結節性硬化症治療的製作方法

2023-10-10 00:20:19

專利名稱：結節性硬化症治療的製作方法
結節性硬化症治療 本申請涉及治療和預防神經皮膚障礙，諸如通過複合性結節性硬化病
(TSC)介導的神經皮膚障礙，例如結節性硬化症和諸如通過1型神經纖維 瘤病介導的結節性硬化症的方法。
本文所用的神經皮膚障礙包括通過複合性結節性硬化病(TSC)介導的 障礙，例如結節性硬化症和相關障礙和1型神經纖維瘤病和相關障礙。
1型神經纖維瘤病(NF1)和複合性結節性硬化病(TSC)代表了兩種神經 皮膚障礙，其中受侵害的個體發生腫瘤的頻率增加。
TSC為常染色體顯性疾病，其特徵在於泛發性良性錯構瘤、癲癇、精 神發育遲滯和孤獨症。TSC與腫瘤抑制基因TSC1和TSC2中的突變相關。 這兩種基因任一種中的突變導致TSC的臨床表現。常見的臨床症狀包括癲 癇發作、精神發育遲緩、孤獨症、腎衰竭，面部血管纖維瘤和賁門橫紋肌 瘤，且此外，許多受侵害個體在某些骨骼區域，特別是指和趾的骨(趾骨) 中具有嚢胂樣區域。特徵性皮膚損害包括可能在嬰兒期過程中發生的膚色 減退的邊界清楚的區域(色素沉著不足)和可能在大約4歲時開始在面頰和 鼻部上出現的相對小的淡紅色結節。這些淡紅色損害最終擴大，彼此* (融合)並且發展成疣樣表現(皮脂腺腺瘤)。額外的皮膚損害也可能發生，包
括皮膚色素沉著增加的扁平"咖啡色"區域(咖啡牛奶色素斑)；在指曱周圍 或其下出現的良性纖維性結節(纖維瘤)；或在腰部上粗糙隆起的"疣狀"損
害(鯊革斑)。
儘管TSC中的許多特徵實際上為神經性的，但是腎功能障礙為該病的 常見特徵。大約70-80%的TSC患者發生腎血管肌脂肪瘤(AML)。 AML 為由包括平滑肌、血管和脂肪細胞在內的三種不同細胞類型組成的異種良 性腫瘤。TSC患者還存在具有稱作淋巴管平滑肌增多症(LAM)的肺病的破
壞性形式的證據。LAM為獨特和罕見的嚢性肺(肺)疾病，它主要4曼害絕經 前女性。隨時間的推移，肌細胞阻斷氣流、血液和淋巴液到達和離開肺， 從而防止肺供氧至身體的其餘部分。通常無症狀的腎腫瘤還可以在具有 LAM的患者中發現，例如臨床症狀為呼吸困難(dysapnea)、慢性咳嗽、喘 鳴、氣胸和胸痛。這些症狀在LAM細胞遷移入肺時發生並且惡化，導致 嚢性實質破壞和進行性呼吸衰竭。LAM可以作為獨立的病症發生(散發性 LAM)或作為TSC的繼發性病症發生(TSC-LAM)。 AML為LAM(50o/o的 患者出現)和TSC(70。/o的患者出現)的症狀，並且在這兩種障礙之間不存在 放射學、形態學或在AMLs之間的遺傳差別。
據報導結節性硬化症基因突變為淋巴管平滑肌增多症 (lymphyangioleiomyomatosis)(LAM)的原因。在來自4位具有LAM的女性 的血管肌脂瘤細胞和LAM細胞中發現了這些突變。這些突變不存在於正 常的肺、腎或血細胞中，表明這些具有LAM的女性不具有遺傳病結節性 硬化症。鑑定這種結節性硬化症與散發性LAM之間的遺傳關聯為LAM研 究中的重要步驟。(例如，參見"Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis"; Carsillo， Astrinidis and Henske; PNAS 2000 97:6085-卯)。
部分TSC患者發生室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，它們為一般 無症狀的緩慢進行性腫瘤，直到發生心室阻塞，從而導致威脅生命的急性 腦積水。由於這些胂瘤的深部位置，所以手術切除是困難的並且通常與明 顯的發病率相關。
1型神經纖維瘤病(NF1， vonReeklinghaus病)為人類中最常見的遺傳 障礙之一。NFl因NFL基因中的突變導致。NF1影響皮膚、腦、目艮、腎 髒和身體的許多其它部分。NFl的特徵在於在神經系統、肌肉、骨和皮膚 中的發育改變，其中遍及整個身體形成神經纖維瘤(良性和惡性腫瘤/腫塊)， 特別是在皮膚和腦中NFl的表現包括神經纖維瘤形成(良性和惡性腫瘤/ 腫塊、神經膠質瘤，例如視覺軌跡神經膠質瘤，諸如遍及整個身體的低級 神經膠質瘤，特別是在皮膚、腦、視覺軌跡、骨、皮膚色素沉著過度區域
中，例如稱作'咖啡牛奶色素'斑的色素沉著斑(咖啡色胎記)、骨病、學習能 力缺失、骨髓惡性腫瘤、高血壓和幾個器官系統中的併發症。還涉及脊柱 側凸(脊柱彎曲)。神經膠質瘤(原發性腦瘤)在腦或脊髓組織中開始。它們不 會擴散至身體的其它區域，但可以在神經系統中擴散。神經膠質瘤可以為
良性的(緩慢生長)或惡性的(快速生長)。神經膠質瘤的類型例如包括 -星形細胞瘤，在稱作星形細胞的腦細胞中開始並且可以在腦的大部分中發
生(並且偶然在脊髓中；它們最常用於腦的主要部分大腦； -室管膜瘤，它在室管膜中開始，即排列在腦中的通道的細胞，其中保護腦
的專用流體(稱作腦脊髓液)形成並且儲存。它們為罕見的神經膠質瘤並且
可以在腦或脊柱中的任何位置發現，但大部分發現於腦的主要部分大腦； -少突神經膠質瘤，它們為在稱作少突神經膠質細胞的腦細胞中開始的原發
性腦瘤，所述的少突神經膠質細胞提供了對傳遞神經衝動的細胞的支持
和營養。該腫瘤通常見於大腦； -混合性神經膠質瘤，它們為一種以上類型腦細胞，包括星形細胞，室管膜
細胞和/或少突神經膠質細胞的細胞的腦瘤。最常見的混合性神經膠質瘤
的位置在腦的主要部分大腦。類似於其它神經膠質瘤，它們可以擴散至
腦的其它部分。
低級神經膠質瘤為緩慢生長的。高級(惡性)神經膠質瘤生長得更為快 速。IV級神經膠質瘤稱作膠質母細胞瘤，神經纖維瘤病還包括惡性周邊神 經鞘腫瘤(MPNST)(表現也稱作神經纖維瘤和許旺細胞瘤)，其為對良性軟 組織腫瘤的惡性相應物。具有神經纖維瘤病例如NF1類的患者在較年輕時 發生這類惡性許旺細胞瘤或神經性肉瘤。
令人意外的是，已經發現某些雷帕黴素衍生物有效用於結節性硬化症 和NF-1模型，並且這類化合物易於治療神經皮膚障礙，其中受侵害的個 體發生肺瘤的頻率增加，諸如結節性硬化症和l型神經纖維瘤病，包括相 關障礙。
本發明在一個方面中提供了 1.1用於治療神經皮膚障礙的下式的化合物，
formula see original document page 8例如包括下式的化合物,
formula see original document page 8其中
為CH3或C3.6炔基， R2為 H 、 -CH2-CH2-OH 或-CHrCHrCKd-s)烷基，例如 -CH2CH2-OCH2-CH3, 且
X為二O、 (H， H)或(H， OH)，
條件是當X為=0和&為CH3時，R2不是H，
或化合物ABT578，例如也命名為zotarolimus,化合物CCI779，例如也 命名為temsirolimus,化合物AP23573(來自Ariad)，例如40-(二甲基膦基)-
雷帕黴素，或化合物TAFA-93(來自Isotechnika)。
本發明在幾個方面中進一步提供了 1.2a式I的化合物，其中Rp R2和X如上述所定義；化合物ABT578;或
化合物TAFA-93;
它們用於治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙，誘導通過複合性 結節性硬化病介導的障礙退化，治療與通過複合性結節性硬化病介導 的疾病相關的症狀，治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙相關的 障礙和/或抑制或控制通過複合性結節性硬化病介導的障礙， 例如，其中通過複合性結節性硬化病介導的障礙包括結節性硬化症、 腎血管肌脂肪瘤(ALM)、淋巴管平滑肌增多症(LAM)、室管膜下和/或 巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。 1.2b式I的化合物，其中Rp R2和X如上述所定義；或化合物ABT578; 化合物CCI779;化合物AP23573;或化合物TAFA-93; 它們用於治療1型神經纖維瘤病(NF1)，用於誘導通過NF1介導的障 礙退化，用於治療與NF1相關的症狀和/或用於抑制或控制通過NF1 介導的障礙。
式I優選的化合物包括 40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素，和/或 32-脫氧代雷帕黴素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧代雷帕黴素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕黴素，和/或 16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素， 諸如
40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素和/或32-脫氧代雷帕黴素， 例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素，也稱作名稱依維莫司。
式I的化合物包括biolimus，諸如biolimus-9，其為式I的化合物，其 中R，為曱基，X為=0且R2》-CH2-CH2-0-CH2-CH3。
化合物ABT578、 TAFA-93和式I的化合物，其中R,、 R:和X如上
述所定義，在本文中還命名為"本發明的TSC-化合物"。
化合物ABT578、 CCI779、 AP223573、 TAFA-93和式I的化合物， 其中Ri、 R2和X如上述所定義，在本文中還命名為"本發明的NFl-化合物"。
本發明在其它方面中提供了 1.3a治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙的方法，包括對有此需要的
個體施用治療有效量的本發明的TSC-化合物。 1.4a誘導通過複合性結節性硬化病介導的障礙退化的方法，包括對有此需
要的個體施用治療有效量的本發明的TSC-化合物。 1.5a治療與通過複合性結節性硬化病介導的障礙有關的症狀的方法，包括
對有此需要的個體施用治療有效量的本發明的TSC-化合物。 1.6a治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙相關的障礙的方法，包括對
有此需要的個體施用治療有效量的本發明的TSC-化合物。 1.7a抑制或控制通過複合性結節性硬化病介導的障礙的方法，包括對有此
需要的個體施用治療有效量的本發明的TSC-化合物。
本發明在其它方面中提供了 1.3b治療1型神經纖維瘤病(NF1)的障礙的方法，包括對有此需要的個體施
用治療有效量的本發明的NFl-化合物。 1.4b誘導通過NFl介導的障礙退化的方法，包括對有此需要的個體施用治
療有效量的本發明的NFl-化合物。 1.5b治療與NF1相關的症狀的方法，包括對有此需要的個體施用治療有效
量的本發明的NFl-化合物。 1.6b抑制或控制通過NFl介導的障礙的方法，包括對有此需要的個體施用
治療有效量的本發明的NFl-化合物。
本發明在另一個方面中提供了 1.8用於如在上述1.1、 1.2a至1.7a或1.2b至1.6b中的用途或方法的任何 化合物，其中本發明的化合物為40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、32-脫氧代 雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧代雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基
_32(S或R)-二氫-雷帕黴素或16-戊-2-炔基氧基_32 (S或R)-二氬 _40-0-(2-羥乙基)-雷帕黴素；
諸如40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素或32-脫氧代雷帕黴素，
例如40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素(例如本文還命名為"化合物A")。
