。合適的鹼為例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣。
用於式IV的喹唑啉與2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代噠嗪的反應的合適的催化劑為例如冠醚，例如18-冠醚-6。
用於式IV的喹唑啉與2-溴代吡啶或4-溴代吡啶的反應的合適的催化劑為鈀催化劑，例如通過雙(二亞苄基丙酮)鈀和9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦醯基)呫噸反應原位形成的催化劑。
所述反應方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如醚(例如四氫呋喃或1，4-二氧六環)或偶極非質子溶劑(例如乙腈)中進行。
所述反應適合在例如0-180℃的溫度，特別是20℃至溶劑/稀釋劑的回流溫度下進行。所述反應也可方便地通過使用合適的加熱裝置，例如微波加熱器，在密封的容器中加熱反應物來進行。
式I的喹唑啉衍生物可以採用上述方法，以游離鹼的形式獲得，或者，作為選擇，它也可以以鹽、酸加成鹽的形式獲得。當希望由式I化合物的鹽獲得游離鹼時，所述鹽可以用合適的鹼處理，例如，鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)，或者用氨處理，例如使用甲醇制氨溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。
一般而言，用於上述方法的保護基團可以選自文獻中描述的或者本領域技術人員已知的適合於保護待保護的官能團的任何基團，並可以採用常規方法引入保護基團。根據文獻中描述的或者本領域技術人員已知的適合於脫除待脫除的保護基團的任何方便的方法來脫除保護基團，對此類方法進行選擇，原則是該方法可以脫除所述保護基團而同時對所涉及的分子中的其它基團的影響最小。
為方便起見，在下面給出具體的保護基團的實例，其中「低級」(如在低級烷基中)代表最好具有1-4個碳原子的基團。可以理解這些實例並非一一列舉。同樣，在下面給出的脫除保護基團的方法的具體實例也並非一一列舉。當然，沒有具體提及的保護基團的使用方法及其脫除方法也包括在本發明範圍內。
羧基保護基團可以為形成酯的脂族或芳脂族醇的殘基，或者為形成酯的矽烷醇的殘基，所述醇和矽烷醇最好具有1-20個碳原子。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和異丁氧基甲基)；低級醯氧基-低級烷基(如乙醯氧基甲基、丙醯基氧基甲基、丁醯基氧基甲基和新戊醯基氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯並[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)；三(低級烷基)甲矽烷基-低級烷基(如三甲基甲矽烷基乙基)；以及(2-6C)鏈烯基(如烯丙基)。特別適合用於脫除羧基保護基團的方法包括，如酸-、鹼-、金屬-或酶-催化的裂解反應。
羥基保護基團的實例包括低級烷基(如叔-丁基)、低級鏈烯基(如烯丙基)；低級烷醯基(如乙醯基)；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低級烷基)甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)以及芳基-低級烷基(如苄基)。
氨基保護基團的實例包括甲醯基、芳基-低級烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低級烷醯基氧基烷基(例如新戊醯氧基甲基)；三烷基甲矽烷基(如三甲基甲矽烷基和叔-丁基二甲基甲矽烷基)；亞烷基(如亞甲基)以及亞苄基和取代的亞苄基。
脫除羥基和氨基保護基團的適當的方法包括如酸-、鹼-、金屬-或酶-催化的基團(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反應、基團(如苄基)的氫化反應以及基團(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反應。例如，叔丁氧基羰基保護基團可以用三氟乙酸經酸催化的水解從氨基上除去。
關於反應條件以及試劑的通用指南，讀者可參見AdvancedOrganic Chemistry，第4版，由J.March編輯，由John Wiley Sons於1992出版，而關於保護基團的指南，則可參見Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等編輯，由John Wiley Son出版。
應該理解，本發明化合物的各種環取代基中的某些可以在上述方法之前或之後即刻通過標準芳族取代反應引入或經常規官能團修飾生成，這些過程也包括在本發明的方法中。這樣的反應和修飾包括，例如，通過芳族取代反應引入取代基、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用於這樣的步驟的試劑和反應條件是化學領域熟知的。芳族取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基，在FriedelCrafts條件下，用例如醯滷和Lewis酸(如三氯化鋁)引入醯基；在Friedel Crafts條件下，用烷基滷和Lewis酸(如三氯化鋁)引入烷基；和引入滷代基。
當需要式I的喹唑啉衍生物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽時，其可通過例如，採用常規方法，使所述喹唑啉衍生物與合適的酸反應而獲得。
如上所述，本發明的某些化合物可以含有一種或多種手性中心，因而可以作為立體異構體存在(例如，當Q1為吡咯烷-2-基時)。立體異構體可採用常規技術，如層析或分級結晶分離。旋光對映體可通過分離外消旋體，例如通過分級結晶、拆分或HPLC進行分離。非對映異構體可以通過非對映異構體的不同的物理特性分離，例如通過分級結晶、HPLC或快速層析分離。或者，具體的立體異構體可通過在不會引起外消旋作用或差向異構化作用的條件下，由手性起始原料經手性合成製備，或通過用手性試劑衍生化製備。當分離一種具體的立體異構體時，適宜分離成基本無其它立體異構體的該立體異構體，例如含少於20％，特別是少於10％且更特別是少於5％重量的其它立體異構體。
在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的製備的章節中，術語「惰性溶劑」指不與起始原料、試劑、中間體或產物以不利地影響所需產物的收率的方式反應的溶劑。
本領域技術人員應該理解，為了以可供選擇的和某些場合的、更方便的方式獲得本發明的化合物，此前所提及的各個過程步驟可以以不同的次序進行，和/或各個反應可以在整個路線的不同階段進行(即化學轉換可以針對此前與具體反應有關的不同中間體進行)。
用於上述方法的某些中間體是新的化合物且構成本發明的另一特徵。因此本發明提供選自如上定義的式II、IV、IVb和IVc化合物或其鹽，條件是在式II化合物，X1為C(R7)2，其中R7如上所定義。所述中間體可以為該中間體的鹽的形式。這樣的鹽不必是藥學上可接受的鹽。例如它可用於製備藥學上不可接受的鹽形式的中間體，如果例如，這樣的鹽可用於製備式I化合物。
生物學測定在通過異種移植研究評價它們的體內活性以前，在非基於細胞的蛋白酪氨酸激酶測定以及基於細胞的增殖測定試驗中，對化合物的抑制活性進行評價。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化測定該試驗測定一種試驗化合物通過EGFR酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。
將EGFR、erbB2和erbB4(登記號(accession numbers)分別是X00588、X03363和L07868)的重組細胞內碎片克隆並表達於杆狀病毒(baculovirus)/Sf21系統中。通過用冰冷的溶解緩衝液(20mM N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、lmM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))，加上蛋白酶抑制劑處理這些細胞，然後通過離心法清除，由這些細胞製備溶胞產物。
通過其磷酸化一種合成肽(由穀氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率的隨機的共聚體(co-polymer)組成)的能力來測定這些重組蛋白的構成的激酶的活性。特別地，以合成肽(在200μl磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液中的0.2μg肽，並在4℃下孵化過夜)塗覆MaxisorbTM96孔酶標板。在50mM HEPES，pH7.4中，在室溫下洗滌各板以除去任何多餘的非結合的合成肽。通過在室溫下，在肽塗層的板中，在室溫下將100mM HEPES，pH7.4、各相應的酶的Km濃度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫蘇糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，與在DMSO中的試驗化合物(終濃度2.5％)一起孵育20分鐘，以評估EGFR或erbB2的活性。通過除去該試驗的液體成分而終止反應，並繼之以PBS-T(磷酸鹽緩衝鹽水加0.5％Tween20)洗滌該板。
通過免疫方法檢測該反應的固定化的(immobilised)磷酸化肽產物。首先，在室溫下，將各板與來源於小鼠的抗磷酸酪氨酸初級抗體(4G10，來自Upstate Biotechnology)一起孵育90分鐘。徹底地洗滌後，於室溫下，將各板以辣根過氧化酶(HRP)結合的羊抗小鼠二級抗體(NXA 931，來自Amersham)處理60分鐘。進一步地洗滌後，應用2，2′-聯氮-雙(3-乙基苯並噻唑啉-6-磺酸)二銨鹽晶體(ABTSTM，來自Roche)作為一種底物，通過比色法測量在該板每個孔中的HRP活性。通過在Molecular Devices ThermoMax微板讀板器上測量於405nm處的吸光率，而將顯色定量，並得到相應的酶的活性。用IC50值來表示一種給定的化合物的激酶抑制作用。這可通過計算在此試驗中得到50％磷醯化的抑制所需的化合物的濃度而測定出來。由陽性對照值(載體加上ATP)和陰性對照值(載體減去ATP)計算出磷醯化的範圍。
b)EGFR促使的KB細胞增殖的測定此測定測量試驗化合物抑制KB細胞(人鼻咽癌細胞，來自美國種質保藏中心(ATCC))增殖的能力。
在含10％胎牛血清、2mM穀氨醯胺和非必需胺基酸的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養基(DMEM)中，在37℃、7.5％CO2的空氣孵育箱內培養KB細胞。應用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)從貯藏(stock)燒瓶中收穫細胞。應用血細胞計數器測量細胞密度，並應用錐蟲藍溶液計算其生存力，然後在37℃、7.5％CO2下，以每孔1.25×103細胞的密度，將細胞接種於96孔板內的含2.5％經炭吸附的血清、1mM穀氨醯胺和非必需胺基酸的DMEM中，然後使其沉澱(settle)4小時。
在吸附於板上後，將所述細胞用或不用上皮生長因子(EGF)(終濃度1ng/ml)和用或不用在二甲亞碸(DMSO)中的一種濃度範圍的化合物(終濃度0.1％)處理，然後孵育4天。孵育期後，通過加入50μl 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(儲備液5mg/ml)2小時來測定細胞數量。然後倒乾淨MTT溶液，輕輕敲打該板，使細胞溶解在添加的100μl DMSO中。
應用Molecular Devices ThermoMax微板讀板器，在540nm讀取溶解的細胞的吸光率。用IC50值來表示增殖的抑制。這可通過計算在此試驗中得到50％增殖的抑制所需的化合物的濃度而計算出來。由陽性(載體加上EGF)和陰性(載體減去EGF)對照值計算出增殖的範圍。
c)克隆24磷酸-erbB2細胞測定此免疫螢光終點檢驗法測定試驗化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的細胞系中抑制erbB2的磷醯化的能力，該細胞系是通過應用標準方法以全長erbB2基因轉染MCF7細胞，得到一種過表達全長野生型erbB2蛋白的細胞系而獲得的(在下文中稱為『克隆24』細胞)。
於37℃下，在7.5％CO2空氣孵育箱中，在生長培養基(GrowthMedium)(含10％胎牛血清、2mM穀氨醯胺和1.2mg/ml G418的無酚紅的Dulbecco′s修飾的Eagle′s培養基(DMEM))中，培養克隆24細胞。通過在PBS(磷酸鹽緩衝鹽水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗滌一次，從T75儲備燒瓶中收穫細胞，然後應用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收穫細胞。在生長培養基中再懸浮所述細胞。應用血細胞計數器測量細胞密度，然後應用錐蟲藍溶液計算其生存力，然後將細胞再稀釋於生長培養基中，並以每孔1×104細胞的密度(100μl中)，將其接種於透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天後，從各孔中除去生長培養基，代之以帶有或不帶有erbB抑制劑化合物的100μl測試培養基(Assay Medium)(含2mM穀氨醯胺、1.2mg/ml G418的無酚紅的DMEM)。將板放回孵育箱4小時，然後在每孔中加入20μl的20％的PBS中的甲醛溶液，將板置於室溫下30分鐘。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然後用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然後封閉板並在4℃下儲存至多2周。
在室溫下進行免疫染色。應用一種洗板器，以200μl PBS/Tween20(通過將1袋PBS/Tween乾粉料(Sigma，No.P 3563)加入到1L重蒸餾的H2O中製成)洗滌各孔一次，然後加入200μl封閉溶液(在PBS/Tween 20中的5％Marvel乾燥脫脂乳(Nestle))並孵育10分鐘。應用洗板器除去封閉溶液，然後加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以浸透(permeabalise)細胞。10分鐘後，以200μl PBS/Tween 20洗滌板，然後再一次加入200μl封閉溶液並孵育15分鐘。以洗板器除去該封閉溶液後，向各孔中加入30μl在封閉溶液中以1∶250稀釋的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗體(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然後孵育2小時。然後應用洗板器除去此初級抗體溶液，再應用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗滌兩次。然後在每孔中加入30μl以1∶750稀釋於封閉溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二級抗體(Molecular Probes，No.A-11008)。從現在起，在此階段以黑色底帶封閉，將板儘可能避光保護。孵育各板45分鐘，然後從孔中除去二級抗體溶液，再應用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗滌兩次。然後在每個板中加入100μl PBS，孵育10分鐘，再應用洗板器除去。然後再在每板中加入100μl PBS，然後不再延長孵育，應用洗板器除去。然後在每孔中加入50μl PBS，將板以黑色底帶重新密封，在分析以前在4℃下儲存至多2天。
應用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer儀)(AcumenBioscience Ltd.)，一種可通過雷射掃描快速定量測定圖像特徵的讀板器，在每孔中的螢光信號。設定該儀器以測量超過預設閾值的螢光目標的數量，從而提供了一種測量erbB2蛋白的磷醯化狀態的方法。將由每種化合物得到的螢光劑量響應數據輸入一個合適的軟體包(如Origin)中以進行曲線擬合分析。用IC50值來表示erbB2磷醯化的抑制。這可通過計算在此試驗中得到erbB2的50％磷醯化的抑制的徵象所需的化合物的濃度而測定出來。
d)體內BT-474異種移植測定此測定測量試驗化合物在雌性Swiss無胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474腫瘤細胞異種移植物(人乳腺癌，來自DrBaselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)的生長的能力(Baselga，J等(1998)CancerResearch，58，2825-2831}。
將雌性Swiss無胸腺(nu/nu基因型)小鼠繁殖和餵養於AlderleyPark負壓隔離裝置(PFI Systems Ltd.)中。將小鼠關養於一種以12小時照明/黑暗循環的柵欄裝置中，並提供不限量採食的消毒膳食和水。全部的實驗步驟均用至少8周齡的小鼠進行。通過給每一動物皮下注射在100μl無血清培養基和50％Matrigel中的1×107新鮮培養細胞，完成BT-474腫瘤細胞的異種移植。在植入後第14日，將小鼠隨機編成10組，然後每日一次以0.1ml/10g體重給予化合物或載體對照進行治療。
通過每周兩次以遊標卡尺測量腫瘤的雙側，應用公式(長度×寬度)×√(長度×寬度)×(π/6)而確定其體積，其中長度是該腫瘤縱向的直徑，寬度是相應的垂直線。通過比較對照組和治療組腫瘤體積的平均改變，從治療開始時計算生長抑制的情況，並應用Students t檢驗評價兩組間的統計顯著性。
儘管式I化合物的藥理性質如所期望的隨結構變化而變化，但是通常來講，在一種或更多種以上的試驗(a)、(b)和(c)中，於以下濃度或劑量下，可證實式I化合物具有活性-試驗(a)-在例如0.001-11μM範圍內的IC50試驗(b)-在例如0.001-5μM範圍內的IC50試驗(c)-在例如0.001-5μM範圍內的IC50試驗(d)-在例如1-200mg/kg/天的範圍內的活性在本發明受試化合物的有效劑量下，在試驗(d)中沒有觀察到生理上不能接受的毒性。因此，當以以下限定的劑量範圍內給予前述定義的式I化合物或藥學上可接受的鹽時，預期不會產生麻煩的毒性作用。
通過實施例，表A舉例說明本發明的代表性化合物的活性。表A的第2欄顯示得自用於抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的試驗(a)的IC50數據；第3欄顯示得自用於抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的試驗(a)的IC50數據；和第4欄顯示上述試驗(c)中在MCF7誘導的細胞系中抑制erbB2磷酸化作用的的IC50數據表A
本發明的另一方面提供藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發明的組合物可以為適用於口服給藥的形式(例如為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用於局部給藥的形式(如霜劑、膏劑、膠凝劑、水性或油性溶液或懸浮液)，適用於吸入給藥的形式(如細粉或液體氣霧劑)，適用於吹入給藥的形式(如細粉劑)或者為適用於非腸道給藥的形式(例如無菌水性或油性溶液，可以用於靜脈、皮下、肌內給藥，或者作為用於直腸給藥的栓劑)。
可以採用本領域熟知的各種常規藥用賦形劑經常規方法來製備本發明的組合物。因此，用於口服給藥的組合物可以含有如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑相結合以得到單一劑型的活性組分的量必需根據所治療的宿主以及具體的給藥途徑進行調整。例如，用於人口服給藥的製劑通常含有如0.5mg-0.5g活性組分(更適合為0.5-100mg，如為1-30mg)，並且該製劑中還含有合適的常規量的賦形劑，賦形劑的量可以為組合物總重量的約5％-98％。
當然，根據醫學領域公知的原則，當用於治療或預防時，式I的喹唑啉衍生物的劑量大小應該根據動物或病人的疾病的性質和嚴重程度、年齡和性別以及給藥途徑而進行變化。
在將式I的喹唑啉衍生物用於治療或預防時，一般是以能接受一定範圍的日劑量的方式給藥，如日劑量範圍為0.1mg/kg-75mg/kg體重，必要時可分數次給藥。通常來講，當採用胃腸外途徑給藥時，應該給予較低的劑量。因此，當靜脈給藥時，通常採用的劑量範圍為如0.1mg/kg-30mg/kg體重。類似地，當吸入給藥時，通常採用的劑量範圍為如0.05mg/kg-25mg/kg體重。但是，優選口服給藥，特別是以片劑的形式口服給藥。一般而言，單位劑型中含有約0.5mg-0.5g本發明的化合物。
