4-羥基異亮氨酸類似物及其用途的製作方法

2023-10-09 16:49:34 4

專利名稱：：4-羥基異亮氨酸類似物及其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及4-羥基異亮氨酸類似物；其內酯、藥學可接受鹽和前藥；其製備方法；包含其的藥物組合物；及其預防和治療糖類代謝疾病或脂類代謝疾病的用途，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代r謝綜合4正。b)相關技術簡述糖尿病是糖類代謝疾病，並在機體不能有效控制血糖水平時發生。該病的特徵為不足夠的胰島素分泌或利用、血和尿中的高糖水平以及過度的口渴、飢餓、體重減輕和尿生成。其可以導致許多嚴重的併發症，包括心血管疾病、腎病、失明、神經損傷和肢體局部缺血。糖尿病分為兩個類型，即1型和2型，且後者佔約卯％的病例。在l型糖尿病中，機體破壞了生成胰島素的胰腺卩細胞，導致機體無能力生成胰島素。l型糖尿病通常發生於兒童或青年，並一般通過胰島素給藥、嚴格的飲食和鍛鍊來管理。1型糖尿病也發現於2型糖尿病治療失敗後的年長者中。2型糖尿病的特徵為胰島素分泌受損(歸因於卩細胞功能改變)以及正常胰島素敏感組織(例如，肝和肌肉)對胰島素反應能力的降低。2型糖尿病一般發生於超過45歲的人中，但近期也發現於較年輕的人中。該病與風險因子有關，所述風險因子例如年齡、家族史、肥胖、缺乏定期鍛鍊、高血壓和高脂血症。治療包括嚴格的飲食和鍛鍊療法、口服藥物療法(例如增加胰島素分泌和/或胰島素4文感度的藥物療法)，並且在一些病例中包括胰島素給藥。作為西方世界的主要公共健康關注，2型糖尿病的重要性在快速升高。雖然其在一百年前是相對罕見的疾病，但當今世界範圍有超過20000萬的2型糖尿病患者，且估計到2025年該數字將增至大於約30000萬。2型糖尿病發病率的這一顯著增長並行於西方社會中肥胖流行的增長。進一步地，隨著更多的社會接受西方的飲食習慣，可能2型糖尿病將達到世界範圍的流行比例。由於該病相關併發症的嚴重度及其快速增長的發病率，開發有效的治療方法是醫學領域的主要關注。1973年，Fowden等在P;^toc/7ew/^712:1707-1711,1973中報導了廣泛分布於亞洲、非洲和歐洲的一年生草本植物胡蘆巴(7Hgo"e//a/oe"wwgraecwm)的種子中存在(2S,3R,4R)-4-羥基-3-甲基戊酸(4-鞋基異亮氨酸)。Alcock等(屍/^toc/^/m^o;28:1835-1841,1989)隨後對其絕對構型進行了再研究並更正為(2S,3R,4S)。已經證明(2S,3R,4S)異構體具有促胰島素和胰島素增敏活性(參見Broca等，^肌乂屍/z，/。/.277:E617-E623，1999;Broca等，/泡畫co/.390:339-345,2000;Broca等，爿m.J屍/2jw'o/.Meto/z.287:E463-E471,2004),並且該化合物自此已經被開發用於治療糖尿病(美國專利第5,470,879號；PCT公布第WO97/32577號、第WO01/15689號和第WO-2005/039626號)。儘管用於製備(2S,3R,4S)-4-羥基異亮氨酸的方法已經被描述(參見例如美國專利申請公布第2003/0219880號；Rolland-Fulcrand等，/Og,Oem.873-877，2004;和Wang等，￡欲JOg.C&w.834-839,2002),但沒有人曾經公開過合成的4-羥基異亮氨酸類似物，更別說用於預防和/或治療代謝疾病(例如糖尿病)的類似物。由上看來，存在對用於預防和治療糖類和脂類代謝疾病(特別是糖尿病)的替代和改良化合物的重大需求。還存在對刺激葡萄糖攝取和/或刺激胰島素分泌的藥物組合物和治療方法的需求。本發明提供了這樣的化合物以及其使用方法。因此，本發明滿足了上述需求以及其他需求，其將對參閱過下述說明書的本領域技術人員而言是顯而易見的。發明概述本發明提供了(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸(4-OH)類似物及其在用於治療糖類代謝疾病或脂類代謝疾病的組合物和方法中的用途，所述疾病包括糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。因此，本發明的第一方面特徵為4-羥基異亮氨酸類似物，例如具有式(i)的那些類似物及其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物或前藥，其中在所述式(i)中a是c02r八1、c(0)sra1、c(s)sra1、c(0)nra2ra3、c(s)nra2ra3、c(0)ra4、s03h、s(0)2nrAV3、c(0)ra5、c(ora1)ra9ra10、c(sra1)ra9ra10、c(=nra1)ra5，r"是氫、取代或未取代的c,-6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(alkcycloalkyl)(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的<:7.16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的d—9雜環基或者取代或未取代的<:2.15烷雜環基(alkheterocyclyl)(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，rA2和rAS各自獨立地逸自(a)氛，(b)取代或未取代的(^.6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的Q或d。芳基，和(f)取代或未取代的(:7.16烷芳基，其中亞烷基H，其中基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N—起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有0或NRA8，其中RAS是氳或d-6烷基，RM為取代或未取代的C,-6烷基、取代或未取代的C3—8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有i至4個碳原子)、取代或未取代的C6或Cu)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的d-9雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，RAS為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至c(o),RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的Cw烷基、d—4全氟烴基、取代或未取代的CL6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、Cw2二烷基氨基、N-保護的氨基、面素或硝基，和R^和RA"各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的Q-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或do芳基，和(f)取代或未取代的C7—16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RM與RAW及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RAs是氬或d，6烷基；BANRB1RB2，其中(i)RW和RB2各自獨立地選自(a)氬，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的CL6烷基，(d)取代或未取代的C2—6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2_6炔基，(f)取代或未取代的C3.8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的Q或d。芳基，(i)取代或未取代的<:7.16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的Cw雜環基，(k)取代或未取代的C^5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(0)RB3，其中RB3選自取代或未取代的Q—6烷基、取代或未取代的Q或C,o芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的d.9雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(m)C02RB4，其中R^選自取代或未取代的C^烷基、取代或未取代的Q;或Cio芳基、取代或未取代的C7—16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(n)C(0)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的C7.16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的d—9雜環基和取代或未取代的<:2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，或者RB5與RB6和N—起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR',其中R'是氫或Cw烷基，(o)S(0)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C,—6烷基、取代或未取代的C6或Cw芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的C,.9雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，和(p)1-4個天然或非天然的a-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N,且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子，或者(ii)RB1與1182和N—起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有0或NRBs,其中RBs是氫或CL6烷基，或者(iii)當1181與R"—起為取代或未取代的d,4亞烷基時，形成5-至8-元環5或者(iv)當RW與Rh—起為取代或未取代的<:2亞烷基並且1181與R2a—起為取代或未取代的C!.2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統，或者(v)當1181與W—起為取代或未取代的(:2_6亞烷基時，形成4-至8-元環，或者(vi)當RB'與R"—起為取代或未取代的d.3亞烷基時，形成6-至8-元環5或者(vii)RB1與A以及A和B的母體碳一起形成下述環:一1W12其中Y和Z各自獨立地為o、s、NRBS或CRMrA10,其中Ra4pRa1q各自如前所定義的，並且rA"和rA"各自獨立地逸自(a)氬，(b)取代或未取代的C!-6烷基，(c)取代或未取代的C^環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的Q或q。芳基，和(f)取代或未取代的C7.16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者r"與rA^及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RAs是氫或C^烷基；X是O、S或NRX1,其中R"選自(a)氬，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C!-6烷基，(d)取代或未取代的(:2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的Q或C,。芳基，(i)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的d-9雜環基，或(k)取代或未取代的Cw5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；R"和R"各自獨立地為取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C3-s環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的Cfi或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者Rh與Rh及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-K)單環或稠環系統，或者當R"與W—起為取代或未取代的d—4亞烷基時形成3-至6-元環；Rh和R^各自獨立地為氬、取代或未取代的d，6烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2—6鏈烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或Ck)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的(32-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者Rh和1^一起為=0、二N(d-6烷基)、=CR2cR2d(其中R"和I^d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C,—6烷基)或者形成螺環(spiroring)的取代或未取代的(32-5亞烷基部分，或者R"與Rla及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cwo單環或稠環系統；R是氬、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Q-6鏈晞基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的07-16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；和W是氫、取代或未取代的d—6烷基、取代或未取代的C3—8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2—6鏈晞基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的(:2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者當R"與R"—起為取代或未取代的d—4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R"與1181—起為取代或未取代的d.3亞烷基時形成6-至8-元環，條件是所述式(I)的化合物不是4-羥基異亮氨酸或4-羥基異亮氨酸Y內酯的異構體。在一個實施方案中，1181取代基不與R"或I^形成環。在另一實施方案中，式(I)的化合物是前藥，優選為5-元環內酯或闢i^代內酯，例如當A和X-W—起分別形成C(O)O或C(O)S4定時形成的那些內酯或硫代內酯。