延時啟動藥劑的發送並完全釋放藥劑的滲透裝置的製作方法

2023-10-08 04:46:04 3

專利名稱：：延時啟動藥劑的發送並完全釋放藥劑的滲透裝置的製作方法發明的領域本發明涉及活性劑的延時發送，緊隨該延時之後活性劑將基本被全部發送。更具體地說，涉及在初始延時後將活性劑幾乎全部發送到生物使用環境中的滲透激活裝置。發明的背景口服治療用的活性劑是一種方便又經濟的有效送藥方法。活性劑可以從口或其他任何消化通道中送入。該發送可以成一丸狀，它可以是斷續的，或是連續的。用於發送治療用活性劑的滲透發送裝置在現有技術中是已知的。這種裝置使用膨脹劑在經過數小時、數天、數月後將活性劑發送到使用環境中。膨脹劑吸收液體、膨脹、並以可控制的，通常是均衡的方式將有益的活性劑配方從裝置裡驅出。該滲透膨脹劑用來提供一種可控制的，通常是較慢的方式，並經過一段時間後的藥劑發送。對於希望發送有初始延時的情況，滲透裝置一直被用來進行可延遲並可進行控制地發送一種或多種活性劑。這裡通過引用而引入美國專利5,198,229，該專利的目的是提供將一種活性劑發送到胃腸系統上部的滲透裝置。該發送裝置包括可相互滑動插套的同心殼體。當放入胃中時，第一膨脹劑吸收液體。該膨脹劑膨脹並推動隔層，隔層又推動活性劑配方。該活性劑通過一個小出口以連續的、可控制的方式被送到胃環境中。所有的活性劑被送出後，殼體分開，飄浮的腔體暴露於胃環境中，裝置的比重便增加，並下沉排出胃中。這裡通過引用而引入美國專利5,312,318，該專利描述了對於需要發送多於一種的活性劑，或一種活性劑要分劑量服藥的情況，在滲透裝置中使用滑動插套的同心殼體。在一個特定實施例中，在一特定活性劑的初始快速放出之後是活性劑的延時發送。裝置一進入使用環境，活性劑的加載劑量就放出。延時發送的完成則是膨脹劑所致，該膨脹劑吸收液體並膨脹而將同心的殼體分離。殼體一分離，殼體內的活性劑便排出來。這裡通過引用而引入美國專利5,312,390，該專利描述了用於活性劑初始延時發送的滲透裝置。滑動插套的同心殼體隨著透過殼體吸收流體而分離。一個流體流動機構暴露於液體環境，並且活性劑以連續的、可控制的方式通過一個位於殼體端部的出口被排出，該出口與流體流動機構相對。美國專利5,358,502中描述了一種帶半滲透膜的滲透裝置，該膜含PH值敏感劑並在給定的PH值中溶解，從而釋放該裝置中的物質。如從上述專利中了解到的，用來提供活性劑的初始衝量以及活性劑的延時供給，並用來發送多種活性劑的滲透裝置已得到描述。然而人們一直渴望有一種以可靠的並可再現的方式發送一種或多種活性劑的改進方法及系統。發明概述我們已經了解到上述描述的裝置將以一種預定的方式打開，但是裝在裝置中的藥劑可能不會總是在希望的延時期後完全釋放到使用環境中。因此本發明的目的是提供一種在藥劑發送的初始延時期後將活性劑基本全部發送到流體使用環境中的吸收流體的發送裝置和方法。一方面，本方面的目的是提供一種由一個第一殼體和一個第二殼體組成的流體吸脹發送裝置。該殼體可彼此往復滑動插套。第一殼體包含一裝有活性劑配方和第一膨脹劑的活性劑發送腔。活性劑配方最少包含一種活性劑。第一殼體的開口端用於活性劑配方向使用環境的發送。第二殼體包含一個膨脹腔，用於在裝置暴露於使用環境後分離第一殼體和第二殼體。膨脹腔包含有第二膨脹劑和一個可選取的活塞。第一殼體中的第一膨脹劑確保將活性劑配方幾乎完釋放到使用環境中。另一方面，本方面的目的是提供一種由一個第一殼體和一個殼體封蓋組成的流體吸脹發送裝置。所述的殼體包含有一活性劑配方和一第一膨脹劑。該活性劑配方包含至少一種活性劑。所述的殼體還設有位於殼體內表面和活性劑配方之間的流動通路。所述的封蓋子包含一第二膨脹劑。本發明的進一步目的是提供一種用於在初始延時後將活性劑配方發送到使用環境的裝置，該裝置包含一個具有一封閉端和一個開口端的殼體。該殼體中裝有至少由一種活性劑組成的活性劑配方。該殼體還包含一膨脹劑。該裝置還包含一個密封殼體開口端的塞子。本發明的完善措施還包括一位於殼體內表面和活性劑配方之間的流動通路。本的進一步目的是提供一種用於在初始延時後將活性劑配方發送到使用環境的裝置，該裝置包含一個不可滲透的第一殼體和一個半滲透的第二殼體。第一、第二殼體可彼此往復插套。第一殼體中包含有活性劑配方，該活性劑配方包有至少一種活性劑。第一殼體中還包含有第一膨脹劑。第二殼體中裝有第二膨脹劑。第一殼體還設有一位於第一殼體內表面和活性劑配方之間的流動通路。附圖的說明附圖用於表示本發明不同的實施例，而不是用來限定範圍。相同的標號用於表示相同的結構。圖1是本發明的發送裝置的一個實施例的側剖面圖，裝置處於扣合或要放入使用環境之前的準備狀態。圖2表示圖1中的裝置放入使用環境後的操作情況，表示第二膨脹劑膨脹、裝置的第一和第二殼體分離使得第一膨脹劑激活，從而開始將活性劑配方發送到環境中。圖3表示圖1中的裝置的第一殼體在其有用壽命最後一段的操作情況，其中第一膨脹劑已膨脹並且活性劑配方被發送到使用環境。圖4是本發明的發送裝置的另一個實施例的側剖面圖，裝置處於閉合或要放入使用環境之前的準備狀態。圖5也是本發明的發送裝置的另一個實施例的側剖面圖，裝置處於閉合或要放入使用環境之前的準備狀態。圖6也是本發明裝置的另一個實施例的側剖面圖，裝置處於要放入使用環境之前的閉合狀態。圖7仍是本發明裝置的另一個實施例的側剖面圖，裝置處於要放入使用環境之前的閉合狀態。