我們已發現本發明的化合物具有抗-增殖特性，例如抗-癌特性，據認為這種特性來自其erb-B，特別是EGFR，且更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性。此外，本發明的某些化合物具有抑制erbB2受體酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)明顯更好的效力。這樣的化合物具有足夠的抑制erbB2受體酪氨酸激酶的效力，它們可以以足以抑制erbB2受體酪氨酸激酶的量使用，同時顯示出極少的，或明顯低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。這樣的化合物可用於選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶，並可用於有效治療例如erbB2引起的腫瘤。因此，期望本發明的化合物用於治療單獨或部分由由erb-B，特別是erbB2受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病症，即所述化合物可以用於在需要這樣的治療的溫血動物中產生erb-B(特別是anerbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發明的化合物提供治療惡性細胞的方法，其特徵是通過抑制erb-B，特別是erbB2，受體酪氨酸激酶進行。特別是本發明化合物可用於產生抗-增殖和/或促-細胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵襲作用，其是單獨或部分通過抑制erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶所介導的。特別是，期望本發明的化合物用於預防或治療那些對抑制erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的腫瘤，所述激酶參與使這些腫瘤細胞增殖和存活的信號轉導步驟。因此期望本發明的化合物通過提供抗-增殖作用用於治療和/或預防一些過度增殖性疾病。這些疾病包括，例如牛皮癬、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄，且特別是，erb-B更特別是erb-B2，受體酪氨酸激酶引起的腫瘤。這樣的良性或惡性腫瘤可影響任何組織，包括非-實體腫瘤，例如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括實體腫瘤，例如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、子宮頸、子宮、內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰腫瘤。
根據本發明的這個方面，提供用作藥物的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
因此，根據本發明的這個方面，提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物，例如人中產生抗-增殖作用的藥物中的用途。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供在需要此種治療的溫血動物如人中產生抗-增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於在溫血動物例如人中產生抗-增殖作用。
根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於在溫血動物例如人中產生抗-增殖作用的藥物中的用途，所述抗-增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供在需要此種治療的溫血動物例如人中產生抗-增殖作用的方法，所述抗-增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供用於在溫血動物例如人中產生抗-增殖作用的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，，所述抗-增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的。
根據根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療單獨或部分由erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病症的藥物中的用途。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供在需要此種治療的溫血動物例如人中治療單獨或部分由erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病症(例如如在此所述的癌)的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於治療單獨或部分由erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶介導的疾病或醫學病症(例如如在此所述的癌)。
根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於預防或治療這些腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤對抑制參與信號轉導步驟，從而導致腫瘤細胞增殖的erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶是敏感的。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供用於在需要此種治療的溫血動物例如人中預防或治療對抑制erb-B(特別是erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的腫瘤的方法，所述激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於預防或治療對抑制erbB2受體酪氨酸激酶敏感的那些腫瘤，所述erbB2受體酪氨酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖和/或存活的信號轉導步驟。根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於提供erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用的藥物中的用途。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供用於在需要此種治療的溫血動物例如人中提供erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於提供erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。
根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物中的用途。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供用於在需要此種治療的溫血動物例如人中提供選擇性erbB2激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於提供選擇性erbB2激酶抑制作用。
「選擇性erbB2激酶抑制作用」是指式I的喹唑啉衍生物抑制erbB2受體酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特別是本發明的某些化合物抑制erbB2受體激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erb-B受體酪氨酸激酶(特別是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根據在合適的分析中對相對IC50值的測定(例如將如上所述的給定的試驗化合物的得自Clone 24膦-erbB2細胞分析(一種細胞erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的測定法)的IC50值與得自KB細胞分析(一種細胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的測定法)的IC50值進行比較)，本發明的選擇性erb-B2激酶抑制劑抑制erbB2受體酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶強至少5倍，優選至少10倍。
根據根據本發明的另一方面，本發明提供如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途，所述癌症例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、子宮頸、子宮、內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰癌。
根據本發明的該方面的另一個特徵，本發明提供在需要此種治療的溫血動物例如人中治療癌症的方法，所述癌症例如選自選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、子宮頸、子宮、內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰癌，該方法包括給予所述動物有效量的如上定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其用於治療癌症，所述癌症例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、子宮頸、子宮、內膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和外陰癌。
在此定義的抗-增殖治療作為單一治療方法可以單獨使用，或者除本發明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規的手術治療方法、放射治療或化學治療方法相結合。此類化學治療方法可以包括一種或多種下列各類抗腫瘤藥
如上所述，用於治療或預防性治療具體疾病所需的劑量大小必需根據所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴重性而變化。
在此定義的抗-增殖治療作為單一治療方法可以單獨使用，或者除本發明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規的手術治療方法、放射治療或化學治療方法相結合。此類化學治療方法可以包括一種或多種下列各類抗腫瘤藥-(i)在醫用腫瘤學中採用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲)；抗代謝劑(如抗葉酸類(antifolates)，例如氟代嘧啶類化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環黴素類，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、去甲氧柔紅黴素、絲裂黴素-C、放線菌素和金黴素)；抗有絲分裂劑(如長春花生物鹼，如長春花新鹼、長春滅瘟鹼、長春地辛和長春瑞濱，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓撲異構酶抑制劑(如表鬼臼毒類，如依託泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓撲特肯和喜樹鹼)；(ii)細胞抑制劑，如抗雌激素類(如他莫昔芬、託米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體下調調節劑(例如氟維司群)，抗雄激素類(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞侵襲劑(如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他以及尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，如此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的其它抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯醯氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板-衍生的生長因子家族的抑制劑以及例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物(例如抗-血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)以及那些通過其它機制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整聯蛋白αvβ3功能抑制劑和制管張素)。
(vi)血管損傷劑，如考布他汀A4以及在國際專利申請WO99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如涉及上面所列靶標的那些治療劑，如ISIS2503、抗-ras反義治療劑；(viii)基因治療途徑，包括例如代替異常基因(如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的途徑、GDEPT(基因-定向酶前藥療法)途徑，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的那些途徑，以及增加患者對化學療法或放射療法(如對多種藥物耐藥的基因療法)的耐受性的途徑；和(ix)免疫療法途徑，包括例如增加患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內途徑，如用細胞因子(如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉染，減少T-細胞無變應性的途徑，使用轉染免疫細胞如細胞因子-轉染的樹狀細胞的途徑，使用細胞因子-轉染的腫瘤細胞系的途徑和使用抗-特應抗體的途徑。
通過同時、順序或分開給予治療的各個組分，可以進行此類聯合治療。此類聯合產品使用前述的劑量範圍內的本發明的化合物以及批准的用量範圍內的其它藥用活性劑。
根據本發明的一個方面，本發明提供藥用產品，該產品包括前述定義的式I的喹唑啉衍生物以及用於癌症聯合治療的前述定義的其它抗腫瘤藥。
儘管式I化合物主要是用作溫血動物(包括人)的治療藥物，但是需要時，它們也可以用於抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，這些化合物可以用作新的生物學試驗開發和新藥理藥物研究中的藥物標準品。
現在通過下面的非限制性實施例對本發明進行進一步說明，除非另外說明，在這些實施例中(i)溫度以攝氏度給出(℃)；操作是在室溫或環境溫度下進行，即在18-25℃的溫度範圍內進行；(ii)有機溶液經無水硫酸鎂乾燥；溶劑的蒸發在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高達60℃的浴溫下，使用旋轉蒸發器進行；(iii)層析指矽膠快速層析；薄層層析(TLC)在矽膠板上進行；(iv)一般來說，反應過程由TLC和/或分析LC-MS監測，而給出的反應時間僅用於說明；(v)最終產物具有滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(vi)給出的得率僅用於說明，並不一定是通過努力的改進方法能夠達到得率；如果需要更多的原料則重複製備；(vii)當給出時，NMR數據為主要的特徵質子的delta(δ)值的形式，以相對於四甲基矽烷(TMS)的每百萬分之幾(ppm)給出作為內標，除非另外指明，使用全氘代二甲亞碸(DMSO-d6)作為溶劑，在300MHz處測定；使用下列縮寫s代表單峰；d代表雙峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表寬峰；(viii)化學符號具有其通常的含義；採用SI單位和符號；(ix)溶劑比以體積∶體積(v/v)關係給出；和
(x)質譜在化學電離(CI)模式中，用70電子伏特的電子能量，使用直接接觸探針進行；其中指出的電離通過電子撞擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)進行；給出m/z值；一般來說，僅報告指示基本質量(parent mass)的離子；除非另外指明，引用的質量離子為(MH)+，其指質子化質量離子；至於M+為失去電子所生成的質量離子；而至於M-H+為失去質子產生的質量離子；(xi)除非另外指明，含不對稱取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)其中合成如與在前述實例中所述的合成那樣被類似地描述，所用的量為相對於前述實例中所用的量的毫摩爾比；(xiii)所有的微波反應在CEM DiscoverTM微波合成儀中進行；(xiv)製備型高效液相層析(HPLC)在Gilson儀器上，採用下列條件進行柱21mm×10cm Hichrom RPB溶劑A水+0.1％三氟乙酸，溶劑B乙腈+0.1％三氟乙酸流速18ml/分鐘運行時間15分鐘，包括5-95％B的10分鐘梯度波長254nm，帶寬10nm注入量2.0-4.0ml；(xv)使用下列縮寫HATU O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽；和THF 四氫呋喃；DMF N，N-二甲基甲醯胺；DMA N，N-二甲基乙醯胺；DCM 二氯甲烷；DMSO 二甲亞碸；
IPA 異丙醇；乙醚 乙醚；TFA 三氟乙酸。
實施例12-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇將HATU(69mg)、二異丙基乙胺(58μl)、羥基乙酸(13mg)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(70mg)在DCM(5ml)中的混合物攪拌過夜。真空濃縮該溶液，殘留物經層析純化，使用DCM-5％甲醇作為洗脫液，得到為白色固體的標題化合物(48mg，61％)；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.42(m，2H)，4.04(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.52(t，1H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.25(d，2H)，7.38(m，2H)，7.58(m，2H)，7.73(t，1H)，7.89(t，1H)，8.05(d，1H)，8.48(s，1H)，8.60(d，1H)，9.98(bs，1H)；質譜MH+520。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺將DMF(0.2ml)加入到5-氟代-3，4-二氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亞硫醯氯(10ml)中的懸浮液中，攪拌該混合物，並於80℃加熱6小時。通過蒸發除去揮發性物質，使殘留物與甲苯(20ml)共沸。將得到的固體分批加入到飽和碳酸氫鈉(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的劇烈攪拌的混合物中，以使溫度保持在低於5℃。分離有機相，乾燥並濃縮，得到為固體的4-氯代-5-氟代喹唑啉(1.82g，99％)，其無須純化而使用；NMR譜(CDCl3)7.35-7.45(m，1H)785-795(m，2H)，9.0(s，1H)。
將4-氯代-5-氟代喹唑啉(6.75g)加入到3-氯代-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺(9.27g，如在WO 96/15118的實施例13中所述獲得)的IPA(200ml)的攪拌溶液中，攪拌該溶液並回流加熱8小時。使該溶液冷卻至室溫過夜，過濾除去沉澱的固體，用丙酮洗滌並乾燥。將該固體加入到50％甲醇水溶液(400ml)中，在蒸氣浴中加熱該混合物直至所有的固體溶解。通過小心加入氨水溶液(0.880)鹼化該溶液，及濃縮該混合物以除去甲醇。加入水(300ml)，用DCM(600ml)提取該混合物。用水和鹽水洗滌提取物，並乾燥。通過蒸發除去溶劑，得到固體，使其從乙酸乙酯、四氫呋喃和異己烷的混合物中再沉澱，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，為米色固體(6.75g，48％)；NMR譜(DMSO-d6)5.3(s，2H)，7.2-7.3(d，1H)，7.35-7.5(m，2H)，7.5-7.65(m，3H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(s，1H)，8.55-8.6(d，1H)，9.1-9.2(bs，1H)；質譜MH+381。
將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.16g)加入到R-脯氨醇(prolinol)(0.39ml)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.5g)的DMA(4ml)溶液中，於95℃將該反應物加熱4小時。冷卻所述反應物，用水猝滅，並真空濃縮。殘留物經層析純化，使用DCM-5％甲醇/7N氨水作為洗脫液，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，為米色固體(0.27g，45％)；NMR譜(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(bs，1H)；質譜M+462。
實施例22-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，75％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.98(m，4H)，3.40(m，2H)，4.02(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.52(m，1H)，5.26(s，2H)，7.23(d，2H)，7.34(m，2H)，7.57(d，2H)，7.71(t，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，1H)，9.95(bs，1H)；質譜MH+520。
如在實施例1(起始原料的製備)中所述，使用S-脯氨醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，51％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(bs，1H)；質譜M+462。
實施例3N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)，84％得率；質譜M+547。
實施例4N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例2的起始原料的製備中所述獲得)，86％得率；質譜M+547.