在另一實施方案中，4-OH的類似物為式(II)的化合物:不OC^H或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物或前藥，其中在所述式(n)中R/a和Rh各自獨立地為取代或未取代的Q-6烷基，或者R'a與R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的-6-元環。然而，在另一實施方案中，4-OH的類似物為式(III)的化合物或其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物或前藥，其中A、B、X和W分別如之前所定義的。在另一實施方案中，4-OH的類似物為式(IV)的化合物其中B、X和R4各自如本文其他地方所定義的，A是C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5，且R5、R6、R7、R8、R9、R1。、R"和R^獨立地為氪、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C^環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的(^2.6鏈烯基、取代或未取代的Cw炔基、取代或未取代的Q或Cw芳基、取代或未取代的C7_16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cws烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。在其他實施方案中，本發明的類似物選自下文表1中所列的具體化合物。根據本發明的第二方面，特徵為本文定義的4-羥基異亮氨酸類似物在用於治療和/或預防目的中的用途。在一個實施方案中，提供了治療患有糖類代謝疾病或脂類代謝疾病的哺乳動物的方法，該方法包括為所述哺乳動物施用一種或多種本文定義的4-OH類似物。優選地，所述疾病為非胰島素依賴型糖尿病，更優選為2型糖尿病。根據另一方面，本發明涉及在哺乳動物中可通過施用刺激胰島素分泌的化合物來治療的疾病的治療方法，該方法包括單獨或與其他藥理學活性物質聯合施用治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種根據本發明的4-OH類似物和藥學可接受的載體或賦形劑。另一方面，本發明涉及用於刺激肌細胞和/或脂肪細胞葡萄糖攝取的方法，該方法包括使用有效量的根據本發明的類似物接觸所述細胞。另一方面，本發明涉及用於刺激胰島(3細胞胰島素分泌的方法，該方法包括使用有效量的根據本發明的類似物接觸所述細胞。另一方面，本發明涉及藥物組合物，且更特別涉及根據本發明的類似物在製備用於治療其中升高的循環葡萄糖水平是成問題的糖類代謝疾病或脂類代謝疾病的藥物中的用途，所述疾病包括但不限於糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驅糖尿病、代謝症候群、高血^唐症、糖尿病性神經病和鬥唐尿病性腎病變。本發明另一方面提供了用於製備根據本發明的類似物的方法。本發明的優點是其提供了新穎有效的葡萄糖攝取刺激劑和胰島素分泌刺激劑。本發明還為糖類或脂類代謝、特別是2型糖尿病的未滿足的醫療需求提供了化合物、組合物和方法。本發明的其他目的、優點和特徵將在參閱下述非限制性的優選實施方案的描述(參考附圖)後變得更加顯而易見，所述優選實施方案是示例性的且不應被解釋為限制本發明的範圍。附圖簡述圖1是顯示具有5^5\S朋、5TW和朋i構型的各種4-羥基異亮氨酸類似物的合成的合成方案圖。圖2是顯示化合物16至34的合成的合成方案圖。圖3是顯示化合物35至38的合成的合成方案圖。圖4是顯示化合物39至40的合成的合成方案圖。圖5是顯示化合物41至62的合成的合成方案圖。圖6是顯示化合物63至65的合成的合成方案圖。圖7是顯示化合物66至69的合成的合成方案圖。圖8是顯示化合物70至76的合成的合成方案圖。圖9是顯示化合物77至78的合成的合成方案圖。圖IO是顯示化合物79至85的合成的合成方案圖。圖11是顯示化合物86a至102b的合成的合成方案圖。圖12是顯示化合物103至123的合成的合成方案圖。圖13是顯示化合物124至133的合成的合成方案圖。圖14是顯示(2S，3尺^S)-4-羥基異亮氨酸的兩個非對映異構體和類似物(化合物12b&13b)的合成的合成方案圖。圖15A和15B是顯示4-羥基異亮氨酸類似物刺激分化3T3-L1脂肪細胞葡萄糖攝取的條線圖。陰影線描繪由胰島素(I)引起的基線刺激。圖16A和16B是顯示經由選定4-羥基異亮氨酸類似物的INS-1細胞胰島素分泌的葡萄糖依賴性刺激的條形圖。陰影線表示由4.5mM葡萄糖(G)引起的背景胰島素刺激活性。圖17A、17B、17C、17D和17E是經由選定4-羥基異亮氨酸類似物的INS-1細胞胰島素分泌的葡萄糖依賴性刺激的條形圖。陰影線表示由5mM葡萄糖(G)(圖17A)或4.5mM葡萄糖(G)(圖17B至17E)引起的背景胰島素刺激活性。圖18A和18B顯示在根據本發明的選定類似物的單次口服給藥後進行OGTT的小鼠的血糖反應的條形圖。圖19A、19B、19C和19D是顯示在根據本發明的選定類似物的長期口服給藥後分別在治療7天(圖19A和I9D)、14天(圖19B)或21天(圖19C)後進行OGTT的小鼠的血糖反應的條形圖。發明詳述(2S，3尺^S)-4-羥基異亮氨酸是已經顯示以葡萄糖依賴方式剌激胰島素分泌並降低胰島素抵抗的化合物(參見，例如，美國專利第5,470,879號；WO01/15689;Broca等,為./戶/2—/.277:E617-E623,1999;Broca等,j附./P/z"/。/.5"^cW"o/.Meta6.287:E463-E471,2004)。本發明特徵為^S，3尺^S)-4-羥基異亮氨酸的化學類似物、內酯、鹽、代謝產物和前藥；包含其的藥物組合物；及其預防和/或治療糖類代謝疾病或脂類代謝疾病的用途，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。清楚和更一致的理解，提供了下述定義A)定義除非另有說明，本說明書中使用的下述術語具有下述含義。本文使用的術語"4-羥基異亮氨酸"或"4-OH"—般指化合物4-羥基-3-甲基戊酸及其構象異構體。更具體地，其指異構體(2S",3i，^S)-4-羥基異亮氨酸。本文可互換使用的術語"醯基"或"烷醯基"表示如本文所定義的烷基基團或者如本文所定義的通過羰基連接至母體分子基團的氫，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。示例性的未取代的醯基基團具有從2至7個碳原子。術語"給藥(administration)"或"給藥(administering)"指將一劑量的藥物組合物給予哺乳動物(例如人類)的方法，其中所述方法為例如經口、皮下、局部、靜脈、腹膜內、吸入或肌內。優選的給藥方法可根據各種因素而變化，例如藥物組合物的組分、潛在或實際疾病的部位和疾病的嚴重度。除非另有規定，本文使用的術語"鏈烯基"表示含有一個或多個碳-碳雙鍵的從2至12個碳原子(例如2至6個碳原子或2至4個碳原子)的單價直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等，並可以任選被獨立選自下述組的1、2、3或4個取代基所取代(1)l至6個碳原子的烷氧基；(2)l至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)滷素；(ll)雜環基；(U)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(l4)羥基；(15)l至6個碳原子的羥基烷基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)OC(0)RA，其中RA選自(a)取代或未取代的d—6烷基、(b)取代或未取代的C6或do芳基、(c)取代或未取代的C7-16芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的Cw雜環基和(e)取代或未取代的(:2_15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(O)rB,其中rb選自(a)氫、(b)取代或未取代的d—6烷基、(c)取代或未取代的Q或do芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的d-9雜環基和(f)取代或未取代的Cw5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(26)C02RB,其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的Ce或C,o芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的Cw雜環基和(f)取代或未取代的(:2_15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)c(0)nrcrd,其中rc和RD各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基垸基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(29)S(0)2RE,其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(30)s(0)2nrfrg,rf和rG各自獨立地選自(a)氳、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHrI,其中R"和R)各自獨立地選自(a)氬；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中亞烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至IO個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。如本文可互換使用的術語"烷氧基"或"烷基氧基"表示通過氧原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代烷氧基基團具有i至6個碳。除非另有規定，本文使用的術語"烷基，，或"烷"表示由1至6個碳的直鏈或支鏈飽和烴衍生的一價基團，例如曱基、乙基、正丙基和異丙基、正、仲、異和一又丁基、新戊基等，並且可以任選被獨立選自下述組的1、2、3或者在2個碳或多個碳的烷基基團情況下的4個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)卣素；(ll)雜環基；(l2)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(14)羥基；(15)1至6個碳原子的羥基烷基；(16)n-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)oc(0)ra,其中rA逸自(a)取代或未取代的Q—6烷基、(b)取代或未取代的Q或C,o芳基、(c)取代或未取代的(:7-16芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的d.9雜環基和(e)取代或未取代的Cw5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(0)rB,其中rb選自(a)氫、(b)取代或未取代的d—6烷基、(c)取代或未取代的Q或d。芳基、(d)取代或未取代的(:7_16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的d-9雜環基和(f)取代或未取代的(:2.15雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(26)C02RB,其中RB選自(a)氬、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的q或Ck)芳基、(d)取代或未取代的C7.16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的d-9雜環基和(f)取代或未取代的Cw5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)C(O)NRCrD,其中rc和rd各自獨立地選自(a)氳、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(29)S(0)2RE,其中1^選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(30)S(0)2NRFRG,RF和RG各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHR1,其中R"和W各自獨立地選自(a)氬；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至10個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。本文使用的術語"亞烷基"表示從直鏈或支鏈飽和烴通過去除兩個氫原子衍生而來的飽和二價烴基團，例如亞甲基、乙烯、異丙烯等。本文使用的術語"烷基亞磺醯基"表示通過S(O)連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基亞磺醯基基團具有從1至6個碳原子。本文使用的術語"烷基磺醯基"表示通過s(o)2連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基磺醯基基團具有從1至6個碳原子。本文使用的術語"芳磺醯基"表示通過s(o)2連接至母體分子基團的芳基基團。本文使用的術語"烷基硫"表示通過硫原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的烷基硫基團具有從1至6個碳原子。