本發明在優選的方面中提供了 2.1用於如在上述1.1、 1.8和1.2a至1.7a中所示的用途或方法中的任何化
合物，其用於治療結節性硬化症。 2.2用於如在上述l.l、 1.8和1.2a至1.7a中所示的用途或方法中的任何化
合物，其用於治療腎血管肌脂肪瘤(ALM)。 2.3用於如在上述1.1、 1.8和1.2a至1.7a中所示的用途或方法中的任何化
合物，其用於治療淋巴管平滑肌增多症(LAM)。 2.4用於如在上述l.l、 1.8和1.2a至1.7a中所示的用途或方法中的任何化
合物，其用於治療急性腦積水，例如因室管膜下巨細胞星形細胞瘤
(SEGA)導致的急性腦積水。
本發明在額外的方面中提供了 3.1a製備用於上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中定義的任何方法或
用途的藥物中的本發明的TSC-化合物，例如包括如上述定義的優選方面。
3.2a本發明的TSC-化合物在製備用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a或2，1至 2.4中定義的任何方法或用途的藥物中的用途，例如包括如上述定義的
優選方面o
本發明在額外的方面中提供了 3.1b製備用於上述l.l、1.8或1.2b至1.7b中定義的任何方法或用途的藥物
中的本發明的NFl-化合物，例如包括如上述定義的優選方面。 3.2b本發明的NFl-化合物在製備用於上述1.1、 1.8或1.2b至1.7b中定義
的任何方法或用途的藥物中的用途，例如包括如上述定義的優選方面。
本發明的任何化合物，例如包括用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1 至2.4中定義的任何方法或用途或用於製備如上述3.1a、 3.2a、 3.1b或3.2b
中定義的藥物的TSC-化合物和NF1化合物，例如包括如上述定義的優選
方面，優選以藥物組合物形式使用。 本發明在另一個方面中提供了
4.1a藥物組合物，其包含本發明的TSC-化合物與至少一種藥學上可接受的 賦形劑，例如適當的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩 解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖類或徘朱劑、香料、防腐劑、穩定劑、 溼潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑； 該藥物組合物用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中定義的任 何方法或用途，例如包括如上述定義的優選方面。 例如並且用於製備上述3.1a和3.2a中定義的藥物。
4.1b藥物組合物，其包含本發明的NFl-化合物與至少一種藥學上可接受的 賦形劑，例如適當的載體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩 解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖類或鄰T未劑、香料、防腐劑、穩定劑、 溼潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑； 該藥物組合物用於上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中定義的任何方法或用 途，例如包括如上述定義的優選方面。 例如並且用於製備上述3.1b和3.2b中定義的藥物。 本發明的任何化合物，例如包括TSC-化合物和NFl-化合物可以單獨
或與一種或多種，至少一種第二種藥物物質聯合用於本發明提供的任何方
法，任何用途和4壬何藥物組合物。 本發明在其它方面中提供了
5.1a用於如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任"f可方法或 用途的本發明的TSC-化合物與至少一種第二種藥物物質的組合，例如 包括如上述定義的優選方面。
5.2a用於如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任何方法或 用途的包含本發明的化合物與至少一種第二種藥物物質的藥物組合， 例如包括如上述定義的優選方面。
5.3a用於如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任何方法或 用途的包含本發明的TSC-化合物與至少 一種第二種藥物物質和一種 或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，例如包括如上述定義的 優選方面。
5.4a用於如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任何方法或
用途的本發明的TSC-化合物在製備用於與第二種藥物物質組合的藥
物中的用途，例如包括如上述定義的優選方面。 5.5a用於製備如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任]可方
法或用途的藥物的與至少一種第二種藥物物質組合的本發明TSC-化
合物，例如包括如上述定義的優選方面。 5.6a如上述1.1、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中定義的任何方法，例如包
括如上述定義的優選方面，包括同時或依次共同施用治療有效量的本
發明TSC-化合物與至少一種第二種藥物物質，例如以藥物組合或組合
物的形式。
5.7a如上述5.6a中所定義的方法，其中間歇施用本發明的TSC-化合物。
本發明在其它方面中提供了 5.1b用於如上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途的本發
明的NFl-化合物與至少一種第二種藥物物質的組合，例如包括如上述
定義的優選方面。
5.2b用於如上述1.1、 1.8、 1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途的包含 本發明的NFl-化合物與至少一種第二種藥物物質的藥物組合，例如包 括如上述定義的優選方面。
5.3b用於如上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途的包含 本發明的NFl-化合物與至少一種第二種藥物物質和一種或多種藥學 上可接受的賦形劑的藥物組合物，例如包括如上述定義的優選方面。
5.4b用於如上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途的本發 明的NFl-化合物在製備用於與第二種藥物物質組合的藥物中的用途， 例如包括如上述定義的優選方面。
5.5b用於製備如上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途的
藥物的與至少一種第二種藥物物質組合的本發明NFl-化合物，例如包
括如上述定義的優選方面。 5.6b如上述1.1、 1.8或1.2b至1.6b中定義的任何方法，例如包括如上述定
義的優選方面，包括同時或依次共同施用治療有效量的本發明NF1-
化合物與至少一種第二種藥物物質，例如以藥物組合或組合物的形式。 5.7b如上述5.6b中所定義的方法，其中間歇施用本發明的NFl-化合物。
組合包括固定組合，其中本發明的化合物和至少一種第二種藥物物 質在相同的製劑中；藥盒，其中將在不同的製劑中的本發明化合物和至少 一種第二種藥物物質提供在同 一 包裝中，例如其中具有用於共同施用的說 明書；和自由的組合，其中將本發明的化合物和至少一種第二種藥物物質 分別包裝，但給出用於同時或依次施用的說明書； 例如其中本發明的化合物為TSC-化合物或NFl-化合物。
本發明在另一個方面中提供了 5.8a藥物包裝，其包含為本發明的TSC-化合物的第一種藥物物質和至少 一種第二種藥物物質，還包含用於聯合施用的說明書；
5.9a藥物包裝，其包含本發明的TSC-化合物，還包含與至少一種第二種
藥物物質聯合施用的說明書； 5.10a藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物物質，還包含與本發明的TSC-
化合物聯合施用的說明書； 它們用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a，或2.1至2.4中的任何方法或用途， 例如包括如上述所定義的優選方面。 本發明在另一個方面中提供了 5.8b藥物包裝，其包含為本發明的NFl-化合物的第一種藥物物質和至少
一種第二種藥物物質，還包含用於聯合施用的說明書；
5.9b藥物包裝，其包含本發明的NFl-化合物，還包含與至少一種第二種
藥物物質聯合施用的說明書； 5.10b藥物包裝，其包含至少一種第二種藥物物質，還包含與本發明的NF1-
化合物聯合施用的說明書；
它們用於上述l.l、 1.8、或1.2b至1.6b中的任何方法或用途，例如包括如 上述所定義的優選方面。
使用本發明的組合的治療可以提供與單 一 治療相比的改善。 本發明在另一個方面中提供了 5.11a藥物組合，其包含一定量的本發明TSC-化合物和一定量的第二種藥
物物質，其中所述的用量適合於產生協同治療作用； 5.12a改善本發明TSC-化合物的治療應用的方法，包括共同施用，例如同
時或依次施用治療有效量的本發明化合物和第二種藥物物質； 5.13a改善第二種藥物物質的治療應用的方法，包括共同施用，例如同時或
依次施用治療有效量的本發明TSC-化合物和第二種藥物物質； 它們用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a或2.1至2.4中所定義的任何方法或用 途。
本發明在另一個方面中提供了 5.11b藥物組合，其包含一定量的本發明NFl-化合物和一定量的第二種藥
物物質，其中所述的用量適合於產生協同治療作用； 5.12b改善本發明NFl-化合物的治療應用的方法，包括共同施用，例如同
時或依次施用治療有效量的本發明化合物和第二種藥物物質。 5.13b改善第二種藥物物質的治療應用的方法，包括共同施用，例如同時或
依次施用治療有效量的本發明NFl-化合物和第二種藥物物質。 它們用於上述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a，或2.1至2.4中所定義的任何方法或 用途。
在上述5.11a至5.13a中定義的藥物組合或方法中，本發明TSC-化合 物或第二種藥物物質的活性與單一治療相比可以得到增強，例如當用於上 述l.l、 1.8、 1.2a至1.7a、或2.1至2.4中所定義的任何方法或用途時，例 如組合治療可以產生協同作用或可以克服對本發明TSC-化合物或化療劑 的抗性。
在上述5.11b至5.13b中定義的藥物組合或方法中，本發明NFl-化合 物或第二種藥物物質的活性與單一治療相比可以得到增強，例如當用於上
述l.l、 1.8或1.2b至1.6b中所定義的任何方法或用途時，例如組合治療 可以產生協同作用或可以克服對本發明NFl-化合物或化療劑的抗性。 如5.1a至5.13a中指出的組合物的(藥物)組合，其包含
a) 為本發明TSC-化合物的第一種活性劑；和
b) 作為共同使用的活性劑的第二種藥物物質，其為例如如上文或下文中所 定義的化療劑。
如5.1b至5.13b中指出的組合物的(藥物)組合，其包含
a) 為本發明NFl-化合物的第一種活性劑；和
b) 作為共同^f吏用的活性劑的第二種藥物物質，其為例如如上文或下文中所 定義的化療劑。
本發明提供的治療包括預防(預防)。本文所用的障礙包括疾病。 就這類治療而言，適當的劑量當然才艮據例如所用化合物的化學性質和
藥代動力學數據、個體宿主、施用方式和所治療的病症的性質和嚴重性的