實施例52-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，40％得率；NMR譜(DMSO-d6)3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9-4.2(m，4H)，4.5(m，2H)，4.6(t，1H)，4.8(m，1H)，5.3(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(t，1H)，7.9(m，2H)，8.4(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)；質譜M+536。
如在實施例1(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-嗎啉-3-基甲醇(如在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985)中所述獲得)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，53％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.90(3H，m+bs)，3.23(m，1H)，3.34(m，2H)，3.68(dd，1H)，3.80(dd，1H)，4.22(m，2H)，5.28(s，2H)，7.08(d，1H)，7.28(t，1H)，7.34(m，2H)，7.57(d，1H)，7.71(t，1H)，7.83(m，2H)，8.08(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.53(bs，1H)；質譜M+478。
實施例6N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例5的起始原料的製備中所述獲得)，77％得率；質譜M+563。
實施例72-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，51％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.49(m，1H)，1.60-1.77(m，4H)，1.88(m，1H)，3.14(t，1H)，3.79(m，1H)，3.96-4.18(m，3H)，4.45(dd，1H)，4.65(t，1H)，4.93(bs，1H)，5.28(s，2H)，7.24(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.83(t，1H)，7.94(d，1H)，8.45(s，1H)，8.58(d，1H)，9.60(s，1H)；質譜M+534。
如在實施例1(起始原料的製備)中所述，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(2R)-哌啶-2-基甲醇，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，33％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.30-1.39(m，2H)，1.56(m，1H)，1.57(m，1H)，1.69(dd，1H)，1.82(m，1H)，2.67(m，1H)，3.02(m，1H)，3.08(m，1H)，4.15(dd，1H)，4.27(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.09(d，1H)，7.24(d，1H)，7.31(m，2H)，7.56(d，1H)，7.66(t，1H)，7.85(m，2H)，8.07(d，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，1H)，10.42(bs，1H)；質譜M+477。
如下製備用作起始原料的(2R)-哌啶-2-基甲醇將三氟乙酸(3ml)小心加入到(2R)-2-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.15g，如在Tetrahedron，58(2002)，1343-1354中所述獲得)在DCM(3ml)中的攪拌溶液中，於室溫下攪拌1小時。真空除去揮發物，使如此獲得的油溶於甲醇(60ml)中，通過加入MP-碳酸酯樹脂(Carbonate resin)(載於聚合物上的碳酸酯試劑，得自Argonaut Technologies Inc.)(約1g)中和，同時於室溫下攪拌2小時。過濾樹脂，用甲醇(3×30ml)洗滌，濃縮濾液。使得到的油溶於DCM(30ml)中，乾燥(MgSO4)，然後過濾，除去溶劑，得到灰色油(615mg，100％)；NMR譜(DMSO-d6)1.44-1.51(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70-1.78(m，3H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，3.21(d，1H)，3.49(m，1H)，3.57(dd，1H)，5.01(bs，1H)，7.65(bs，1H)；質譜M+116。
實施例82-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，50％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.48(m，1H)，1.62-1.75(m，4H)，1.90(m，1H)，3.15(t，1H)，3.78(m，1H)，3.98-4.05(m，3H)，4.42(dd，1H)，4.65(t，1H)，4.95(bs，1H)，5.29(s，2H)，7.24(t，2H)，7.34(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.71(t，1H)，7.84(m，1H)，7.94(d，1H)，8.45(s，1H)，8.57(d，1H)，9.62(s，1H)；質譜M+535。
如在實施例1(起始原料的製備)中所述，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(2S)-哌啶-2-基甲醇，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，24％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.29-1.48(m，3H)，1.55(d，1H)，1.62(d，1H)，1.83(d，1H)，2.67(t，1H)，2.99(m，1H)，3.09(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.27(dd，1H)，5.29(s，2H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.86(t，H)，7.95(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.52(s，1H)，8.59(d，1H)，10.61(s，1H)；質譜M+476。
如在實施例7(起始原料的製備)中所述，使用(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如在Tetrahedron，58(2002)，1343-1354中所述獲得)，獲得作為起始原料的(2S)-哌啶-2-基甲醇，100％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.44-1.51(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70-1.79(m，3H)，2.86(m，1H)，3.06(m，1H)，3.23(d，1H)，3.48(m，1H)，3.58(dd，1H)，5.01(bs，1H)，7.80(bs，1H)；質譜M+116。
實施例9N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例7的起始原料的製備中所述獲得)，39％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.45(m，1H)，1.61-1.75(m，4H)，1.89(m，1H)，2.10(s，6H)，2.98(s，2H)，3.14(t，1H)，4.11(d，1H)，4.44(t，1H)，4.68(t，1H)，5.05(bs，1H)，5.27(s，2H)，7.22(t，2H)，7.28(d，1H)，7.30(d，1H)，7.56(dd，2H)，7.72(t，1H)，7.85(t，1H)，7.94(d，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，1H)，9.66(s，1H)；質譜M+562。
實施例10N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例8的起始原料的製備中所述獲得)，64％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.48(m，1H)，1.61-1.73(m，4H)，1.87(m，1H)，2.12(s，6H)，3.08-3.18(m，3H)，4.03(m，1H)，4.45(m，1H)，4.67(m，1H)，5.05(bs，1H)，5.27(s，2H)，7.25(t，2H)，7.33(d，1H)，7.35(t，1H)，7.58(dd，2H)，7.72(t，1H)，7.84(t，1H)，7.96(d，1H)，8.45(s，1H)，8.5(d，1H)，9.65(s，1H)；質譜M+562。
實施例111-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇重複在實施例1中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和2-甲基乳酸，40％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.29(s，6H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，3.67(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.42(m，1H)，4.64(bs，1H)，5.19(s，1H)，5.30(s，2H)，7.28(d，2H)，7.33(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.73(t，1H)，7.89(t，1H)，8.0(s，1H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H)，9.98(s，1H)；質譜M+549。
實施例121-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇重複在實施例1中描述的方法，使用1-羥基-1-環丙烷羧酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，41％得率；NMR譜(DMSO-d6)0.70(m，1H)，0.82(m，2H)，1.06(m，1H)，1.88(m，2H)，2.05(m，2H)，3.76(m，1H)，3.91(m，1H)，4.22(m，1H)，4.40(m，1H)4.61(m，1H)，5.32(s，2H)，6.14(s，1H)，7.22(t，2H)，7.34(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.73(t，1H)，7.88(t，1H)，7.97(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)，9.97(s，1H)；質譜M+547。
實施例133-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇重複在實施例1中描述的方法，使用2，2-二甲基-3-羥基丙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，56％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.11(s，6H)，1.89(m，2H)，2.02(m，2H)，3.42(m，2H)，3.58(m，1H)，3.75(m，1H)，4.18(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.58(t，1H)，4.64(m，1H)，5.31(s，2H)，7.26(dd，2H)，7.32(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.58(m，2H)，7.72(t，1H)，7.89(m，1H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，8.61(d，1H)，9.96(s，1H)；質譜M+562。
實施例14(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇重複在實施例1中描述的方法，使用L-乳酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，60％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.13(d，3H)，1.91(m，2H)，2.03(m，2H)，3.58(m，2H)，3.66(m，1H)，4.28(m，2H)，4.45(m，1H)，4.59(m，1H)，5.33(s，2H)，7.33(t，1H)，7.38(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.86(d，1H)，7.91(m，1H)，8.0(t，1H)，8.61(d，1H)，8.79(s，1H)，11.12(s，1H)；質譜M+534。
實施例15N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用乙氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，49％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.05(t，3H)，1.92(m，2H)，2.05(m，2H)，3.44(q，2H)，3.73(m，2H)，4.01(s，2H)，4.32(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.64(m，1H)，5.31(s，2H)，7.31(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(m，1H)，7.95(t，1H)，8.60(d，1H)，8.69(d，1H)，10.92(bs，1H)；質譜M+549。
實施例16N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用甲氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，36％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.92(m，2H)，2.05(m，2H)，3.25(s，3H)，4.0(d，2H)，4.35(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.63(m，1H)，5.36(s，2H)，7.32(d，1H)，7.38(dd，1)，7.43(d，1H)，7.47(d，1H)，7.57(m，2H)，7.85(s，1H)，7.88(t，1H)，7.96(t，1H)，8.59(d，1H)，8.73(s，1H)，10.94(bs，1H)；質譜M+535。
實施例172-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，45％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.35-2.45(bs，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.2-4.3(bs，1H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(dd，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)；質譜MH+507。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺將氫化鈉(60％在油中的分散液，220mg)加入到N-叔丁氧基羰基-(3S)-羥基吡咯烷(1.02g)、15-冠醚-5(10mg)和N-[3-氯代-4-吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.95g，如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)的1，4-二氧六環(40ml)溶液中，使用微波合成儀，於150℃在密封管中加熱20分鐘。冷卻該溶液，通過加入冰醋酸將pH調節至7，然後真空濃縮。殘留物經矽膠層析純化，使用乙酸乙酯-5％甲醇作為洗脫液，得到(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)，為油狀物；質譜MH+548。
使(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)溶於三氟乙酸(50ml)中，於室溫下放置17小時。真空濃縮該溶液，使殘留物溶於水(100ml)中，通過加入880氨水溶液，將pH調節至8。將沉澱物提取到熱乙酸乙酯中，用水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-喹唑啉-4-胺(0.52g，46％)；NMR譜(DMSO-d6)1.9-2.1(bs，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.9-3.3(m，3H)，5.25(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.8-7.85(t，1H)，8.1-8.2(bs，1H)，8.5(s，1H)，8.55(d，1H)，10.0-10.1(bs，1H)；質譜MH+448。
實施例18N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例17的起始原料的製備中所述獲得)，29％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.2(s，6H)，2.3-2.5(bs，2H)，3.0(s，2H)，3.4-3.9(bs，2H)，3.9-4.2(bs，2H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(t，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.45(d，1H)，7.45-7.5(dd，1H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(t，1H)，8.0-8.1(bs，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)，9.7-9.8(bs，1H)；質譜MH+534。
實施例192-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，25％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.35-2.45(bs，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.8-4.0(m，2H)，4.0-4.1(m，2H)，4.2-4.3(bs，1H)，5.3(s，1H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.3(dd，2H)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.65(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(m，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，9.7(bs，1H)；質譜MH+507。
如在實施例17(起始原料的製備)中所述，使用N-叔丁氧基羰基-(3R)-羥基吡咯烷和N-[3-氯代-4-吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，98％得率；NMR譜(CDCl3)1.6-1.9(bs，2H)，2.1 2.3(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.2-3.6(m，2H)，5.2-5.3(bs，1H)，5.4(s，1H)，6.9-7.0(d，1H)，7.05-7.15(d，1H)，7.15-7.2(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)，7.6-7.7(dd，1H)，7.7-7.8(m，2H)，7.8-7.9(dt，1H)，8.15(d，1H)，8.7-8.75(d，1H)，8.75(s，1H)，10.1(bs，1H)；質譜MH+448。
實施例20N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用甲氧基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例19的起始原料的製備中所述獲得)，得到標題化合物，33％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.3-2.5(bs，2H)，3.2(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-4.1(m，4H)，5.25(s，2H)，5.4-5.5(bs，1H)，7.2-7.25(d，2H)，7.3-7.35(m，1H)，7.35-7.4(d，1H)，7.4-7.5(dd，1H)，7.55-7.6(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.8-7.9(t，1H)，8.0(s，1H)，8.55(s，1H)，8.55-8.65(d，1H)，9.6-9.8(bs，1H)；質譜MH+521。
實施例21N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺將2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(70mg)、碳酸鉀(138mg)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中的混合物攪拌並超聲處理5分鐘，加入4-(氯代甲基)噻唑鹽酸鹽(29mg)，於室溫下攪拌該混合物16小時。真空濃縮該混合物，使殘留物分配於DCM(15ml)和水(15ml)之間。經層析純化DCM部分，使用2-5％10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)的DCM溶液作為洗脫液。蒸發合適的部分，用乙醚研磨殘留物，得到為白色固體的標題化合物(24mg，28％)；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.19(s，6H)，2.99(d，1H)，3.11(d，1H)，3.56(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.35(s，2H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.33(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.15(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜MH+554。
如下製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚使4-氨基-2-氯代苯酚(8.65g)溶於異丙醇(200ml)，加入4-氯代-5-氟代喹唑啉(如在實施例1的起始原料的製備中所述製備，10.00g)。將該混合物在回流下加熱2小時，得到黃色固體沉澱。將該混合物冷卻至室溫；經過濾收集該固體，用冷異丙醇(100ml)洗滌。使該固體溶於沸騰的甲醇(550ml)和水(100ml)的混合物中。在劇烈攪拌下，用氨水溶液(0.880，20ml)鹼化該溶液，引起淡粉紅色固體沉澱。將該混合物真空濃縮至除去所用的甲醇的體積，得到所述產物，為在水溶液中的懸浮液。冷卻該懸浮液；經過濾收集該固體，用乙酸乙酯研磨並乾燥，得到2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，為淡粉紅色固體(13.5g，85％)；NMR譜(DMSO-d6)6.97(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，7.81(ddd，1H)，8.51(s，1H)，9.03(d，1H)，10.07(bs，1H)；質譜MH+290。
使氫化鈉(60％分散於礦物油中，1.50g)懸浮於DMA(100ml)中，在氮氣氛下滴加入D-脯氨醇(3.70ml)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘，加入2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(4.34g)。在氮氣氛下，將該混合物加熱至110℃2小時，然後冷卻至室溫。加入飽和氯化銨溶液(15ml)，真空濃縮該混合物。殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)處理，攪拌該混合物並超聲處理，得到顆粒狀沉澱。過濾收集該固體，用乙酸乙酯研磨，並乾燥，得到2-氯代-4-({5-[(2G)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，為乳白色固體(4.72g，85％)；NMR譜(DMSO-d6)1.50(m，1H)，1.60-1.77(m，2H)，1.88(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，3.57(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.32(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.31(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.49(s，1H)，10.50(bs，1H)；質譜MH+371。
將HATU(1.14g)加入到2-氯代-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(1.11g)和N，N-二甲基甘氨酸(340mg)在DMF(70ml)中的混合物中。於室溫下攪拌該混合物16小時，然後真空濃縮。用水處理殘留物，過濾收集得到淡黃色固體，用水洗滌。用DCM(10ml)、甲醇(10ml)和氨水溶液(0.880，1ml)的混合物處理該固體，攪拌該混合物並超聲處理10分鐘。過濾收集生成的白色固體，得到2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，為白色固體(600mg，44％)；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.15(m，4H)，3.47(m，2H)，3.88(s，2H)，4.25(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.60(m，1H)，7.00(d，1H)，7.24(d，1H)，7.34(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.47(s，1H)，9.88(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜MH+457。
實施例222-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基(glycoloyl)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和4-(氯代甲基)噻唑鹽酸鹽，50％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，3.40(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.35(s，2H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.35(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.02(d，1H)，8.49(s，1H)，9.16(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜MH+527。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用羥基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，62％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(q，2H)，4.30(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.62(m，1H)，7.05(d，1H)，7.38(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.71(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.79(s，1H)，10.40(s，1H)，11.03(s，1H)；質譜MH+429。
實施例23N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和3-(氯代甲基)-5-甲基異唑，38％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.20(s，6H)，2.41(s，3H)，3.00(d，1H)，3.11(d，1H)，3.58(m，2H)，4.16(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.23(s，2H)，6.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.90(s，1H)；質譜MH+552。
實施例242-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例22的起始原料的製備中所述獲得)和3-(氯代甲基)-5-甲基異唑，28％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，2.45(s，3H)，3.41(m，2H)，4.04(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.28(s，2H)，6.37(s，1H)，7.26(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.48(s，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+525。
實施例25N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺於0℃，將甲磺醯氯(20μl)加入到1，3-噻唑-5-基甲醇(26mg)和N，N-二異丙基乙胺(44μl)的DCM(5ml)溶液中。將該混合物加熱至40℃6小時，然後真空濃縮。使殘留物溶於DMA(5ml)，並加入到2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述製備，68mg)、碳酸鉀(104mg)和18-冠醚-6(10mg)在DMA(5ml)中的懸浮液中。於室溫下攪拌該混合物16小時，然後真空濃縮。使殘留物分配於DCM(15ml)和水(15ml)之間。將DCM部分填充到矽膠柱中，將其經層析純化，使用在DCM中的2-5％10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)作為洗脫液。濃縮合適的部分，用乙醚研磨殘留物，得到標題化合物，為淡黃色固體(23mg，28％)；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，2.22(s，6H)，3.02(d，1H)，3.18(d，1H)，3.61(m，2H)，4.26(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.63(m，1H)，5.58(s，2H)，7.28(d，1H)，7.39(d，1H)，7.40(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.09(s，1H)，8.52(s，1H)，9.19(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜MH+554。
實施例262-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例22的起始原料的製備中所述製備)和1，3-噻唑-5-基甲醇，36％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.10(m，4H)，3.40(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.60(m，1H)，5.51(s，2H)，7.26(d，1H)，7.33(d，1H)，7.34(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.02(d，1H)，8.03(s，1H)，8.49(s，1H)，9.14(s，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+526。
實施例27N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述製備)，44％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，2.19(s，6H)，3.00(d，1H)，3.12(d，1H)，3.56(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.59(m，1H)，5.40(s，2H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.34(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.48(s，1H)，8.67(d，1H)，8.70(d，1H)，8.87(s，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+549。