本文使用的術語"炔基，，表示含有碳-碳巻鍵的2至6個碳原子的一價直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、l-丙炔基等，並可以任選被獨立選自下述組的l、2、3或4個取代基所取代(1)l至6個碳原子的烷氧基；(2)1至6個碳原子的烷基亞磺醯基；(3)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(4)2至6個碳原子的炔基；(5)氨基；(6)芳基；(7)芳基烷氧基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(8)疊氮基；(9)3至8個碳原子的環烷基；(10)滷素；(ll)雜環基；(12)(雜環)氧基；(13)(雜環)醯基；(14)羥基；(15)1至6個碳原子的羥基烷基；(16)N-保護的氨基；(17)硝基；(18)氧基或硫代氧基；(19)1至4個碳原子的全氟烴基；(20)1至4個碳原子的全氟烷氧基；(21)3至8個碳原子的螺烷基；(22)1至6個碳原子硫代烷氧基；(23)硫羥基；(24)OC(0)RA,其中1^選自(a)取代或未取代的C"6烷基、(b)取代或未取代的Q或do芳基、(c)取代或未取代的C『芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(d)取代或未取代的Cw雜環基和(e)取代或未取代的Cw5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(25)C(0)rB,其中rb選自(a)氫、(b)取代或未取代的d-6烷基、(c)取代或未取代的c6或do芳基、(d)取代或未取代的<:7.16芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的d一9雜環基和(f)取代或未取代的C2-I5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子);(26)C02RB,其中RB選自(a)氫、(b)取代或未取代的Cw烷基、(c)取代或未取代的C6或Cu)芳基、(d)取代或未取代的Cw6芳烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、(e)取代或未取代的CL9雜環基和(f)取代或未取代的Cw5雜環烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(27)C(O)NRCrD，其中Rg和RD各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；(28)S(0)RE,其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(29)S(0)2RE,其中RE選自(a)烷基、(b)芳基、(c)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)和羥基；(30)s(0)2nrfrg,!^和rG各自獨立地逸自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)；和(31)NRHR1,其中R"和R/各自獨立地選自(a)氫；(b)N保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(j)1至6個碳原子的烷醯基；(k)6至10個碳原子的芳醯基；(1)1至6個碳原子的烷基磺醯基；和(m)6至IO個碳原子的芳磺醯基，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。本文使用的術語"a-胺基酸殘基"表示N(RA)C(RB)(RG)C(0)-鍵，其中，如本文所定義的，RA選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基；各自如本文所定義的，RB和RC各自獨立地選自(a)氫、(b)任選耳又代的烷基、(c)任選取代的環烷基、(d)任選取代的芳基、(e)任選取代的芳基烷基、(f)任選取代的雜環基和(g)任選取代的雜環烷基。對於天然胺基酸，RB為H,且RC相應於天然存在的天然胺基酸的那些側鏈或其對映構型。示例性的天然胺基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、穀氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬醯胺、鳥氨酸、脯氨酸、谷胺醯胺、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸、和酪氨酸，其各自(除了甘氨酸)為其D-或L-型。如本文所定義的，對於大部分而言，本文使用的天然存在的胺基酸和醯氨基殘基的名稱遵循IUPAC有機化學命名委員會和IUPAC-IUB生物化學命名委員會建議的命名規範，^口在"a-胺基酸的命名(Nomenclatureofa-AminoAcids)"(Recommendations,1974),歷0c;2ew2/s吵14(2)，1975中所展示的。本發明還關注非天然存在的(即，非天然的)D-或L-型胺基酸殘基，例如同型苯丙氨酸、苯基甘氨酸、環己基甘氨酸、環己基丙氨酸、環戊基丙氨酸、環丁基丙氨酸、環丙基丙氨酸、環己基甘氨酸、原纈氨酸、原亮氨酸、噻唑基丙氨酸(2-、4-和5-取代的)、吡咬基丙氨酸(2-、3-和4-異構體)、萘亞甲基丙氨酸(l-和2-異構體)等。立體化學如規範所指定的，其中加粗箭頭指示取代基取向面對觀察者(遠離紙)，且加粗虛線指示取代基取向遠離觀察者(進入紙)。如果沒有立體化學指示，則假定為結構定義同時包括立體化學的可能結構。本文使用的術語"氨基"表示NH2基團。術語"氨基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的氨基基團。本文使用的術語"4-羥基異亮氨酸類似物"、"4-OH類似物"、"本發明的類似物"或"本發明的化合物"指如本文所定義的式I、II和/或III的任何化合物，並且包括式I、11和/或III的化合物的藥學可接受的內酯、鹽、結晶形式、代謝產物、溶劑化物、酯類和前藥。本文使用的術語"芳基"表示具有一個或兩個芳香環的單-或雙碳環系統，例如苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、芴基、茚滿基、茚基等，並可以任選被獨立選自下述組的1、2、3、4或5個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)l至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至IO個碳原子；(22)滷素；(23)1至6個碳原子的卣代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基；(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)l至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)n-保護的氨基；(32)n-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)l至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qC02RA，其中q是從0到4的整悽t,且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(ch2)qc(0)nrbrc，其中118和rC獨立地選自(a)氬、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有l至6個碳原子；(38)(ch2)qs(0)2rd,其中RD選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(ch2)qs(0)2nrerf，其中RE和RF各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(ch2)qnrgrh,其中rG和rH各自獨立地選自(a)氫；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至IO個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(4》芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。術語"芳烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基烷基基團具有從7至16個碳。術語"烷雜環基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的雜環基團。示例性的未取代的烷雜環基基團具有從2至10個碳。術語"烷基亞磺醯基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的烷基亞磺醯基基團。術語"烷基磺醯基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的烷基磺醯基基團。本文使用的術語"芳基氧基"表示通過氧原子連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基氧基基團具有6或10個碳。本文可互換使用的術語"芳基醯基"或"芳醯基，，表示通過羰基基團連接至母體分子基團的芳基基團。示例性的未取代的芳基氧基羰基基團具有7至11個碳原子。術語"疊氮基"表示N3基團，其還可被表示為N=N=N。術語"疊氮基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的疊氮基基團。本文使用的術語"羰基"表示C(O)基團，其還可以被表示為c=o。術語"羧基醛"表示CHO基團。術語"羧基醛烷基"表示通過烷基連接至母體分子基團的羧基搭基團。本文可互換使用的術語"羧基(carboxy)，，或"羧基(carboxyl)，，表示C02H基團。本文使用的術語"羧基(carboxy)保護基團，，或"羧基(carboxyl)保護基團"表示預期在合成過程中保護C02H基團免受不期望的反應的那些基團。通常使用的羧基保護基團公開於Greene,"有機合成中的保護基團，第三版(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,3rdEdition)，，(JohnWiley&Sons,NewYork,1999)，其通過引用結合入本文。術語"4-羥基異亮氨酸的構象異構體"表示下述化合物的一種(7-、(2iU《侮、(2SH(2尺觀侮、(2)-、(2S)-、(2尺^)-或(2尺狄)-4-羥基異亮氨酸。除非另有說明，本文使用的術語"環烷基"表示從3至8個碳的一價飽和或不飽和非芳香性環烴基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2丄]庚基等。本發明的環烷基基團可任選被以下基團所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基；(3)1至6個碳原子的烷氧基；(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個碳原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)l至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有l至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至IO個碳原子；(22)滷素；(23)1至6個碳原子的滷代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基;(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)l至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)N-保護的氨基；(32)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)硫代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qC02RA,其中q是從0到4的整數，且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(CH2)qC(0)NRBRc,其中118和R^獨立地選自(a)氬、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有l至6個碳原子；(38)(CH2)qS(0)2RD,其中RD選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(CH2)qS(0)2NRERF,其中RE和RF各自獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(CH2)qNRGRH，其中RG和RH各自獨立地選自(a)氳；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至IO個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。"糖類代謝疾病"表示其中患有該病的患者不能適當地代謝糖的代謝疾病。例如，該類疾病的例子包括^唐尿病(1型和2型)、前驅^f唐尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、代謝症候群、葡萄糖尿、糖尿病性神經病和糖尿病性腎病、肥胖症和進食障礙疾病。"脂類代謝疾病"表示其中患有該病的患者不能適當地代謝、分配和/或貯存脂肪的代謝疾病。該類疾病的例子包括但不限於2型糖尿病、前驅糖尿病和代謝症候群。"有效量"表示治療或預防糖類代謝疾病或脂類代謝疾病(例如，糖尿病和代-浙症候群)所必需的化合物量。用以實施本發明用於治療或預防由糖類代謝疾病或脂類代謝疾病引起或促成的疾病的活性化合物的有效量根據給藥方式和患者的年齡、體重和總體健康狀況而改變。最終，主治醫師或獸醫將決定適當的量和劑量方案。有效量還可以是提供對所述疾患或疾病的一種或多種症狀的緩解，或者降低所述疾病發病的可能性。本文可互換使用的術語"卣素，，或"卣"表示F、Cl、Br和I。本文定義的術語"卣烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的卣素基團。本文使用的術語"雜芳基"表示本文定義的芳香族雜環(即，其在單環或多環系統內含有4n+2pi電子)的亞基。示例性的未取代的雜芳基基團具有從1至9個碳。除非另有規定，本文可互換使用的術語"雜環，，或"雜環基"表示含有1、2、3或4個雜原子的5-、6-或7-元環，所述雜原子獨立選自氮、氧和硫。5-元環具有0至2個雙鍵，而6-和7-元環具有0至3個雙鍵。術語"雜環"還包括雙環、三環和四環基團，其中任何上述雜環稠合至1或2個獨立選自以下的環芳環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環和另一單環雜環(例如吲咮基、喹啉基、異全啉基、四氫唾啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等)。雜環化合物包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、p比哇啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、p比咬基、p底咬基、高p底咬基(homopiperidinyl)、晚哇啉基、哌溱基、嘧咬基、歧。秦基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、p塞唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、"引咮基、奮啉基、異壹啉基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、異卩塞唑基、異吲唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、uricyl、，塞二唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氬瘞吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基(dihydroinidolyl)、四氫會啉基、四氪異唾啉基、吡喃基、二氫吡喃基、二噻唑基、苯並呋喃基、苯並瘞吩基等。