圖8是一個圖表，表示六個發明裝置的釋放特性。本發明的詳細說明本發明提供了一種用於將活性劑配方發送到液態使用環境中的裝置。對該裝置的激活有一個初始延時段，該延時段持續一個特定的時間，隨後活性劑配方便幾乎完全發送到使用環境中。定義「初始延時段」指的是從大約幾分鐘至大約一天，最好是在大約1小時至24小時之間，特別是大約2-15小時為好，通常為大約2-7小時。活性劑配方一旦開始從給藥裝置中送出，便一直持續到幾乎所有的活性劑配方全被輸出。「幾乎所有的活性劑配方」一語的含義是至少約95％的活性劑，最好是約97％以上並且通常是高於98％的活性劑配方被發送到流體使用環境中。活性劑配方最好製成團狀，即活性劑的量在活性劑發送開始的一小時內或更短的時間內，通常在大約30分鐘，最好在大約15分鐘內釋放。「半透性」指的是可使流體透過但不讓發送裝置中及使用環境中的其他成分透過的材料。「不透的」指的是既不讓流體透過又不讓發送裝置中的其他成分透過的材料，這樣這些材料向發送裝置裡或向外的移動便如此之慢以致於在發送過程中它們幾乎不會對裝置的功能產生任何反面影響。「活性劑配方」一詞的含義是指活性劑選擇性地配以可作藥用的載體及附加的惰性成分。應當明白在本發明裝置的活性劑配方中可配有多於一種的活性劑，並且「劑」或「藥」一詞的使用沒有任何排除使用兩種或更多種藥劑的含義。劑可以是不同形式的，如非荷電分子、分子配合物成分或無刺激性、藥理學可接受的鹽。另外，容易被體內的PH值、酶等水解的劑的簡單衍生物(如醚、脂、醯胺等)也可使用。本文所用的術語「活性劑」是指可提供某些生物學(通常是有益的)作用的物劑、藥物、化合物、物質的組合物和其混合物。這包括殺蟲劑、除草劑、殺菌劑、殺生物劑、殺藻劑、殺嚙齒類劑、殺真菌劑、殺昆蟲劑、抗氧化劑、植物生長促進劑、植物生長抑制劑、防腐劑、抗防腐劑、消毒劑、滅菌劑、催化劑、化學試劑、發酵劑、食品、食品添加劑、營養物質、化妝品、藥物、維生素、絕育劑、生育抑制劑、生育促進劑、微生物減弱劑和其它有益於環境的試劑。如本文所用的，該術語還包括可以在動物中產生局部或全身作用的任何生理學或藥理學活性物質，所述動物包括恆溫動物、人和靈長類；鳥、家禽或家畜如貓、狗、綿羊、山羊、牛、馬和豬；實驗室動物如小鼠、大鼠和豚鼠；魚；爬行類動物；動物園和野生動物等。可發送的活性劑包括無機和有機化合物，包括但不限於作用於外周神經、腎上腺素能受體、膽鹼能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、synoptic位點、神經效應器接合位點、內分泌和激素系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統、自體有效物質系統、營養系統、排洩系統、組胺系統和中樞神經系統。適宜的活性劑可選自例如蛋白質、酶、激素、多核苷酸、核代表、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、安眠藥和鎮靜劑、psychicenergizer、鎮定劑、抗驚厥藥、肌肉鬆弛劑、抗震顫麻痺藥、鎮痛劑、抗炎劑、局部麻醉劑、肌肉收縮劑、抗微生物劑、抗瘧藥、激素類藥物，包括避孕藥、擬交感神經藥、能夠引起生理作用的多肽和蛋白質、利尿劑，類脂調節劑，抗雄激素藥物、抗寄生蟲藥、腫瘤、抗腫瘤藥、降血糖藥、營養劑和補充物、生長添加物、脂肪、眼用藥物、抗腸炎劑、電解質和診斷試劑。本發明所用的有益的活性劑的例子包括乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、6-氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因醯胺、硫酸苯丙胺、鹽酸去氧麻黃鹼、鹽酸苄甲苯丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸苯甲嗎啉、鹽酸烏拉膽鹼、氯化乙醯甲膽鹼、鹽酸毛果芸香鹼、硫酸阿託品、溴化東莨菪鹼、碘化異丙醯銨、氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌醋甲酯、膽茶鹼、鹽酸頭孢氨苄、二苯哌丁醇、氯苯甲嗪、馬來酸甲哌氯丙嗪、苯氧苄氨、馬來酸硫乙哌丙嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、四硝赤醇、地高辛、異氟磷、乙醯唑胺、甲醋唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、氯地孕酮、對氯苯戊二醇、別嘌呤醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、磺胺乙醯異惡唑、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、地噻米松及其衍生物如倍他米松、去炎松、甲基睪酮、17-β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、強地松龍、17-β-乙醯氧孕酮、19-去甲孕酮、甲基炔諾酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、孕酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