實施例282-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例22的起始原料的製備中所述製備)，36％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)，3.41(m，2H)，4.05(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.53(t，1H)，4.61(m，1H)，5.40(s，2H)，7.27(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.49(s，1H)，8.67(d，1H)，8.70(d，1H)，8.88(s，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+522。
實施例292-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，36％得率；NMR譜(CDCl3)1.76-1.97(m，2H)，2.04-2.23(m，4H)，3.19-3.30(m，1H)，3.42-3.67(m，1H)，3.71-3.88(m，1H)，3.90-4.14(m，2H)，4.68(s，1H)，5.21(s，2H)，6.79-7.00(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.40(d，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.75(s，1H)，，8.46-8.55(m，2H)，9.50(s，1H)；質譜MH+520。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺將(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(15g)、二異丙基乙胺(20.9ml)和4-二甲氨基吡啶(1.33g)在DCM(150ml)中攪拌並冷卻至0℃。緩慢加入二碳酸二叔丁基酯(26.2g)的DCM(50ml)溶液，於0℃攪拌反應混合物2小時。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌64小時，然後用1N檸檬酸(2×200ml)和水(2×200ml)洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮有機層，得到(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為油狀物(21.48g，98％)；NMR譜(DMSO-d6，於373K)1.20-1.33(m，2H)，1.38(s，9H)，1.54-1.67(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.69-2.83(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79(d，1H)。
將氫化鈉(60％分散於礦物油中，623mg)分批加入到(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.06g)在DMA(50ml)中的攪拌溶液中。加入完成後，將該反應化合物攪拌小時。順序加入15-冠醚-5(50mg)和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述獲得)，將該混合物加熱至95℃2小時。加入飽和氯化銨溶液(10ml)，真空除去DMA。將水(150ml)加入到殘留物中並劇烈攪拌。過濾並乾燥得到的固體。然後將其在熱乙醚中(100ml)攪拌10分鐘，過濾冷卻的混合物，得到(3S)-3-({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為黃色固體(2.4g，82％)；NMR譜(DMSO-d6)1.12(s，9H)，1.57-1.84(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.86-4.03(m，1H)，4.87-5.00(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.68-7.85(m，2H)，8.49(s，1H)，9.80(s，2H)；質譜MH+471。
將(3S)-3-({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g)、吡啶甲基氯鹽酸鹽(384mg)和碳酸鉀(737mg)在DMF中攪拌，向其中加入18-冠醚-6(0.1g)。於室溫下攪拌反應物2天。真空除去DMF，使殘留物分配於水和乙酸乙酯之間。所得乙酸乙酯層用水(3×100ml)和鹽水(3×50ml)洗滌。乾燥(MgSO4)並濃縮之，得到(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為泡沫物(1.1g，92％)；NMR譜(CDCl3)1.21(s，9H)，1.54-1.71(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，3.17-3.93(m，4H)，4.56-4.69(m，1H)，5.23(s，2H)，6.83-6.99(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.47-8.57(m，2H)，9.71(s，1H)；質譜MH+562。
將(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1g)在TFA(15ml)中攪拌3小時。濃縮反應混合物，加入飽和碳酸鉀溶液，直至該混合物呈鹼性。用水(20ml)稀釋並攪拌過夜。過濾沉澱物，用水(100ml)洗滌。乾燥得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，為固體(0.89g，99％)；NMR譜(DMSO-d6)1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.81(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，2.53-2.76(m，2H)，2.83-3.01(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，4.88-4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.40(m，3H)，7.53-7.62(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.74(s，1H)；質譜MH+462。
實施例302-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(32mg，29％)；NMR譜(CDCl3)1.74-1.93(m，2H)，2.01-2.17(m，4H)，3.19-3.30(m，1H)，3.47-3.67(m，1H)，3.70-3.85(m，1H)，3.90-4.10(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，6.85-6.97(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.22-7.35(m，1H)，7.38-7.47(m，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.63-7.72(m，1H)，7.76(s，1H)，8.48-8.58(m，2H)，9.41-9.52(m，1H)；質譜MH+520。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺，100％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.81(m，2H)，1.90-2.07(m，1H)，2.53-2.76(m，2H)，2.83-3.01(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，4.88-4.98(m，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.26-7.40(m，3H)，7.53-7.62(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.74(s，1H)；質譜MH+462。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備用作起始原料的(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，92％得率；NMR譜(CDCl3)1.21(s，9H)，1.54-1.71(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，2.07-2.21(m，1H)，3.17-3.93(m，4H)，4.56-4.69(m，1H)，5.23(s，2H)，6.83-6.99(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.29-7.43(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.47-8.57(m，2H)，9.71(s，1H)；質譜MH+562。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述獲得)，製備用作起始原料的(3R)-3-({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，72％得率；NMR譜(DMSO-d6，於373K)1.12(s，9H)，1.57-1.84(m，2H)，2.00-2.18(m，2H)，3.08-3.24(m，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.86-4.03(m，1H)，4.87-5.00(m，1H)，6.95-7.04(m，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.68-7.85(m，2H)，8.49(s，1H)，9.80(s，2H)；質譜MH+471。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽，製備用作起始原料的(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯；NMR譜(DMSO-d6)1.20-1.33(m，2H)，1.38(s，9H)，1.54-1.67(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.69-2.83(m，1H)，3.30-3.42(m，1H)，3.53-3.64(m，1H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79(d，1H)。
實施例31N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例29(起始原料的製備)中所述製備)，17％得率；NMR譜(CDCl3)1.82-2.00(m，2H)，2.17(s，6H)，2.22-2.45(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，2.94-3.14(m，2H)，3.26-3.47(m，2H)，3.69-4.20(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.49-4.65(m，1H)，5.22(s，2H)，6.94(d，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.34-7.44(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.74(m，1H)，7.79-7.91(m，1H)，8.48-8.60(m，2H)；質譜MH+547。
實施例32N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例30的起始原料的製備中所述製備)，36％得率；NMR譜(CDCl3)1.81-2.00(m，2H)，2.15(s，6H)，2.21-2.42(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，2.94-3.25(m，2H)，3.28-3.41(m，2H)，3.68-4.18(m，1H)，4.28-4.46(m，1H)，4.48-4.64(m，1H)，5.22(s，2H)，6.93(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.64-7.72(m，1H)，7.79-7.90(m，1H)，8.48-8.57(m，2H)，9.58-9.77(m，1H)；質譜MH+547。
實施例33(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇重複在實施例1中描述的方法，使用D-乳酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例1的起始原料的製備中所述製備)，得到標題化合物，50％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.14(d，3H)，1.98(m，3H)，3.44(m，1H)，3.70(m1H)，4.26(m，2H)，4.42(m，1H)，4.60(bs，1H)，4.78(d，1H)，5.30(s，2H)，7.24(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(m，2H)，7.58(m，2H)，7.72(t，1H)，7.88(dt，1H)，8.01(d，1H)，8.47(s，1H)，8.59(d，1H)，9.94(bs，1H)；質譜MH+534.5。
實施例342-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，得到標題化合物，28％得率；質譜MH+549.2.
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺鹽酸鹽將三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M在己烷中，14ml)滴加到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(5g)的甲醇(100ml)和DCM(115ml)溶液中，於室溫下攪拌該溶液16小時。真空濃縮溶劑，殘留物經層析純化，用乙酸乙酯，然後用5％甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脫，得到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，為油狀物(2.55g，48％)；NMR譜(DMSO-d6)1.40(s，9H)，2.10(bs，1H)，2.52(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.97(m，1H)，3.29(d，1H)，3.61(d，1H)，3.67(s，3H)，4.43(m，1H)；質譜MH+245。
於-40℃，將氫化鋰鋁(1M在THF中，26ml)加入到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.55g)的THF(70ml)溶液中，然後使反應物溫熱至室溫。將該溶液攪拌1小時，然後冷卻至0℃，通過順序加入水(1ml)、氫氧化鈉(2N，1ml)和水(2ml)猝滅。過濾得到的漿狀物，真空濃縮，得到(2R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.37g，＞100％)；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.40(s，9H)，2.58(m，1H)，2.82(m，3H)，2.92(bs，1H)，2.98(d，1H)，3.43(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(m，1H)；質譜MH+217。
於0℃，將氫化鋰鋁(1M在THF中，17.6ml)加入到(2R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.27g)的THF(40ml)溶液中，然後使反應物溫熱至室溫。將該溶液攪拌3小時，然後回流加熱1小時，冷卻至0℃，通過順序加入水(0.2ml)、氫氧化鈉(2N，0.2ml)和然後用水(0.4ml)猝滅。過濾得到的漿狀物，真空濃縮，得到[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.44g)；質譜MH+131。
將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.27g)加入到[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(0.44g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.43g，如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)的DMA(20ml)溶液中，於90℃將該反應物加熱16小時。冷卻所述反應物，用水猝滅，並真空濃縮。殘留物經反相層析純化，使用在含有0.2％TFA改性劑的水中的10-40％乙腈作為洗脫液，用氯化氫的乙醚液酸化後得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，為白色固體(82mg，15％)；NMR譜(DMSO-d6)2.40(s，3H)，2.69(dt，1H)，2.82(dt，1H)，2.83(m，1H)，2.98(m，1H)，3.15(t，1H)，3.27(m，1H)，3.37(m，1H)，4.52(m，2H)，5.31(s，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.85(dt，1H)，7.87(d，1H)，7.92(t，1H)，8.57(d，1H)，8.72(s，1H)；質譜MH+491.4。
實施例352-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，得到標題化合物，34％得率；質譜MH+549.3。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2SR)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺於0℃，將氫化鋰鋁(1M在THF中，19.5ml)加入到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1.5g)在THF(20ml)的溶液中，然後將反應物溫熱至室溫，於60℃加熱16小時。將反應物冷卻至0℃，通過順序加入水(0.75ml)、氫氧化鈉(2N，0.75ml)和水(1.5ml)猝滅。過濾得到的漿狀物，真空濃縮，殘留物經層析純化，使用DCM-20％7N氨的甲醇的DCM溶液洗脫，得到[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇，為白色固體(454mg，53％)；NMR譜(DMSO-d6)1.83(m，1H)，1.98(dt，1H)，2.14(s，3H)，2.31(dd，1H)，2.56(m，2H)，2.68(m，1H)，2.84(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.52(dd，1H)。
如在實施例34(起始原料的製備)中所述，使用[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)，製備N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2SR)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，17％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.23(dt，1H)，2.30(s，3H)，2.32(m，1H)，2.60(dt，1H)，2.76(m，3H)，2.87(dd，1H)，4.24(d，1H)，4.44(dd，1H)，5.25(s，2H)，7.09(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.34(m，2H)，7.57(d，1H)，7.71(t，1H)，7.88(m，2H)，7.98(d，1H)，8.51(s，1H)，8.58(m，1H)，10.42(bs，1H)；質譜MH+491。
實施例362-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，31％得率；質譜M+548.9。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺
如在實施例35(起始原料的製備)中所述，使用(2R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸作為起始原料，製備[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇，61％得率；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.63(t，1H)，1.88(dt，1H)，2.13(s，3H)，2.52(m，1H)，2.60(m，1H)，2.67(m，2H)，2.81(dt，1H)，3.30(d，2H)。
如在實施例34(起始原料的製備)中所述，使用[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)，製備N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，51％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.88(m，2H)，2.14(s，3H)，2.62(d，1H)，2.73(d，1H)，2.81(m，1H)，2.98(d，1H)，3.20(m，1H)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，5.29(s，2H)，7.10(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(m，1H)，7.58(d，1H)，7.72(t，1H)，7.90(dt，1H)，7.92(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.52(s，1H)，8.60(d，1H)，10.58(s，1H)；質譜MH+491。
實施例372-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，44％得率；質譜M+548.9。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺如在實施例36中對於R-對映體起始原料的製備中所述，使用(2S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸作為起始原料，製備[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇，52％得率。
如在實施例36中對於R-對映體起始原料的製備中所述，使用[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇作為起始原料，製備N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2S)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺，43％得率。
實施例382-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-(氯代甲基)吡啶和2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到標題化合物，17％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.35(d，3H)，1.95(m，4H)，3.44(t，2H)，4.01(dq，2H)，4.55(m，2H)，5.15(m，1H)，5.30(s，2H)，7.24(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35(m，1H)，7.43(d，1H)，7.57(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.87(dt，1H)，8.17(d，1H)，8.48(s，1H)，8.58(m，1H)，10.10(s，1H)；質譜MH+534。
如下製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚於-5℃，劇烈攪拌1-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸(10.24g)的DCM(240ml)和三乙胺(6.94ml)溶液。滴加入氯代甲酸異丁基酯(6.6g)並維持溫度低於-7℃。將該溶液攪拌30分鐘。加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.8g)，然後滴加入三乙胺(6.9ml)。將該溶液攪拌1小時，使溫熱至0℃。攪拌該溶液另外3小時，此時溫度達到室溫。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌該溶液，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到1-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-D-脯氨醯胺(prolinamide)(9.4g，76％)；NMR譜(CDCl3)1.40和1.43(各s，共為9H)，2.00(m，4H)，3.20(s，3H)，3.50(m，2H)，3.70和3.79(各s，共為3H)，4.64(ddd，1H)。
於-9℃、氮氣下，通過滴加入溴化甲基鎂(3.0M在乙醚中)(13ml)處理1-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-D-脯氨醯胺(6.67g)的THF(70ml)溶液，同時保持溫度低於-8℃。移去冰浴，繼續攪拌過夜。先後加入乙酸乙酯(60ml)和2N HCl，用乙酸乙酯(2x)提取該溶液。合併的有機提取物用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發，得到(2R)-2-乙醯基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.82g，87％)；NMR譜(CDCl3)1.42(s，9H)，1.85(m，4H)，2.12(s，3H)，3.51(m，2H)，4.26(m，1H)。
於0℃，用氫化鋰鋁(1.0M在THF中)(5.79ml)處理(2R)-2-乙醯基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.14g)的THF(90ml)溶液並攪拌50分鐘。加入水(0.22ml)，接著加入15％NaOH(0.22ml)，然後加入水(0.66ml)，過濾該混合物並蒸發，得到(2R)-2-(1-羥基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3.72g，89％)；NMR譜(DMSO-d6)0.95和1.01(各d，共為6H)，1.42(s，18H)，1.80(m，8H)，3.19(m，2H)，3.39(m，2H)，3.58(m，2H)，3.75(m，2H)，3.88(m，2H)，4.11(d，1H)，4.20(d，1H)。
用HCl(1.0M在乙醚中)(35ml)處理(2R)-2-(1-羥基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.05g)的乙醚(15ml)溶液並攪拌過夜。用氫氧化銨將該溶液調節至pH10，用DCM(8x)提取，提取物經層析純化，使用DCM-10％甲醇/NH4OH作為洗脫液，得到1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙醇，為非對映異構體的1∶1混合物(0.86g，78％)；NMR譜(DMSO-d6)1.07(d，J＝2.0Hz，3H)，1.09(d，J＝2.3Hz，3H)，1.36(m，1H)，1.69(m，7H)，2.76(m，1H)，2.88(m，8H)，3.06(m，1H)，3.29(m，1H)，3.75(m，1H)。
用1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙醇(1.98g)和氫化鈉(60％在油中)(0.69g)處理2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述獲得，2.0g)的DMA(30g)溶液，於140℃分幾批以微波加熱15分鐘。蒸發該混合物，經層析純化，使用DCM-10％甲醇.NH4OH作為洗脫液，得到2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(0.171g，6％)；NMR譜(DMSO-d6)1.38(d，3H)，1.50(m，1H)，1.60(m，2H)，1.82(m，1H)，2.78(m，2H)，3.28(m，2H)，4.70(m，1H)，6.95(d，1H)，7.13(d，1H)，7.29(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.95(d，1H)，8.44(s，1H)，10.66(s，1H)；和2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(0.094g，4％)；NMR譜(DMSO-d6)1.35(d，3H)，1.53(m，1H)，1.68(m，2H)，1.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.85(m，1H)，3.30(m，2H)，3.50(m，1H)，4.75(m，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.69(t，1H)，7.98(s，1H)，8.47(s，1H)，10.35(s，1H)。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和羥基乙酸，製備2-氯代-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，63％得率。
實施例392-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-(氯代甲基)吡啶和2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到標題化合物，31％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.40(d，3H)，1.80(m，2H)，2.00(m，1H)，2.10(m，1H)，3.12(m，1H)，3.42(m，1H)，3.85(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.30(s，2H)，7.08(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35(m，1H)，7.51(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.69(t，1H)，7.87(dt，1H)，8.07(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.58(d，1H)，10.01(s，1H)；質譜MH+534。
如在實施例38(起始原料的製備)中所述，使用2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例38(起始原料的製備)中所述製備)和羥基乙酸，製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{(1R)-1-[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]乙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，61％得率。
實施例402-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到標題化合物，65％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.94-2.12(m，4H)，3.43-3.50(m，2H)，3.61(s，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，5.31(s，2H)，7.26-7.34(m，3H)，7.38-7.46(m，2H)，7.62-7.67(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，8.09(d，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜MH+534。
如下製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和(2S)-吡咯烷-2-基甲醇，製備2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，88％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.53-1.68(m，1H)，1.71-1.89(m，2H)，1.93-2.09(m，1H)，3.02(t，2H)，3.18-3.42(m，2H)，3.74-3.88(m，1H)，4.29(t，1H)，4.36-4.45(m，1H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)，7.33(d，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，8.48(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜MH+371.
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羥基乙酸，製備2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，98％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.84-2.09(m，5H)，3.94-4.10(m，2H)，4.22-4.31(m，1H)，4.46(t，1H)，4.56-4.66(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.34-7.51(m，4H)，7.70(s，1H)，7.90-7.99(m，1H)，8.73(s，1H)，10.45(s，1H)，10.92(s，1H)；質譜MH+429。
實施例412-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例40(起始原料的製備)中所述製備)，得到標題化合物，61％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.88-2.07(m，4H)，3.38-3.45(m，2H)，3.55(s，1H)，3.98-4.11(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.51-4.56(m，1H)，4.57-4.64(m，1H)，5.27(s，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.42-7.48(m，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.70-7.76(m，1H)，8.02(d，1H)，8.48(s，1H)，9.99(s，1H)；質譜MH+537。
實施例422-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例40(起始原料的製備)中所述製備)，得到標題化合物，61％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.94-2.12(m，4H)，3.42-3.50(m，2H)，3.61(s，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，4.56-4.61(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，5.32(s，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.08(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜MH+537。
實施例432-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例40(起始原料的製備)中所述製備)，得到標題化合物，49％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.89-2.07(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.55(s，1H)，4.04(t，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.53(t，1H)，4.57-4.63(m，1H)，5.35(s，2H)，7.26(d，1H)，7.35(d，2H)，7.58-7.63(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，7.82(d，1H)，8.02(d，1H)，8.48(s，1H)，9.16(d，1H)，9.98(s，1H)；質譜MH+526。
實施例442-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例40(起始原料的製備)中所述製備)，得到標題化合物，57％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.89-2.07(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.55(s，0H)，4.04(t，1H)，4.19-4.24(m，1H)，4.43-4.49(m，1H)，4.51-4.55(m，1H)，4.57-4.65(m，1H)，5.39(s，2H)，7.26(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.70-7.76(m，1H)，8.05(d，1H)，8.48(s，1H)，8.65-8.71(m，2H)，8.86-8.89(m，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+521。
實施例45N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到標題化合物，24％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.90-2.11(m，4H)，2.20-2.26(m，6H)，3.04(d，1H)，3.17(d，1H)，3.56-3.65(m，2H)，4.23-4.30(m，1H)，4.44-4.49(m，1H)，4.60-4.67(m，1H)，5.30(s，2H)，7.28(d，3H)，7.37-7.44(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，7.75-7.84(m，2H)，8.08(d，1H)，8.51(s，1H)，10.03(s，1H)，2.56(s，3H)；質譜MH+561。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用N，N-二甲基甘氨酸和2-氯代-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例40(起始原料的製備)中所述製備)，製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，93％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.08(m，4H)，2.33(s，6H)，3.23-3.40(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.36-4.45(m，1H)，4.51-4.61(m，1H)，6.98(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.86(d，1H)，8.42(s，1H)，9.85(s，1H)，10.06(s，1H)；質譜MH+456。
實施例46N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例45(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，26％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.85-2.07(m，4H)，2.17-2.22(m，6H)，3.01(d，1H)，3.14(d，1H)，3.52-3.59(m，2H)，4.19-4.24(m，1H)，4.39-4.45(m，1H)，4.56-4.62(m，1H)，5.27(s，2H)，7.21-7.37(m，5H)，7.42-7.48(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)，8.00(d，1H)，8.47(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜MH+564。
實施例47N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例45(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，14％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.87-2.08(m，4H)，2.25-2.33(m，6H)，3.27(s，2H)，3.50-3.56(m，2H)，4.19-4.25(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，5.27(s，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.29-7.36(m，3H)，7.44-7.51(m，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.01(d，1H)，8.47(s，1H)，9.98(s，1H)；質譜MH+564。
實施例48N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例45(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，19％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.86-2.07(m，4H)，2.20(s，6H)，3.02(d，1H)，3.15(d，1H)，3.52-3.59(m，2H)，4.18-4.25(m，1H)，4.39-4.45(m，1H)，4.56-4.63(m，1H)，5.40(s，2H)，7.23(d，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，8.03(d，1H)，8.47(s，1H)，8.65-8.72(m，2H)，8.87(s，1H)，10.00(s，1H)；質譜MH+548。
實施例49N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例45(起始原料的製備)中所述獲得)得到標題化合物，1％得率；質譜MH+553.
實施例502-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到標題化合物，35％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.34-1.52(m，1H)，1.57-1.76(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.27-3.32(m，4H)，3.50-3.65(m，1H)，3.92-4.14(m，2H)，4.18-4.45(m，2H)，4.71(t，1H)，5.11-5.22(m，1H)，5.25(s，2H)，7.22(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.54(d，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.95(s，1H)，8.45(s，1H)，9.66(s，1H)；質譜MH+548。
如下製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(2R)-哌啶-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，製備2-氯代-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，71％得率；質譜MH+384。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用羥基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，製備2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，73％得率；質譜MH+443。
實施例512-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-2-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例50(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，40％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.34-1.51(m，1H)，1.57-1.78(m，4H)，1.82-1.93(m，1H)，3.49-3.65(m，3H)，3.91-4.16(m，2H)，4.19-4.45(m，2H)，4.72(t，1H)，5.27(s，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.41-7.50(m，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.69-7.79(m，1H)，7.93(s，1H)，8.41-8.50(m，1H)，9.68(s，1H)；質譜MH+551。
實施例522-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用1-(氯代甲基)-3-氟代苯和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例50(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，44％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.35-1.51(m，1H)，1.57-1.77(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.51-3.59(m，3H)，3.91-4.15(m，2H)，4.17-4.42(m，2H)，4.72(t，1H)，5.27(s，2H)，7.14-7.40(m，6H)，7.44-7.59(m，2H)，7.70-7.78(m，1H)，7.90-7.97(m，1H)，8.45(s，1H)，9.66(s，1H)；質譜MH+551。
實施例532-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-(氯代甲基)-1，3-噻唑和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例50(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，34％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.33-1.52(m，1H)，1.56-1.78(m，4H)，1.81-1.93(m，1H)，3.55(s，3H)，3.90-4.16(m，2H)，4.17-4.45(m，2H)，4.71(t，1H)，5.34(s，2H)，7.23-7.42(m，3H)，7.55(d，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，7.93(s，1H)，8.45(s，1H)，9.16(s，1H)，9.66(s，1H)；質譜M-H+539。
實施例542-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用吡嗪-2-基甲醇和2-氯代-4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例50(起始原料的製備)中所述獲得)，得到標題化合物，43％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.35-1.51(m，1H)，1.58-1.76(m，4H)，1.82-1.91(m，1H)，3.28(s，2H)，3.55(s，1H)，3.90-4.15(m，2H)，4.19-4.45(m，2H)，4.72(t，1H)，5.39(s，2H)，7.25-7.38(m，3H)，7.54-7.60(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.96(s，1H)，8.46(s，1H)，8.65-8.72(m，1H)，8.88(s，1H)，967(s，1H)；質譜MH+535。
實施例552-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇將乙醯氧基乙醯氯(50μl，0.5mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和三乙胺(80μl，0.54mmol)在DCM(5ml)中的冰冷卻的溶液中。於室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物蒸發至幹後，加入吡咯烷(0.19ml，2.26mmol)，將該混合物於80℃攪拌1小時。蒸發溶劑後，使殘留物經製備型HPLC-MS系統的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)純化，用水和乙腈(含2g/l甲酸銨)(梯度)的混合物洗脫，然後在乙醚中研磨，得到標題化合物(55mg，24％)，為淡色固體；NMR譜(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，3.30(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，4.12(m，3H)，4.55(m，1H)，4.76(m，1H)，6.91(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.63(m，2H)，8.28(s，1H)，8.62(s，1H)，9.78(s br，1H)；質譜MH+500。
如下製備用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺將氫化鈉(25.6g，60％在油中的分散液，0.64mol)分批加入到5-羥基-2-甲基吡啶(70g，0.64mol)的DMA(700ml)溶液中，同時保持溫度低於40℃。加入結束後，於室溫下攪拌該混合物1小時，緩慢加入2-氟代-5-硝基甲苯(91.3g，0.59mol)的DMA(100ml)溶液。於80℃攪拌該混合物3小時，然後冷卻。真空蒸發溶劑，使殘留物分配於乙酸乙酯和水之間。有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑後，殘留物經矽膠層析純化(洗脫液30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，98％)，為油狀物；NMR譜(CDCl3)；2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。
將2-甲基-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(141g，0.58mol)和10％披鈀炭(13g)在乙酸乙酯(200ml)和乙醇(700ml)中的混合物在氫氣氛(1.2巴)下攪拌5小時。反應完成後，用氮氣吹洗該混合物，濾除催化劑。將該濾液蒸發至幹，得到3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(120.6g，98％)，為白色固體；質譜MH+215。
將3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(6.42g，30mmol)和4N氯化氫的二氧六環(7.55ml，30mmol)溶液加入到4-氯代-5-氟代喹唑啉(5g，27.5mmol；PCT Int.Appl.WO2001094341，AstraZeneca)在乙腈(100ml)中的懸浮液中。於80℃攪拌該混合物2小時。冷卻後，用乙腈洗滌沉澱物。使沉澱物分配於DCM和5％碳酸氫鈉水溶液之間將pH調節至8。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸發溶劑得到5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(9.3g，94％)，為深色膠狀物，其經靜置後結晶；NMR譜(CDCl3)；2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，6.93(d，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.22(m，1H)，7.56(d，1H)，7.63(s，1H)，7.71(m，2H)，8.27(s，1H)，8.37(d，1H)，8.71(s，1H)。
將氫化鈉(228mg，60％在油中的分散液，5.7mmol)分批加入到(R)-2-吡咯烷甲醇(562mg，5.56mmol)的THF(20ml)溶液中。加入15-冠醚-5(120mg，0.56mmol)，於室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(1g，2.78mmol)。將該混合物回流加熱15小時。冷卻後，真空蒸發溶劑，加入鹽水。用DCM提取該混合物。有機層經MgSO4乾燥。蒸發溶劑後，殘留物經矽膠層析純化(洗脫液7-10％甲醇的DCM溶液)，然後在乙醚中研磨，得到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(930mg，76％)，為米色固體；NMR譜(CDCl3)1.66(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，2.03(m，1H)，2.28(s，3H)，2.53(s，3H)，3.02(m，2H)，3.74(m，1H)，4.08(m，1H)，4.20(m，1H)，6.90(m，2H)，7.08(d，1H)，7.13(d，1H)，7.44(d，1H)，7.62(m，2H)，7.75(s，1H)，8.27(s，1H)，8.63(s，1H)；質譜MH+442。
實施例565-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺將二甲氨基乙醯氯(126mg，0.8mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和三乙胺(260μl，1.8mmol)在DCM(5ml)中的冰冷卻的溶液中。於室溫下攪拌該混合物2小時。將該混合物蒸發至幹後，殘留物經製備型HPLC-MS系統的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)純化，用水和乙腈(含2g/l甲酸銨)(梯度)的混合物洗脫，然後在乙醚中研磨，得到標題化合物(170mg，71％)，為淡色固體；NMR譜(CDCl3)2.16-2.03(m，4H)，2.29(s，3H)，2.33(s，6H)，2.53(s，3H)，3.06(d，1H)，3.14(d，1H)，3.60(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.68(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s br，1H)；質譜MH+527。
實施例572-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例55中描述的方法，用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，得到標題化合物(85mg，35％)，為淡色固體；NMR譜(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，3.28(m，1H)，3.43-3.35(m，2H)，4.12(m，3H)，4.55(m，1H)，4.76(m，1H)，6.91(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.14(d，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.63(m，2H)，8.28(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s br，1H)；質譜MH+500。
根據在實施例55起始原料中描述的方法，由(S)-2-吡咯烷甲醇(562mg，5.56mmol)和5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺(1g，2.78mmol)製備用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(889mg，72％)；質譜MH+442。
實施例585-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺重複實施例56中描述的方法，用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，得到標題化合物(140mg，58％)，為淡色固體；NMR譜(CDCl3)2.16-2.03(m，4H)，2.29(s，3H)，2.34(s，6H)，2.53(s，3H)，3.07(d，1H)，3.14(d，1H)，3.60(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.68(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s br，1H)；質譜MH+527。
實施例592-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，得到標題化合物，32％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.87(m，2H)，2.35(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.44(m，1H)，4.47(t，1H)，5.30(s，2H)，7.17(d，1H)，7.28(d，1H)，7.36(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.89(ddd，1H)，8.19(d，1H)，8.55(s，1H)，8.60(d，1H)，9.94(s，1H)；質譜MH+534.4，536.4。
如下獲得用作起始原料的2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚使氫化鈉(60％分散於礦物油中，864mg，21.6mmol)懸浮於DMA(40ml)中，在氮氣氛下滴加入4-(羥基甲基)哌啶(2.48g，21.6mmol)的DMA(20ml)溶液。於室溫下攪拌該混合物20分鐘，加入2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例21的起始原料的製備中所述獲得，2.50g，8.65mmol)。在氮氣氛下將該混合物加熱至110℃5小時，然後冷卻至室溫。加入飽和氯化銨溶液(10mml)，真空濃縮該混合物。殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液處理(75ml)，攪拌該混合物並超聲處理，得到顆粒狀沉澱。過濾收集該固體，用水洗滌，並乾燥，得到2-氯代-4-{[5-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}苯酚，為乳白色固體(3.35g，定量)；NMR譜(DMSO-d6)1.32(m，2H)，1.78(m，2H)，2.15(m，1H)，2.60(m，2H)，3.04(m，2H)，4.17(d，2H)，7.00(d，1H)，7.14(d，1H)，7.34(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.51(s，1H)，9.94(s，1H)；質譜MH+385.0，387.0。
將HATU(1.09g，2.86mmol)加入到2-氯代-4-{[5-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}苯酚(1.00g，2.60mmol)和羥基乙酸(217mg，2.86mmol)在DMA(30ml)中的混合物中。於室溫下攪拌該混合物16小時，然後真空濃縮。使殘留物經層析純化，用4-6％(10∶1 MeOH/濃NH3(aq))的DCM溶液洗脫，得到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，為黃色固體(810mg，70％)；NMR譜(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.86(m，2H)，2.34(m，1H)，2.74(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.08(s，2H)，4.23(d，2H)，4.42(t，1H)，4.42(m，1H)，7.01(d，1H)，7.16(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.51(s，1H)，9.87(s，1H)，10.05(br.s，1H)；質譜MH+443.0，445.0。
實施例602-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例59的起始原料的製備中所述獲得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑鹽酸鹽，得到標題化合物，26％得率；NMR譜(DMSO-d6)；1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.10(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.49(t，1H)，5.34(s，2H)，7.17(d，1H)，7.36(d，1H)，7.36(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.17(d，1H)，8.55(s，1H)，9.15(d，1H)，9.95(s，1H)；質譜MH+540.4，542.4。
實施例612-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇於0℃，將甲磺醯氯(19μl，0.25mmol)加入到1，3-噻唑-2-基甲醇(29mg，0.25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(44μl，0.25mmol)的DCM(5ml)溶液中。使該混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，真空濃縮。使殘留物溶於DMA(5ml)中，然後加入到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例59的起始原料的製備中所述獲得，89mg，0.20mmol)和碳酸鉀(138mg，1.00mmol)在DMA(5ml)中的懸浮液中。於室溫下攪拌該混合物16小時，然後真空濃縮。使殘留物分配於DCM(15ml)和水(15ml)之間。將DCM部分填充到矽膠柱中，用2-4％(10∶1 MeOH/濃NH3(aq))的DCM.溶液洗脫，濃縮合適的部分，使殘留物從乙酸乙酯中結晶兩次，得到為白色固體的標題化合物(30mg，28％)；NMR譜(DMSO-d6)1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.75(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.48(t，1H)，5.56(s，2H)，7.17(d，1H)，7.35(d，1H)，7.37(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.87(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56(s，1H)，9.96(s，1H)；質譜MH+540.2，542.2。
實施例622-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例59的起始原料的製備中所述獲得)和3-氟代苄基氯，得到標題化合物，46％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.25-1.45(m，2H)，1.87(m，2H)，2.35(m，1H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.48(t，1H)，5.26(s，2H)，7.17(d，1H)，7.18(ddd，1H)，7.27(d，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.36(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.48(ddd，1H)，7.75(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.55(s，1H)，9.94(s，1H)；質譜MH+551.2，553.2。