雜環基團還包括式的化合物，其中F，選自CH2、CH20和0，且G'選自C(O)和(C(R")(R"'))v,其中R"和R"'各自獨立選自氫或1至4個碳原子的烷基，且v為1至3並包括例如1,3-苯並二氧雜環戊烯(benzodioxolyl)、1，4-苯並二氧雜環己基(benzodioxanyl)等基團。本文提到的任何雜環基團可任選被獨立選自下述基團的1、2、3、4或5個取代基所取代(1)1至6個碳原子的烷醯基；(2)1至6個碳原子的烷基;(3)1至6個碳原子的烷氧基;(4)烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(5)1至6個石友原子烷基亞磺醯基；(6)烷基亞磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(7)1至6個碳原子的烷基磺醯基；(8)烷基磺醯基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(9)芳基；(10)芳基烷基，其中烷基具有1至6個碳原子；(11)氨基；(12)l至6個碳原子的氨基烷基；(13)芳基；(14)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(15)芳醯基；(16)疊氮基；(17)1至6個碳原子的疊氮基烷基；(18)羧基醛；(19)(羧基醛)烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(20)3至8個碳原子的環烷基；(21)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子；(22)卣素；(23)1至6個碳原子的滷代烷基；(24)雜環基；(25)(雜環基)氧基；(26)(雜環基)醯基；(27)羥基；(28)1至6個碳原子的羥基烷基；(29)硝基；(30)1至6個碳原子的硝基烷基；(31)N-保護的氨基；(32)N-保護的氨基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(33)氧基；(34)1至6個碳原子的硫代烷氧基；(35)石危代烷氧基烷基，其中烷基和亞烷基基團獨立地具有1至6個碳原子；(36)(CH2)qC02RA，其中q是從0到4的整數，且RA選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(37)(CH2)qC(0)NRBRc,其中RB和RC獨立地選自(a)氫、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(38)(CH2)qS(0)2RD,其中W選自(a)烷基、(b)芳基和(c)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(39)(CH2)qS(0)2NRERF,其中RE和RF各自獨立地選自(a)氳、(b)烷基、(c)芳基和(d)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(40)(CH2)qNRGRH,其中RG和RH各自獨立地選自(a)氫；(b)N-保護基團；(c)1至6個碳原子的烷基；(d)2至6個碳原子的鏈烯基；(e)2至6個碳原子的炔基；(f)芳基；(g)芳基烷基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；(h)3至8個碳原子的環烷基；和(i)烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子；(41)氧基；(42)硫羥基；(43)全氟烴基；(44)全氟烷氧基；(45)芳基氧基；(46)環烷氧基；(47)環烷基烷氧基；和(48)芳基烷氧基。本文可互換使用的術語"雜環基氧基，，或"(雜環)氧基"表示通過氧原子連接至母體分子基團的如本文所定義的雜環基團。示例性的未取代的雜環基氧基團具有1至9個碳。本文可互換使用的術語"雜環基醯基"或"(雜環)醯基"表示通過羰基連接至母體分子基團的如本文定義的雜環基團。示例性的未取代的雜環基醯基基團具有從2至IO個碳。本文可互換使用的術語"羥基"或"氬氧基"表示-OH基團。如本文定義的，本文使用的術語"羥基烷基"表示被1至3個羥基基團取代的如本文定義的烷基基團(條件是不超過1個羥基可連接至烷基基團的單個碳原子)，例如羥曱基、二羥基丙基等。本文使用的術語"N保護的氨基"至連接至如本文定義的N保護基團或氮保護基團的如本文定義的氨基基團。本文使用的術語"N保護基團"或"氮保護基團，，表示預期在合成過程中保護氨基基團免受不期望的反應的那些基團。通常使用的N保護基團公開於Greene,"有機合成中的保護基團，第三版(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,3rdEdition)"(JohnWiley&Sons,NewYork,1999),其通過引用結合入本文。N保護基團包括醯基、芳醯基或氨甲醯基基團(例如曱醯基、乙醯基、丙醯基、三曱基乙醯基、叔丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰笨二曱醯基、鄰硝基苯氧乙醯基、a-氯丁醯基、苯曱醯基、4-氯苯曱醯基、4-溴苯曱醯基、4-硝基苯曱醯基)和手性助劑，例如保護的或未保護的D、L或D,L-胺基酸(例如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；磺醯基基團(例如苯磺醯基、對曱苯磺醯基等)；氨基甲酸酯形成基團(例如千氧羰基、對氯節氧羰基、對曱氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、2-硝基千氧羰基、對溴節氧羰基、3，4-二曱氧基苄氧羰基、3,5-二曱氧基千氧羰基、2,4-二曱氧基千氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二曱氧基節氧羰基、3,4,5-三曱氧基苄氧羰基、l-(對二苯基)-l-曱基乙氧基羰基、a,a-二曱基-3,5-二曱氧基苄氧羰基、二苯氧基羰基、叔丁氧羰基、二異丙基曱氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、曱氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-曱氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫羰基等)，芳基烷基(例如節基、三苯基曱基、苯曱氧基曱基等)和曱矽烷基(例如三曱基矽烷基等)。優選的N保護基團為曱醯基、乙醯基、苯曱醯基、三曱基乙醯基、叔丁基乙醯基、丙氨醯基、苯磺醯基、卡基、叔丁氧羰基(Boc)和千氧羰基(Cbz)。本文使用的術語"硝基，，表示-N02基團。術語"硝基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的硝基基團。術語"非鄰位O、S或NR'"表示連接的氧、石充或氮雜原子取代基，其中雜原子取代基不形成至與另一雜原子鍵合的飽和碳的鍵。本文使用的術語"氧基"表示=0。本文使用的術語"全氟烴基"表示如本文定義的烷基基團，其中與烷基基團結合的各氫原子團被氟原子團所取代。全氟烴基的示例如三氟曱基、五氟乙基等。本文使用的術語"全氟烷氧基"表示如本文定義的烷氧基基團，其中與烷基基團結合的各氬原子團被氟原子團所取代。本文使用的術語"藥學可接受的鹽"表示那些在合理的醫學判斷範圍之內適合用於接觸人類和動物組織且無不當毒性、刺激、變態反應等的鹽，並且其與合理的益處/風險比例相稱。藥學可接受的鹽是現有技術已知的。例如，S.M.Berge等在P/zflwwcewrica/5We"ces66:1-19,1977中詳細描述了藥學可接受的鹽。所述鹽可以在本發明化合物的最終分離純化過程中原位製備，或者通過將自由鹼基與適當有機酸反應來分離製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油石粦酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽(heptonate)、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四曱銨、四乙銨、曱胺、二曱基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。本文使用的術語"藥學可接受的酯，，表示在體內水解的酯，包括在人體內輕易分解以留下母化合物或其鹽的酯。例如，適當的酯基團包括從藥學可接受的脂肪族羧酸(特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環烷酸和鏈烷二酸)衍生的酯，其中各烷基或鏈烯基優選具有不超過6個碳原子。具體酯的實例包括曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文使用的術語"前藥"表示在體內例如通過在血內水解快速轉化成上式母化合物的化合物。全面討論提供於T.Higuchi和V.Stella,作為新型遞送系統的前藥(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.SymposiumSeries的第14巻；EdwardB.Roche編輯，藥物設計中的生物可逆性載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign),AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;和Judkins等,5y"Ae"cComwwm'ca"om26(23):4351-4367,1996,其各自通過引用結合入本文。本發明具有式(i)、(ii)或(iii)的類似物的前藥通過下述方式改性式(i)、(ii)或(iii)的任何化合物中存在的功能基團來製備所述改性可以在體內裂解以釋放母體類似物的方式。前藥包括式(i)、(ii)或(iii)的化合物，其中任何所述式中的羥基、氨基或巰基連接至可以在體內裂解的任何基團，以分別重新生成自由羥基、婁、基或巰基基團。前藥的實例包括但不限於式(i)、(n)或(ni)的化合物中的羥基官能團的s旨(例如，乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)、氨基曱酸酯(例如，n,n-二曱基氨基羰基)等。本文使用的術語"藥學可接受的前藥"表示本發明化合物的那些前藥以及本發明化合物的兩性離子形式(當可能時)，所述前藥在合理的醫學判斷範圍之內適合用於接觸人類和動物組織，且無不當毒性、刺激、變態反應等的鹽，與合理的益處/風險比例相稱，並且有效用於其預期用途。"藥學可接受的活性代謝物"預期表示本文定義的式(i)、(n)或(ni)的化合物通過體內代謝而生成的藥理學活性產物。"藥學可接受的溶劑化物"預期表示保留了式(i)、(n)或(m)的化合物的生物活性組分的生物學效應和性質的溶劑化物。藥學可接受的溶劑化物的實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、曱醇、dmso、乙酸乙酯、醋酸和乙醇胺。"環系統取代基"表示連接至芳香環或非芳香環系統的取代基。當環系統為飽和或部分飽和時，所述"環系統取代基"進一步包括亞曱基(雙鍵碳)、氧基(雙鍵氧)或硫代(雙鍵硫)。本文使用的術語"螺烷基"表示亞烷基雙自由基，其兩端都連接至母體基團的同一碳原子，以生成螺環基團。本文使用的術語"磺醯基，，表示s(0)2基團。本文使用的術語"硫烷氧基"表示通過硫原子連接至母體分子基團的烷基基團。示例性的未取代的硫代烷氧基基團具有從1至6個碳。術語"疏代烷氧基烷基"表示通過烷基基團連接至母體分子基團的硫代烷氧基基團。術語"硫代羰基"或"硫羰基，，表示c(s)基團，其還可以表示為c=s。術語"巰基，，或"硫羥基"表示SH基團。同的化合物被稱為"異構體"。其中原子間連接性相同但其原子空間排列不同的異構體被稱為"立體異構體"。彼此為非對映體的立體異構體被稱為"非對映異構體"，而那些4皮此為非重疊對映體的立體異構體^皮稱為"對映異構體"。例如，當化合物具有不對稱中心時，其結合至4個不同的基團，一對對映異構體是可能的。對映異構體可以由其不對稱中心的絕對構型來表徵，並通過Cahn,lngold和Prelog的R-和S-順位法則來描述，或者通過其中分子在偏振光平面旋轉的方式描述並指定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)異構體)。手性化合物可以單獨的對映異構體或其混合物而存在。含有等比例對映異構體的混合物被稱為"外消旋混合物"。本發明的化合物中可以存在不對稱或手性中心。除非另有說明，本說明書和權利要求書中具體化合物的描述或命名預期包括全部單個對映異構體或其外消旋或其他方式的混合物。用於立體化學測定和立體異構體分離的方法是本領域公知的(參見"高等有機化學(AdvancedOrganicChemistry),，第4章,第4版J.March,JohnWiley和Sons,NewYork,1992中的討論)。本發明化合物的單個立體異構體是從可商業獲得的起始原料(其含有不對稱或手性中心)合成製備的，或者通過製備對映異構體化合物的混合物後進行本領域技術人員公知的解析。這些解析方法的示例為(l)連接對映異構體的外消旋混合物(命名為(+/-))至手性助劑，通過重結晶或色譜分離所生成的非對映異構體，和從所述助劑釋放光學純的產物；或者(2)在手性色譜柱上直接分離光學對映異構體的混合物。根據手性碳原子周圍取代基的構型，本文通過符號"R"或"S"來指定對映異構體，或者通過常規方式使用加粗線或陰影線繪製，加粗線定義三維空間中紙面之上的取代基，而陰影線定義三維空間中列印紙面之下的取代基。如本領域技術人員一般理解的，光學純化合物是對映異構體純的化合物。如本文使用的，術語"光學純"預期表示包括至少足量單一對映體的化合物，以生成具有期望的藥理學活性的化合物。優選地，"光學純，，預期表示化合物包含至少90%的單一異構體(80%對映異構體過量，即"e.e.")，優選至少95%(90%e.e.)，更優選至少97.5%(95%e.e.)，和最優選至少99%(98。/。e.e.)的化合物。優選地，本發明的化合物是光學純的。B)根據本發明的化合物如下文將詳細描述的，本發明人已經製備了4-羥基異亮氨酸的系列類似物。根據本發明的優選實施方案，這些類似物可能有效用於刺激哺乳動物中的葡萄糖攝取和/或刺激胰島素分泌，並因此有效用於預防和/或治療進食障礙疾病，該疾病中升高的葡萄糖水平是成問題的。因此，提供這樣的異構體不僅可期望用於治療糖尿病，並且用於治療其他糖類代謝疾根據第一方面，本發明特徵為4-羥基異亮氨酸的類似物，例如具有式(I)的那些類似物及其藥學可接受的內酯、鹽、前藥、代謝物或溶劑化物。式(i)化合物中的取代基a可以是C02RA1、c(o)sra1、c(s)sra1、c(0)nra2ra3、c(s)nra2ra3、C(0)Ra4、s03h、8(0)2服,八3、C(0)rA5、r^是氫、取代或未取代的CL6烷基、取代或未取代的C3—8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Q，6鏈烯基、取代或未取代的<:2.6炔基、取代或未取代的<26或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的d力雜環基c(ora1)rayralu、c(sr,r"r謂、c(=nra1)rN、、1H，其巾或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，R^和R^各自獨立地選自(a)氣，(b)取代或未取代的C]-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或do芳基，和(f)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者R"與R"和N—起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有0或NRA8,其中RAs是氫或Cw烷基，RA"為取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(:3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的(36或d。