不同而改變。然而， 一般而言，為了在較大哺乳動物，例如人中獲得令人
滿意的效果，指定的每日劑量包括如下範圍
腸約0.0001 g至約1.5 g，諸如0.001 g至1.5 g;
國約0.001 mg/kg體重至約20 mg/kg體重，諸如0.01 mg/kg體重至20 mg/kg
體重，
例3口，以每天達4次的分次劑量施用。
在本發明提供的方法、用途、組合、藥物組合或藥物組合物中，如果 合適，可以例如以已知用於本發明化合物的劑量，例如經腸道，例如通過 口服或通過腸胃外施用本發明的化合物，既可以是TSC-化合物，也可以是 NFl-化合物。例如可以施用依維莫司，例如通過口服，劑量在0.1 mg至 15mg，諸如0.1 mg至10 mg。例如0.1 mg、 0.25 mg、 0.5 mg、 0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg，更優選0.5 mg至10 mg，例如以(可^t) 片的形式；例如包含依維莫司的固體*體形式；例如每周劑量可以包括 達70 mg，例如10至70 mg，諸如30至50 mg， e.e.,這取決於所治療的 疾病。可以按照類似方式，例如以類似的劑量範圍施用本發明其它雷帕黴
素矛斤生物，既可以為TSC-化合物，也可以為NF1化合物。
如果合適，可以在聯合療法中施用第二種藥物物質，例如按照常規的 方法，例如按照與對單一治療的具體藥物指定的施用指示類似的方式。
可以通過任何常規途徑施用本文所用的第二種藥物物質，例如通過腸 道，例如包括鼻部、口含、直腸、口服施用；腸胃外，例如包括靜脈內、 動脈內、肌內、心內、皮下、骨內輸注、透皮(通過完整皮膚擴散)、跨粘 膜(通過黏膜擴散)、吸入施用；通過局部；例如包括表皮、鼻內、氣管內 施用；腹膜內(輸注或注入腹腔)；硬膜上(硬膜外)(注射或輸注入硬膜外腔)； 鞘內(注射或輸注入腦脊髓液)；玻璃體內(通過眼施用)；或通過醫療器械， 例如用於局部遞送，例如支架；
例如以包衣或非包衣片、膠嚢、(可注射)溶液、輸注溶液、固體溶液、混 懸液、*體、固體*體的形式；例如以安瓿、小瓶的形式，霜劑、凝 膠、糊劑、吸入粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑的形式或栓劑的 形式。
可以以藥學上可接受的鹽的形式或游離形式；任選以溶劑合物形式施 用本文所用的第二種藥物物質。
可以按照，例如與作為常規的方法類似的方式，例如通過混合、制粒、 包衣、溶解或凍幹方法製備本發明的藥物組合物。單位劑型可以包含，例 如約0.1 mg至約1500 mg，諸如1 mg至約1000 mg。
如果合適，例如按照例如與作為常規或如本文對本發明藥物組合物所 述類似的方法提供包含本發明組合的組合物和包含如本文所述的第二種藥 物物質的藥物組合物。
治療通過複合性結節性硬化病介導的疾病的方法包括治療為個體缺陷 性Tsc途徑結果的疾病。
"缺陷性Tsc途徑"包括調節產生生物作用的Tsc途徑，這種生物作用 對Tsc途徑內的細胞或組織產生不良影響。例如以表型、遺傳、生化和分 子方式表現在結節性硬化症的疾病中。如果合適，例如按照作為常規的方 法可以鑑定缺陷性Tsc途徑。
結節性硬化症包括在實際上為神經性和腎功能不全的功能障礙。與結 節性硬化症疾病相關的症狀和疾病例如包括癲癇發作、精神發育遲緩、孤
獨症、腎衰竭、面部血管纖維瘤和賁門橫紋肌瘤；在某些骨骼區域，特別 是指和趾的骨(趾骨)中具有嚢腫樣區域；特徵性皮膚損害，包括膚色減退 的邊界清楚的區域(色素沉著不足)，可能在面頰和鼻部上出現的相對小的 淡紅色結節，這些淡紅色損害最終擴大，彼此摻合(融合)並且發展成瘋樣 外觀(皮脂腺腺瘤)；皮膚色素沉著增加的扁平"咖啡色"區域(咖啡牛奶色素 斑)；例如在指曱周圍或其下出現的良性纖維性結節(纖維瘤)；或在腰部上 粗糙隆起的"疣狀"損害(篁革斑)；涉及因組成細胞大小增加導致的器官或 身體部分擴大或過度生長的肥大，例如包括右心室肥大、肥大性心肌病、
良性前列腺肥大；腎血管肌脂肪瘤(AML);例如在異種良性腫瘤中表現， 例如由三種不同細胞類型，包括平滑肌、血管和脂肪細胞組成的異種良性 腫瘤；肺病的破壞性形式，諸如'淋巴管平滑肌增多症(LAM)，阻斷氣流、 血液和淋巴液到達和離開肺，與LAM相關的腎腫瘤，呼吸困難，慢性咳 嗽，喘鳴，氣胸和胸痛，嚢性實質破壞，進行性呼吸衰竭。
本文所用的術語"第二種藥物物質"意指非本發明化合物的任何化療 劑，既可以為TSC-化合物，也可以為NFl-化合物。
例如，本文所用的第二種藥物物質包括，例如抗癌藥、抗炎和/或免疫 抑制和/或抗過敏性藥物、止癢藥、收斂劑、局部麻醉藥。
例如，就本發明的TSC-化合物而言，本文所用的第二種藥物物質包括， 例如用於治療與通過複合性結節性硬化病介導的障礙相關的症狀的藥物， 諸如用於治療結節性硬化症、腎血管肌脂肪瘤(ALM)、淋巴管平滑肌增多 症(LAM)、室管膜下和/或巨細胞星形細胞瘤(SEGA)和/或與之相關的症狀 和/或障礙的藥物；
例如，就本發明的NFl-化合物而言，本文所用的第二種藥物物質包括， 例如就本發明NFl-化合物而言用於治療NF1和/或與^目關的障礙和/或症 狀的藥物。
易於用作與本發明任何化合物，例如易於用於本發明的既可以為TSC-
化合物，也可以為NFl-化合物的組合伴侶的抗癌藥包括
i. 類固醇；例如潑尼松。
ii. 腺苷-激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制核威基、核苷、核苷酸和核酸 代謝，諸如5-碘殺結核菌素(lodotubercidin),也稱作7H-吡咯並[2，3-d
嘧啶-4-胺、5-硤-7- P -D-呋喃核糖基-(9Cl)。
iii. 佐劑；其強化5-FU-TS鍵以及靶向、減少或抑制鹼性磷酸酶的化合物， 諸如曱醯四氬葉酸、左旋咪唑。
iv. 腎上腺皮質拮抗劑；它靶向、減少或抑制腎上腺皮質活性並且改變皮 質類固醇的外周代謝，導致17-鞋基皮質類固醇減少，諸如米託坦。
v. AKT途徑抑制劑；諸如靶向、減少或抑制Akt的化合物，也稱作蛋白 激酶B(PKB)，諸如魚藤素，也稱作3H-雙[l苯並吡喃[3，4-b:6，，5，-e
吡喃-7(7aH)-酮、13，13a- 二氫-9，10- 二曱氧基-3，3- 二甲基-，(7aS ， 13aS)-(9Cl);和曲西立濱，也稱作1，4，5，6，8-五氮雜苊烯-3-胺、1，5-二 氫_5-曱基-1- P -0-呋喃核糖基-(9<:1)。
vi. 烷化劑；它導致DNA烷基化並且導致和DNA分子斷裂以及雙鏈交聯， 由此幹擾DNA複製和RNA轉錄，諸如苯丁酸氮芥、氮芥、環磷醯胺、 異環磷醯胺、美法侖、雌氮芥；亞硝基脲類，諸如卡莫司汀、福莫司 汀、洛莫司汀、鏈佐星(鏈脲黴素、STZ)、 BCNU;卡氮芥糯米紙膠嚢 劑；達卡巴嗪、氮芥，例如鹽酸鹽形式，丙卡巴肼，例如鹽酸鹽形式， 噻替派、替莫唑胺、氮芥、絲裂黴素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、 烏拉莫司汀。可以以在例如商標CYCLOSTIN⑧下銷售的形式施用環 磷醯胺；異環磷醯胺為HOLOXAN ,替莫唑胺為TEMODAR ,氮 芥為MUSTARGEN ,雌氮芥為MYCT ,鏈佐星為ZANOSAR⑧。
vii. 血管發生抑制劑；它靶向、減少或抑制新血管產生，例如靶向甲硫氨 酸氨肽酶-2(MetAP-2)、巨噬細胞炎性蛋白-l(MIP-la)、 CCL5、 TGF-P 、脂氧合酶、環加氧酶和拓樸異構酶；或間接耙向p21、 p53、 CDK2 和膠原蛋白合成，例如包括夫馬潔林，也稱作2，4，6，8-十四烯二酸，一(3R,4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(211，3議)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧
乙烷基]-l-氧雜螺[2.5辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，也稱 作l，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(lR)-l-羥基-4-甲基-3-戊烯基H9CI);曲 尼司特，也稱作苯甲酸，2-[[3-(3，4-二曱氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氨 基-(9Cl);熊果酸；舒拉明；bengamide或其衍生物，沙立度胺， TNP-470。
抗雄激素藥；它阻斷腎上腺和睪丸來源的雄激素的作用，這些雄激素 刺激正常和惡性前列腺組織生長，諸如尼魯米特；比卡魯胺 (CASODEX ),可以例如如US4636505中所披露的那樣配製它們。
ix. 抗雌激素藥；它拮抗在雌激素受體水平的雌激素的作用，例如包括芳 香酶抑制劑，它抑制雌激素產生，例如分別將底物雄烯二酮和睪酮轉 化成雌酮和雌二醇，
例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨魯米特、roglethimide、吡 魯米特、曲洛司坦、睪內酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔哇、 阿那曲唑、來曲唑、託瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫昔芬、枸櫞 酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。例如，
可以以例如NOLVADEX⑧銷售的形式施用他莫昔芬；和作為 EVISTA⑧銷售的鹽酸雷洛昔芬。可以如US4659516中披露的那樣配 制氟維司群並且作為FASLODEX⑧銷售。
x. 抗高血鈣藥；它用於治療高鈣血症，諸如硝酸鎵(III)水合物；和帕米
xi. 抗代謝物；它抑制或破壞DNA合成，導致細胞死亡，諸如6-巰噤呤； 阿糖胞苷；氟達拉濱；flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)，氟 尿苷(5-FUdR),卡培他濱；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈濱；吉西他 濱；鹽酸吉西他濱；硫鳥嘌呤；6-硫鳥嘌呤，羥基脲；DNA去-甲基化 劑，諸如5-氮胞普和地西他濱；依達曲沙；葉酸拮抗劑，諸如培美曲 塞。例如，可以以銷售形式，諸如XELODA⑧和GEMZAR⑧施用卡 培他濱和吉西他濱。
xii. 細胞凋亡誘導物;它誘導細胞中的正常系列事件，導致其死亡，例如選
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擇性誘導細胞凋亡蛋白XIAP的X-連鎖的哺乳動物抑制劑或例如減量 調節BCL-xL;諸如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基l^J^-(9Cl);藤 黃酸；恩貝酸，也稱作2，5-環己二烯-l，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一基； 三氧化二砷(TRISENOX⑧)。
xiii. aurora激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制來自G2/M關卡的細胞周期 的晚期階段，所有方式均通過有絲分裂關卡和晚期有絲分裂;諸如 binucleine2,也稱作methanimidamide， N'-[l-(3曙氯-4-氟苯基)-4-^^ -1H-吡唑-5-基-N，N-二甲基-(9CI)。
xiv. Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它靶向、減少或抑制人和鼠B細胞 發育；諸如土麴黴酸。