、苯氧苯丙酸、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、萘心安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛而、西米替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、茶鹼、葡萄糖酸鈣、酮基布洛芬、布洛芬、頭孢氨苄、紅黴素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、酚苄明、地爾硫卓、米力農、卡託普利、頭孢羥唑鈉甲酸酯、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、託美丁、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difunial、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、卡託普利。雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼唑替丁、硫糖鋁、etintidine、tetratolol、米諾地爾、氯氮卓、地西泮、阿米替林和米帕明。其它的例子是蛋白質和肽，包括但不限於胰島素、秋水仙鹼、高血糖素、甲狀腺刺激激素、甲狀旁腺激素和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳激素、促皮質素、促甲狀腺激素、促卵泡激素、絨促性素、促性腺激素釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產素、加壓素、催乳激素、生長激素、賴氨酸加壓素、促胰黴素、促黃體激素、LHRH、幹擾素、白細胞介素、生長激素如人生長激素、牛生長激素和豬生長激素、生育抑制劑如前列腺素、生育促進劑、生長因子、和人胰腺激素釋放因子。本文所用的術語「治療有效」量或率指活性劑產生所需治療(通常是有益的)結果所需的量或率。本發明的發送裝置可用於例如人或其它動物。使用環境可以是液體環境，可包括胃、腸道或身體的腔如腹腔或陰道。在治療過程中，可將單個或多個發送裝置用於主體。圖1為根據本發明的發送裝置的一個實施例的側剖面圖。所示的該裝置處於閉合或要放入使用環境前的準備狀態。發送裝置1包括一個殼體8和一個封蓋10。殼體8和封蓋10在該特定的實施例中被表示為不滲透的第一殼體12和半滲透的第二殼體14。第一殼體12和第二殼體14可相互滑動插接。第一殼體12圍起並確定了一個活性劑發送腔16並包含有第一膨脹劑20和活性劑配方22。第二殼體14包括一個膨脹腔18並含有第二膨脹劑30和可移動的不可滲透的隔層32。隔層32位於第二膨脹劑30和第一殼體12的開口端36之間。殼體12對環境敞開時可讓活性劑配方發送到環境中去。第一殼體12和第二殼體14的在端部的尺寸接近，以便在兩殼體之間形成適當的摩擦。產生的摩擦的大小要足以使兩殼體在第二膨脹劑30作用之前保持為一體，但又不至於大得使兩殼體在膨脹驅動作用時還不滑動分開。第一殼體12的端部邊緣34提供了一個供隔層32頂靠的臺或脊，它的作用是接受第二膨脹劑30的驅動力從而使兩殼體分開。在操作過程中，發送裝置1被放入使用的流體環境中，並且第二膨脹劑30開始通過第二殼體14從環境中吸收並浸透流體。第二膨脹劑30膨脹並通過隔層32向第一殼體12的邊34及配方22的端部施加驅動力，從而開始將第一殼體12和第二殼體14滑動分離。隨著第一殼體和第二殼體的分離，使用環境中的流體進入第一殼體的敞開端36，這樣便引起第一膨脹劑20吸收流體。隨著第一膨脹劑20吸收流體，它便膨脹並推動活性劑配方22。配方22從活性劑發送腔16中被排出至使用環境中。膨脹劑20繼續膨脹並將活性劑向外發送，直至膨脹劑20到達第一殼體12的開口端。此點最好發生在兩個殼體分開後大約30分鐘內，並且通常是在大約15分鐘內，此時活性劑配方22被全部發送出。圖2表示的是圖1中的發送裝置1在兩個殼體分開後的操作。第一殼體12在第二膨脹劑30膨脹驅動力作用下已與第二殼體14分開，而膨脹劑30尺寸的膨脹是從環境中吸收了流體的結果。此時第一殼體12的開口端36暴露在環境中，所有活性劑可被發送出。圖3表示的是圖1的發送裝置在活性劑幾乎全部發送在環境後的第一殼體12和活性劑發送腔16。第一膨脹劑20由於從第一殼體20的開口端36吸收流體而產生尺寸膨脹，從而將活性劑配方22從第一殼體12中推出。圖4是本發明的發送裝置的另一個實施例的橫斷面圖。在該實施例中，省略了圖1-3中的隔層32，並且膨脹劑30的推力直接作用於活性劑配方22上完成將殼體12和14分開。圖5也是本發明的發送裝置的另一個實施例的側斷面圖。該實施例與上面描述的裝置相類似。有一個由第一部分42和第二部分44組成的第三殼體40。該第三殼體限定了一個第二活性劑發送腔46。裝在該第二發送腔中的活性劑配方48可與活性劑配方22相同或不同。該活性劑本身可以是同樣也可以是不同的。該殼體可以由可溶性材料，如膠囊製成，以便當被引入流體環境中時，殼體40將溶解並且活性劑配方48作為裝載的劑量將被釋放出來。流體通過殼體14被吸收起到分離殼體12和殼體14並發送活性劑22的作用，如上面結合圖1所描述的。