芳基、取代或未取代的<^16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C,-9雜環基或者取代或未取代的Cws烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的狀鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O),RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的d—6烷基、d-4全氟烴基、取代或未取代的Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、<:2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、卣素或硝基，和RA9和pAio各自獨立地選自(a)氣，(b)取代或未取代的d-6烷基，(c)取代或未取代的C3，8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或Cu)芳基，和(f)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者R^與RA^及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RM是氫或Cw烷基。式(I)化合物中取代基B是NRB1RB2，其中RB1和RB2各自獨立地選自(a)氬，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的Q.6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的(32.6炔基，(f)取代或未取代的C3_8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有i至io個碳原子，(h)取代或未取代的<:6或c10芳基，(i)取代或未取代的C^6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的d-9雜環基，(k)取代或未取代的Cw5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(1)C(0)RB3，其中R^選自取代或未取代的C^烷基、取代或未取代的Q或Cw芳基、取代或未取代的C7.16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的d.9雜環基或者取代或未取代的(:2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(m)C02RB4，其中RB4選自取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的Q—9雜環基或者取代或未取代的Cws烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，(n)C(0)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氳、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或Cu)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的9雜環基和取代或未取代的C2.15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，或者RM與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR',其中R'是氫或Cw烷基，(o)S(0)2RB7，其中R^選自取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的Q或d。芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的(:2-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至6個碳原子)，和(p)1-4個天然或非天然的a-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子。或者，R^與式I的其他取代基相結合時可以形成環系統。在一個環系統中，RB1與RB2和N—起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRB8，其中1188是氫或6烷基。或者，當RB1與R"—起為取代或未取代的d-4烷基時形成5-至8-元環，或者當RB1與R"—起為取代或未取代的(:2亞烷基並且1181與R^—起為取代或未取代的Cw亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統。或者，當R^與W—起為取代或未取代的C2_6烷基時，形成4-至8-元環。當RBI與W—起為取代或未取代的d.3烷基時，形成6-至8-元環。當RB'與A以及A和B的母體碳一起形成下述環時，形成另一環其中y和Z各自獨立地為o、s、NRBS或CRMrA^其中R^和RAw各自如前所定義的，並且RA"和RA"各自獨立地選自(a)氪，(b)取代或未取代的Cw烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的(36或d。芳基，和(f)取代或未取代的C7_16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者R^與1^10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRAs,其中RM是氫或Q—6烷基。在一個實施方案中，B'取代基不與Rla、R"或114形成環。式(I)化合物中的取代基X可以是O、S或NRX1，其中R"選自(a)氬，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的d-6烷基，(d)取代或未取代的C^鏈烯基，(e)取代或未取代的Cw炔基，(f)取代或未取代的(:3_8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的q或do芳基，(i)取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的Cw雜環基，或(k)取代或未取代的Cw5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子。對於式(I)的化合物，R"和R"取代基各自獨立地為取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的C3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw鏈烯基、取代或未取代的(32.6炔基、取代或未取代的q或Ck)芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的d.9雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R^與R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cs-u)單環或稠環系統，或者當R"與R"—起為取代或未取代的Cw亞烷基時形成3-至6-元環。對於式(I)的化合物，R^和RD各自獨立地為氫、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(33.8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Q-6鏈烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的CV,6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的d—9雜環基或者取代或未取代的(32-15烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者R^和R^—起為K)、二N(Cw烷基)、K:R"R^(其中R"和R"各自獨立地為氫、取代或未取代的Cw烷基)或者形成螺環的取代或未取代的C2.5亞烷基部分，或者R2a與Ria及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5.K)單環或稠環系統。式(I)化合物中的取代基W可以是氫、取代或未取代的C,—6烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2—6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的(^16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)或者取代或未取代的Cm烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。或者，當R3與RB1—起為取代或未取代的C2-6亞烷基時可以形成4-至8-元環。式(I)化合物中的取代基W是氫、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的C3—8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2_6鏈烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C6或Ch)芳基、取代或未取代的(:7.16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cws烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，或者當114與R"—起為取代或未取代的d-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當114與RW—起為取代或未取代的亞》克基時形成6-至8-元環。在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(I)和伴隨的定義來表示，其中A是C02H，B是NH-對曱苯磺醯基，R"是H,且R"和R^各自為CH3。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(I)和伴隨的定義表示，其中A是C02H，B是麗2，R"是H,且R"和R^各自為取代或未取代的Cw烷基。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(I)和伴隨的定義表示，其中R"與Rh及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cyo單或稠環系統，任選含有非鄰位的O、S或NR',其中R'是氫或Cw烷基。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑化物和/或前藥其中R"和Rh各自獨立地為取代或未取代的d-6烷基，或者R"與R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C6-脂環族環系統。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中R"表示乙基基團，Rh表示曱基基團，X表示O,且W表示氫原子。該實施方案的一些示例包括鑑定為下表1中ID號為13b、12b、218、219、220、221、222和223的化合物。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中X表示O，且R4表示氬原子，且Rla和R2a結合形成6或7元環結構。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為12e、13e、14e、15e、213、214、215、216、217、12f、13f、14f、15f、231、232、233、234和235的化合物。在某些實施方案中，本發明類似物由通式(II)和伴隨的定義表示，其中Rh表示曱基基團，R"表示卡基基團，X表示O,且W表示氫原子。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為12d、13d、14d、15d、238、239、240和241的化合物。而在一些實施方案中，本發明類似物由通式(IO和伴隨的定義表示，其中Rla、R^和Rh表示曱基基團，X表示O,且R"表示氫原子。該實施方案的一些實施例包括鑑定為下表1中ID號為207、101a、101b、208、209、210的化合物。該實施例期望的化合物具有2&3W構型。在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(III)表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑化物和/或前藥其中B、X和W如本文他處所定義的，並且A是C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5。在某些實施方案中，本發明的類似物由通式(IV)表示，或者其藥學可4妻受的內酯、鹽、代謝產物、溶劑化物和/或前藥J4■其中b、x和r4如本文他處所定義的，並且a是c02ra1、c(0)sra1、c(o)nr"rA3或c(o)rA5，且r5、r6、r7、r8、r9、r1g、r"和ru獨立地為氫、取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的02.6鏈烯基、取代或未取代的C2_6炔基、取代或未取代的Q或C,。芳基、取代或未取代的07.16烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)，該實施方案的期望化合物具有SSR構型。在某些實施方案中，本發明的類似物由通式表示，或者其藥學可接受的內酯、鹽和/或前藥formulaseeoriginaldocumentpage48其中Rb和R"各自獨立地為取代或未取代的Cw烷基、取代或未取代的(:3_8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2—6炔基、取代或未取代的C6或do芳基、取代或未取代的C^6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C,-9雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)。在該實施方案的一個優選實施例中，A是C02H,B是NH2，R"是H,且R'a和R"各自為取代或未取代的C,-6烷基。