實施例632-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇於0℃，將甲磺醯氯(19μl，0.25mmol)加入到6-甲基吡啶-2-基甲醇(31mg，0.25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(44μl，0.25mmol)在DCM(5ml)的溶液中。使該混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，真空濃縮。使殘留物溶於DMA(5ml)中，然後加入到2-氯代-4-({5-[(1-甘氨醯基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例59的起始原料的製備中所述獲得，89mg，0.20mmol)和碳酸鉀(138mg，1.00mmol)在DMA(5ml)中的懸浮液中。於室溫下攪拌該混合物16小時，然後真空濃縮。使殘留物分配於DCM(15ml)和水(15ml)之間。將DCM部分填充到矽膠柱中，將其經層析純化，用2-4.5％(10∶1 MeOH/濃NH3(aq))的DCM溶液洗脫。真空濃縮合適的部分，殘留物經反相HPLC純化，用5-50％MeCN的水(含0.2％TFA)溶液洗脫。用2N氫氧化鈉溶液(1ml)鹼化合適的部分，用DCM(2×15ml)提取。合併的提取物通過聚矽氧烷-處理的濾紙過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯/異己烷中結晶，得到標題化合物，為白色固體(20mg，18％)；NMR譜(DMSO-d6)1.25-1.40(m，2H)，1.87(m，2H)，2.36(m，1H)，2.51(s，3H)，2.73(m，1H)，3.05(m，1H)，3.76(m，1H)，4.09(dd，2H)，4.24(d，2H)，4.43(m，1H)，4.47(t，1H)，5.25(s，2H)，7.17(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(d，1H)，7.36(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.77(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.55(s，1H)，9.95(s，1H)；質譜MH+548.4，550.4。
實施例642-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，得到標題化合物，為白色固體，15％得率；NMR譜(DMSO)1.98(m，4H)，2.27(s，3H)，3.38(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.68(t，1H)，7.85(td，1H)，8.41(s，1H)，8.57(d，1H)，9.84(s，1H)；質譜MH+500。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羥基乙酸，製備用作起始原料的4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，88％得率；NMR譜(DMSO)1.96(m，4H)，2.16(s，3H)，3.33(m，2H)，4.01(d，2H)，4.29(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.83(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(m，2H)，7.50(d，1H)，7.94(t，1H)，8.72(s，1H)，9.53(s，1H)，10.91(s，1H)；質譜MH+409。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚和D-脯氨醇，製備用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，92％得率；NMR譜(DMSO)1.49(m，1H)，1.66(m，2H)，1.85(m，1H)，2.16(s，3H)，2.83(t，2H)，3.57(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.26(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，8.39(s，1H)，10.31(s，1H)；質譜MH+351。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用4-氯代-5-氟代喹唑啉(如在實施例1，起始原料的製備中所述製備)和4-氨基-2-甲基-苯酚，製備用作起始原料的2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，82％得率；NMR譜(DMSO-d6)3.30(s，3H)，6.78(d，1H)，7.28(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.78(m，1H)，8.43(s，1H)，8.88(d，1H)，9.22(s，1H)；質譜MH+270。
實施例652-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例64的起始原料的製備中所述獲得)和吡嗪-2-基甲醇，得到標題化合物，為淡黃色固體，25％得率；NMR譜(DMSO)1.96(m，4H)，2.24(s，3H)，3.37(m，2H)，3.98(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.49(m，2H)，5.25(s，2H)，7.03(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.46(m，2H)，7.67(t，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，1H)，8.65(d，1H)，8.82(s，1H)，9.83(s，1H)；質譜MH+501。
實施例662-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，得到標題化合物，為黃色固體，35％得率；NMR譜(DMSO)1.98(m，4H)，2.27(s，3H)，3.38(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.29(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.68(t，1H)，7.85(td，1H)，8.41(s，1H)，8.57(d，1H)，9.84(s，1H)；質譜MH+500。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羥基乙酸，製備用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，95％得率；NMR譜(DMSO)1.96(m，4H)，2.16(s，3H)，3.33(m，2H)，4.01(d，2H)，4.29(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.83(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(m，2H)，7.50(d，1H)，7.94(t，1H)，8.72(s，1H)，9.53(s，1H)，10.91(s，1H)；質譜MH+409。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例64的起始原料的製備中所述製備)和L-脯氨醇，製備用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，20％得率；NMR譜(DMSO)1.49(m，1H)，1.66(m，2H)，1.85(m，1H)，2.16(s，3H)，2.83(t，2H)，3.57(m，1H)，4.05(dd，1H)，4.26(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.49(m，2H)，7.66(t，1H)，8.39(s，1H)，10.31(s，1H)；質譜MH+351。
實施例672-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例25中所述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例66的起始原料的製備中所述獲得)和吡嗪-2-基甲醇，得到標題化合物，為白色固體，38％得率；NMR譜(DMSO)1.96(m，4H)，2.24(s，3H)，3.37(m，2H)，3.98(m，2H)，4.18(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.49(m，2H)，5.25(s，2H)，7.03(d，1H)，7.20(d，1H)，7.27(d，1H)，7.46(m，2H)，7.67(t，1H)，8.39(s，1H)，8.61(d，1H)，8.65(d，1H)，8.82(s，1H)，9.83(s，1H)；質譜MH+501。
實施例682-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例66的起始原料的製備中所述獲得)和4-(氯代甲基)噻唑鹽酸鹽，得到標題化合物，為黃色固體，29％得率；NMR譜(DMSO)1.99(m，4H)，2.21(s，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.55(m，2H)，5.24(s，2H)，7.09(d，1H)，7.24(d，1H)，7.32(d，1H)，7.47(m，2H)，7.67(t，1H)，7.77(d，1H)，8.41(s，1H)，9.13(d，1H)，9.84(s，1H)；質譜MH+506。
實施例692-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例66的起始原料的製備中所述獲得)和3-(氯代甲基)-5-甲基異唑，得到標題化合物，為淡黃色固體，45％得率；NMR譜(DMSO)1.98(m，4H)，2.19(s，3H)，2.41(s，3H)，3.37(m，2H)，4.02(m，2H)，4.19(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.56(m，2H)，5.16(s，2H)，6.35(s，1H)，7.06(d，1H)，7.24(d，1H)，7.31(d，1H)，7.47(m，2H)，7.68(t，1H)，8.42(s，1H)，9.84(s，1H)；質譜MH+504。
實施例705-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和3-(氯代甲基)-5-甲基異唑，得到標題化合物，為白色固體，30％得率；NMR譜(DMSO)1.98(m，4H)，2.18(s，3H)，2.42(s，3H)，3.26(s，3H)，3.41(m，2H)，4.01(s，2H)，4.18(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.16(s，2H)，6.35(s，1H)，7.05(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(m，2H)，7.67(t，1H)，8.41(s，1H)，9.83(s，1H)；質譜MH+518。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例66的起始原料的製備中所述獲得)和甲氧基乙酸，製備用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，100％得率；NMR譜(DMSO)1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，3.24(s，3H)，3.41(m，2H)，3.98(d，1H)，4.02(d，1H)，4.27(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.57(m，1H)，6.82(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.48(d，1H)，7.96(t，1H)，8.73(s，1H)，9.53(s，1H)，10.99(s，1H)；質譜MH+422.
實施例715-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例70的起始原料的製備中所述獲得)和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，得到標題化合物，為黃色固體，31％得率；NMR譜(DMSO)1.98(m，4H)，2.26(s，3H)，3.25(s，3H)，3.40(m，2H)，4.02(s，2H)，4.18(dd，1H)，4.43(dd，1H)，4.56(m，1H)，5.20(s，2H)，7.00(d，1H)，7.21(d，1H)，7.30(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.53(m，3H)，7.67(t，1H)，7.86(td，1H)，8.40(s，1H)，8.58(d，1H)，9.85(s，1H)；質譜MH+514。
實施例725-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚(如在實施例70的起始原料的製備中所述獲得)和4-(氯代甲基)噻唑鹽酸鹽，得到標題化合物，為白色固體，27％得率；NMR譜(DMSO)1.99(m，4H)，2.22(s，3H)，3.24(s，3H)，3.42(m，2H)，4.01(s，2H)，4.20(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49(m，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，8.42(s，1H)，9.14(d，1H)，9.87(s，1H)；質譜MH+520。
實施例7324(2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複在實施例21中描述的方法，使用4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，得到標題化合物，為白色固體，44％得率；NMR譜(DMSO-d6，100℃)1.45(m，1H)，1.67(m，4H)，1.87(m，1H)，2.26(s，3H)，3.17(m，1H)，3.82(m，1H)，4.05(m，2H)，4.47(dd，1H)，4.63(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.23(d，1H)，7.34(m，2H)，7.47(m，2H)，7.55(d，1H)，7.67(t，1H)，7.83(td，1H)，8.40(s，1H)，8.57(d，1H)，9.57(s，1H)；質譜MH+514。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚和羥基乙酸，製備用作起始原料的4-[(5-{[(2R)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-2-甲基苯酚，40％得率；NMR譜(DMSO-d6，100℃)；1.45(m，1H)，1.66(m，4H)，1.86(m，1H)，2.17(s，3H)，3.10(m，1H)，3.80(m，1H)，4.04(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.60(dd，1H)，4.94(m，1H)，6.77(d，1H)，7.21(d，1H)，7.31(m，3H)，7.66(t，1H)，8.37(s，1H)，8.77(s，1H)，9.47(s，1H)；質譜MH+423。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用2-甲基-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚(如在實施例64的起始原料的製備中所述製備)和(2R)-哌啶-2-基甲醇(如在實施例7的起始原料的製備中所述製備)，製備用作起始原料的2-甲基-4-({5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，99％得率；NMR譜(DMSO)1.30(m，3H)，1.48(brd，1H)，1.62(brd，1H)，1,77(brd，1H)，2.16(s，3H)，3.10(m，1H)，2.61(br t，1H)，3.00(m，2H)，4.11(dd，1H)，4.23(dd，1H)，6.75(d，1H)，7.04(d，1H)，7.26(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.66(t，1H)，8.41(s，1H)，9.16(s，1H)，10.40(s，1H)；質譜MH+365。
實施例742-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇將HATU(121mg，0.32mmol)加入到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(150mg，0.316mmol)和羥基乙酸(26mg，0.32mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌2天。濃縮反應混合物，在水中攪拌殘留物。過濾生成的沉澱，經層析純化，用3-10％(10∶1 MeOH/濃NH3(aq))的DCM溶液洗脫，得到膠狀物。用乙醚研磨之，得到標題化合物，為固體(95mg，57％)；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.45-1.58(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，3.67-3.90(m，1H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23-4.39(m，2H)，5.28(s，2H)，7.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，7.71(t，1H)，7.85(t，1H)，8.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，1H)，9.79(s，1H)；質譜MH+534。
如下製備起始的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，製備(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，定量得率；NMR譜(CDCl3)0.74-0.85(m，1H)，1.13-1.60(m，11H)，1.62-1.76(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.10-2.26(m，1H)，2.86-3.10(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.91-4.19(m，3H)，6.84(d，1H)，6.97(d，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.51(d，1H)，7.59(t，1H)，7.88(d，1H)，8.55(s，1H)，9.83(s，1H)；質譜MH+485。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，製備(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，76％得率；NMR譜(CDCl3300MHz)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.82(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.112.26(m，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.95-4.17(m，3H)，5.22(s，2H)，6.81(d，1H)，6.94(d，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.90(d，1H)，8.52(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；質譜MH+576。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，82％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.30-1.42(m，1H)，1.47-1.76(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，3.04(d，2H，部分被DMSO遮蔽)，4.21-4.31(m，2H)，5.31(s，2H)，7.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.75(t，1H)7.86-7.93(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.54(s，1H)，8.61(d，1H)，9.92(s，1H)；質譜MH+476。
實施例752-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羥基乙酸，得到標題化合物，35％得率；NMR譜(DMSO-d6 373K)1.46-1.62(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，3.68-3.91(m，1H)，4.00-4.19(m，3H)，4.25-4.40(m，2H)，5.32(s，2H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69-7.80(m，2H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)，9.08(s，1H)，9.80(s，1H)；質譜MH+540。
如下製備起始的N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在實施例74(起始原料的製備)中所述獲得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑鹽酸鹽，製備(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，87％得率；NMR譜(CDCl3)1.14-1.60(m，10H)，1.61-1.81(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，2.11 2.27(m，1H)，2.87-3.12(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.92-4.19(m，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，1H)，6.99(d，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.57(t，1H)，7.89(d，1H)，8.57(d，1H)，8.77(d，1H)，9.76(s，1H)；質譜MH+582。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.72(q，2H)，3.13(d，1H)，3.30(d，1H)，4.22-4.36(m，2H)，5.35(s，2H)，7.18(d，1H)，7.32-7.44(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.82(s，1H)，8.07(dd，1H)，8.54(s，1H)，9.16(dd，1H)，9.87(s，1H)；質譜MH+482。
實施例762-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例74中描述的方法，使用N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羥基乙酸，得到標題化合物，44％得率；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.45-1.60(m，2H)，1.71-1.81(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.43(s，3H)，3.00-3.14(m，2H)，3.71-3.88(m，1H)，4.00-4.18(m，3H)，4.24-4.37(m，2H)，5.21(s，2H)，6.31(s，1H)，7.16(d，1H)，7.27(d，1H)，7.37(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71(t，1H)，8.04(s 1H)，8.51(s，1H)，8.81(s，1H)；質譜MH+538。
如下製備起始的N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在實施例74(起始原料的製備)中所述獲得)和3-(氯代甲基)-5-甲基異唑，製備(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，90％得率；NMR譜(CDCl3300MHz)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.81(m，2H)，1.90-2.03(m，1H)，2.11-2.24(m，1H)，2.37(s，3H)，2.86-3.11(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.94-4.17(m，3H)，5.12(s，2H)，6.12(s，1H)，6.81(d，1H)，6.98(d，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.57(t，1H)，7.91(d，1H)，8.56(s，1H)，9.75(s，1H)；，質譜MH+580。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.56-1.72(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.44(s，3H)，2.67-2.85(m，2H)，3.18(d，1H)，3.33(d，1H)，4.23-4.37(m，2H)，5.28(s，2H)，6.36(s，1H)，7.19(d，1H)，7.76(t，1H)，8.09(d，1H)，8.54(s，1H)，9.85(s，1H)；質譜MH+480。
實施例772-((3{[-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羥基乙酸，得到標題化合物，60％得率；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.45-1.58(m，2H)，1.68-1.79(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，3.67-3.90(m，1H)，4.00-4.20(m，3H)，4.23-4.39(m，2H)，5.28(s，2H)，7.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.54-7.64(m，2H)，7.71(t，1H)，7.85(t，1H)，8.04(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，1H)，9.79(s，1H)；質譜MH+534。
如下製備起始的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3S)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，製備(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，定量得率；NMR譜(CDCl3)0.74-0.85(m，1H)，1.13-1.60(m，11H)，1.62-1.76(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.10-2.26(m，1H)，2.86-3.10(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.91-4.19(m，3H)，6.84(d，1H)，6.97(d，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.51(d，1H)，7.59(t，1H)，7.88(d，1H)，8.55(s，1H)，9.83(s，1H)；質譜MH+485。
如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽，製備(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，76％得率；NMR譜(CDCl3)1.14-1.59(m，10H)，1.60-1.82(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.112.26(m，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.95-4.17(m，3H)，5.22(s，2H)，6.81(d，1H)，6.94(d，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.64-7.73(m，1H)，7.90(d，1H)，8.52(d，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；質譜MH+576。
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，82％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.30-1.42(m，1H)，1.47-176(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，3.04(d，2H，部分被DMSO遮蔽)，4.21-4.31(m，2H)，5.31(s，2H)，7.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.75(t，1H)7.86-7.93(m，1H)，8.10-8.14(m，1H)，8.54(s，1H)，8.61(d，1H)，9.92(s，1H)；質譜MH+476。
實施例782-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例74中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺和羥基乙酸，得到標題化合物，35％得率；NMR譜(DMSO-d6 373K)1.46-1.62(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，3.00-3.14(m，2H)，3.68-3.91(m，1H)，4.00-4.19(m，3H)，4.25-4.40(m，2H)，5.32(s，2H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.63(d，1H)，7.69-7.80(m，2H)，8.03(s，1H)，8.37(s，1H)，9.08(s，1H)，9.80(s，1H)；質譜MH+540。
如下製備起始的N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺如在實施例21(起始原料的製備)中所述，使用(3S)-3-[({4-[(3-氯代-4-羥基苯基)氨基]喹唑啉-5-基}氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(如在實施例77的起始原料的製備中所述獲得)和4-(氯代甲基)-1，3-噻唑鹽酸鹽，製備(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，87％得率；NMR譜(CDCl3)1.14-1.60(m，10H)，1.61-1.81(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，2.112.27(m，1H)，2.87-3.12(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.92-4.19(m，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，1H)，6.99(d，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.57(t，1H)，7.89(d，1H)，8.57(d，1H)，8.77(d，1H)，9.76(s，1H)；質譜MH+582.