圖6表示了本發明的發送裝置的另一個實施例。該實施例與圖1所式的裝置相類似，包括一個不可滲透的第一殼體12、半滲透性的第二殼體14。第一殼體12中裝有第一膨脹劑20和活性劑配方22。在該實施例中，膨脹劑20和活性劑配方22沒有完成充滿第一殼體12。殼體12製成有一個位於殼體12內壁和活性劑配方22之間的流體流動通路24，以利於兩殼體分開後使流體迅速進入殼體12、加速膨脹劑20的膨脹並發送活性劑配方22。圖6中在活性劑配方22和第一膨脹劑20與殼體12分內壁之間都有流動通路，但是該流動通路可以只限定在活性劑配方22與殼體之間。圖7表示了本發明的發送裝置的另一個實施例。該實施例中殼體50中裝有膨脹劑54和活性劑配方56。與圖6的裝置相類似，膨脹劑54和活性劑配方56沒有完成充滿殼體50。而是在殼體50的內壁和活性劑配方56及膨脹劑54之間限定了一個流體流動通路58，以利於流體進入殼體50並發送活性劑配方56。圖7中在活性劑配方56及第一膨脹劑54與殼體50分內壁之間都有流動通路58，但是該流動通路可以只限定在活性劑配方56與殼體50之間。製成塞子60形式的第二膨脹劑是殼體50的開口端62的封蓋。一旦放入流體使用環境中，塞子60便膨脹並與殼體50分離，這樣就可使流體進入腔內。由於膨脹劑20和54分別通過吸收從開口36或62進入流動通路24和48的流體而產生作用，所以第一殼體20和50的壁最好是由不可滲透的材料製成，至少與第一膨脹劑20和54接觸的部分要由不可滲透的材料製成。這樣第一膨脹劑20和54就不會過早發生作用。如果活性劑或活性劑配料的組成對來自外部使用環境流體壓力的流體敏感，那麼第一殼體12和50最好全部都是由不可滲透材料製成，使外部流體不能進入，從而起到基本保護第一膨脹劑20和54以及活性劑配方22和56的作用。由於第二膨脹劑30是在殼體12和14仍然插套連接的狀態下通過吸收外部流體而產生作用的，所有第二殼體14的壁，起碼與第二膨脹劑30鄰近的部分的壁必須是半滲透性的。殼體12、14和50的壁可選擇包含附加成分，例如增塑劑。適用於殼體12、14和50中的不可滲透及半滲透成份，及適合的添加劑在現有技術中是已知的，例如美國專利4,874,388所描述的，這裡通過引用而引入該文獻。本發明的發送裝置是無毒的、具有生物惰性、對身體組織無過敏性和刺激性，並保持其物理及化學性質，也就是說該裝置在發送期間不會在環境中腐蝕或降解。裝置只是在預定的使用期限內不可溶解，隨後可在使用環境中溶解掉，這一點在本發明的範圍之內。因而所設想的發送器是這樣的它不受環境的影響、在使用位置處可溶解，或者說在預定的使用期間內只有輕微的溶解，這樣其內的活性劑一旦被排出它就分解或侵蝕掉。第一和第二膨脹劑20、30、56和60是無毒的、無過敏性，並具有生物惰性。裝置中的第一和第二膨脹劑可以相同也可不同。在一個實施例中，膨脹劑包含有滲透聚合物(osmopolymer)。滲透聚合物與水和含水的生物流體發生反應並均衡地鼓起或膨脹。滲透聚合物具有在液體中膨脹並使被吸入或吸收的液體在聚合物結構中保持很大部分的能力。在另一個實施例中膨脹劑包含一滲透劑(osmagent)。滲透劑又以滲透有效的溶質或化合物著稱。適用於本發明目的的滲透劑包括沿其半滲透性的，即可使液體透過的壁可呈現滲透壓力梯度的無機化合物或有機化合物。在另一個實施例中，膨脹劑包括一漫布在滲透聚合物內的滲透劑。膨脹劑可以是片狀或層狀，或可以是多片或多層。滲透劑或滲透聚合物是任何適當的形式，如顆粒、晶體、丸、多孔的水凝膠，彈性的聚合的多孔塑料及類似材料。滲透劑和滲透聚合物在現有技術中已知，並且在美國專利3,865,108、4,002,173、4,207,893、4,327,725和4,612,008均有描述，這裡通過引用而引入這些文獻。隔層32可包含一種可基本上不讓流體透過並限制混在膨脹劑中的流體進入到第一殼體中的成分。它起到基本保持活性劑配方22和膨脹層的完整性的作用。另外，隔層32保證由第二膨脹劑30產生的膨脹驅動力直接作用在第一殼體12上，使第一和第二殼體分離。這樣隔層32必須具有足夠的強度、厚度和剛度來傳遞作用到第一殼體12上的驅動力。適用於活塞32的典型的不可滲透的材料在現有技術中是已知的，並且在美國專利4,874,388中有描述，這裡通過引用而引入該文獻。活性劑配方包括要發送的、通常是存在於載體物質中的活性劑，再加上附加的惰性成分，或也可不要附加的惰性成分，活性劑可以是液體、固體、半固體或熱敏性組分。活性劑配方可另外包括含有可使其被裝入發送器時仍能保持其物理結構和化學完整性的活性劑的藥劑形式。這些形式可以不受限制地包括加有或沒有密度元素的藥片、機體藥片(matrixtablets)、圓球、藥丸和加長形藥片；膠囊；基元(elementery)滲透泵，如美國專利3,845,770中所描述的；微滲透泵，如美國專利3,995,631、4,034,756、4.111,202中所描述的；以及多腔滲透系統，推-拉和推-溶滲透泵，如美國專利4,320,759、4,449,983中描述的。在此通過引用而引入這些文獻。可用於藥物的載體可包括一種以上的成分，例如緩衝劑、粘度調節介質、表面活性劑、染料、滲透增強劑、蛋白抑制劑，或其他現有技術已知的組成成分和添加劑。載體可包含一種以上的活性劑。活性劑配方可腐蝕或分解並且可以以蠟配方、固體芯狀或藥片的形式存在。