XV.鈣神經素抑制劑；它靶向、減少或抑制T細胞活化途徑，諸如氯氰菊 酉旨，也稱作環丙烷曱酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧 基苯基)甲酯(9C1);溴氰菊酯，也稱作環丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯 基)-2，2-二甲基-(S)-絲(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R)-(9C1);氰戊菊酯， 也稱作苯乙酸，4-氯-oc-(l-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(9Cl); 和酪氨酸磷酸化抑制劑8;但不包括環孢素或FK506。
xvi. CaM激酶II抑制劑；它耙向、減少或抑制CaM激酶；這些激酶構 成一族結構上相關的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和 CaM激酶I-IV;諸如5-異奮M酸，4-[(2S)-2-[(5-異會啉基磺醯基) 曱氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌溱基)丙基苯酯(9CI);苯磺醯胺， N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基曱基氨基甲基]苯基I-N-(2-羥乙基)-4國 甲氧基-(9Cl)。
xvii. CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制劑；它靶向、減少或抑制Src-族蛋白-酪氨 酸激酶上的脫磷酸化調節pTyr殘基，這有助於治療各種炎性和免疫障 礙；諸如膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基l羥甲基-(9Cl)。
xviii. CDC25磷酸酶抑制劑；它靶向、減少或抑制肺瘤中^^達的脫磷酸 化依賴細胞周期蛋白的激酶；諸如1，4-萘二酮，2，3-雙[(2-羥乙基)硫 代-(9Cl)。xix. CHK激酶抑制劑；它耙向、減少或抑制抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的^^ 達；諸如debromohymenialdisine。 CHK激酶抑制劑的革巴標為CHK1 和/或CHK2。
xx. 用於調節染料木黃酮、奧羅莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制劑 的控制劑；諸如黃豆苷元，也稱作4H-l-苯並吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)-(9Cl);異-奧羅莫星和酪氨酸磷酸化抑制劑1。
xxi. 環加氧酶抑制劑；例如，包括Cox-2抑制劑；它靶向、減少或抑制酶 cox-2(環加氧酶-2);諸如lH-P引咮-3-乙醯胺，l-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧 基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl); 5-烷基取代的2-芳M苯基乙酸和衍 生物，例如塞來考昔(CELEBREX⑧)、羅非昔布(VIOXX⑧)、艾託考昔、 伐地考昔；或5-烷基-2-芳M苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯 胺基)苯基乙酸、魯米考昔；和塞來考昔。
xxii. cRAF激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制TNF誘導的E-選擇蛋白和血 管黏著分子-1的增量調節；諸如3-(3，5-二溴-4-羥基亞節基)-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲醯胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基)氨 基-4-甲基苯基]-(9Cl)。 Raf激酶作為胞外信號調節激酶在細胞分化、 增殖和細胞凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑的靶標包括，但不 限於RAF1。
xxiii. 依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑；它耙向、減少或抑制在哺乳動物細 胞周期調節中起作用的依賴細胞周期蛋白的激酶；諸如N9-異丙基-奧 羅莫星；奧羅莫星；purvalanolB，也稱作苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羥 曱基)-2-甲基丙基氨基-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基卜(9CI); roascovitine;靛玉紅，也稱作2H-叼l咪-2陽酮，3-(l，3-二氫-3-氧代-2H-吲哚-2-基亞基)-l，3-二氫-(9CI); kenpaullone,也稱作吲哚並[3，2-d1
苯並吖庚因-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-(9CI); purvalanol A，也稱作 1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基-3-甲基-，(2R)-(9CI);靛玉紅-3，-一肟。細胞周期*受一系列連續的事 件調節，包括依賴細胞周期蛋白的激酶(Cdks)和細胞周期蛋白的活化
和隨後的失活。Cdks為一族絲氨i^/蘇氨酸激酶，它們通過結合其調 節亞單位細胞周期蛋白形成活性異二聚化複合物。依賴細胞周期蛋白 的激酶抑制劑靶標的實例包括，但不限於CDK、 AHR、 CDK1、 CDK2、 CDK5、 CDK4/6、 GSK3 P和ERK。
xxiv. 半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它靶向、減少或抑制在哺乳動物細胞更新和 細胞凋亡中起關鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；諸如4-嗎啉甲醯 胺，N-[(is)-3-氟-:z-氧代-i-(2-苯基乙基)丙基]M-:2-氧代-i-(苯基甲基)
乙基-(9Cl)。
xxv. DNA嵌入劑；它結合DNA並且抑制DNA、 RNA和蛋白質合成；諸
如普卡黴素，更生黴素。
xxvi. DNA鏈打斷劑；它導致DNA鏈切斷並且導致DNA合成抑制，RNA 和蛋白質合成抑制；諸如博來黴素。
xxvii. E3連接酶抑制劑；它耙向、減少或抑制E3連接酶，該酶抑制遍在蛋 白鏈轉移至蛋白質，標記它們在蛋白酶體中降解；諸如N-((3，3，3-三氟 -2-三氟甲基)丙醯基)磺胺。
xxviii. 內分泌激素；它主要通過對垂體起作用導致男性中的激素抑制，淨 效應為睪酮減少至去勢水平；在女性中，卵巢雌激素和雄激素合成受 到抑制；諸如亮丙瑞林；甲地孕酮，醋酸甲地孕酮。
xxix. 靶向、減少或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(作為同型二 聚體或異二聚體的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)的活性的化合物， 諸如抑制EGF受體酪氨酸激酶家族，例如EGF受體、ErbB2、 ErbB3 和ErbB4或結合EGF或EGF-相關配體的成員的化合物、蛋白質或抗 體，且特別是那些在WO 9702266中一般和具體披露的化合物、蛋白 質或單克隆抗體，例如實施例39、 EP0564409、 WO9903854 、 EP0520722、 EP0566226 、 EP0787722 、 EP0837063 、 US5747498 、 WO9810767、 WO9730(B4、 W09749688 、 W09738983且尤其是 WO9630347中披露的化合物，例如稱作CP 358774的化合物， WO9633980,例如稱作ZD 1839的化合物；和WO 9503283，例如稱
作ZM105180的化合物，例如包括曲妥珠單抗(HERCEPTD^)、西妥 昔單抗、易瑞沙、OSI-774、 CI畫1033、 EKB-569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或E7.6.3、 7H畫吡咯並-[2，3-d
嘧咬衍生物，例如披露在WO03013541中，埃羅替尼、吉非替尼。可 以以銷售形式，例如TARCEVA⑧施用厄洛替尼，並且吉非替尼為 IRESSA ,抗表皮生長因子受體的人單克隆抗體，包括ABX-EGFR。
xxx. EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；諸如EGFR激酶抑制劑，包括 酪氨酸磷酸化抑制劑23、酪氨酸磷酸化抑制劑25、酪氨酸磷酸化抑制 劑47、酪氨酸磷酸化抑制劑51和酪氨酸磷酸化抑制劑AG 825; 2-丙 烯醯胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化 抑制劑Ag 1478;薰草菌素A; 3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亞甲基卜， (ocZ)-(9Cl); EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例例如包括酪氨 酸磷酸化抑制劑46。 PDGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括酪氨酸磷酸化 抑制劑46。EGFR激酶抑制劑的靶標包括鳥苷酸環化酶(GC-C) HER2、 EGFR、 PTK和微管蛋白。
xxxi. 法呢基轉移酶抑制劑；它靶向、減少或抑制Ras蛋白；諸如a-羥基法 呢基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨 基-3-甲基戊基氧基卜l-氧代-3-苯基丙基氨基-4-(曱基磺醯基)-，l-甲 基乙酉旨，(2S)-(9cl); 手黴素A ; L誦744，832或DK8G557 、 tipifarnib(Rl 15777) ， SCH66336(法尼醇蛋白轉移酶抑制劑)， BMS曙214662，
xxxii. Flk-l激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性；諸 如2-丙烯醯胺，2-絲-3曙[4曙羥基-3，5腳雙(l國甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙 基)-(2E)-(9Cl)。 Flk-l激酶抑制劑的靶標包括，但不限於KDR。
xxxiii. 糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它靶向、減少或抑制糖原合酶激酶 -3(GSK3);諸如靛玉紅-3，-一肟。糖原合酶激酶-3(GSK-3; tau蛋白激 酶I)為高度保守的遍在表達的絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，它涉及多細胞 過程的信號轉導級聯，為已經證實涉及調節不同組細胞功能，包括蛋 白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管裝配/解裝配和細胞凋亡的蛋白