如在實施例29(起始原料的製備)中所述，使用(3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，製備N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，91％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.32-1.47(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.72(q，2H)，3.13(d，1H)，3.30(d，1H)，4.22-4.36(m，2H)，5.35(s，2H)，7.18(d，1H)，7.32-7.44(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(t，1H)，7.82(s，1H)，8.07(dd，1H)，8.54(s，1H)，9.16(dd，1H)，9.87(s，1H)；質譜MH+482。
實施例792-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇使N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(150mg，0.33mmol)和羥基乙酸(31mg，0.41mmol)溶於DMF(5ml)中。加入HATU(149mg，0.42mmol)，將得到的黃色溶液於25℃攪拌18小時。真空除去溶劑，加入水(20ml)和DCM(20ml)。超聲處理該懸浮液，然後過濾該固體。用水充分洗滌並在真空下乾燥，得到標題化合物，為黃色固體(160mg，95％得率)。NMR譜(DMSO-d6)1.70-1.90(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，4.00(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.66(brs，1H)；質譜MH+520。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺將三氟乙酸(10ml)加入到溶於DCM(10ml)中的(3R)-3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.00g)中。將生成的溶液攪拌1小時，真空除去溶劑，得到淺棕色油狀物。使其溶於MeOH中，加入MP-碳酸酯樹脂(5.00g)，得到鹼性的甲醇制溶液。攪拌該混合物1小時，過濾，洗滌樹脂並蒸發濾液，得到(3R)-吡咯烷-3-基甲醇，為橙色油狀物(400mg，80％)。NMR譜(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.30(m，1H)，2.90(m，1H)，3.00-3.40(m，5H)，4.80(m，1H)，8.80(brs，1H)。
將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.32g)加入到(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(0.33g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得，0.50g)的DMA(4ml)溶液中，於120℃攪拌該反應物4小時。冷卻所述反應物，用水猝滅，並真空濃縮。殘留物經層析純化，使用DCM-5％甲醇/7N氨水作為洗脫液，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，為白色固體(330mg，54％)。NMR譜(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.70-3.00(m，5H)，4.20(m，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.90(t，1H)，8.10(m，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.00(br s，1H)；質譜M+462。
實施例80N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(60mg，0.13mmol)、HATU(64mg，0.17mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(17.4mg，0.17mmol)，得到標題化合物，為固體(51mg，79％)。NMR譜(DMSO-d6)1.80-2.00(m，1H)。2.00-2.25(m，1H)，2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，3.20-3.50(m，5H)，4.10(d，2H)，4.40(d，2H)，5.30(s，2H)，7.30(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(m，2H)，7.70(t，2H)，8.00(m，1H)，8.60(d，1H)，8.70(d，1H)，10.25(br s，1H)；質譜MH+547。
實施例81N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(60mg，0.13mmol)、HATU(64mg，0.17mmol)和甲氧基乙酸(13ul，0.17mmol)，得到標題化合物，為固體(37mg，63％)。NMR譜(DMSO-d6)1.80-2.00(m，1H)。2.00-2.25(m，1H)，3.00(m，1H)，3.30(s，3H)，3.30-3.60(m，4H)，3.80(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.90(s，1H)，10.70(brs，1H)；質譜MH+534。
實施例822-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和羥基乙酸(22mg，0.29mmol)，得到標題化合物，為固體(58mg，48％)。NMR譜(DMSO-d6)1.75-2.00(m，1H)。2.00-2.20(m，1H)，3.00(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，4.00(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.90(s，1H)，10.70(brs，1H)；質譜MH+520。
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.48g)加入到(3S)-吡咯烷-3-基甲醇(如在實施例79的起始原料的製備中對R-對映體的描述獲得，0.50g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(0.75g)的DMA(10ml)溶液中，於90℃將該反應物加熱2小時。冷卻所述反應物，用水猝滅，過濾並在真空下乾燥，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，為白色固體(910mg，100％)。NMR譜(DMSO-d6)1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.70-3.00(m，5H)，4.20(d，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.90(t，1H)，8.10(m，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.00(brs，1H)；質譜M+462。
實施例83N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例82的起始原料的製備中所述獲得，107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(30mg，0.29mmol)，得到標題化合物，為固體(64mg，50％)。NMR譜(DMSO-d6)1.75-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.80(d，6H)，3.10(m，1H)，3.20-3.70(m，4H)，4.10(d，2H)，4.40(m，2H)，5.30(s，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.50-7.60(m，2H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.70(brs，1H)；質譜MH+547。
實施例84N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例82的起始原料的製備中所述獲得，107mg，0.23mmol)、HATU(109mg，0.29mmol)和2-甲氧基乙酸(22ul，0.29mmol)，得到標題化合物，為固體(85mg，69％)。NMR譜(DMSO-d6)1.70-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，1H)，2.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.35-3.60(m，4H)，3.95(d，2H)，4.40(m，2H)，5.40(s，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)，7.90(m，2H)，8.00(t，1H)，8.60(d，1H)，8.85(s，1H)，10.72(brs，1H)；質譜MH+534。
實施例85N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(100mg，0.21mmol)、HATU(104mg，0.28mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(28mg，0.28mmol)，得到標題化合物，為固體(48mg，41％)；NMR譜(DMSO-d6)2.80(s，6H)，3.20-3.80(m，4H)，3.90-4.20(m，4H)，4.40(m，2H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.70(t，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H)，10.50-10.60(brs，1H)；質譜MH+563
如下製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺將氫化鈉(60％分散於礦物油中，1.01g)加入到(2R)-嗎啉-2-基甲醇((如在Journal of Medicinal Chemistry 1998，41(11)，1934-1942中所述獲得，0.50g)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.00g)的DMA(20ml)溶液中，於110℃攪拌反應物4小時。冷卻所述反應物，用飽和NH4Cl猝滅並過濾，得到固體。將其在MeCN中製成淤漿並攪拌10分鐘，然後過濾，得到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，為黃色固體(585mg，46％)。NMR譜(DMSO-d6)2.50-2.80(m，3H)，2.90(d，1H)，3.60(dt，1H)，3.80(d，1H)，4.00(m，1H)，4.20(t，1H)，4.40(dd，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.60(d，2H)，7.70(m，2H)，7.90(t，1H)，8.00(d，1H)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H)，10.25(brs，1H)；質譜MH+478。
實施例862-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇重複實施例79中描述的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例85的起始原料的製備中所述獲得，100mg，0.21mmol)、HATU(104mg，0.28mmol)和羥基乙酸(21mg，0.28mmol)，得到標題化合物，為固體(32mg，29％)；NMR譜(DMSO-d6)2.80(m，1H)，3.10(m，1H)，3.40(m，1H)，3.90-4.40(m，6H)，4.50(m，1H)，4.60(m，1H)，5.30(s，2H)，7.10(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(d，1H)，7.60(d，1H)，7.65-7.80(m，2H)，7.85(t，1H)，8.00(d，1H)，8.60(m，2H)，10.18(brs，1H)；質譜MH+536。
實施例872-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)重複在實施例1中描述的方法，使用羥基乙酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，但使產物經製備型HPLC純化，得到標題化合物，為黃色固體，48％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.75-2.85(m，1H)，3.05-3.2(m，1H)，3.5-3.65(m，1H)，3.75-3.9(m，2H)，4.0-4.2(m，3H)，4.25-4.4(m，2H)，4.55-4.7(m，1H)，5.3(s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.55-7.7(m，2H)，7.85-8.05(m，3H)，8.6(d，1H)，8.9(s，1H)；11.8(brs，1H)；質譜MH+536.5。
如在實施例1(起始原料的製備)中所述，使用(2S)-嗎啉-2-基甲醇(如在Journal of Medicinal Chemistry1998，41(11)，1934-1942中所述獲得)和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺，製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺，為固體，46％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.47(m，1H)，1.69(m，2H)，1.86(m，1H)，2.85(m，2H)，3.53(m，1H)，4.05(dt，1H)，4.31(dd，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.70(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dt，1H)，8.14(d，1H)，8.50(s，1H)，8.58(d，1H)，10.55(brs，1H)；質譜MH+478。
實施例88N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺三氟乙酸鹽重複在實施例1中描述的方法，使用N，N-二甲基甘氨酸和N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2S)-嗎啉-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(如在實施例87的起始原料的製備中所述獲得)，但使產物經製備型HPLC純化，得到標題化合物，為黃色固體，38％得率；NMR譜(DMSO-d6)2.8(s，6H)，3.15-3.3(m，1H)，3.45-3.75(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.05-4.2(m，3H)，4.3-4.45(m，3H)，4.6(dd，1H)，5.3(s，2H)，7.3-7.45(m，4H)，7.55-7.7(m，2H)，7.85-8.05(m，3H)，8.6(d，1H)，8.85(s，1H)；11.8(brs，1H)；質譜MH+563。
實施例892-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇鹽酸鹽重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚。用1當量1M氯化氫的乙醚溶液處理經層析後獲得的產物，得到標題化合物，為固體，35％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.8-1.95(m，1H)，3.15-3.3(m，2H)，3.95(d，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.9(d，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.4(s，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.0(t，1H)，8.8(s，1H)；9.2(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜MH+540。
如下製備用作起始原料的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚重複實施例21(起始原料的製備)中描述的方法，使用(2S)-哌啶-2-基甲醇(如在實施例7的起始原料的製備中對R-對映體的描述獲得)和2-氯代-4-[(5-氟代喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，得到2-氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，為淺棕色固體，55％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.45-1.85(m，5H)，1.95-2.05(m，1H)，2.85-3.0(m，1H)，3.35(d，1H)，3.7-3.8(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.6-4.7(m，1H)，7.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.75(t，1H)，8.0(d，1H)，8.5(s，1H)，9.6(brs，2H)，10.1(brs 1H)。
重複實施例21(起始原料的製備)中描述的方法，使用羥基乙酸和2-氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚，但使產物經柱層析純化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脫，得到2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-甘氨醯基哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，為黃色泡沫物，70％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.75(m，4H)，1.8-1.95(m，1H)，3.1-3.2(m，2H)，3.9-4.15(m，2H)，4.6-4.7(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，6.95(d，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.65-7.8(m，2H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；10.0(s，1H)。
實施例90N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺鹽酸鹽重複在實施例21中描述的方法，使用2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚。用1當量1M氯化氫的乙醚溶液處理經層析後獲得的產物，得到標題化合物，為固體，25％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.9-2.0(m，1H)，2.6(s，3H)，2.75(s，3H)，3.15-3.3(m，2H)，3.95(d，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.9(d，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.4(s，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.0(t，1H)，8.8(s，1H)；9.2(s，1H)，10.7(s，1H)；質譜MH+567。
採用如在實施例21(起始原料的製備)中所述方法，但由氯代-4-({5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)苯酚(如在實施例89(起始原料的製備)中所述獲得)起始，製備用作起始原料的為固體的2-氯代-4-[(5-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨醯基)哌啶-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)氨基]苯酚，產物經柱層析純化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脫，25％得率；NMR譜(DMSO-d6)1.4-1.55(m，1H)，1.6-1.8(m，4H)，1.85-1.95(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0-4.15(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.6-4.8(m，2H)，5.15-5.25(m，1H)，6.95(d，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.65-7.8(m，1H)，7.85(s，1H)，8.4(s，1H)，9.6(s，1H)；10.0(s，1H)。
實施例91N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺鹽酸鹽將5-{[(2R)-1-(氯代乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(200mg)、吡咯烷(0.31ml)和碘化四正丁基銨(70mg)的DMA(15ml)溶液於100℃加熱2小時。通過蒸發除去揮發性物質，使殘留物分配於DCM(10mL)和水(5mL)之間。分離有機相，用水(5ml)和飽和氯化鈉溶液(5ml)洗滌，經層析純化，用0-5％的10∶1甲醇/氨水溶液(0.880)的DCM溶液洗脫。合併合適的部分並濃縮，用1當量1M氯化氫的乙醚溶液處理殘留物，得到標題化合物，為固體(73mg)；NMR譜(DMSO-d6)1.2-1.3(m，1H)，1.45-1.55(m，1H)，1.7-2.05(m，6H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.25-3.45(m，3H)，4.2(s，2H)，4.45(t，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.3(s，2H)，7.25-7.4(m，4H)，7.55(d，2H)，7.8-7.95(m，3H)，8.55(d，1H)，8.7(s，1H)；10.1(brs，1H)，10.8(brs，1H)；質譜MH+573。
如下獲得用作起始原料的5-{[(2R)-1-(氯代乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺將氯代乙醯氯(0.54ml)加入到N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(3.0g，如在實施例1的起始原料的製備中所述獲得)，及N，N-二異丙基乙胺(1.1ml)的DMF(60ml)溶液中，攪拌該混合物2小時。通過蒸發除去揮發性物質，用水研磨殘留物，得到5-{[(2R)-1-(氯代乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺(2.95g)；NMR譜(DMSO-d6)1.9-2.1(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，4.2(dd，1H)，4.35(s，2H)，4.4-4.5(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.3(s，2H)，7.25-7.4(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8(t，1H)，7.9(t，1H)，8.0(d，1H)；8.55(s，1H)，8.6(d，1H)，10.25(brs，1H)；質譜MH+538.5。
實施例92N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺將氯代乙醯氯(46μl，0.62mmol)滴加到N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(240mg，0.54mmol，實施例57起始原料)和二異丙基乙胺(108μl，0.62mmol)的DCM(2ml)的冰冷卻溶液中。於室溫下攪拌該混合物1小時。加入吡咯烷(0.18ml，2.2mmol)，於室溫下攪拌該混合物2小時。將溶劑蒸發至幹，使殘留物溶於DMSO，過濾，經製備型HPLC-MS系統的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)純化，用水和乙腈(含2g/l甲酸銨)(梯度)的混合物洗脫。再經矽膠層析純化(洗脫液8％7N氨-甲醇的DCM溶液)，得到標題化合物，為白色固體(112mg，37％)；NMR譜(CDCl3)1.81(m，4H)，2.20-2.00(m，4H)2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，2.64(m，2H)，2.69(m，2H)，3.26(d，1H)，3.39(d，1H)，3.56(m，2H)，4.06(t，1H)，4.62(m，1H)，4.69(m，1H)，6.91(d，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.47(m，2H)，7.64(m，2H)，8.27(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s br，1H)；質譜MH+553。
實施例932-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(102mg，43％)；NMR譜(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.55(s，3H)，3.27(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，4.17-4.07(m，3H)，4.54(m，1H)，4.78(m，1H)，7.00(m，2H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.66(m，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s br，1H)；質譜MH+520。
採用在實施例57的起始原料中描述的類似方法，由5-羥基-2-甲基吡啶、3-氯代-4-氟代-1-硝基苯、4-氯代-5-氟代喹唑啉和(R)-2-吡咯烷甲醇製備N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺5-(2-氯代-4-硝基苯氧基)-2-甲基吡啶(4.5g，93％)；質譜MH+265。
3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(1.33g，100％)；質譜MH+235。所述反應在氧化鉑(代替披鈀炭)的存在下，在乙醇中進行。
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.83g，94％)；質譜MH+381.
N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(720mg，64％)；質譜MH+462.