配方可以是一暴露在液體中就立即溶解，或者在有或沒有賦形劑存在的情況下慢慢地分解，以便控制分解速度的。活性劑配方可以多種方式設計來提供特殊的藥劑發送形態，在一個實施例中，該配方包含有生物可用的、能在液體環境中緩慢分解的固體表面活性劑。在另一個實施例中，該配方可包括一個不溶於流體的蠟和一表面活性劑，以便該配方容易在環境中腐蝕。在另外一個實施例中，該配方可以是起泡的並且以充分擴散的形式進行藥劑發送。這是通過附加固體鹼性化合物而實施的，該固體鹼性化合物在使用環境中酸的作用下能放出二氧化碳。美國專利4,265,874中描述了可適用的鹼性化合物，這裡通過引用而引入該文獻。在另一個實施例中，該配方可以包括一滲透劑或溶質，如上述參考文獻中所描述的以膨脹劑作為基礎，以便配方與環境流體一相接觸，就溶解。在另一個實施例中，藥劑配方可由藥劑和熱敏成分組成。在該實施例中，在室溫為21℃並在其幾攝氏度的範圍內時配方具有象固體的特性。並且具有接近哺乳動物體溫37℃並在其幾攝氏度的範圍內的熔點。「熱敏」一詞在這裡表示在高達31℃的溫度，藥劑載體成分的物理-化學特性表現為固體或象固體的特性，而當從31℃再加熱，通常溫度在31℃-45℃時就變為流體、半固體或粘滯狀態。適用作活性劑載體和賦形劑的材料在現有技術中已知，如美國專利4,595,583、4,874,388中所描述的，這裡通過引用而引入這些文獻。裝在發送裝置中的活性劑的量應是能足以提供要在送藥原地達到期望的治療效果的量。實踐中，這個量將根據特定的藥劑、送藥地點、嚴重程度、所期望的治療效果而在大範圍內變化，但範圍將在0.01ng至500mg之間。為了恰當地發送活性劑，在某些發送裝置的實施例中，希望向特殊的使用環境發送活性劑。這樣裝置就可以要在特殊的使用環境中保持一段時間直至活性劑配方被發送，或者說裝置就要在發送活性劑配方之前通過一特殊的環境來到另一個環境。在這種情況下，裝置中包括有附加元素(元件)，或者以一種為該特殊的發送而提供的方式來設計該裝置。例如，當使用環境是反芻動物的瘤胃時，發送裝置中應包括密度元素，以便使裝置加重並在送藥期間能保持在瘤胃中。密度元素在現有技術中是已知的，如美國專利4,874,388中所描述的，這裡通過引用而引入該文獻。當使用環境是人的胃時，可能則希望裝置的初始密度要低，或在裝有活性劑的裝置內艙部分包含有空氣。這種情況下，裝置將浮在胃裡東西的上面並保留在胃中直至裝置打開釋放出配方。另一方面，如果想要延遲活性劑的釋放，比如如果活性劑被胃裡的東西裹著而不能起作用，或會引起噁心或由於刺激胃粘液而引起出血，則不希望在胃裡釋放活性劑，這時可將腸溶包衣至少要敷在由半滲透膜組成的發送裝置的殼體部分。腸溶包衣在胃中保持完整但一到達小腸就迅速溶解，隨後便可使流體被吸收而啟動發送裝置。腸溶包衣在現有技術中是已知的，例如在MACKPublishigCo.，Easton，PA的「Remington′s醫藥科學」中有討論。發送裝置的兩個殼體分離的滯後時間和發送活性劑配方的完整時間可通過好幾種在特定的時間以高速啟動發送器的方式來控制。例如，流體被吸入每一膨脹劑的速度，這樣膨脹劑的膨脹速度可以半透膜或多孔網的特殊選擇得到控制。膨脹劑的膨脹速度也可以通過對膨脹劑成分的選擇來控制。第一、第二殼體相互插套的長度也決定著兩殼體分離所需要的時間。這些控制方式可結合起來使用。這些控制方式在現有技術中是已知的，不需過多的試驗就可決定。流體流動通路形成在活性劑配方22和殼體12或50之間，並且可延伸至第一膨脹劑20和54與殼體12和50之間。流體流動通路所佔的空間至少是殼體內橫截面的5％，通常大約在內橫截面的5％至75％之間，並且常常在內橫截面的20％至60％之間。本發明的發送裝置，可用標準的生產技術來製造。在製備本發明的裝置中，第一殼體12(容器)和第二殼體14(蓋)可分開進行模壓或擠壓成所希望的形狀。可用來製作第二殼體14的半滲透材料包括例如，Hytrel聚酯彈性材料(DuPont)、纖維素酯、水流量增強的乙烯乙酸乙烯酯共聚物，半滲透膜通過將剛性聚合物與溶於水的低分子量化合物和其他現有技術已知的半滲透材料相混合來製作。可用來製作第一殼體12的不滲透材料包括，例如，聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、Hytrel聚酯彈性材料(杜邦DuPont)和其他現有技術中已知的其他不滲透材料。另外硬膠囊的兩個部分可被包覆，一部分用不滲透材料，另一部分用半滲透材料，例如纖維素酯基的聚合物混合物。在說明性的較佳實施例中，組裝好的扣合在一起的裝置的尺寸大小約為「3」號至「○○」硬膠囊。膨脹劑20由一種滲透材料製成並且所形成的尺寸要適合裝入容器12中。該層在一個旋轉式雙層藥片擠壓機上壓成片狀。膨脹劑30由滲透材料製成並且隔層32由不滲透材料製成。兩者製造成適於裝入封蓋14的形狀，並放在旋轉式雙層藥片擠壓機上擠壓。參照圖1，該裝置按下列方式組裝將膨脹劑20裝入容器12與開口端36相對的一端。然後將活性劑配方22放入膨脹劑20的頂上。該配方可以是液體、固體、半固體、粉末或成藥片形。膨脹劑30和隔層32放入封蓋14內並將封蓋裝在填充滿了的容器12上，以便隔層32與填充滿了的容器12的開口端相鄰接。下面的實施例用來說明本發明。它們沒有限制本發明保護範圍的意思。根據本發明的說明書、附圖和權利要求書，本發明的各種變化及等同形式對於所屬領域的普通技術人員來說將是顯而易見的。