在另一實施例中，優選的4-OH類似物包括其中Rh與R^及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Cs-H)單環或稠環系統的那些化合物，例如，選自下述以下的化合物formulaseeoriginaldocumentpage49其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"和R"各自獨立地為氳、取代或未取代的d-6烷基、取代或未取代的C3,8環烷基、取代或未取代的烷環烷基(其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的C2，6鏈烯基、取代或未取代的<:2.6炔基、取代或未取代的Q或do芳基、取代或未取代的Cw6烷芳基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)、取代或未取代的Cw雜環基或者取代或未取代的Cw5烷雜環基(其中亞烷基基團具有1至4個碳原子)；和R13、R14、R15和R"各自獨立地為氫、取代或未取代的Cw烷基、d4全氟烴基、取代或未取代的Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、(32.12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基。在該系列中最優選的化合物是其中A是C02H且B是NH2的那些化合物。在另一實施方案中，式(I)的化合物為formulaseeoriginaldocumentpage50其中R17、R18、R"和R^各自為氫或者取代或未取代的d-6烷基。在另一實施方案中，式(I)的化合物為formulaseeoriginaldocumentpage50其中R21和R22各自為氳或者取代或未取代的d-6烷基。在另一實施方案中，式(I)的化合物為xRR幼RfR您式(I)化合物的其他實例包括選自下述組的化合物被鑑定為下表1中具有ID號22、26、33、34、75、76、205、206、65、59、60、61、62、200、201、202、38、99、99a、99b、100、100a、100b、207、101a、101b、12c、13c、14c、226、230、253和254的化合物。式(I)化合物的其他實例包括選自下述組的化合物被鑑定為下表1中具有ID號204、102a、102b、211、5a、82、203、5c、7c和225的化合物。根據一些實施方案，本發明不包括為4-羥基異亮氨酸構象異構體或4-羥基異亮氨酸y-內酯構象異構體的式(I)化合物。根據其他實施方案，本發明不包括為如下構象異構體的式(I)化合物其中P是氪或氮保護基團，且R"如前所定義。本發明還包括式(i)、(n)或(in)化合物的鹽、溶劑化物、結晶形式、活性代謝產物和前藥。前藥的具體實例包括但不限於其中適當的功能性(例如但不限於式(i)、(n)和/或(m)中的羥基、氨基或硫羥基基團)通過生物學或化學上不穩定的分子部分而正確衍生，所述不穩定分子部分可以在體內被裂解而產生式(i)、(n)或(in)的化合物。在其他實施方案中，本發明的類似物選自下表i中所列的化合物。應該注意，在下表i和貫穿本文件中，當原子以無氫顯示、但氫在化學上是形成穩定化合物所必需的時候，則應該推斷氫是所述化合物的部分。表l:示例性化合物的結構tableseeoriginaldocumentpage51tableseeoriginaldocumentpage52tableseeoriginaldocumentpage53tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57tableseeoriginaldocumentpage58通過採用本領域可獲得的技術、使用可輕易獲得的起始材料製備本發明的化合物和組合物(見後文)。例如，已經描述了用於製備(2^3尺^>4-羥基異亮氨酸的方法，參見例如美國專利申請公布第US2003/0219880號；Rolland-Fulcrand等，J!Og.CAew.873-877，2004;和Wang等，五wJOg.C/zew.834-839，2002。另夕卜，可以/人胡聲巴(7Hgw^/a/oe咖m-graecwm)籽中分離該化合物。2005年11月10日提交的PCT/FR2005/02805(WO2006/_,公開於2006年May_)中已經描述了用於製備4-羥基異亮氨酸的其他異構體或其前藥的方法，其通過引用結合入本文。本發明的另一方面涉及用於合成根據本發明的類似物的新方法。示例部分已經描述了製備本發明化合物的某些新的和示例性方法。這類方法在本發明的範圍內。c)用於刺激葡萄糖攝取的方法和用於刺激胰島素分泌的方法
技術領域：
：本發明化合物優選刺激肌肉組織或脂肪組織的葡萄糖攝取和/或刺激胰腺(3細胞的胰島素分泌。本發明化合物的生物活性可以通過本領域技術人員可獲得的任何方法來測量，包括體內和體外測定法。本文示例部分描述了用於這種測量的適當測定法的一些實例。用於這種測量的領域公認的適當測定法的其他實例是公知的。相應地，本發明的相關方面提供了刺激肌肉和或脂肪組織的葡萄糖攝耳又的方法，該方法包才舌-提供至少一種如本文定義的根據本發明的類似物；-提供基於體外細胞的功能測定，其中葡萄糖攝取的刺激是可評價的；和-將有效量的所述類似物引入所述測定，用於刺激葡萄糖攝取活性。在一個實施方案中，基於體外細胞的測定包括3T3-L1脂肪細胞，並在約101iM2-脫氧-D-葡萄糖和約161^M3H-脫氧-D-葡萄糖存在下進行。相應地，本發明的相關方面提供了刺激卩細胞胰島素分泌的方法，該方法包括-提供至少一種如本文定義的根據本發明的類似物；-提供基於體外細胞的功能測定，其中胰島素分泌的刺激是可評價的；和-將有效量的所述類似物引入所述測定，用於刺激胰島素分泌。在一個實施方案中，基於體外細胞的測定包括INS-1細胞，並在約2mM至約10mM的葡萄糖濃度存在下進行。D)藥物組合物和治療應用不希望受任何特定理論的束縛，本發明人已經證明本發明類似物適合用於刺激葡萄糖攝取和/或刺激胰島素分泌。因此，本發明屬於使用4-OH類似物及其藥物組合物用於治療或預防目的的方法。在優選實施方案中，該方法包括施用本文描述的任何單個類似物或其任何組合。根據本發明的優選實施方案，所述哺乳動物是需要通過本發明方法和/或類似物治療的人類患者，並淨皮選擇用於基於該需求的治療。需要治療的人(特別是指2型糖尿病時)是本領域公知的並包括已經被鑑定為具有異常高的血糖水平、降低的葡萄糖耐量、脂肪代謝失調的患者，並可能患有體重過大(例如，肥胖的)。需要治療的人還可以是處於這種疾病或疾患風險的人，並預期將基於診斷(例如，醫學診斷)而從治療受益(例如，治癒、康復、預防、緩解、減輕、改變、矯正、改善、改良，或影響所述疾病或疾患、所述疾病或疾患的症狀或所述疾病或疾患的風險)。因此，本發明的相關方面涉及本發明類似物作為用於治療或預防目的的藥物組合物中活性成分的用途。如本文所使用的，"治療，，或"治療"預期表示至少與糖類代謝疾病或脂類代謝疾病且特別是哺乳動物(例如人類)2型糖尿病有關的疾病狀況的減輕(所述2型糖尿病是通過胰島素分泌的刺激和/或通過葡萄糖攝取的刺激來減輕)，並包括全部或部分治癒、康復、抑制(例如，阻止或減少所述疾病及其臨床症狀的發展)、從其解脫、改善和/或緩解所述疾病狀況(例如，導致所述疾病及其臨床症狀的退行)。如本文使用的，"預防"或"預防"或"預防"預期表示至少與糖類代謝疾病或脂類代謝疾病(特別是人類2型糖尿病有關的疾病狀況)可能性的降低。在科學文獻中鑑定或提出的2型糖尿病誘病因素包括、但不限於(i)將患有所述疾病狀況但還沒有被診斷為患有其的遺傳誘因，(ii)肥胖，(m)具有脂肪代謝失調和/或(iv)具有久坐的生活方式。例如，可以通過當人處於糖尿病前期時、當人過重時、當人顯示異常高的血糖水平時和/或當人表現出降低的葡萄糖耐量時施用本發明的類似物或包含其的組合物來預防或治療2型糖尿病。患者可以是女性或男性，並且其可以是兒童、青少年或成人。根據具體方面，本發明特徵為用於治療患有糖尿病(l型或2型糖尿病)、前驅糖尿病或代謝症候群的哺乳動物(例如人)的方法，該方法包括為所述哺乳動物施用足以降低其循環葡萄糖水平的量的本發明的類似物和/或包含其的組合物。才艮據某些實施方案，本發明的類似物、組合物和方法以治療有效劑量施用，所述治療有效量足以降低患者血漿中的葡萄糖水平約至少5、10、15、20、25、30、40、50、75或100個百分數(與治療前的原始水平相比較)。根據某些實施方案，本發明的類似物、組合物和方法以治療有效劑量施用，所述治療有效量足以升高患者血漿中的胰島素水平約至少5、10、15、20、25、30、40、50、75或100個百分數(與治療前的原始水平相比較)。通常，給予本發明類似物直至葡萄糖和/或胰島素水平回到正常。由於本發明類似物靶向的疾患和病情的性質，可能需要長期或終生給藥。在優選實施方案中，每天施用1至3次根據本發明的類似物和藥物組合物。可以使用本領域技術人員公知的技術和方法來評價患者血液或血漿中葡萄糖或胰島素的量，包括但不限於手提式血糖測量儀、酶測定法(例如，葡萄糖氧化酶或己糖激酶基底測定法)、酶聯免疫吸附測定法("ELISA")、定量免疫印跡試驗方法和放射標記免疫測定法(RIA)。因此，本發明提供了包含治療有效量的、與藥學可接受載體或賦形劑結合的、如本文所描述的4-OH類似物的藥物組合物。適當的載體或賦形劑包括但不限於鹽水、緩沖鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及其組合。所述藥物組合物可以任何有效的常規方式施用，包括例如局部、胃腸、口、直腸、陰道內、靜脈內、腹膜內、肌內、目艮內、皮下、鼻內、支氣管內或皮內途徑給藥。可以接受的製備適當藥物形式藥物組合物的方法是本領域技術人員已知的。例如，可以通過藥物化學家的常規技術製備藥物製劑，以生成期望的用於各種給藥途徑的產品，所述常規技術涉及的步驟例如混合、顆粒化和壓制(對於片劑是必需的)，或者混合、填充和適當溶解成分。可以通過在細胞培養物或實驗動物中的標準藥物程序評價根據本發明類似物的毒性和治療效力。可以在動物模型系統中評價根據本發明類似物的治療效力，其可以預測在人類疾病中的效力。例如，用於評價葡萄糖攝取效力的動物模型包括用於糖尿病的動物模型或者可以在其中測量葡萄糖輸注率的其他相關動物模型。用於評價促胰島素效力的動物模型包括用於糖尿病的模型或者可以在其中測量胰島素分泌的其他相關動物模型。用於糖尿病的適當動物模型的實例包括但不限於DIO小鼠、ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zuckerfa/fa大鼠。或者，通過使用分化3T3-L1脂肪細胞(參見實施例2)或使用L6肌細胞檢驗所述化合物刺激葡萄糖攝取的能力，通過使用INS-1細胞(參見實施例3)或使用灌注的胰腺檢驗所述化合物刺激胰島素分泌的能力，可以在體外評價類似物的能力。雖然可以使用表現出毒副作用的物質，^f旦應該精心設計導向這類物質至受累組織部位的遞送系統，以最小化對未受累細胞的潛在損傷病並從而降低副作用。本發明的類似物、組合物和方法可與廣泛的藥物一起使用。這類藥物可以選自抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗炎劑、抗肥胖劑等。可以與本發明類似物聯合使用的有用抗糖尿病劑的非限制性名單包括胰島素，雙胍例如二曱雙胍(Glucophage⑧，Bristol-MyersSquibbCompany,U.S.;Stagid,LiphaSante,Europe);磺醯脲類藥物，例如格列齊特(Diamicron⑧)、格列本脲、格列吡*秦(Glucotrol和GlucotrolXL,Pfizer)、才各列美脲(Amary1⑧，Aventis)、氯石黃丙脲(例如，Diabinese,Pfizer)、曱笨碌丁脲和優降糖(例如，Micronase⑧、Glynase⑧和Diabeta);格列奈類(glinides),例如瑞才各列奈(Prandin⑧或NovoNorm;NovoNordisk)、ormitiglinide、那格列奈(Starlix⑧)、色那列奈和BTS-67582;胰島素增敏劑，例如格列酮類(glitazones)、瘞唑烷二酮類例如馬來酸羅4各列酮(Avandia,GlaxoSmithKline)、p比咯列酉同(Actos⑧，EliLilly,Takeda)、曲才各列酮、環格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、達格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037、T174、GI262570、YM-440、MCC國555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE國16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516以及在WO97/41097(DRF-2344)、WO97/41119、WO97/41120、WO98/45292、WO99/19313(NN622/DRF-2725)、WO00/23415、WO00/23416、WO00/23417、WO00/23425、WO00/23445、WO00/23451、WO00/41121、WO00/50414、WO00/63153、WO00/63189、WO00/63190、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193、WO00/63196和WO00/63209中描述的化合物；高血糖素樣肽l(GLP-l)受體激動劑，例如Exendin-4(l-39)(Ex-4)、Byetta(AmylinPharmaceuticalsInc.)、CJC-1131(ConjuchemInc.)、NN-2211(SciosInc.)和在WO98/08871和WO00/42026中描述的那些GLP-1激動劑；減緩糖類吸收的物質，例如a-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖、米才各列醇、伏格列波糖和乙格列酯)；抑制胃排空的物質，例如高血糖素樣肽1、膽嚢收縮素(cholescystokinin)、糊精和普蘭林肽；高血糖素拮抗劑，例如查喔啉衍生物(例如，2-苯乙烯基-3-[3-(二曱基氨基)丙基曱基氨基]-6,7-二氯喹鬼啉；Collins等,S/oorgaw/caroiAfed/c/wa/CA^w/s^v丄&fera2(9):915-918，1992),天精和天精類似物(例如，在WO94/14426中描述的那些)、l-苯基吡唑衍生物(例如，在美國專利第4,359,474號中描述的那些)、經取代的二矽環己烷(例如，在美國專利第4,374,130號中描述的那些)、經取代的吡^和聯苯(例如，在WO98/04528中描述的那些)、經取代的吡咬基吡咯(例如，在美國專利第5，776，954號中描述的那些)、2，4-二芳基-5-吡啶咪唑(例如，在WO98/21957、WO98/22108、WO98/22109和美國專利第5,880,139號中描述的那些)、2,5-取代的芳基吡咯(例如，在WO97/16442和美國專利第5,837,719號中描述的那些)、經取代的嘧咬酮(pyrimidinone)、吡咬酮和嘧咬化合物(例如，在WO98/24780、WO98/24782、WO99/24404和WO99/32448中描述的那些)、2-(苯並咪唑-2-基硫)-1-(3,4-二羥基苯基)-1-乙醇酮(參見Madsen等，《/MW.C7ze附.41:5151-5157，1998)、亞烷基肼(例如,在WO99/01423和WO00/39088中描述的那些)和其他化合物(例如在WO00/69810、WO02/00612、WO02/40444、WO02/40445和WO02/40446中描述的那些)；和葡萄糖激酶激活劑，例如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706和WO01/85707中描述的那些。