一種乙醯胺衍生物的新用途的製作方法
2023-10-09 23:33:59
專利名稱：一種乙醯胺衍生物的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及生殖領域，也屬於生殖健康、優生優育領域。更具體說本發明是關於一類能極大促進正常哺乳動物包括人生殖能力的提高、也能用來治療哺乳動物包括人生育能力低下或不孕不育的乙醯胺類化合物。
人口的迅速增長，需要人類尋找更多的食物，尤其是高蛋白的肉食，而目前主要的肉類由哺乳動物豬、牛、羊、馬、驢等生產，牛、馬、驢在生產勞動中還是重要的勞力，能為人類的生產勞動帶來很大方便。因此，尋找能極大促進哺乳動物生殖能力的藥物，能為人類帶來具大的財富。顯然，本發明對珍稀動物繁衍保護也具有重要意義。
隨著環境汙染的日益嚴重、人們生活節奏的加快及生活壓力的增加，人類生育能力都有不同程度的下降，男性生育能力下降更多，近50年來的調查表明，男性精液精子數量下降了近一半，男性低育、不育患者不斷增多。
由於人類生精過程及其複雜，受影響的因素很多，目前對於特發性少精、弱精、死精子及畸形精子所致男性不育的發生機理尚不清楚，可能與環境、生活習慣、心理狀況、工作壓力都有關係，治療上無有效藥物，治療效果很不理想。而生兒育女是人類生殖繁衍生殖的基礎，因此，尋找安全、高效、低毒副作用的促生育藥物、治療男性低育、弱育及不育的藥物是迫切的需要。
美國專利US19990929曾報導莫達非尼具有增加男性精子數量、提高精子活動度，提高性生活能力及提高女性生育力的作用，從而可以用來治療男女不育及性功能紊亂，文中表明，莫達非尼劑量200mg/kg/day，使用30天後能使正常SD大鼠的精子數量達空白對照組的168％。但該化合物具有精神興奮作用，使用後具有成癮濫用的潛力，為精神興奮劑，被美國列為第四類受控制物質，使其使用受到一定的限制。
本發明的目的之一就是要提供能高效促進正常哺乳動物生殖生育的藥物；本發明的另一目的是為了提供能高效預防、治療哺乳動物包括人低育、弱育及不孕不育的藥物；本發明的另一目的是為了尋找能提高雄性哺乳動物包括人精液質量，提高雄性哺乳動物包括人精子數量和質量，促進生育及優生優育的藥物；本發明的另一目的是為了尋找較莫達非尼促生育作用更強，而無中樞興奮作用或中樞興奮作用很弱而選擇性作用於生殖系統的哺乳動物包括人的促生育藥物。
本發明所述弱育、低育是指生殖能力低於正常值。男性低育、弱育是指按WHO規定男性的精液變量如精子數量、活力、正常形態等數值範圍低於正常值。女性低孕、低育是指女性卵子產生能力、內分泌功能低下、輸卵管及子宮發育不全等造成的女性生育能力低下。不孕不育按WHO的標準定義。本發明所指哺乳動物包括人。
下面的式(I)所示化合物在生殖領域的新用途 具體而言，本發明為式(I)所示化合物及光學異構體、其製藥學可接受的鹽、或包含其中任一化學實體的組合物在製備促進正常哺乳動物提高生育能力藥物及預防或治療哺乳動物低育、弱育、不育藥物中的用途，
其中a為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基。
R1為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基；吡啶基。
R2、R3可相同或不同，為氫；甲基。
n＝1或2。當n＝1時，R4、R5為不同取代基，基中一個為羥基或C1-4烷氧基；另一為為氫或吡啶甲基或C1-8烷基。當n＝2時，R4、R5可相同或不同，為氫；吡啶甲基；C1-8烷基；羥基；C1-4烷氧基；優選的化合物為2-[(二苯甲基)磺醯基]-乙醯胺(化合物1)；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺醯基]-乙醯胺(化合物2)；2-[(二苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺(化合物3)；2-[(4-氯苯基苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺(化合物物4)。對應結構如下