例1一種根據本發明的發送裝置，用於發送黃體酮進入結腸而產生激素補充療法，該發送裝置配備如下將100mgCrosspovidoneXL-10(InternationalSpecialtyProducts，WayneNJ)粉劑在旋轉壓力機中壓成一個圓柱形的藥片以形成該裝置的第一膨脹層。該藥片的一面是凸圓形與該裝置的形狀相一致，而另一面是平的。該裝置的第二膨脹層是由一個滲透層和一個阻礙層形成。滲透層形成如下將氯酸鈉(NaCl)按尺寸篩分並用一個21目篩眼的QuardoMill用最大速度篩選。將該幹的成分與其他幹成分按如下比例放入Glatt流化床制粒機的制粒機粒化器58.75wt％的羧甲基纖維素納(NaCMC)，30wt％NaCl(按上述方法配製的)，5.0wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon)，和1.0wt％紅氧化鐵。將這些幹成分充分混合10分鐘。將5.0wt％HPC-EF(Aqualon，Wilmington，DE)溶於純水中並噴灑在幹的成分上直至這些成分成為粒狀。然後將硬脂酸鎂(0.25wt％)加入這些粒狀物中並將其充分混合5分鐘。裝置的第二膨脹劑的阻擋層按如下方式形成。將95wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon)和5.0wt％的硬脂酸用40目的篩網進行尺寸篩分。將篩過的材料放入Hobart混合器的混合容器中混合10分鐘。然後邊混合邊慢慢加入乙醇直至形成潮溼物。然後將潮溼物用20目的篩網過篩，並使該潮溼顆粒在空氣中乾燥12小時。乾燥之後，將粒狀物再用20目的篩網過篩。為形成裝置的第二膨脹劑層，將滲透層顆粒(200mg)和阻擋層顆粒(50mg)放入旋轉壓力機壓縮成柱狀雙層藥片，滲透層的這一面呈凸圓體，阻擋層的這一面呈平面。藥片在兩層中間形成一個清楚分明的界面。裝置的藥劑層包括80wt％的黃體酮，10wt％CrosspovidoneXL-10(InternationalSpecialtyProducts，WayneNJ)和9.5wt％的聚氧化乙烯40硬脂酸鹽(ICIAmericainternational，Wilmington，DE)。在製備過程中，每一成分都要用40目的篩網過篩，並將篩選的成分以一適當的比例放入一混合容器。將幹成分充分混合直至形成潮溼物。然後將該潮溼物用20目篩網過篩，再將篩過的顆粒物在40℃的溫度進行24小時的乾燥。乾燥以後，再用20目的篩網過篩。然後將硬脂酸鎂(0.5wt％)加入這些粒狀物中並使其充分混合5分鐘。然後將該包含有100mg黃體酮的藥劑層顆粒(125mg)放入旋壓機中壓成柱狀藥片，其頂面和底面都是平的。有一個封閉端和一個開口端，由乙烯乙酸乙烯酯共聚物(9wt％乙酸乙烯酯)製成的第一殼體(藥劑容器)，是通過下述加工製成的將丸狀的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)放入一個其膛內溫度為130℃的擠壓機中，並將材料擠入一個模子以便形成容器。讓EVA在模子中冷卻，然後將製成的容器從模子中取出。一個純淨的O號明膠膠囊被用於形成裝置的第二殼體(發動機組件)。裝置的第二膨脹層部分被放入膠囊的較短的一段中，藥片呈凸圓的一端指向殼體的封閉端。聚乙烯吡咯烷酮(PVPk29-32，InternationalSpecialtyProducts)溶入甲醇中然後噴在膠囊表面作為一個2mg的子塗層。75wt％的乙酸纖維素(纖維素醋酸酯)398-10(EastmanChemical，Kingsport，NJ)和25wt％聚乙二醇3350(UnionCarbide，Danbury，CT)溶入丙酮/甲醇(80/20wt/wt)溶液中製成4wt％的固體溶液。這個溶液被噴到子塗層上以形成一個70mg的半滲透膜。第二殼體在50℃和50％RH條件下乾燥72小時，然後在50℃和環境相對溼度(RH)下乾燥24小時，以逐漸冷卻塗層和去除殘留的溶劑。將裝置的第一膨脹劑裝入第一殼體並使藥片的凸圓面指向殼體的封閉端，以便裝配該發送裝置。然後將藥劑層放在第一膨脹劑的上面。將第一殼體的開口端插入第二殼體的開口端，並將兩殼體往一塊兒擠壓直至第一殼體、第二膨脹劑層、和第二殼體緊密地貼合在一起。裝置的打開時間如圖8所示。將裝置放入人造胃液(PH1.4)中2小時，再放入人造腸液中22小時。打開時間確定為滲透性的蓋與藥劑容器相分離所佔的時間。對黃體酮的濃度由用乙醛增溶後的HPLC進行測定。六種裝置的黃體酮釋放特性如圖8所示，該圖表明裝置的打開時間在11-14小時之間，並且發送在打開的1小時之內完成。例2一個含有100mg黃體酮的藥片裝入2#膠囊並用與例1中相同的裝置給藥。一給藥膠囊就立即分解並放出初始的100mg的黃體酮，餘下的100mg將在13小時後給藥。例3一種根據本發明的發送裝置，用於將人體生長激素髮送到結腸，該發送裝置製備如下90mgCrosspovidoneXL-10(InternationalSpecialtyProducts)粉劑在旋轉壓力機中被壓成一個圓柱形的藥片以形成該裝置的第一膨脹層。該藥片的一面是凸圓形與該裝置的形狀相一致，而另一面是平的。該裝置的第二膨脹層是由一個滲透層和一個阻礙層形成。滲透層形成如下將氯酸鈉(NaCl)按尺寸篩分並用一個21目篩眼的QuardoMill用最大速度篩選。