可與一個或多個根據本發明類似物聯合使用的抗糖尿病劑的其他實例包括咪唑啉(例如，依法克生、咪唑克生、酚妥拉明和l-苯基-2-(咪唑啉-2-基)苯並咪唑)；糖原石岸酸化酶抑制劑(參見，例如，WO97/09040);噁二唑啉二酮、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、在刺激葡萄糖異生和/或糖原病中涉及的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑、調節脂類代謝的化合物(例如，抗高血脂劑和抗血脂劑)、過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動劑或拮抗劑(通常)、視黃醇類X受體(RXR)激動劑(例如,ALRT-268、LG-1268和LG-1069)和抗高血脂劑或抗血脂劑(例如，考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考和右旋曱狀腺素)。其他適當的抗糖尿病劑列於本文他處提供的表2。可與本發明類似物一起使用的抗高血壓劑的實例包括(3-阻滯劑(例如，阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、口引哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾)、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(例如，貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利)、鉤通道阻滯劑(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米)和a-阻滯劑(例如，多沙哇。秦、烏拉地爾、p底唑t秦和特拉唑。秦)。可與本發明類似物一起使用的抗炎劑的實例包括抗組胺和抗TNFa。可與本發明類似物一起使用的抗肥胖劑的實例包括Xenical(Roche)、Meridia(Abbott)、Acomplia(Sanofi-Aventis)、普蘭林肽(Amylin)和擬交感神經苯丁胺。本發明的異構體、組合物和方法還可與4-OH異構體一起使用，所述4-OH異構體例如在題為"4-羥基異亮氨酸的非對映異構體及其用途(DIASTEREOISOMERSOF4-HYDROXYISOLEUCINEANDUSESTHEREOF)的PCT申請中描述，該申請要求2005年2月18日提交的美國臨時專利申請60/654,413的優先一又。相應地，另一方面涉及藥物試劑盒或藥物組合物，其包括本文描述的任何4-OH類似物或其任何組合以及第二抗糖尿病劑。所述藥物試劑盒或組合物可以包括4-羥基異亮氨酸類似物和第二抗糖尿病劑，其被配製成單個組合物，例如片劑或膠囊。本發明還提供了治療患者的糖尿病(l型糖尿病或2型糖尿病)、前驅糖尿病或代謝症候群的方法，該方法包括為患者施用一種或多種4-羥基異亮氨酸類似物(例如本文描述的那些)，聯用一種或多種抗糖尿病劑。所述物質的聯用可以彼此同時或大約同時或者在不同時間施用。本發明的聯用提供了幾個優點。例如，因為本文描述的藥物聯用可用以獲得提高的(例如，增加的或協同的)效果，可能考慮施用較少的各藥物，使患者降低對藥物的總體暴露和任何藥物的任何不利副作用。另夕卜，可以實現更大的疾病控制，因為所述藥物可以通過不同的才幾制來對抗疾病。-勢秀關於本發明的治療方法，化合物給藥至哺乳動物預期限於特定的給藥方式、劑量、劑量給藥頻率；本發明包括所有的給藥方式，包括經口、腹膜內、肌內、靜脈內、關節內、病灶內、皮下、吸入或任何其他途徑，其足以提供足以預防或治療糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)和其他糖類代謝疾病或脂類代謝疾病(如本文描述的那些)的劑量。一種或多種化合物可以單劑量或多劑量給藥至哺乳動物。當多劑量給藥時，所述劑量可以相互間隔例如幾小時、一天或一周。應該理解，對於^壬^T特定患者，應該根據個體需要以及施用或指導所述組合物給藥的人的專業判斷來隨時間調整具體的劑量方案。可使用本發明的類似物、組合物和方法治療的示例性哺乳動物包括人、靈長類(例如猴類)、農牧相關動物(例如，奶牛、豬、綿羊、山羊、水牛和馬)和馴養的寵物(例如，狗和貓)。本發明的類似物和組合物還可施用至嚙齒類(例如，小鼠、大鼠、沙鼠、倉鼠、豚鼠和兔子)，用於治療目的和/或用於實驗目的(例如，研究所述化合物的作用機制、篩選和測試所述類似物的效力、結構設計等)。用於治療的臨床應用或作為預防劑，本發明的類似物或組合物一般可以例如口服、皮下、胃腸外、靜脈內、肌內、結腸、鼻、腹膜內、直腸、吸入或含服。適合用於人藥或獸藥的含有至少一種根據本發明的4-羥基異亮氨酸類似物的組合物可以允許通過適當途徑給藥的形式存在。可使用一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑來根據慣常方法製備這些組合物。所述載體包括但不限於稀釋劑、無菌水介質和各種非毒性有機溶劑。可以接受的用於治療用途的載體或稀釋劑是藥學領域公知的，並被描述於例如Remington:"藥學科學與實踐(TheScienceandPracticeofPharmacy)"(第20版)，編輯A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000,Philadelphia和"製藥一牛#支百一牛全書(EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology)，，，編輯J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork。所述組合物可以片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿的形式存在，並且所述組合物可任選含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和穩定劑的物質，以獲得藥學可接受的製劑。載體的選擇和載體中活性物質的含量一般根據產品的溶解性和化學性質、具體的給藥方式和藥學實踐中發現的條件來確定。例如，賦形劑(例如檸檬酸鈉、碳酸釣和磷酸二4丐)和崩解劑(例如澱粉、海藻酸和某些與潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂石克酸鈉和滑石)結合的複合矽酸)可用於製備片劑。為製備膠嚢，使用高分子量聚乙二醇是有利的。當使用水混懸劑時，其可以含有促進懸浮的乳化劑。還可以使用稀釋劑，例如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿或其混合物。另外，在本發明的製劑中可以使用低熱量甜味劑，例如異麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇。對於胃腸外給藥，可以使用本發明組合物在植物油(例如，麻油、花生油或橄欖油)、含水有機溶液(例如，水和丙二醇)、注射有4幾酯(例如，油酸乙酯)或藥學可接受鹽的無菌水溶液中的乳劑、懸浮劑或溶液劑。本發明組合物的鹽溶液特別有用於肌內或皮下注射給藥。含有所述鹽溶液的純蒸餾水的水溶液可用於靜脈給藥，條件是(i)其PH經過適當調節，(ii)其經適當緩衝並用足量氯化鈉使其等滲，和(iii)其經加熱、輻射或^f敫量過濾而被滅菌。含有本發明類似物的適當組合物可溶解或懸浮於用於噴霧劑或懸浮型或溶液型氣溶膠的適當載體中，或者可以被吸收或吸附於用於乾粉吸入劑的適當固體載體上。用於直腸給藥的固體組合物包括根據已知方法配製的栓劑。應該理解，製劑中藥劑(即，單獨和/或與其他藥物結合的4-羥基異亮氨酸類似物)的適當劑量和濃度將根據許多因素而改變，所述因素包括待施用藥劑的劑量，給藥途徑，藥劑的性質，主合藥頻率和方式，期望的療法，藥劑給藥形式，藥劑的效1介，待治療患者的性別、年齡、體重和總體狀況，待治療疾患的性質和嚴重度，待治療的任何夾雜症，和對於本領域技術人員而言顯而易見的其他因素。藥物組合物的劑量含有至少治療有效量的根據本發明的類似物，並優選由一個或多個藥物劑量單位構成。所選擇的劑量可施用至需要治療的人類患者。"治療有效量"預期表示對待治療患者具有治療作用的本發明類似物的量。所述治療作用可以是客觀的(即，可通過一些測試或標誌(例如胰島素或葡萄糖水平)測量的)或主觀的(即，患者產生作用指徵或感覺到作用)。藥物組合物的劑量含有至少治療有效量的根據本發明的類似物，並優選由一個或多個藥物劑量單位構成。所選擇的劑量可施用至需要治療的人類患者。"治療有效量"預期表示當施用至患者用於治療疾病時對被治療患者具有治療作用的本發明類似物的量。所述治療作用可以是客觀的(即，可通過一些測試或標誌(例如胰島素或葡萄糖水平)測量的)或主觀的(即，患者產生作用指徵或感覺到作用)。例如，在涉及2型糖尿病的一個實施方案中，"治療有效"量將增加肌肉組織和/或脂肪組織的葡萄糖攝取，和/或其將刺激胰腺P細胞的胰島素分泌。例如，在涉及2型糖尿病的另一實施方案中，相對於未治療的患者，"治療有效"量使患者血液的葡萄糖水平降低和/或使胰島素水平升高至少約20%、或至少約40%、或甚至至少約60%或至少約80%。符合"治療有效量"的量將根據例如下述因素而改變具體的化合物，給藥途徑，賦形劑的使用，疾病狀況及其嚴重度，需要其的患者的身份，待治療患者的年齡、體重等，和與用於治療疾病的其他物質共同使用的可能性。然而，本領域:技術人員可輕易確定所述治療有效量。為給藥至哺乳動物(特別是人類)，預期在成人治療中可以使用的各活性化合物的劑量為每天每kg體重約0.1mg至約50mg(例如，約5mg至約100mg,約1mg至約50mg,或者約5mg至約25mg)。例如，通常的口服劑量可以每天約50mg至約5g(例如，約100mg至約4g、250mg至3g或500mg至2g)的範圍以一個或多個劑量(例如1至3個劑量)給藥。如本領域技術人員可以輕易確定的，可以按需要來增加或減少劑量。例如，如果確定是合適的，則與另一物質結合使用時可以減少特定物質的量。另外，可以參考本文提到的用以施用所述物質的標準量和方法。下表2提供了用於本文所述抗糖尿病劑的劑量的實例。所述抗糖尿病劑在與4-羥基異亮氨酸類似物結合時可以這些劑量使用，所述類似物一般以例如250mg/天至1g/天(例如，350mg/天至900mg/天、450mg/天至800mg/天或550mg/天至700mg/天)範圍內的量施用。或者，由於^f吏用本發明的藥物組合時獲得的潛在的增加或協同效果，如本領域技術人員確定為合適的，可以減少表2中的量和/或施用的羥基化胺基酸的量(例如，減少約10%至70%、20%至60%、30%至50%或35%至45%)。無論如何，醫師將確定最適合個體的實際劑量。上述劑量是示例性的平均情況。當然，可以存在應予較高或較低劑量範圍的個體案例，並且其在本發明的範圍內。至於給藥，應該理解使用本發明的任何化合物或組合物的治療持續時間將根據幾個因素(例如本文之前針對劑量給藥所列的那些因素)而改變。然而，本領域技術人員可以輕易確定適當的給藥持續時間。根據某些實施方案，本發明的化合物按每日、每周或連續給藥。表2:公知抗糖尿病劑的名單tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69認為本發明的類似物和組合物主要有效治療糖類代謝疾病，特別是2型糖尿病。然而，可以想到，根據本發明的類似物和組合物還可用於脂肪代謝疾病，包括但不限於與HIV和脂血症相關的脂肪營養障礙，因為其可以影響脂肪分布。如，其可用於4是供用於改善心血管功能的內置裝置，例如用本發明類似物塗布的導管。實施例合成。還提供了用於測定本發明化合物作為葡萄糖攝取刺激劑和作為胰島素分泌刺激劑的活性的示例性方法。這些實施例的給出使本領域技術人員能夠更深入理解和實施本發明，而不是要限定或限制其範圍。實施例l:用於製備4-羥基異亮氨酸類似物的一般程序參考圖1至14，其顯示了示例性的4-羥基異亮氨酸的線狀和環狀類似物的合成方案。圖1顯示了具有SSS、SSR、SRS和SRR構型的各種4-羥基異亮氨酸類似物的合成。從對茴香胺和乙醛酸乙酯製備了亞胺中間體l(Cordova等，J!j附.C7ze肌5bc124:1842-43,2002)。亞胺1與適當的酮在L-脯氨酸(作為催化劑)存在下反應生成2S,3S異構體(2)。使用鹼(例如1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN))實現了在C-3上的差向異構，以生成2S,3R異構體(3)。如下從2或3分別獲得4-羥基異亮氨酸的(2S，3S，4S)、(2S,3S,4R)、(2S，3R,4S)和(2S，3R，4R)類似物使用硝S臾鈰銨(CAN)脫保護2的胺部分(除去對曱氧苯基基團)以生成4,隨後水解生成(2S,3S)-4-酮類似物(5)。類似地，脫保護3以生成6，其基於鹼水解生成(2S，3R)-4-酉同類似物(7)。使用NaBH4或阮內鎳還原4和6或者作為單個步驟脫保護/還原2和3,分別生成了內酯(9&11)和開鏈中間體(8&10)的非對映體混合物。8和9的混合物水解(隨後純化)分別生成(2S，3S,4S)和(2S，3S，4R)類似物12和13。類似地，(2S,3R,4S)和(2S,3R,4R)類似物(即，14和15)由化合物10和11的混合物水解獲^曰付。按圖2所描述的，合成了基於3-取代的4-羥基脯氨酸的類似物。4-羥基脯氨酸甲酯(16)與氯代三曱基矽烷、三乙胺反應，隨後與溴-苯基芴/Pb(N03)2反應，生成保護的中間體(17)。使用草醯氯和DMSO對17的Swern氧化生成關鍵的中間體PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)。該中間體的C-3烷基化生成各種3-取代的類似物。使用正丁基鋰作為鹼實現了18的單烷基化以生成化合物19，而^f吏用KHMDS作為鹼進行雙烷基化生成化合物23。烷基化的羥脯氨酸中間體(19&23)的還原分別生成羥基中間體20和24。20鹼水解生成酸(21),其緊接著催化氫解，提供了期望的3-曱基類似物(22)。相應的二甲基中間體(24)經過催化氫解和boc肝的原位保護以生成Boc中間體(25),其緊接著脫保護和酸水解，提供了期望的3-二甲基類似物(26)。關鍵中間體PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)用醛烷基化後，進行上述用於合成化合物22的反應順序(即，還原、鹼水解和催化氫化)，生成了3-取代的類似物33和34。如圖3所示，使用烯丙基溴和LDA對Boc-脯氨酸甲酯進行烷基化，以生成N-Boc-a-烯丙基脯氨酸曱酯(35),其隨後通過鹼水解轉化為游離羧酸(36)。然後N-Boc-a-烯丙基脯氨酸與間氯代過苯曱S吏反應生成環氧衍生物(37)。使用TFA去除Boc-保護基團，隨後通過幾次冷凍乾燥以去除過量TFA，生成期望的a-環氧乙基曱基-脯氨酸類似物(38)。圖4顯示了化合物40的合成路線。環氧丙烷被用以中和L-脯氨酸鹽酸鹽。環氧丙烷與所述酸鹽的放熱反應導致所述環氧化物與胺部分的進一步反應，以生成N-羥丙基取代的胺基酸(39)。化合物39的鹼水解生成期望的酸(40)。L-纈氨酸乙酯(66)(通過L-纈氨酸與亞硫醯氯在乙醇中的反應而合成)與環氧丙烷的類似反應性生成了單取代的胺基酸(67)以及雙取代的胺基酸(68)(圖7)。在單取代的胺基酸(67)鹼水解後分離了期望的N-(2-羥丙基)-L-纈氨酸(69)(圖7)。類似的化學(顯示於圖9)描述了N-(2-羥丙基)-L-苯丙氨酸(77)的一步合成。該情況下，L-苯丙氨酸這樣使用即，如纈氨酸化合物69情況的酯一樣，酸部分不受保護。