上述化合物的製備方法在EP0283362、US4177290、EP0233106、WO95/01171、WO95/01333等專利及其它期刊文獻中已經公開。如化合物(1)2-[(二苯甲基)磺醯基]-乙醯胺的製備，在EP0283362中已經充分公開，採用2-[(二苯甲基)巰基]-乙醯胺在乙酸中用過氧化氫氧化即得，反應式如下所示 其它的磺醯其類似物，均可按此種方法製得。而化合物(3)2-[(二苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺及其類似物也可按陳芬兒(《有機藥物合成法》(第一卷)34-35，中國醫藥科技出版社，1998年)中所述的方法製得，如下式所示
本發明所述化合物與US6465519所公開的化合物莫達非尼結構不同，莫達非尼為亞碸乙醯胺類化合物，而本發明所設計的化合物為碸類化合物和乙醯氧肟酸類化合物，它們不是同系物，也不是同類化合物，與莫達非尼相比結構變化很大。根據藥物化學常識，化合物結構中增加羥基及氧化後，往往會使藥理作用發生很大變化，本來有效的藥物可能會變成無效的藥物，本來有此種作用的藥物會變成具有他種作用的藥物。美國專利US6465519隻公開了莫達非尼一個化合物的促生育作用，因而對其構效關係無從談起，根本無法預料莫達非尼同系物的藥理作用是否會與莫達非尼相似，更不能預測本發明所公開的非同類化合物的促生育作用。
我們在實驗中卻驚奇地發現本發明公開的化合物具有驚人的促生育作用，能促進雄性哺乳動物精子數量、精子活力驚人地增加，促進生殖功能全面提高，而無其它副作用。能促進雌性哺乳動物卵巢、輸卵管、子宮發育，促進雌性哺乳動物生殖能力的提高。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。
實施例1.2-[(二苯甲基)巰基]乙醯胺的製備在10升三口瓶中加入1.2kg硫脲和2升37％的氫溴酸，然後加入4升去離子水，加熱至60℃，一次性加入二苯甲醇2kg，加完後繼續反應3小時，冷卻，過濾，水洗，乾燥，得白色二苯甲基巰基甲脒氫溴酸鹽，收率為99％。
取上述產物33g加入250ml三口瓶中，加入25ml水和12.5gNaOH配成的鹼液，加熱升溫至60℃，反應體系成均一溶液，即成巰代二苯甲醇或其鈉鹽溶液。然後降溫至50℃，分批加入氯代乙醯胺共10.96g，加完氯代乙醯胺後，繼續於60℃反應4小時，降溫，過濾，乾燥，得白色臘狀固體27g，為二苯甲基巰基乙醯胺，m.p.105-108℃(文獻108.5℃)，收率為95％，HPLC分析顯示其含量大於99％。1H-NMR(CHCl3)σ7.00-8.00(10H，m，ph2)，6.50(1H，s，NH)，5.82(1H，s，NH)，5.18(1H，s，CH)，3.07(2H，s，CH2)。
實施例2製備2-[(二苯甲基)磺醯基]-乙醯胺在250ml單口瓶中，加入22g二苯甲基硫基乙醯胺和50ml冰醋酸，室溫磁力攪拌下滴加30％過氧化氫，反應放熱，控制反應溫度為35-65℃，點板檢測反應(矽膠板GF254規格20*20mm，厚度0.20-0.25mm，青島海洋化工廠；展開劑 乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇＝1∶1∶1，產物Rf＝0.2)，當原料反應完全時加水50ml，析出白色固體，過濾，水洗，乾燥，乙醇重結晶，得2-[(二苯甲基)磺醯基]乙醯胺，m.p.194-196℃。
實施例3製備2-[(二苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺；在三口瓶中加入95％乙醇50ml，加入氫氧化鈉4.2克，成均相，然後加入鹽酸羥胺3.48克，析出氯化鈉固體，攪拌下加入2-[(二苯甲基)亞磺醯基乙酸甲酯13.8克，點板檢測反應進行的程度，展開劑為乙酸乙酯∶石油醚∶乙醇＝10∶10∶1。反應完成後減壓除去乙醇，得白色固體，加水溶解成均一相，加濃鹽酸調PH至2.0，析出白色固體，過濾，得粗品，乾燥，用異丙醇∶乙酸乙酯＝3∶2重結晶(或異丙醇)，得2-[(二苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺，M.p.178-180℃。