將該幹的成分與其他幹成分按如下比例放入Glatt流化床制粒機的制粒機粒化器58.75wt％的羧甲基纖維素納(NaCMC)，30wt％NaCl(按上述方法配製的)，5.0wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon)，和1.0wt％紅氧化鐵。將這些幹成分充分混合10分鐘。將5.0wt％HPC-EF(Aqualon)溶於純水中並噴灑在幹的成分上直至這些幹的成分成為粒狀。然後將硬脂酸鎂(0.25wt％)加入這些粒狀物中並將其充分混合5分鐘。裝置的第二膨脹劑的阻擋層按如下方式形成將95wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon)和5.0wt％的硬脂酸用40目的篩網進行尺寸篩分。將篩過的材料放入Hobart混合器的混合容器中混合10分鐘。然後邊混合邊慢慢加人乙醇直至形成潮溼物。然後將潮溼物用20目的篩網過篩，並讓潮溼顆粒在空氣中乾燥12小時。乾燥之後，粒狀物再用20目的篩網過篩。為形成裝置的第二膨脹劑層，將滲透層顆粒(250mg)和阻擋層顆粒(50mg)放入旋轉壓力機壓縮成柱狀雙層藥片，滲透層的這一面呈凸圓體，阻擋層的這一面呈平面。藥片在兩層中間形成一個清楚分明的界面。裝置的藥劑層包括6.67wt％的重組體人體生長激素(HGH)(ARES-Serono，Norwell，MA)，78.33wt％水楊酸鈉(BryantLab，Berkekey，CA)和15wt％的玉米油(SpectrumChemical，Gardena，CA)。在製備過程中，水楊酸鈉和HGH分別要用80目的篩網過篩。將按尺寸篩選的上述成分幹著進行混合15分鐘。然後將玉米油一滴一滴地加入並混合直至均勻。然後將該油性物用40目篩過篩以便形成顆粒狀物。然後將該藥劑層顆粒(216mg)放入旋壓機中壓成柱狀藥片，其頂面和底面都是平的。第一殼體(藥劑容器)有一個封閉端和一個開口端，由乙烯乙酸乙烯酯共聚物(9wt％乙酸乙烯酯)製成的，該殼體通過下述加工製成的將丸狀的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)放入一個其膛內溫度為130℃的擠壓機中，並將材料擠入一個模子以便形成容器。讓EVA在模子中冷卻，然後將製成的容器從模子中取出。一個純淨的O號明膠膠囊被用於形成裝置的第二殼體(發動機組件)。裝置的第二膨脹層部分被放入膠囊的較短的一段中，藥片呈凸圓的一端指向殼體的封閉端。90wt％的乙酸纖維素398-10(EastmanChemical，Kingsport，NJ)和10wt％聚乙二醇3350(UnionCarbide，Danbury，CT)溶入丙酮/甲醇(80/20wt/wt)溶液中製成4wt％的固體溶液。這個溶液被噴到膠囊上以形成一個29mg的半滲透膜。第二殼體在50℃和50％RH條件下乾燥72小時然後在50℃和環境相對溼度(RH)下乾燥24小時以逐漸冷卻塗層和去除殘留的溶劑。將裝置的第一膨脹劑裝入第一殼體並使藥片的凸圓面指向殼體的封閉端，以便裝配該發送裝置。然後將藥劑層放在第一膨脹劑的上面。將第一殼體的開口端插入第二殼體的開口端，並將兩殼體往一塊兒擠壓直至第一殼體、第二膨脹劑層、和第二殼體緊密地貼合在一起。該裝置的打開時間的測量與例一中所描述的一樣，該打開時間約為6小時。在一項對狗的過渡研究中，將該裝置給狗餵食。然後測定狗的糞便中的HGH配方。研究的結果表明，平均86％的HGH配方被送出，相比之下沒有第一膨脹劑層的裝置只有62％。例4一種根據本發明的發送裝置，用於發送125mg黃體酮進入結腸而用於激素補充療法，該發送裝置製備如下有一個封閉端和一個開口端，由乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA9wt％乙酸乙烯酯)製成的第一殼體(藥劑容器)，放入一個其膛內溫度為130℃的擠壓機中，以便形成0.762cmID、0.876cmOD的容器。將一膨脹劑藥片裝入第一殼體。該藥片是通過將125mg的CrosspovidoneXL-10(InternationalSpecialtyProducts，WayneNJ)粉劑放在旋轉壓力機中被壓成一個直徑為0.556cm長度為0.556cm的圓柱形的藥片而製成的。在該藥片和殼體內壁之間有一個0.206cm的液體流動通路。將活性劑藥片放在該膨脹劑藥片的上面。該125mg的活性劑配方藥片包含80wt％的黃體酮，10wt％CrosspovidoneXL-10(InternationalSpecialtyProducts，WayneNJ)和10wt％的聚氧化乙烯40硬脂酸鹽(ICIAmericainternational，Wilmington，DE)。在該配方的製備如下將上述成分用40目的篩網過篩、與乙醇混合而形成潮溼物、再用20目的篩網過篩、在40℃的溫度進行24小時的乾燥。加入硬脂酸鎂(0.5wt％)。將該合成的活性劑配方放入旋壓機中被壓成一個直徑為0.556cm長度為0.556cm的圓柱形的藥片。將該藥片放入第一殼體，該殼體有一個位於該活性劑配方藥片和第一殼體內壁之間有一個0.206cm的液體流動通路。液體流動通路佔殼體內橫截面的46％。裝置的第二殼體由一個純淨的O號明膠膠囊形成。