xxxiv. 組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑；它抑制組蛋白脫乙醯基酶並且 具有抗增殖活性；諸如披露在WO0222577中的化合物，尤其是N-羥 基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]甲基苯基]-2E-2-丙 烯醯胺和N隱羥基陽3醒4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)隱乙基]隱氨基甲基]苯 基-2醜-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受的鹽；辛二醯基苯胺異羥將酸 (SAHA); [4-(2-絲-苯基絲甲醯基)-千基-絲曱酸吡啶-3-基甲酯及 其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、 oxamflatin、 apicidin、 縮酚酸肽；depudecin; trapoxin、 HC毒素，也稱作環[L-丙氨醯基-D曙 丙氨醯基-(口S，2S)-口-tJ^口-氧代環氧乙烷辛醯基-D-脯氨醯基(9CI); 苯基丁酸鈉、辛二醯基雙-異羥肟酸；曲古抑菌素A、 BMS-27275、 pyroxamide 、 FR畫901228、丙戊酸。
xxxv. HSP卯抑制劑；它靶向、減少或抑制HSP卯的固有ATPase活性； 通過遍在蛋白蛋白酶體途徑降解、靶向、減少或抑制HSP卯就診者蛋 白。靶向、減少或抑制HSP90的固有ATPase活性的化合物尤其是抑 制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白質或抗體，例如，17-締丙基 氨基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)、格爾德黴素衍生物；其它格 爾德黴素-相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑 的其它實例包括格爾德黴素、17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl)。 HSP90抑制劑可能的間接靶標包括FLT3、 BCR-ABL、 CHK1 、 CYP3A5*3和/或NQ01*2。
xxxvi. I-kb-a激酶抑制劑(IKK);它耙向、減少或抑制NF-kB，諸如2-丙 烯腈，3-[(4-曱基苯基)磺醯基]-(2E)-(9Cl)。
xxxvii. 胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它調節磷脂醯肌醇3-激酶、微管-相關蛋白和S6激酶的活性；諸如羥基-2-萘基曱基膦酸、LY294002。
xxxviii. c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制Jim N-末端激酶；諸如吡唑蒽酮和/或表沒食子兒茶素沒食子酸酯。JunN-末
端激酶(JNK),即絲氨酸定向的蛋白激酶涉及c-Jun和ATF2的磷酸化 和活化並且在代謝、生長、細胞分化和細胞凋亡中起重要作用。JNK 激酶抑制劑的耙標包括，但不限於DNMT。
xxxix微管結合劑；它通過破壞對有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微 管網狀構造起作用；諸如長春鹼、硫酸長春喊；長春花生物鹼類，諸 如長春新鹼、硫酸長春新鹼；長春地辛；長春瑞濱；紫杉烷類，諸如 多西他賽；紫杉醇；discodermolides;秋水仙鹼，埃坡黴素及其衍生 物，例如埃坡黴素B或其衍生物。紫杉醇作為TAXOL⑥銷售；多西 他賽為TAXOTERE ;硫酸長春鹼為VINBLASTIN R.P ;和硫酸長 春新鹼為FARMISTIN⑧。還包括通用名的紫杉醇以及各種紫杉醇劑 型。紫杉醇的一般形式包括，但不限於鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種 劑型包括，但不P艮於作為ABRAXANE⑧、ONXOL 、 CYTOTAX 銷售的清蛋白納米粒紫杉醇。例如，可以如US5010099披露的那樣獲 得Discodermolide。還包括埃坡黴素衍生物，它們披露在US6194181、 WO98/0121、 W09825929、 WO9808849、 W09943653、 W09822461 和WO0031247中。尤其優選埃坡黴素A和/或B。
xl.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制促分裂原 活化蛋白，諸如苯磺醯胺，N-卩-[[P-(參氯苯基)J-丙烯基甲基氨基
甲基]苯基]-N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。促分裂原活化蛋白(MAP)激 酶為一族蛋白質絲氨^/蘇氨酸激酶，它們被活化作為對各種胞外刺激 的反應並且介導從細胞表面到細胞核的信號轉導。它們調節幾種生理 和病理細胞現象，包括炎症、凋亡細胞死亡、致癌轉化、腫瘤細胞侵 入和轉移。
xli. MDM2抑制劑；它靶向、減少或抑制MDM2和p53胂瘤抑制基因的 相互作用；諸如反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制劑；它靶向、減少或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；諸 如Nexavar⑧(曱糾酸索拉非尼)，丁二腈，雙[絲[2畫氨基苯基硫代
亞甲基-(9Cl)。 MEK抑制劑的靶標包括，但不限於ERK。 MEK抑制
劑的間接靶標包括，但不限於細胞周期蛋白Dl。
xliii:基質金屬蛋白酶抑制劑(MMP)抑制劑；它靶向、減少或抑制一類蛋 白酶，它們選擇性水解多肽鍵，包括涉及促進腫瘤周圍組織結構缺失 並且有利於腫瘤生長、血管發生和轉移的酶MMP-2和MMP-9，諸如 放線醯胺素，也稱作丁二醯胺，N-4-羥基-Nl-(lS)-l-[[(2S)-2-(羥甲 基)-1-吡咯烷基絲-2-甲基丙基卜2-戊基-，(2R)-(9CI);表沒食子兒茶 素沒食子酸酯；膠原蛋白素擬肽和非-素擬肽抑制劑；四環素衍生物， 例如氧將酸鹽素擬肽抑制劑巴馬司他；及其口服可利用的類似物馬立 馬司他、普淋司他、metastat、新伐司他、坦i若司他、TAA211、 BMS畫279251、 BAY 12-9566、 MMI270B或AAJ996。 MMP抑制劑的 靶標包括，但不限於多肽去甲醯酶。
xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它靶向、減少或抑制神經生長因子依賴 性pl40""酪氨酸磷醯化；諸如酪氨酸磷酸化抑制劑AG 879。 NGFR 酪氨酸-激酶-抑制劑的耙標包括，但不限於HER2、 FLK1、 FAK、 TrkA 和/或TrkC。間接耙標抑制RAF1表達。
xlv. p38 MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；
它耙向、減少或抑制為MAPK家族成員的p38-MAPK，諸如苯酚， 4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^^)-lH-咪唑-2-基卜(9Cl)。 SAPK2/p38激酶抑 製劑的實例包括，但不限於苯曱醯胺，3-(二甲J^)-N-[3-[(4-羥基苯甲 醯基)氨基I-4-甲基苯基卜(9CI)。 MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸 殘基的磷酸化活化的絲氨^/蘇氨酸激酶。該激酶被許多細胞應激和炎 性刺激磷酸化和活化，認為所述的細胞應激和炎性刺激涉及調節重要 的細胞反應T者如細胞凋亡和炎症反應。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制p56酪氨酸激酶，其為 對T-細胞發育和活化而言關鍵的淋巴樣-特異性src家族酪氨酸激酶的 酶；諸如虎刺醛，也稱作2-蒽醛，9,10-二氫-3-羥基-l甲氧基-9，10-二氧 代-(9Cl)，酪氨酸磷酸化抑制劑46。p56酪氨酸激酶抑制劑的耙標包括， 但不限於Lck。 Lck與CD4、 CD8的胞質結構域和IL畫2受體的P陽鏈
結合併且認為它們涉及TCR-介導的T-細胞活化的最早期步驟。
xlvii. PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；其靶向、減少或抑制C-kit受體酪氨酸 激酶(PDGFR家族的部分)的活性，諸如靶向、減少或抑制c-Kit受體 酪氨酸激酶家族的活性，尤其是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶 抑制劑靶標的實例包括，但不限於PDGFR、 FLT3和/或c-KIT;諸如 酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1296;酪氨酸磷酸化抑制劑9; 1，3-丁二烯 -l，l，3-三氰，2-tJ^4-(lH-P引咮-5-基H9Cl); N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物， 例如伊馬替尼、IRESSA 。 PDGF在調節正常細胞以及各種疾病狀態， 諸如癌症、動脈粥樣硬化和纖維變性疾病中的細胞增殖、趨化性和存 活中起關鍵作用。PDGF家族由二聚化同種型組成(PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF-AB、 PDGF-CC和PDGF-DD)，它們通過可區分地 結合兩種受體酪氨酸激酶發揮其細胞作用。PDGFR畫a和PDGFR畫P 分別具有~170和180 kDa的分子量。
xlviii.磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑；它靶向、減少或抑制PI3-激酶；諸如渥 曼青黴素，也稱作311-呋喃並[4，3,2-36]茚並[4，5-11-2-苯並吡喃-3，6，9-三酮，ll-(乙醯氧基)曙l，6b，7，8，9a，10,ll，llb-八氫曱氧基曱 基)-9a，llb曙二甲基國，(1S，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8畫苯基-2隱(嗎啉-4畫 基)-色烯-4-酮；槲皮素，槲皮素二7JC合物。已經證實PI 3-激酶活性增 加作為對許多激素和生長因子刺激物的反應，包括胰島素、血小板衍 生生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝 細胞生長因子，並且涉及與細胞生長和轉化相關的過程。磷脂醯肌醇 3-激酶抑制劑靶標的實例包括，但不限於Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制劑；它靶向、減少或抑制磷酸酶；諸如斑蝥酸；斑蝥素； 和L-亮氨醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲醯]甘氨醯基-L-a-穀氨醯基 -(E)-(9C1)。磷酸酶除去磷醯基並且將蛋白質恢復至其原始脫磷酸化狀 態。因此，磷酸化-脫磷酸化周期可以被視為分子"開關"。
1. 鉑活性劑；它包含鉑並且通過形成DNA分子鏈間和鏈內交聯抑制DNA 合成；諸如卡柏；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；沙鉑和鉑活性劑，諸如ZD0473。
卡鉤可以以例如銷售的形式進行施用，例如CARBOPLAT ;和奧沙 利柏，為ELOXATIN 。 li. 蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑和酪氨酸磷酸酶抑制劑； 它靶向、減少或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實例包括斑 蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實例包括，但不限於L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮,4-羥基-5-(羥甲基)-3-(l-氧代十六烷 基)-，(5R)-(9C1);和節基膦酸。