實施例942-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(112mg，47％)；NMR譜(CDCl3)2.2-2.1(m，4H)，2.55(s，3H)，3.27(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，4.17-4.07(m，3H)，4.54(m，1H)，4.78(m，1H)，7.00(m，2H)，7.12(d，1H)，7.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.66(m，1H)，7.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s br，1H)；質譜MH+520。
按照實施例57起始原料的方法，由N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟代喹唑啉-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇製備N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(690mg，65％)；質譜MH+462。
實施例952-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(113mg，49％)；NMR譜(CDCl3)2.3-2.1(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，4.15-4.05(m，3H)，4.53(m，1H)，4.79(m，1H)，6.99(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(s，2H)；7.50(d，1H)，7.67-7.58(m，2H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.41(s，1H)，8.65(s，1H)，10.0(sbr，1H)；質譜MH+506。
採用在實施例57的起始原料中描述的類似方法，由3-羥基吡啶、3-氯代-4-氟代-1-硝基苯，4-氯代-5-氟代喹唑啉和(R)-2-吡咯烷甲醇製備N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺3-(2-氯代-4-硝基苯氧基)吡啶(4.8g，85％)；質譜MH+251。3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(2.28g，58％)；質譜MH+235。所述反應在氧化鉑(代替披鈀炭)的存在下，在乙醇中進行，處理後，殘留物經矽膠層析純化(洗脫液5％甲醇的DCM溶液)。
N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺(1.7g，81％)；質譜MH+367。
N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺；質譜MH+448。
實施例962-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(113mg，49％)；NMR譜(CDCl3)2.3-2.1(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，4.15-4.05(m，3H)，4.53(m，1H)，4.79(m，1H)，6.99(m，1H)，7.09(m，1H)，7.29(s，2H)；7.50(d，1H)，7.67-7.58(m，2H)，8.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.41(s，1H)，8.65(s，1H)，10.0(sbr，1H)；質譜MH+506。
按照實施例57起始原料的方法，由N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(S)-2-吡咯烷甲醇製備N-[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(448mg，61％)；質譜MH+462。
實施例972-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)嗎啉-4-基]-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.57mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(70mg，24％)；NMR譜(CDCl3)2.29(s，3H)，2.53(s，3H)，3.14(sbr，1H)，3.25(d，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.85-3.78(m，2H)，4.06(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.43(m，1H)，4.59(m，1H)，5.03(m，1H)，6.91(d，1H)，6.96(d，1H)，7.09(d，1H)，7.17(m，1H)，7.34(m，1H)，7.49(m，2H)，7.65(t，1H)，8.28(s，1H)，8.57(s，1H)，9.43(sbr，1H)；質譜MH+516。
根據實施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(3S)-嗎啉-3-基甲醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985))製備用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(320mg，50％)；質譜MH+548。
實施例982-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇重複實施例57的方法，使用N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(250mg，0.52mmol)和乙醯氧基乙醯氯，得到標題化合物(55mg，20％)；NMR譜(CDCl3)3.17(m，1H)，3.25(d，1H)，3.55(m，2H)，3.80(m，2H)，4.08(dd，1H)，4.20(m，2H)，4.41(m，1H)，4.59(t，1H)，5.01(m，1H)，5.30(s，2H)，6.95(d，1H)，7.03(d，1H)，7.25(m，1H)，7.39(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.75(m，1H)，8.56(s，1H)，8.59(d，1H)，9.43(sbr，1H)；質譜MH+536。
根據實施例57起始原料中所述方法，由N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-氟代喹唑啉-4-胺和(3S)-嗎啉-3-基甲醇(J.chem.Soc.Perkin Trans.1，2577-2580(1985))製備用作起始原料的N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-[(3R)-嗎啉-3-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(396mg，63％)；質譜MH+478。
實施例992-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例1的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，不同的是在蒸發溶劑後，使殘留物經歷製備型HPLC-MS系統的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)，用水和乙腈(含2g/l甲酸銨)(梯度)的混合物洗脫，得到標題化合物(115mg，51％)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.87(m，1H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，3.94(m，1H)，4.11(m，1H)，4.92(t，1H)，5.28(m，1H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.94(d，1H)，8.11-8.04(m，2H)，8.72(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜MH+514。
根據實施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(2R)-哌啶-2-基甲醇製備用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2R)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(415mg，73％)；質譜MH+456。
實施例1002-[(2S)-2-({[4-({3-基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇重複實施例1的方法，使用N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(200mg，0.45mmol)，不同的是在蒸發溶劑後，使殘留物經歷製備型HPLC-MS系統的HPLC柱(C18，5微米，19mm直徑，100mm長度)，用水和乙腈(含2g/l甲酸銨)(梯度)的混合物洗脫，得到標題化合物(100mg，45％)；NMR譜(DMSOd6和CF3CO2D)1.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.87(m，1H)，2.28(s，3H)，2.71(s，3H)，3.24(m，1H)，3.56(m，1H)，3.94(m，1H)，4.11(m，1H)，4.92(t，1H)，5.28(m，1H)，7.21(d，1H)，7.44(d，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.94(d，1H)，8.11-8.04(m，2H)，8.72(s，1H)，8.85(s，1H)；質譜MH+514。
根據實施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和(2S)-哌啶-2-基甲醇製備用作起始原料的N-{3-基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-[(2S)-哌啶-2-基甲氧基]喹唑啉-4-胺(391mg，52％)；質譜MH+456。
實施例1012-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇將N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺(200mg，0.43mmol)、羥基乙酸(36mg，0.47mmol)、二異丙基乙胺(0.22ml，1.28mmol)和HATU(179mg，0.47mmol)在DMF(2ml)中的混合物於室溫下攪拌16小時。加入更多的HATU(36mg)和羥基乙酸(8mg)。再攪拌該混合物16小時。在高真空下蒸發溶劑後，使殘留物溶於二氯甲烷中。生成的溶液用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後，殘留物經矽膠層析純化(洗脫液4％-7％7N氨-甲醇的二氯甲烷溶液)，得到標題化合物(132mg，60％)，為米色固體；NMR譜(CDCl3)2.03(m，1H)，2.23(s，3H)，2.28(m，1H)，2.30(s，3H)，2.54(s，3H)，2.77(m，1H)，3.01(m，1H)，3.15(m，1H)，3.34(m，1H)，3.47(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.20(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.62(m，1H)，5.20(m，1H)，6.92(d，1H)，6.97(d，1H)，7.10(d，1H)，7.18(m，1H)，7.32(m，1H)，7.45(s，1H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，8.29(s，1H)，8.56(s，1H)，9.62(sbr，1H)；質譜MH+529。
根據實施例57起始原料中所述方法，由5-氟代-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺和[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(實施例36起始原料)，製備用作起始原料的N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺(536mg，33％)；質譜MH+471。
權利要求
1.一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)和N(R3)SO2，其中R3為氫或(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在所述CH2或CH3基團的每一個上具有一個或多個滷代或(1-6C)烷基取代基或選自下列的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、氧代、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基氨基；Y選自氫、滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；a是0、1、2、3或4；每個R2可以相同或不同，選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基；X2為直接鍵或選自O、S、OC(R4)2、SC(R4)2、SO、SO2、N(R4)、CO和N(R4)C(R4)2，其中每個R4可以相同或不同，選自氫或(1-6C)烷基，且Q2為芳基或雜芳基，且其中Q2任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中-X2-Q2中任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3上任選攜帶一個或多個(例如1、2或3)滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基；X1為直接鍵或C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和(1-4C)烷基；環Q1為4、5、6或7元飽和或部分不飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子且任選含有1或2個選自O、S和N的另外的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1；X3為下式的基團-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-其中m為0或1，p為0、1、2、3或4，且q為0、1、2、3或4，R8、R9、R10和R11中的每一個可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，和Q3選自(3-7C)亞環烷基和(3-7C)亞環烯基；Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入該鏈的選自下列的基團分開O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R13為氫或(1-6C)烷基，且其中在任何Z、X1或X3基團中的任何CH2或CH3基團，而非雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個(例如1、2或3個)取代基，所述取代基可以是相同或不同的，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中由Q1表示的或在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代或硫代取代基。
2.一種如在權利要求1中所定義的式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)環烷基-氧基和(3-7C)環烷基-(1-6C)烷氧基，且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個氟代或氯代取代基，或選自以下的取代基羥基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基。
3.一種如在權利要求1或2中所定義的式I的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
4.一種如權利要求1-3中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中R1為氫。
5.一種如權利要求1-4中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Y選自滷代基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基和(2-4C)炔基。
6.一種如權利要求1-5中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Y選自滷素和(1-4C)烷基。
7.一種如權利要求1-6中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Y選自氯代基和甲基。
8.一種如權利要求1-7中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中a為0。
9.一種如權利要求1-8中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X2選自O、S和OC(R4)2，其中每個R4獨立為氫或(1-4C)烷基。
10.一種如權利要求1-9中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X2選自O、S和OCH2。
11.一種如權利要求1-10中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X2為O。
12.一種如權利要求1-10中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X2為OCH2。
13.一種如權利要求1-12中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2選自苯基和5-或6-元單環雜芳環，所述環包含1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、(3-6C)鏈烯醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯醯基氨基、(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，以及下式的基團-X4-R5其中X4為直接鍵或選自O、CO和N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，且R5為滷代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基-(1-6C)烷基、氨磺醯基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、N，N-二-(1-6C)烷基氨磺醯基(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷醯基氧基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中Q2中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3上帶有一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基。
14.一種如權利要求1-13中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，如在權利要求13中所定義。
15.一種如權利要求1-14中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，如在權利要求13中所定義。
16.一種如權利要求1-15中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異唑基，且其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，如在權利要求13中所定義。
17.一種如權利要求13-16中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺醯基、(1-4C)烷基磺醯基、(2-4C)烷醯基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基，(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基、(2-4C)烷醯基氧基、(2-4C)烷醯基氨基、N-(1-4C)烷基-(2-4C)烷醯基氨基、滷代基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基。
18.一種如權利要求13-16中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、溴代基、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙醯基、丙醯基、甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲醯基、N-甲氨基甲醯基、N，N-二甲氨基甲醯基、乙醯氧基，乙醯氨基、氟代甲基、2-氟代乙基、氯代甲基、2-氯代乙基、羥基甲基、2-羥基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、羧基甲基、2-羧基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N，N-二乙氨基甲基、N-甲基-N-乙氨基甲基、2-氨基乙基、2-(甲氨基)乙基、2-(乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、氨基甲醯基甲基、N-甲氨基甲醯基甲基和N，N-二甲氨基甲醯基甲基。
19.一種如權利要求13-16中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2任選攜帶1、2或3個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
20.一種如權利要求1-19中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q2選自2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和5-甲基-3-異唑基。
21.一種如權利要求1-20中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中基團-X2-Q2選自吡啶-2-基甲氧基、1，3-噻唑-4-基甲氧基、(5-甲基異唑-3-基)甲氧基、1，3-噻唑-5-基甲氧基、吡嗪-2-基甲氧基、(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基、(2-氟代苄基)氧基、(3-氟代苄基)氧基、(6-甲基吡啶-3-基)氧基、1，3-噻唑-2-基甲氧基和吡啶-3-基氧基。
22.一種如權利要求1-21中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X1選自直接的鍵和C(R7)2，其中每個R7可以相同或不同，選自氫和甲基。
23.一種如權利要求1-22中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X1選自直接的鍵、CH2和CH(CH3)。
24.一種如權利要求1-23中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1為5或6元飽和雜環基，所述雜環基含有1個氮雜原子和任選含有1或2個另外的獨立選自氧、氮和硫的雜原子，且該環通過環碳原子連接於基團X1。
25.一種如權利要求1-24中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基。
26.一種如權利要求1-25中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基。
27.一種如權利要求1-26中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1選自氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、2-、3-或4-高哌啶基、2、3、5、6或7-高哌嗪基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基。
28.一種如權利要求1-27中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基，且其中Q1通過環碳原子連接於基團X1-O，且其中Q1任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、氨基甲醯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、N-(1-4C)烷基氨基甲醯基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲醯基，且其中Q1中的任何雜環基任選具有氧代取代基。
29.一種如權利要求1-28中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X3為下式的基團-(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q-其中m、p和q不能都為0，及其中當m為0且p和q的總和為6時，那麼Z不是基團Q4-X5-，其中X5為直接鍵且Q4為雜環基，和其中當m為0且p和q的總和為1、2、3、4或5時，那麼Z不是氨基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基或基團Q4-X5-，其中X5為直接鍵且Q4為雜環基。
30.一種如權利要求1-28中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X3選自式-(Q3)m-(CR10R11)q-的基團和式-(CR8R9)q-(Q3)m-基團，其中m為0或1，q為1、2、3或4，且Q3、R8、R9、R10和R11如在權利要求1中所定義。
31.一種如在權利要求30中定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X3為式-Q3-的基團，其中Q3如在權利要求1中所定義。
32.一種如權利要求1-30中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X3為式-(CR8R9)q-的基團，其中q為1、2、3或4且每個R8和R9可以相同或不同，選自氫和(1-6C)烷基，且其中X3基團中的任何CH2或CH3基團任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個滷代取代基，且其中X3取代基中的任何CH2基團(其連接於2個碳原子)或任何CH3基團(其連接於碳原子)任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶選自以下的取代基羥基和(1-6C)烷氧基。
33.一種如權利要求1-30中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中X3選自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR8)-、-(CHR8CH2)-和-(CH2CHR8)-，其中R8選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基。
34.一種如權利要求1-33中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O、N(R12)、SO2和SO2N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z中的任何雜環基為含有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的完全飽和的4、5、6或7-元單環雜環基，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基。
35.一種如權利要求1-34中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Z選自羥基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基團Q4-X5-其中X5為直接鍵或選自O和N(R12)，其中R12為氫或(1-6C)烷基，且Q4為(3-7C)環烷基、(3-7C)環烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)環烯基、(3-7C)環烯基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基，條件是當X5為直接鍵時，Q4為雜環基，且條件是當m、p和q均為0時，則Z為雜環基，且其中在Z取代基中的任何雜環基選自四氫呋喃基、1，3-二氧戊環基、四氫吡喃基、1，4-二氧六環基、氧雜環庚烷基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述雜環基可以通過碳或氮連接於它所連接的基團，且其中在Z基團中的任何CH2或CH3基團，而不是雜環基環中的CH2基團，任選在每個所述CH2或CH3基團上攜帶一個或多個滷代基或(1-6C)烷基取代基或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲醯基、氨磺醯基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲醯基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基、(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺醯基氨基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶一個或多個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自滷代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、甲醯基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺醯基、(1-6C)烷基磺醯基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷醯基、(2-6C)烷醯基氧基以及選自下式的基團-X6-R14其中X6為直接鍵或選自O、CO、SO2和N(R15)，其中R15為氫或(1-4C)烷基，和R14為滷代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何雜環基任選攜帶1或2個氧代取代基。
36.一種如權利要求1-35中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，其中Z選自羥基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羥基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羥基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羥基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羥基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、四氫呋喃基和四氫吡喃基，且其中在Z中的任何雜環基任選攜帶1或2個取代基，所述取代基可以相同或不同，選自氟代基、氯代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
37.一種喹唑啉衍生物，其選自一個或多個以下的化合物2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-醇；1-[((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)羰基]環丙醇；3-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇；(2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(乙氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；2-{(3S)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；2-{(3R)-3-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-{3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-{(3S)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；2-{(3R)-3-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]哌啶-1-基}-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[二甲氨基)乙醯基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-醇；2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}-4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{(1S)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-{3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-{3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-{3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(2-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；5-({(2R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-2-基}甲氧基)-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-(4-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(3-氟代苄基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-[4-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-{3-甲基-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}喹唑啉-4-胺；5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；5-{[(2R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-N-[3-甲基-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(3R)-3-({[4-({3-氯代-4-[(5-甲基異唑-3-基)甲氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3R)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3R)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；2-((3S)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(3S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]吡咯烷-3-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；(N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(甲氧基乙醯基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2R)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；2-(S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-4-[(二甲氨基)乙醯基]嗎啉-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)-2-氧代乙醇；N-[3-氯代-4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]-5-({(2S)-1-[(二甲氨基)乙醯基]哌啶-2-基}甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5-{[(2R)-1-(吡咯烷-1-基乙醯基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-胺；2-[(2R)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2S)-2-({[4-({3-氯代-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；2-((2R)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-((2S)-2-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙醇；2-[(3R)-3-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)嗎啉-4-基]-2-氧代乙醇；2-((3R)-3-{[(4-{[3-氯代-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]甲基}嗎啉-4-基)-2-氧代乙醇；2-[(2R)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；2-[(2S)-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙醇；和2-[(2R)-4-甲基-2-({[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙醇；或其藥學上可接受的鹽。
38.一種藥用組合物，它包含如權利要求1-37中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及與之混合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
39.一種如權利要求1-37中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，它用作藥物。
40.一種如權利要求1-37中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，它用於在溫血動物例如人中產生抗-增殖作用，所述抗-增殖作用是單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生的。
41.一種如權利要求1-37中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，它用於在溫血動物例如人中產生erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。
42.一種如權利要求1-37中任一項定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，它用於在溫血動物例如人中產生選擇性erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。
43.一種製備如權利要求1中所定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，它包括(a)使式II的喹唑啉 其中R1、R2、X1、X2、Y、a、Q1和Q2具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外，方便地在合適的鹼的存在下與式III羧酸或其活性衍生物偶合Z-X3-COOHIII其中Z和X3具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外；或(b)為製備這樣的式I化合物，其中X2為OC(R4)2、SC(R4)2或N(R4)C(R4)2，可方便地在合適的鹼的存在下，使式IV的喹唑啉 其中X2a為O、S或N(R4)，而R1、R2、X1、X2、X3、Z、Y、a和Q1具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外，與式V化合物反應Q2-C(R4)2-L1V其中L1為合適的可置換基團，且Q2和R4具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外；(c)使式VI的喹唑啉 其中L1為合適的可置換基團，且R1、R2、X1、X2、X3、Y、a、Q1和Q2具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外，與式VII化合物或其活性衍生物偶合；Z-HVII其中Z具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外；或(d)為製備這樣的式I化合物，其中X2為O和Q2為2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或3-噠嗪基，可方便地在合適的鹼和合適的催化劑的存在下，使式IV的喹唑啉 其中X2a為O且其中R1、R2、X1、X3，Z、Y、a和Q1具有如在權利要求1-37中任一項限定的任何意義，但在必要時保護任何官能團除外，與2-溴代吡啶、4-溴代吡啶、2-氯代嘧啶、4-氯代嘧啶、2-氯代吡嗪或3-氯代噠嗪反應；並且此後，如果必要(i)將一種式I的喹唑啉衍生物轉化為另一種式I的喹唑啉衍生物；(ii)通過常規方法除去存在的任何保護基團；(iii)形成藥學上可接受的鹽。
全文摘要
一種式(I)的喹唑啉衍生物其中所述取代基如在說明書中所定義，它用於在溫血動物例如人中產生抗－增殖作用，所述抗－增殖作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產生。
文檔編號C07D417/14GK1882572SQ200480033528
公開日2006年12月20日 申請日期2004年9月14日 優先權日2003年9月16日
發明者R·H·布拉德伯裡, L·F·A·亨內奎恩, J·G·凱特爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司