裝置的第二膨脹劑由下列成分組成58.75wt％的羧甲基纖維素納(NaCMC)，30wt％NaCl，5.0wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon，wilmington，DE)，和1.0wt％紅氧化鐵。混合10分鐘後，將5.0wt％HPC-EF(Aqualon，Wilmington，DE)溶於純水中並噴灑在幹的成分上直至這些幹的成分成為粒狀。然後將硬脂酸鎂(0.25wt％)加入這些粒狀物中並將使該第二膨脹層顆粒充分混合5分鐘。不可滲透層是由95wt％羥丙基甲基纖維素E-5(Aqualon)和5.0wt％的硬脂酸經40目的篩網篩分後組成的。將篩過的材料放入Hobart混合器的混合容器中混合10分鐘。加人乙醇直至形成潮溼物。然後潮溼物在用20目的篩網過篩，並讓潮溼物在空氣中乾燥12小時。之後，粒狀物再用20目的篩網過篩。200mg的膨脹層顆粒和50mg的不可滲透層顆粒放進一旋轉擠壓機中一起擠壓形成一個雙層藥片。將該藥片放入一個膠囊，使其膨脹層衝下。聚乙烯吡咯烷酮(PVPk29-32，InternationalSpecialtyProducts)溶入甲醇中然後噴在膠囊表面作為一個2mg的子塗層。75wt％的乙酸纖維素398-10(EastmanChemical，Kingsport，NJ)和25wt％聚乙二醇3350(UnionCarbide，Danbury，CT)溶入丙酮/甲醇(80/20wt/wt)溶液中。該4wt％的固體溶液被噴到子塗層上以形成一個70mg的半滲透膜。第二殼體在50℃和50％RH條件下乾燥72小時然後在50℃和環境相對溼度(RH)下乾燥24小時。第二殼體的開口端緊套在第一殼體的開口端上，並將兩殼體壓緊在一起。例5按照例1中描述的方式製備8個裝置。這些裝置通過口服餵給捆綁著的狗，放入狗的咽喉深處，以便藥被整個吞下。給藥之後立即送水，以便確保裝置進入胃中。在工作日期間對狗定期監視。在每次觀察中對在籠子中發現的任何糞便物進行仔細檢查。在糞便中發現該裝置的時間用來估價裝置的傳遞時間。表1表示這8個裝置的傳遞時間和發現的藥量。從表1中可以看出，雖然傳送時間依狗的不同而變化，但裝置按預定的方式發送了多於95％的活性劑配方。如果類似的裝置製成沒有位於殼體和活性劑配方之間的液體流動通路，則藥的發送不如預期的，因為殘留在裝置中的活性劑配方在0-82％之間變化。上面的描述只是為了容易了解本發明而給出。應當明白這裡沒有任何限制的必要，因為對所屬領域的技術人員來說改變是顯而易見的。權利要求1.一種流體吸脹的發送裝置，適用於經過一個預定的裝置啟動初始延時段後再將活性劑配方發送到流體使用環境中，該裝置包括(a)一個第一殼體和一個第二殼體，該第一殼體和第二殼體可彼此往復滑動插套，所說的第二殼體是半滲透性的；並且(b)所述的第一殼體中包含有活性劑配方，活性劑配方包括最少一種活性劑和第一膨脹劑；並且(c)所述的第二殼體包含一第二膨脹劑。2.如權利要求1所述的裝置，還設有位於殼體內表面和活性劑配方之間的流體流動通路。3.一種流體吸脹的發送裝置，適用於經過一個預定的裝置啟動初始延時段後再將活性劑配方發送到流體使用環境中，該裝置包括一個殼體和一個殼體的封蓋，所述的殼體中包含有活性劑配方，活性劑配方包括最少一種活性劑和第一膨脹劑；並且還設有位於殼體內表面和活性劑配方之間的流動通路；所述的封蓋中包含一第二膨脹劑。4.一種流體吸脹的發送裝置，適用於經過一個預定的裝置啟動初始延時段後再將活性劑配方發送到流體使用環境中，該裝置包括一個具有一封閉端和一個開口端的殼體和一個密封殼體開口端的塞子，所述的殼體包含有活性劑配方，該活性劑配方包括至少一種活性劑和一膨脹劑；其改進在於包括一位於殼體內表面和活性劑配方之間的流體流動通路。5如權利要求4所述的裝置，其中所述的塞子中含有第二膨脹劑。6如權利要求1，2，3或4所述的裝置，其中第一殼體是不滲透的。7如權利要求1，2，3或5所述的裝置，其中所述的第一和第二膨脹劑選自osmagents、滲透聚合物和其混合物。8如權利要求1，2或3所述的裝置，還包含一個位於所說第二膨脹劑和所說活性劑配方之間的隔層。9如權利要求1，2，3或4所述的裝置，其中所述的活性劑配方包含有黃體酮。10如權利要求1，2，3或4所述的裝置，其中所述的活性劑配方包含有人體生長激素。11如權利要求1，2，3或4所述的裝置，其中所述的活性劑配方選自液體、固體、半固體、熱敏組份，和其混合物。12如權利要求1，2或3所述的裝置，其中還包括一個圍繞所說第一殼體和第二殼體的第三殼體。13如權利要求12所述的裝置，其中所述的第三殼體確定了第二活性劑的發送腔。14如權利要求1，2，3或4所述的裝置，其中還包含有一層腸溶包衣。全文摘要本發明的目的在於提供一種流體吸脹的藥劑發送裝置,它適用於活性劑配方向流體使用環境的發送有一個初始延時段的情況,所述的啟動或激活發送裝置的初始延時段是一段預定的時間。活性劑配方從發送裝置向外發送的過程是連續的,一直持續到幾乎所有活性劑配方都被送出,這是由於活性劑發送腔中的膨脹劑的膨脹所致。文檔編號A61K31/57GK1186427SQ96194381公開日1998年7月1日申請日期1996年5月29日優先權日1995年6月2日發明者董良昶,黃錫禮,任思紅,勞倫斯·G·哈梅爾,麥可·H·迪利,克裡斯特爾·波洛克申請人:阿爾薩公司