本文所用的術語"PP1或PP2抑制劑"涉及靶向、減少或抑制Ser/Thr 蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可以被稱作抑制劑-l (1-1) 和抑制劑-2 (I-2)的兩種熱穩定蛋白抑制。它們優選使磷酸化酶激酶亞 單位脫磷酸化。將II型磷酸酶再分成自主活性(PP2A)、 CA氣依賴性 (PP2B)和1\^2+-依賴性(？？2<:)類的磷酸酶。
本文所用的術語"酪氨酸磷酸酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制酪氨 酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)為相對近期添加到磷酸 酶家族中的成員。它們從蛋白質的磷酸化酪氨酸殘基上除去了磷g 團。PTPs展示出不同的結構特徵並且在調節細胞增殖、分化、細胞黏 著和運動性和細胞支架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑耙標 的實例包括，但不限於鹼性磷酸酶(ALP)、類肝素酶、PTPase和/或前 歹'j腺酸(prostatie acid)辨酸酵。 lii. PKC抑制劑和PKCS激酶抑制劑本文所用的術語"PKC抑制劑"涉 及靶向、減少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶 C(PKC)，即一種遍在蜂脂-依賴性酶涉及與細胞增殖、分化和細胞凋 亡相關的信號轉導。PKC抑制劑耙標的實例包括，但不限於MAPK 和/或NF-kB。 PKC抑制劑的實例包括，但不限於l-H-吡咯並-2，5-二 酮，3-[l-[3-(二甲氨基)丙基]-lH-吲哚-3-基l-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);雙 吲咮基順丁烯二醯亞胺IX;鞘氨醇，其被稱作4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R,4E)-(9CI);星狀孢子素，其被稱作9,13-環氧-lH,9H-二 吲哚並[l，2，3-gh:3，，2，，l，-lm吡咯並[3，4-j[l，7]苯並二偶氮寧-l-酮，星狀 孢子素個斤生物，諸如披露在EP0296110中，例如米咮妥林； 2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-ll-(甲基氨基)誦， (9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制劑51;和金絲桃素，也稱 作菲並[l，10，9，8-叩qraj二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11國 二甲基-，立體異構體(6CI，7CI，8CI，9CI)， UCN-Ol，沙芬戈，BAY 43-9006，莒蘚抑素1，哌立福辛；llmofosine; RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196。本文所用的術語"PKC5 激酶抑制劑"涉及它耙向、減少或抑制PKC的5同工酶的化合物。S 同工酶為常見的PKC同工酶並且為Ca"-依賴性的。PKCS激酶抑制 劑的實例包括，但不限於粗糠柴毒素，也稱作2-丙烯-l-酮，1-[6-(3-乙醯基-2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基l-5，7-二羥基-2，2-二曱基-2H-l-苯 並吹喃-8-基-3-苯基-，(2E)-(9CI)。
liii.聚胺合成抑制劑；它耙向、減少或抑制聚胺類精脒；諸如DMFO，也 稱作(-)-2-二氟甲基鳥氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HC1。聚胺類精脒和 精胺對細胞增殖而言具有關鍵的重要性，雖然其精確的作用機制尚不 清楚。腫瘤細胞具有通過生物合成酶活性增加和聚胺庫增加所反映出 的改變的聚胺平衡。
liv.蛋白酶體抑制劑；它靶向、減少或抑制蛋白酶體，諸如阿克拉黴素A; 膠黴毒素；PS-341; MLN 341;硼替佐米；萬珂。蛋白酶體抑制劑耙 標的實例包括，但不限於產生0(2)(-)-產生的NADPH氧化酶、NF-kB 和/或法呢基轉移酶、忙牛兒基轉移酶I。
lv. PTP1B抑制劑；它靶向、減少或抑制PTP1B、蛋白酪氨酸激酶抑制劑； 諸如L-亮氨醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲醯基l甘氨醯基-L-oc-穀氨 醯基-，(E)-(9Cl)。
hi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑；Syk酪氨 酸激酶抑制劑；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑； 本文所用的術語"蛋白酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制蛋 白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在調節細胞增殖、分
化、代謝、遷移和存活中起關鍵作用。將它們分類為受體PTKs和非-受體PTKs。受體PTKs包含具有跨膜節段的單一多肽鏈。該節段的胞 外端包含高度親和力配體-結合結構域，而胞質端包含催化核心和調節 序列。酪氨酸激酶抑制劑的耙標的實例包括，但不限於ERK1、 ERK2、 Bruton酪氨酸激酶(Btk)、 JAK2、 ERK 1/2、 PDGFR和/或FLT3。間 接靶標的實例包括，但不限於TNFa、 NO、 PGE2、 IRAK、 iNOS、 ICAM-l和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實例包括，但不限於 酪氨酸磷酸化抑制劑AG 126;酪氨酸磷酸化抑制劑Ag 1288;酪氨酸 磷酸化抑制劑Agl295;格爾德黴素；和染料木黃酮。 非畫受體酪氨酸激酶包括Src、 Tec、 JAK、 Fes、 Abl、 FAK、 Csk和 Syk家族中的成員。它們位於胞質和核內。它們展示出不同的激酶調 節、底物磷酸化和功能。這些激酶失調也與幾種人體疾病相關。 本文所用的術語"SRC家族酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑 制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實例包括，但不限 於PP1，也稱作1H-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI);和PP2，也稱作1H-吡唑並[3，4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯 基)-l-(l,l-二甲基乙基)畫(9CI)。
本文所用的術語"Syk酪氨酸激酶抑制劑"涉及靶向、減少或抑制Syk 的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的耙標的實例包括，但不限於Syk、 STAT3、和/或STAT5。 Syk酪氨酸激酶抑制劑的實例包括，但不限於 四羥反式芪，也稱作1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯 基-(9CI)。
本文所用的術語"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑"涉及 靶向、減少或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。證實Janus酪氨酸激 酶抑制劑為具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制特性的抗白血病藥。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶標包括，但不限於JAK2、 JAK3、 STAT3。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接耙標的 實例包括，但不限於CDK2。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的
實例包括，但不限於酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490;和2-萘基乙烯基酮。 靶向、減少或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物的活性的化合物 例如包括PD180970; AG957;或NSC 680410。 lvii.類視色素；它靶向、減少或抑制類視色素依賴性受體；諸如異維a酸、 維a酸。
lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它靶向、減少或抑制CHO細胞中胰島素 -刺激的核和胞質p70S6激酶；靶向、減少或抑制依賴於酪蛋白激酶II 的RNA聚合酶II轉錄；並靶向、減少或抑制牛卵母細胞胚泡破裂； 諸如5，6-二氯-1- P -D-呋喃核糖基苯並咪唑。
lvix.絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑；抑制絲氨^/蘇氨酸激酶;諸如2-氨基嘌呤， 也稱作lH-噤呤-2-胺(9Cl)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑制劑的靶標的實例包 括，但不限於dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨^/蘇氨酸激酶抑 製劑的間接靼標的實例包括，但不限於MCP-1、 NF-kB、 elF2a、 COX2、 RANTES、 IL8、 CYP2A5、 IGF-1 、 CYP2B1 、 CYP2B2、 CYP2H1 、 ALAS-1、 HIF-1、紅細胞生成素和/或CYP1A1。
lx.固醇生物合成抑制劑；它抑制固醇類，諸如膽固醇的生物合成；諸如 terbinadine。固醇生物合成抑制劑的靶標的實例包括，但不限於蓳烯 環氧酶和CYP2D6。
lxi.拓樸異構酶抑制劑；包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。 拓樸異構酶I抑制劑的實例包括，但不限於託泊替康、gimatecan、伊 立替康、喜樹鹼(camptothecan)及其類似物、9-硝基喜樹鹼和大分子喜 樹鹼軛合物PNU-166148(在WO9917804中命名為Al的化合物)；10-羥基喜樹鹼乙酸鹽；依託泊苷；鹽酸伊達比星；鹽酸依立替康；替尼 泊苷；託泊替康，鹽酸拓樸替康；多柔比星；表柔比星，鹽酸表柔比 星；米託蒽醌，鹽酸米託蒽醌；柔紅黴素，鹽酸柔紅黴素，dasatinib (BMS-354825)。例如，可以以銷售的形式，例如在CAMPTOSAR 商標下施用伊立替康。可以以銷售的形式，例如在HYCAMTIN⑧商標 下給予託泊替康。本文所用的術語"拓樸異構酶II抑制劑"包括，但不
