對鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的製作方法

2023-10-09 17:18:49

專利名稱：對鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的製作方法
對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的噹二唑衍生物本發明涉及具有藥理學活性的新的Ρ惡二唑衍生物，它們的製備方法，含有它們的 藥物組合物以及它們在治療各種疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類 脂介體，並且發現其在血液中濃度較高。許多類型細胞都生產並分泌S1P，包括如血小板和 肥大細胞的那些造血起源的細胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用較廣，包括對細胞增殖、分化、運動 性、血管化的調節以及對炎症細胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前記載有五種亞型的 SlP 響應受體，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質偶聯的內皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達，其中S1P1-3被廣 泛表達，S1P4被表達在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達在腦中並較低程度地表達在 脾臟中。它們通過G蛋白質的不同亞類發出信號，以促成各種生物響應(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受體的作用包括運輸淋巴細胞、誘導/抑制細胞因子，和對內皮細胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受體的激動劑已經被用 於許多自身免疫和移植的動物模型中，包括MS的試驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以 減少誘導疾病的嚴重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 :21453 ;Fujino 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 16)。報導認為這種活性通過SlPl激動劑對淋巴細胞經淋巴系統的循 環的作用而介導。用SlPl激動劑進行治療產生了第二淋巴樣器官如淋巴結內部淋巴細 胞的隔離(sequestration)，包括動物模型中的可逆外周淋巴細胞生成(Chiba等1998，J Immunology 160 :5037，Forrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 758 ；Sanna 等 2004 JBC 279 13839)。關於激動劑，已公開的數據表明化合物治療誘導了 SlPl受體從細胞表面 因內化的損失(Graler 和 Goetzl2004 FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004 Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及這種SlPl受體在免疫細胞上的減少有助於減少T 細胞從淋巴結運動回到血流。SlPl基因缺失導致了胚胎致死現象。檢查SlPl受體在淋巴細胞遷移和運輸中的 作用的實驗已經包括標記的SlPl缺失的T細胞向輻射後的野生型小鼠的過繼轉移。這些 細胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl還被認為具有內皮細胞連接調節的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005 FASEB J 19:1646)。關於該內皮作用，已經報導了 SlPl激動劑對孤 立的淋巴結有作用，而孤立淋巴結可能對免疫病變有調節作用。SlPl激動劑造成了淋巴竇 的內皮間質「門」的關閉，而所述淋巴竇的內皮間質「門」排空(drain)淋巴結並防止淋巴 細胞、流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
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免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已經顯示減少動物和人體內的循環淋 巴細胞，在免疫病變的動物模型中具有疾病調節活性，並且降低了在緩解復發(relapsing remitting)的多發性硬化症中的緩解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。該化合物是一種前藥，其在體內由鞘氨醇 激酶磷酸化得到對S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體具有激動劑活性的分子。臨床研究表明 用FTY720治療在治療的頭24小時內導致心動過緩(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根據許多基於細胞的實驗和動物實驗，認為該心動過緩是因為對S1P3受體的 激動作用。這些實驗包括使用不同於野生型小鼠的S1P3敲除動物，其在給藥FTY720和使 用SlPl選擇性化合物後並沒有顯示出心動過緩。(Hale等2004 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14 :3501，Sanna 等 2004 JBC 279 13839，Koyrakh 等 2005 American JTransplantation 5 529)。因此，需要相對於S1P3，對SlPl受體具有選擇性的激動劑化合物，可能預期會顯 示出減小誘導心動過緩的趨勢。下列專利申請描述了作為SlPl激動劑的噴二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列專利申請描述了作為SlP受體激動劑的四氫異喹啉基惡.二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。W008/064377描述了具有SlPl受體活性的苯並環庚基類似物。現已發現一類新結構的化合物，其提供了 SlPl受體的激動劑。因此，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽A為苯基或5或6-元雜芳環；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自滷素、C(1_3)烷氧基、C(1_3)氟代烷基、 氰基、任選取代的苯基、c(1_3)氟代烷氧基、c(1_6)烷基和c(3_6)環烷基；R2為氫、滷素或C (1-4)燒基；B為選自下列基團的7元飽和環
權利要求
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽A為苯基或5或6 元雜芳環；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自滷素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、任選取代的苯基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)環烷基；R2為氫、滷素或C(1 4)烷基；B為選自下列基團的7元飽和環R3為氫或(CH2)1 4CO2H；R4為氫或任選插入氧的C(1 3)烷基。FPA00001207024400011.tif,FPA00001207024400012.tif
2.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為苯基；為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、異丙氧基和氰基； R2為氫； B 為(a)；R3為氫或(CH2)卜燦辺；R4為氫。
3.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基；和/或為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、異丙氧基和氰基；和/或 R2為氫；和/或 B為(b)；和/或 R3為氫或(叫卜卿；和/或 R4為氫。
4.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基；隊為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自氯、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、苯基 和氰基； R2為氫； B 為(c)；R3 為氫或(CH2) HCO2H ；R4為氫。
5.根據權利要求1的化合物，其選自7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1H-2-苯並氮雜革[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喝二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氫-2H-2-苯並氮雜革-2-基]乙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫-1H-2-苯並氮雜革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氫-2H-2-苯並氮雜革-2-基]乙酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氫-2H-2-苯並氮雜革-2-基]丁酸3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P惡二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氫-2H-2-苯並氮雜革-2-基]丙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯並氮雜蕈-6-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1H-3-苯並氮雜革3-[6- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3H-3-苯並氮雜革-3-基]丙酸[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3H-3-苯並氮雜革-3-基]乙酸6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-1 惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-2-苯並氮雜輩[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 噴二唑-3-基)-1，3，4，5_ 四 氫-2H-2-苯並氮雜革-2-基]乙酸8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1，4-苯並氧氮雜革3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嗝二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二氫-1， 4_苯並氧氮雜革-4(5H)_基]乙酸7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-3-苯並氮雜革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯並氮雜革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]_3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-,惡二唑-3-基}-2，3， 4，5-四氫-1Η-3-苯並氮雜革7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4- Ρ惡二唑-3-基} -2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯 並氮雜蕈3-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]丙酸[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噴、二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]乙酸[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嗝二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]乙酸(7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噴二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基)乙酸(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯苯基]-1,2,4-喝二唑-3-基} -1，2，4，5-四氫-3Η-3-苯 並氮雜革-3-基)乙酸4-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]丁酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]丁酸4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噹二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基)丁酸4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4_ 聯苯基]-1，2，4_ 喝 二 唑-3-基}_1，2，4，5_ 四 氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基)丁酸2-(甲氧基)-5-[3-(2，3，4，5_ 四氫-1Η-3-苯並氮雜革-7-基)-1，2，4-Ρ惡二 唑-5-基]苄腈9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1，4-苯並氧氮雜革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯並氧氮雜革-9-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5Η)-基]丁酸4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嗝二唑-3-基)-2，3-二氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯並氧氮雜革-7-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]苄腈`7_ (5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P惡二唑-3-基)-2，3，4，5_ 四 氫-1，4-苯並氧氮雜革鹽酸鹽`3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嘌二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯並氧氮雜輩-4 (5H)-基]丙酸`3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喵二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯並氧氮雜革-8-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]苄腈`4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_噹二唑-3-基)-2，3_二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]戊酸[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-』惡二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4(5H)_基]乙酸`3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-喝二唑-3-基)_2，`3-二氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯並氧氮雜蕈-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯並氮雜革-7-基)-1，2，`4-喁二唑-5-基]-3-吡啶甲腈甲酸鹽`7-(5-{5-氯-6-[ (1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑 _3_ 基)-2，3，4，`5-四氫-1Η-3-苯並氮雜革鹽酸鹽`4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑-3-基)-1，2，`4，5-四氫-3Η-3-苯並氮雜革-3-基]丁酸或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1的化合物，其為4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氫-3H-3-苯並氮雜革-3-基]丁酸鹽酸鹽 及其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1的化合物，其為4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 噹二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯並氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸 或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物在治療由SlPl受體介導的病症或疾病中的用途。
9.根據權利要求8的用途，其中所述病症或疾病為多發性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
10.根據權利要求9的用途，其中所述病症為紅斑狼瘡。
11.根據權利要求1-7中任一項的化合物在製備用於治療由SlPl受體介導的病症或疾 病的藥物中的用途。
12.根據權利要求11的用途，其中所述病症或疾病為多發性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病症、哮喘、炎性神經病、關節炎、移植、節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實體腫瘤和腫瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病 症、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴性糖尿病。
13.根據權利要求12的用途，其中所述病症為紅斑狼瘡。
14.藥物組合物，其包含權利要求1-7中任一項的化合物。
15.治療包括人的哺乳動物中的病症或疾病的方法，所述病症或疾病能夠通過SlPl受 體介導，所述方法包括向患者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的Τττ . ο
16.根據權利要求15的治療方法，其中所述病症為紅斑狼瘡。
全文摘要
本發明公開了式(I)的二唑基化合物，其對鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特別地可用於治療紅斑狼瘡。A為苯基或5或6-元雜芳環；R1為至多兩個取代基，所述取代基獨立地選自滷素、C(1-3)烷氧基、C(1-3)氟代烷基、氰基、任選取代的苯基、C(1-3)氟代烷氧基、C(1-6)烷基和C(3-6)環烷基；R2為氫、滷素或C(1-4)烷基；B為選自下式(a)、(b)、(c)的7元飽和環；R3為氫或(CH2)1-4CO2H；R4為氫或任選插入氧的C(1-3)烷基。
文檔編號C07D271/06GK101945863SQ200880127345
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月21日
發明者伊恩·D·沃爾, 伊曼紐爾·H·德蒙特, 克里斯多福·N·詹森, 戴維·N·赫斯特, 託馬斯·D·海特曼, 傑格·P·希爾, 約翰·斯基德莫爾, 賈森·威瑟林頓 申請人:葛蘭素集團有限公司