實施例42-[(二苯甲基)磺醯基]乙醯胺(藥物1)及2-[(二苯甲基)磺醯基]-N-羥基-乙醯胺(藥物3)及莫達非尼的促雄性SD生育能力增加作用動物正常成年雄性SD大鼠，體重為200～260g，共30隻，分為藥物1組、藥物3組和溶劑對照組四組，每組10隻。給藥方式胃灌法，溶劑對照組每次灌服3％澱粉糊液2ml/只/日；各給藥組每天現配現用，分別將藥物細粉用3％澱粉糊配製成藥液(2ml/只/日)。每兩周調整給藥劑量。給藥劑量藥物1為50mg/kg/day；藥物3為50mg/kg/day。給藥30天後處死，每隻動物取附睪尾管腔內精子、睪丸、附睪尾和前列腺組織，觀察下列指標精子數量及活動度(在37℃BWW液中溫孵1小時，進行精子計數及統計學處理)；分別將睪丸、附睪尾和前列腺組織固定、脫水、石蠟包埋、切片、染色，然後用顯微鏡觀察。結果表明給藥1組和3組每克精液平均精子數±s分別為(892±99)×104/g、(868±112)×104/g，而對照組僅為(456±104)×104/g，給藥1、3組精子數量分別為對照組的196％和190％，顯著高於對照組。組織學觀察表明給藥1、3組動物睪丸曲細精管精子發生分期明顯，與對照組相比精子發生非常規律，發生過程細胞無退化現象。同步減數分裂相非常明顯清晰。給藥組動物附睪尾管腔內充滿大量成熟精子，管間的間質部分明顯比對照組少，上皮亮細胞功能活躍，前列腺功能也處於活動期，管腔中可見大量澱粉樣分泌物。在給藥過程中，給藥1、3組未見SD大鼠興奮樣作用。實驗結果表明，給藥1、3組精子數量分別為對照組的196％和190％，較美國專利US6465519公開的莫達非尼200mg/kg/day時的促生精作用更強，莫達非尼200mg/kg/day只能使正常SD大鼠的精子數量增加為對照組的168％。
權利要求
1.式(I)所示化合物及光學異構體、其製藥學可接受的鹽、或包 含其中任一化學實體的組合物在製備提高哺乳動物生育能力藥物及治療或預防哺乳動物包括人低育、弱育、不育、性功能紊亂藥物中的用途，其中a為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基。R1為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基；吡啶基。R2、R3可相同或不同，為氫；甲基。n＝1或2。當n＝1時，R4、R5為不同取代基，基中一個為羥基或C1-4烷氧基；另一為為氫或吡啶甲基或C1-8烷基。當n＝2時，R4、R5可相同或不同，為氫；吡啶甲基；C1-8烷基；羥基；C1-4烷氧基；
2.根據權利要求1，所述化合物為2-[(二苯甲基)磺醯基]-乙醯胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)磺醯基]-乙醯胺；2-[(二苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺；2-[(4-氯苯基苯甲基)亞磺醯基]-N-羥基-乙醯胺。
3.根據權利要求1所述，哺乳動物為雄性哺乳動物包括男人。
4.根據權利要求3所述，低育、弱育、不育為雄性哺乳動物包括男人少精、弱精、畸形精子、死精及無精所致低育、弱育或不育。
5.根據權利要求2所述，哺乳動物為雄性哺乳動物包括人。
6.根據權利要求5所述，弱育、不育為雄性哺乳動物包括人少精、弱精、畸形精子、死精了及無精子所致低育、弱育或不育。
全文摘要
本發明是關於式(I)化合物的新用途，式(I)所示化合物具有促進正常哺乳動物包括人生殖能力的提高作用，能用來促進哺乳動物包括人的繁殖，治療哺乳動物包括人生育能力低下或不孕不育，尤其能促進雄性哺乳動物包括人精子數量極大增加，精子質量提高，能治療性功能紊亂，同時沒有或基本沒有中樞興奮等副作用。
文檔編號C07C317/26GK1523012SQ03104869
公開日2004年8月25日 申請日期2003年2月21日 優先權日2003年2月21日
發明者林善良 申請人:北京瑞康醫藥技術有限公司