限於蒽環類，諸如多柔比星，包括脂質體製劑，例如CAELYX⑧；柔 紅黴素，包括脂質體製劑，例如DAUNOSOME ;表柔比星、伊達比 星和奈莫柔比星；蒽醌類米託蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素依託泊苷 和替尼泊苷。替尼泊苷以ETOPOPHOS⑧銷售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL 銷售；多柔比星以 ADRIBLASTIN 或 ADRIAMYCIN⑧銷售；表柔比星以FARMORUBICIN 、伊達比星以 ZAVEDOS⑧銷售；和米託蒽醌以NOVANTRON⑧銷售。 lxii. VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它靶向、減少和/或抑制已知的涉及調節 正常和病理性血管發生的血管生長因子和細胞因子。VEGF家族 (VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D)及其相應的受體酪氨酸激 酶[VEGFR-l(Flt-l)、 VEGFR誦2(Flk-l、 KDR)和VEGFR畫3 (Flt-4)在調 節血管發生和淋巴血管發生過程中的多個方面中起首要和必不可少的 作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實例包括3-(4-二甲氣基亞節基)-2-二氫吲哚酮。靶向、減少或抑制VEGFR活性的化合物尤其是化合物、 蛋白質或抗體，它們抑制VEGF受體酪氨酸激酶，抑制VEGF受體或 結合VEGF並且特別是那些一般和具體披露在W09835958中的化合 物，蛋白質或單克隆抗體，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡咬基甲基)酞喚 或其藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽或在WO0009495、 WO0027820、 WO0059509、 W09811223、 WO0027819和EP0769947中的那些；例 如如M. Prewett等在Cancer Research 59 (1999) 5209-5218， F. Yuan 等在Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93， pp. 14765-14770， Dec. 1996， Z. Zhu等在Cancer Res. 58,1998,3209-3214和J. Mordenti等在 Toxicologic Pathology, Vol. 27， no. 1， pp 14-21,1999中所述的那些; 在WO0037502和WO9410202中所述的那些；M. S. O'Reilly等在Cell 79,1994,315-328所述的血管他丁 ； M. S. O'Reilly等在Cell 88,1997,277-285中所述的內皮他丁；鄰氨基苯曱酸醯胺類；ZD41卯； ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體， 例如RhuMab(貝伐珠單抗)。所謂抗體意指完整的單克隆抗體、多克隆
33
抗體、由至少2種完整抗體和抗體片段形成的多特異性抗體，只要它
們表現出所需的生物活性。VEGF-R2抑制劑的實例例如包括axitinib ， Mii.戈那瑞林激動劑，諸如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍瑞林， lxiv. 誘導細胞分化過程的化合物，諸如維a酸，a-、 y-或8-生育酚或a-、
y-或8-生育三烯酸， lxv. 二膦酸鹽，例如包括etridonic acid、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、
阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸， lxvi. 防止硫酸乙醯肝素降解的類肝素酶抑制劑，例如PI-88， lxvii.生物反應調節劑，優選淋巴因子或幹擾素，例如幹擾素a， lxviii.端粒末端轉移酶抑制劑，例如telomestatin, lxix.調節劑，諸如兒茶酚-O-曱基轉移酶的抑制劑，例如恩他卡朋。 lxx:ispinesib、 permetrexed (Alimta⑧)、舒尼替尼(SU11248)、己烯雌酚
(DES)、 BMS224818(LEA29Y)， lxxi生長抑素或生長抑素類似物，諸如奧曲肽(Sandostatin⑧或Sandostatin
LAR⑧)。
lxxii.生長激素受體拮抗劑，諸如培維索孟、非格司亭或培非司亭或幹擾素 a。
與諸如本文所示的抗癌藥聯合的治療可以與放療結合。 例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合
物，也可以為NFl-化合物)聯用的抗炎藥和/或免疫調節藥例如包括
-鈣神經素的調節劑，例如抑制劑，例如環孢素A、 FK506;
-具有免疫抑制特性的子嚢黴素，例如ABT-281、 ASM981;
-皮質類固醇；環磷醯胺；咪唑硫嘌呤；來氟米特；咪唑立賓；
-麥考酚酸或鹽；例如麥考酚酸嗎乙酯鈉；
-15-deoxyspergualine或免疫抑制劑同源物、其類似物或f汴生物； -bcr-abl酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑； -c-kit受體酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑；
-PDGF受體酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑，例如Gleevec(伊馬替
尼)；
-p38MAP激酶活性的調節劑，例如抑制劑， -VEGF受體酪氨酸激酶活性的調節劑，例如抑制劑， -PKC活性的調節劑，例如抑制劑，例如如披露在WO0238561或 WO0382859中，例如實施例56或70的化合物；
-JAK3激酶活性的調節劑，例如抑制劑，例如N-千基-3,4-二羥基-亞千基-氰基 乙 醯胺 cx-氰基-(3，4-二羥基)-N-節基 肉 桂醯胺(酪氨酸磷酸化抑制 劑 AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧 基喹唑啉I(WHI-P131)、 [4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑 啉](WHI-P154)、 [4-(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉
WHI-P97、 KRX-211、 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d嘧咬 -4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其為游離形式或藥學上可接受的鹽 形式，例如一-檸檬酸鹽(也稱作CP-690，550)或披露在WO2004052359或 WO2005066156中的化合物；
-調節劑，例如S1P受體活性激動劑或調節劑，例如FTY720任選磷酸化 或其類似物，例如任選磷酸化的2-絲-2-[4-(3-爺氧基^5克基)-2-氯苯基
乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環己基-3-三氟曱基-千氧基亞胺基)-乙基-2-乙基-千基}-氮雜環丁烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽；
-免疫抑制單克隆抗體，例如單克隆抗體-白細胞受體，例如Blys/BAFF 受體、MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86、 IL12受體、IL17受體、IL23 受體或其配體；
-其它免疫調節化合物，例如重組結合分子，其具有CTLA4胞外結構域的 至少部分或其突變體，例如CTLA4的至少胞外部分或其連接非-CTLA4 蛋白序列的突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 68629)或其突變 體，例如LEA29Y;
-黏著分子活性的調節劑，例如抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-l或-3 拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，
-CCR9活性的調節劑，例如拮抗劑， -MIF活性的調節劑，例如抑制劑，
-5-氨基水楊酸(5-ASA)藥，諸如柳氮磺胺p比咬，Azulfidine , Asacol ,
Dipentum , Pentasa , Rowasa , Canasa , Colazal ,例長口含美沙、拉
秦的藥物；例如與肝素組合的美沙拉秦； -TNFot活性的調節劑，例如抑制劑，例如包括結合TNFa的抗體，例如
英夫利昔單抗(Remicade⑧)、沙立度胺、lenalidomide， -釋放一氧化氮的非類固醇抗炎藥(NSAIDs)，例如包括抑制COX的提供NO
的藥物(CINOD); -磷酸二酯酶，例如PDE4B活性的調節劑，諸如抑制劑， -胱天蛋白酶活性的調節劑，例如抑制劑， -G蛋白偶連受體GPBAR1調節劑，例如激動劑， -神經醯胺激酶活性的調節劑，例如抑制劑，
-'多功能抗炎'藥(MFAIDs)，例如胞質磷脂酶(phoshpholipase)A2 (cPLA2) 抑制劑，諸如與糖胺聚糖類連接的膜錨定磷脂酶A2抑制劑； -抗生素，諸如青黴素類、頭孢菌素類、紅黴素類、四環素類、磺胺類，諸 如磺胺嘧啶，磺胺異^i唑；碸類，諸如氨^M風；截短側耳素，氟會諾酮類， 例如甲硝唑，^酮類，諸如環丙沙星；左氧氟沙星；益生菌和共生菌， 例如乳桿菌屬(Lactobacillus)，路氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri); -抗病毒藥，諸如利巴韋林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、 扎那米韋、磷酸奧塞米韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、 依法韋倫、膦甲酸、茚地那韋、拉米夫定、奈芬納韋、利託納韋、沙套那 韋、司他夫定、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、齊多夫定。
例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合 物，也可以為NFl-化合物)聯用的抗炎藥包括，例如非類固醇性抗炎藥 (NSAIDs),諸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯^悉洛芬、布洛酸、卡洛芬、芬 布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛 芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫、懲洛 芬)，乙酸衍生物(丐l哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、
芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、 舒林酸、硫平酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)，滅酸衍生物(氟芬那酸、 甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟滅酸和託芬那酸)，聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳 和氟苯柳)，昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸 鹽類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、千哌立隆 (bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；環加氧酶-2 (COX-2) 抑制劑，諸如塞來考昔；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；趨化因子受體 拮抗劑，尤其是CCR-1、 CCR-2和CCR-3;降膽固醇藥，諸如HMG-CoA 還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀和 其它他汀類藥物)，多價螯合劑(考來烯胺和考來替泊)，煙酸，非諾貝酸衍 生物(吉非貝齊、clofibrat、非諾貝特和勤L貝特)和普羅布考；抗膽鹼能藥， 諸如毒蕈鹼拮抗劑(異丙託溴銨)；其它化合物，諸如茶鹼，柳氮磺胺吡咬 和氨基水楊酸類，例如5-氨基水楊酸及其前體藥物，抗風溼藥。
例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合 物，也可以為NFl-化合物)聯用的抗過敏藥例如包括 抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯 那敏、曲普利咬、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥溱、甲 地嗪、異丙嗪、阿利馬溱、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡 拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利溱、非索非那定、 descarboethoxyloratadine和非類固醇止喘藥，諸如P 2-激動劑(特布他林、 奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比託特羅、沙丁胺醇和吡布特 羅)、茶鹼、色甘酸鈉、阿託品、異丙託溴銨、白細胞三烯拮抗劑(扎魯司 特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白細胞 三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);支氣管擴張藥，止喘藥(肥大細 胞穩定劑)。
例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合 物，也可以為NFl-化合物)聯用的麻醉藥例如包括例如乙醇、布比卡因、
氯普魯卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、普魯卡因、羅哌卡因、 丁卡因、地氟烷、異氟烷、氯胺酮、丙泊酚、七氟烷、可待因、芬太尼、 氫嗎啡酮、丁哌卡因、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、瑞芬太尼、舒芬 太尼、布託啡諾、納布啡、曲馬多、苯佐卡因、地布卡因、乙基氯、利多 卡因和非那吡啶。
例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合 物，也可以為NFl-化合物)聯用的止癢藥例如包括薄荷醇、樟腦、燕麥 片浴、普莫卡因、爐甘石洗劑、多塞平、氯苯那敏、賽庚啶，例如鹽酸鹽 形式，磺胺吡啶、醋酸鋁(乙酸鋁)、羥溱，例如鹽酸鹽形式或雙羥萘酸鹽 形式(VISTARIL⑧)，非索非那定、TRK-820、特非那定、Burrow溶液、 烏納糊靱、焦油乳劑。
例如易於用於本發明的易於用於與本發明化合物(既可以為TSC-化合 物，也可以為NFl-化合物)聯用的收斂劑例如包括白礬、燕麥片、北美 金縷梅、極冷水和擦洗用酒精，例如外科用酒精；收斂劑製劑包括硝酸銀、 氧化鋅、硫酸鋅、Burow溶液、安息香酊劑、植物物質，諸如單寧酸和沒 食子酸。
在指定引述的專利申請或科學公開文獻的每種情況中，將涉及所述化 合物的主題引入本申請作為參考，例如同樣包括其藥學上可接受的鹽、相 應的外消旋物、非對映異構體、對映體、互變體和相應的上述披露的化合
物的結晶修飾物，如果存在，例如為其中披露的溶劑合物、7JC合物和多晶
型物。可以如引迷的對比文件或產物描述中所述分別製備和施用用作本發 明組合中的活性組分的化合物。本發明範圍內還有如上所述的兩種以上單 獨的活性組分的組合，即本發明範圍內的藥物組合可以包括三種活性組分 或三種以上活性組分。此外，第一種活性劑和共同的活性劑並非為相同的 組分。
由代碼、通用名或商品名鑑別的藥物物質的結構可以取自網際網路，標
準手冊"The Merck Index"實用版或資料庫，例如Patents International, 例如IMS World Publications或上述和下述^Hf文獻。將其相應的內容引
入本文作為參考。
可以如下證實用於本發明方法的化合物的活性
生成MEF細胞系，其中缺失了 Tscl或Tsc2並且具有通過Akt的信 號傳導的顯著降低。可以觀察到Akt活化降低作為對所有刺激物，包括血 清、PDGF、 EGF、胰島素和IGF1的反應。追蹤作為對PDGF反應的信 號傳導下降的基礎，並且發現PDGFRct和PDGFRp水平因轉錄/翻譯減 少而在Tscl或Tsc2棵細胞中持續下降。此外，短期或長期轉染對PDGFR oc的超表達導致Akt磷酸化和刺激增加作為對多生長因子的反應。此外， PDGFR ot在Tsc2棵或Tscl棵細胞系中的穩定表達導致皮下腫瘤模型中的 體內肺瘤生長增強，表明這種減量調節在確定發生在TSC患者中的腫瘤的 相對良性性質中是關鍵的。
還觀察到所有血清、PDGF、 EGF、胰島素和IGF1的信號傳導下遊在 遺傳改造成缺乏PDGFRoc和PDGFRP的細胞中也減少，表明在這些受體 中的相互幹擾。
可以探察作為對IGF1與化合物A的反應的Tsc 1或Tsc 2棵MEFs 中的信號傳導。渥曼青黴素可以用作IGF1抑制劑(inibtor)。
可以使用MTT測定法在一式三份的以均勻密度鋪板的細胞孔中評價 Tscl-A和Tsc2-A和對照組MEF細胞系在血清中的生長。對沒有任何刺激 情況下的生長而言，將生長反應分別對每種細胞系校準。
可以證實存在Tscl棵和對照組細胞系對血清的強力生長反應，但這些 細胞系對IGF1刺激幾乎沒有生長反應並且化合物A在所有條件下均顯著 減少了生長並且阻斷了細胞對IGF1的任何生長反應。
還可以使用化合物A在Tsc的小鼠模型中進行治療試驗(l個月研究)。 第一種試驗在Tscl+Z-小鼠中進行，其中存在對肺瘤發育的性別影響，使得 僅研究雌性小鼠。第二種試驗在Tsc2+Z-小鼠中進行，其中使用致癌物ENU 以便增強和加速在腎中的腫瘤形成速率。
可以證實化合物A在減小Tscl+A小鼠和Tsc2+A小鼠中腎和肝的腫瘤 中具有顯著作用。
可以在NF1缺乏細胞或動物(小鼠)模型中，例如按照與TSC缺乏細胞 或動物(小鼠討莫型類似的方式測定神經纖維瘤病活性。化合物A在相應的 測定中表現出活性。
權利要求
1. 用於治療神經皮膚障礙的下式化合物，其中R1為CH3或C3-6炔基，R2為H、-CH2-CH2-OH或-CH2-CH2-O-(C1-8)烷基，例如-CH2-CH2-O-CH2-CH3，且X為＝O、(H，H)或(H，OH)，條件是當X為＝O且R1為CH3時，R2不為H，或化合物ABT578、化合物CCI779、化合物AP23573、或化合物TAFA-93。
2. 根據權利要求1的用途的化合物，其中該化合物選自如權利要求1 中定義的式I化合物、化合物ABT578或化合物TAFA-93，並且其中所述 的用途選自在治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙，誘導通過複合性 結節性硬化病介導的障礙退化，治療與通過複合性結節性硬化病介導的疾 病相關的症狀，治療通過複合性結節性硬化病介導的障礙相關的障礙中的 用途。
3. 根據權利要求1的化合物，其用於治療1型神經纖維瘤病(NF1)，用 於誘導通過NF1介導的障礙退化，用於治療與NF1相關的症狀，和/或用 於抑制或控制通過NF1介導的障礙。
4. 用於治療複合性結節性硬化病介導的障礙、誘導複合性結節性硬化 病介導的障礙退化、治療與複合性結節性硬化病介導的疾病相關的症狀、 治療複合性結節性硬化病介導的障礙相關的障礙、和/或抑制或控制複合性 結節性硬化病介導的障礙的方法，其中複合性結節性硬化病介導的障礙選 自結節性硬化症、腎血管肌脂肪瘤(ALM)、淋巴管平滑肌增多症(LAM)、 室管膜下和/或巨細胞星形細胞瘤(SEGAs)，該方法包括對有此需要的個體 施用治療有效量的根據權利要求2的化合物。
5. 治療1型神經纖維瘤病(NF1)，誘導NF1介導的障礙退化，用於治 療與NF1相關的症狀，和/或用於抑制或控制NF1介導的障礙的方法，該 方法包括對有此需要的個體施用治療有效量的根據權利要求1的化合物。
6. 如權利要求1至5中任何一項所述用途的化合物或方法，其中所述 的化合物選自40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、32-脫氧代雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧代雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕黴 素、或16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素。
7. 如權利要求1或6中任何一項中所述用途的化合物或方法，其中所 述的化合物為40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素。
8. 如權利要求2、 6或7中任何一項中所定義的化合物在製備用作如權 利要求2中所定義的用途或用作如權利要求4中所定義的方法中的藥物中 的用途。
9. 如權利要求1、 3、 6或7中任何一項中所定義的化合物在製備用作 如權利要求3中所定義的用途或用作如權利要求5中所定義的方法中的藥 物中的用途。
10. 藥物組合物，其包含如權利要求2、 6或7中任何一項所定義的 化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑，該藥物組合物用於如權利要求 2中所定義的用途或用於如權利要求4中所定義的方法。
11.藥物組合物，包含如權利要求l、 3、 6或7中任何一項所定義的 化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑，該藥物組合物用於如權利要求3 中所定義的用途或用於如權利要求5中所定義的方法。
12. 如權利要求1、 2、 6或7中任何一項中所定義的化合物與至少一 種第二種藥物物質的組合，用於如權利要求2中所定義的用途或用於如權 利要求4中所定義的方法。
13. 如權利要求1、 3、 6或7中任何一項中所定義的化合物與至少一 種第二種藥物物質的組合，用於如權利要求3中所定義的用途或用於如權 利要求5中所定義的方法。
14. 如權利要求1、 2、 6或7中任何一項中所定義的化合物在製備用 於與第二種藥物物質組合的藥物中的用途，該藥物用於如權利要求2中所 定義的用途或用於如權利要求4中所定義的方法。
15. 如權利要求1、 3、 6或7中任何一項中所定義的化合物在製備用 於與第二種藥物物質組合的藥物中的用途，該藥物用於如權利要求3中所 定義的用途或用於如權利要求5中所定義的方法。
全文摘要
用於治療神經皮膚障礙的雷帕黴素衍生物。
文檔編號A61P25/00GK101378751SQ200780004302
公開日2009年3月4日 申請日期2007年1月31日 優先權日2006年2月2日
發明者D·勒布沃爾, H·萊恩, I·埃爾莫特, J·貝內代託, M·斯圖姆, W·塞勒斯, W·貝格 申請人:諾瓦提斯公司