雙取代化合物(78)還作為副產物而糹id現。乂M目應的酸或酮製備了圖5所示的類似物。例如，環己基酸通過與TBTU和N-曱基0-曱基羥胺的反應而轉化為氧將酸鹽(41)。然後氧肟酸鹽(41)通過與曱基鋰的反應而轉化為酮(43)。該環己基甲基酮(43)與二乙基草酸反應生成4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙基酯(47)。化合物47與羥胺反應生成噁唑中間體(51)。51鹼水解生成酸(55),且接著使用阮內鎳氫解生成期望的類似物2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)。使用相應的酸或酮重複上述化學，以獲得類似物例如2-氨基-4-環戊基-4-羥基-丁酸(60)、2-氨基-4-羥基-4-苯基-丁酸(61)和2-氨基-4-羥基-5，5-二曱基-己酸(62)。通過a-曱基節胺與乙醛酸乙酯的縮合反應製備了二派可林(Dipipecolic)中間體(63)(圖6)。與BH3.THF的硼氫化作用生成受保護形式的5-羥基-4-曱基-2-哌咬羧酸(64)。水解和催化氫解導致5-羥基-4-曱基-2-p底卩定羧酸(65)的分離。使用Mitsunobu反應條件(Silverman等，3:2481-2484,2001和Og.Le仏3:2477,2001)將Boc保護的反式-4-羥基脯氨酸(71)的手性轉化為化合物72(圖8)。化合物72至化合物73至化合物74的水解並使用TFA/DCM去除中間體74的Boc,生成了期望的化合物75。通過74與曱醇中亞硫醯氯反應而製備了化合物75的曱酯衍生物，即化合物76。使用CS2C03作為鹼和在DMF/水混合物中的BnBr,以良好的總產率一步實現了(2S;3尺^S)-4-羥基異亮氨酸的胺基酸部分的保護(圖10)。所述反應混合物主要含有開鏈化合物(79)和一定量的相應內酯(80)。開鏈中間體(79)的氧化(隨後氫解)以良好的產率生成了期望的4-酮類似物(82)。甲基碘化鎂至受保護的酮中間體(81)的Grinyard加成，以中等產率生成了二苯基內酯(83)。使用曱酸和Pd-C催化劑反應條件或氫解的脫保護，以良好產率生成了內酯(84)。最終，使用LiOH的內酯的水解提供了期望的(2S,3R)類似物85,分離產率為90%(圖10)。從亞胺(1)與1-溴-3-曱基丁-2-烯或l-溴-2-曱基丁-2-烯反應以分別生成縮合產物87和88開始，合成了圖11中描述的類似物。使用亞碘醯苯雙乙酸鹽完成了PMP基團的去除，隨後通過使用Boc酐的原位氨基基團保護，以分別生成89和90。酯部分的水解，隨後通過與DME中N-石典代琥珀醯亞胺反應，生成了碘代內酯(化合物93和94)。nBuSnH和AIBN被用以去除碘功能基團，且隨後使用二氯甲烷中的TFA去除Boc基團，生成了關鍵的內酯中間體(分別為化合物97和98)。97在鹼性條件下的水解導致了99a和99b的對映異構體混合物(SS和RR異構體)的分離。類似地，化合物98的鹼水解導致了化合物100a和100b(再次，SS和RR異構體的對映異構體混合物)以及101a和101b(SS和RR異構體的對映異構體混合物)的分離。通過在酸性條件下的Boc基團的去除，從化合物92和91分別獲得了化合物102a和102b。從(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸或其內酯形式(103)開始獲得了圖12中所示的化合物。內酯(103)的直接衍生化生成了N-Ac(104)、N-Bz(105)和N-Bn(106)衍生物。從反應混合物中分離了N-曱苯磺酸酯(107a)和N,N-二曱苯石黃酸酯(108a),所述反應混合物涉及內酉旨(103)在三乙胺存在下與二氯曱烷中對曱苯磺醯氯的反應。單曱苯磺酸化的內酯(107a)的鹼水解生成了(2S,3R,4S)-4-羥基異亮氨酸的N-Ts衍生物(llla),類似地，化合物107a與二氯曱烷中吡咯烷的反應生成了醯胺類似物(112a)。使用PCC的醯胺(112a)氧化生成了相應的4-酮衍生物(113a)。鄰硝基苯磺醯氯與內酯(103)的反應生成了N-Ns衍生物(109)，其隨後進一步在三乙胺存在下與二氯曱烷中吡咯烷反應，生成了相應的N-Ns醯胺類似物(IIO)。令人驚訝地，內酯(103)與二氯曱烷中的吡咯烷反應生成了在iHNMR中顯示額外亞甲基信號的化合物。其被推斷為其中N和O與—CH2-基團橋連的化合物，即醯胺(116)。在該情況下，推斷-CH2-基團為溶劑似乎是合理的，即，二氯曱烷與所述中間體反應。還似乎合理的是提出內酯開環以與吡咯烷(pyrollidine)形成醯胺中間體，隨後通過二氯曱烷與所述中間體的N和O反應以提供化合物116。橋連的醯胺(116)被曱苯磺酸化和,化，以生成相應的衍生物117和118。(2S,3R，4S)-4-羥基異亮氨酸與CbzCl反應，以接近定量的產率生成Cbz-內酯(114),其進一步地隨後與吡咯烷反應生成取代的醯胺(115)。純化來自(2S,3R,4S)-4-羥基異亮氨酸與TBME/水混合物中溴乙酸乙酯反應的反應混合物，導致單取代的二酸(121a)和雙取代的三酸(121b)的分離。通過相應的內酯(122)的水解獲得了(2S,3R，4S)-4-羥基異亮氨酸的N,N-二苯基衍生物(123)，其依次從(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸以兩步製備。圖13描述了SS(128)和SR(133)衍生物的對映選擇性合成。使用不同的方法合成了這兩個化合物的非對映體混合物(化合物69)，並顯示於圖7。(S)-乳酸乙酯(124)與DHP反應生成THP保護的中間體(124),其使用DIBAL還原生成醛(126)。醛(126)與鹽酸L-纈氨酸曱酯和氰基硼氫化鈉的關鍵轉化、還原性胺化生成了保護性化合物(127)。酯部分鹼水解成酸並且酸去除THP基團，以極好的總產率生成了期望的SS-異構體(128)。使用(R)-乳酸乙酯重複上述反應順序以獲得SR-異構體(133),分離產率也極好。圖14描述了(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸的兩個非對映異構體和類似物(12b&13b)的合成。亞胺(l)與2-戊酮在L-脯氨酸存在下的Mannich縮合反應生成了期望的SS-酮中間體(134)。使用硝酸鈰銨去除了PMP基團，隨後通過在曱醇中的硼氫化鈉反應以生成內酯(136)，作為兩個非對映異構體的混合物。所述內酯的鹼水解和純化提供了SSS-異構體(12b)以及SSR-異構體(13b)。化合物1至136的製備中使用的具體反應條件如下化合物1的合成向1升圓底燒瓶中經攪拌的對茴香胺(50g,406mmol)曱苯溶液(400mL)添加闢u酸鈉(200g,2.5當量)。將乙醛酸乙酯(82mL,50%於曱苯中，406mmol)緩慢添加至上述反應混合物，並且攪拌所述混合物30分鐘。這之後，使用硅藻土(celite)濾除硫酸鈉，並在減壓下除去曱苯。乾燥後分離化合物1(80g,95%)並用於下一反應。酮與亞胺a)的不對稱縮合的一般程序氮氣下室溫逐滴添加亞胺1(1當量)至幹DMSO(40ml)中的酮(22當量)和L-脯氨酸(0.35當量)混合物，並且所述混合物在室溫下攪拌2小時。使用磷酸緩衝液(pH7.4)稀釋所述反應混合物，隨後使用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合併有機相，MgS04乾燥並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化後分離想要的化合物(2)。在少數情況下，減壓或通過矽膠柱色譜除去過量的酮。Mannich縮合產物(D的異構化的一般程序向最小量溶劑的(2S,3S)異構體(2)溶液添加0.4當量的DBN(1,4-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-蜂)，該混合物在開口燒瓶中室溫攪拌過夜。通過在所述反應混合物上吹入氬氣流來蒸發所述溶劑。粗品混合物再次溶解於最小量的溶劑中，重複幾次上述程序，直至兩種非對映異構體的比例保持不變。減壓蒸發所述溶劑，使用高解析度矽膠色譜純化剩餘物以主要獲得(2S,3R)使用上述一般程序製備了下述化合物。(2S,3SV乙基2-"-甲氣基苯基氨基V3-曱基-4-氣-己酸酯(2b)的合成2b:黃色油(72%)。!HNMR(CDCl3,300MHz):S1.04(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H，H8),1.21(t,3J諷，H2)=7.2Hz,3H,H!),1.24(d,3J(H9,H5)=7.2Hz,3H,H9)，2.55(q，3J(H7,H8)=7.2Hz2H,H7),3.03(m,1H，H5),3.73(s，3H,H17),3.90(brs,1H，H10)，4,15(q,3J(H2,=7.2Hz,1H，H2),4.30(m，1H,H4);6.63-6.66(d，3J(H12,H13)=9.1Hz,2H，H12，H16)，6.75-6.78(d,3J(H12,H13)=9,1Hz,2H,H13，H15)。13C麗R(CDC13，75MHz):S7.53(C8),12.51(C9),14.08(d)，34.32(C7),48.37(C5)，55.59(C17),59.65(C4),61.43(C2)，114.71,115.61(C12,C13,C15，C16)，140.76152.96(C14)，172.85(C3),211.81(C6)。MSm/z:294(M+l),316(M+23)。(2S,3RV乙基2-"-甲氣苯基氨基V3-曱基-4-氧-己酸酯〖3b)的合成3b:黃色油(60%)。}HNMR(CDC13,300MHz):S1.06(t，3J(H8，H7)=7.2Hz,3H,H8),1.22(m,6H，H丄，H9),2.55(q,3J(H7,H8)=7.2Hz2H,H7),3.03(m,1H，H5)，3.73(s，3H,H17),3.90(brs，1H,H10)，4.15(q，3J(H2,H!)=7.2Hz，1H,H2)，4.26(m,1H，H4),6.63-6.66(d,3J(H12,H13)=9.1Hz，2H,H12,H16)，6.75-6.78(d,3J(H12，H13)=9.1Hz,2H,H13,H15)。13CNMR(CDC13,75麗z):S7.46(C8),13.22(C9),14.08(d),34.94(C7),48.29(C5),55.59(C17),60.69(C4)，61.07(C2),114.71,115.77(C12,C13，C15，C16)，140.70(Cu)，153.03(C14),172.68(C3),212.10(C6)。MSm/z:294(M+1)，316(M+23)。(S)-乙基2-(4-曱氯苯泉氨基)-2-(YSV2-氧-環己基V乙酸酯(2e)的合成2e:棕色油(85%)。！HNMR(CDC13，200MHz):S1.21(t，3J(HhH2)=7.2Hz,3H,HO,1.65-2.49(m,8H,H7，H8,H9,H10),2.81(m,1H,H5),3.74(s,3H，H18),3.87(brs,1H,H)，4.14(q,3J(H2,=7.2Hz,1H,H2),4.23(d,3J(H4,H5)=5.3Hz，1H,H4),6.70-6.73(d，3J(H13,H14)=9.2Hz,2H,H13，H17)，6.75-6.78(d,3J(H12，H13)=9.2Hz,2H，H14,H16)。13C麗R(CDC13,75MHz):S14.08(d)，24.71(C8),26.81(C9)，29.54(C10),41.78(C7),53.50(C5),55.64(C18),58.05(C4),61.08(C2);114.70,116.01(C13,C14,C16,C17),141.08(C12),152.99(C15)，173.40(C3)，210.02(C6)。MS(IC)m/z:306(M+1)。(SV乙基2-(4-曱氧苯基氨基V2-(TR)-2-氣-環己基V乙酸酯(3e)的合成3e:橙色油(60%,98%純度)。NMR(CDC13,300MHz):S1.22(t,3鵬，H2)=7.2Hz,3H，HJ,1.65-2.49(m，8H,H7,H8,H9,H10),3.11(m,1H，H5)，3.74(S,3H,HI8),3.99(d,3J(H4,H5)=3.7Hz，1H，H4),4.15(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)，4.24(brs,1H,H)，6.62-6.65(d,3J(H13,H14)=8.7Hz,2H，H13,H17),6.75-6.78(d,3J(H12,H13)=8.7Hz,2H，H14,H16).13CNMR(CDC13,75MHz):S14.04(d),24.47(C8),26.77(C9),30.45(C10),41.73(C7),53.51(C5),55.61(C18),58.99(C4),61.09(C2),114.67,115.53(C13:C14,C16,C17)，142.09(C12)，152.69(C15),172.97(C3)，210.87(C6)。MS(IC)m/z:306(M+1)。(S)-乙基2-(4-曱氣苯基氨基)2-(YS)-2-氧-環己基)-乙酸酯(2f)的合成2f:從乙酸乙酯重結晶的黃色固體(65%)。^NMR(CDCl3,200MHz):1.20(t,3J(HhH2)=7.1Hz,3H，H!),1.31-2.02(m,8H,H8,H9，H10，H),2.52(m，2H,H7),2.92(m，1H,H5),3.73(s,3H,H19),3.92(brs，1H，H12),4.13(q,3J(H2凡)=7,1Hz，1H,H2),4.26(d，3J(H4,H5)=5.9Hz，1H,H4)，6,64-6.68(d,3J(H14,H15)=9Hz,2H,H14,H18),6.73-6.78(d，3J(H14,H15)=9Hz，2H,H15，H17)。13CNMR(CDC13,75MHz):514.11(d)，24.71,27.12,29.22,29.80(C8，C9，C10,C)，43.86(C7)，55.16(C5)，55.64(C19)，60.62(C4),61.17(C2),114.72,115.99(C14.C15.C17.C18),140,93(C13)，153.05(C16),173.14(C3)，214.34(C6)。MS(E)m/z:342(M+23)。(S)-乙基2-(4-曱氧苯基氨基)-2-"10-2-氣-環庚基)-乙酸酯(3f)的合成3f:黃色油(99%純度)。'H畫R(CDCl3,300MHz):S1.23(t,3J(H!，H2)=7.2Hz,3H,H,),1.32-2.03(m,8H，H8,H9,H10,Hu),2.54(m,2H，H7),3.03(m,1H，H5),3.73(s,3H,H19),4.16(q,3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)，4.29(brs,1H,H12)，4.31(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H,H4),6.66-6.69(d,3J(H14，H15)=9.1Hz,2H,H14,H18)，6.76-6.80(d,3J(H14,H15)=9.1Hz,2H,H15,H17)。13CNMR(CDC13，75MHz):514.09(d)，24.15,27.11，28.94,29.82(C8,C9，C10,Cn),43.80(C7)，54.29(C5),55.62(C19),60.60(C4),61.21(C2),114.79，115.15(C14.C15.C17.C18),140.92(C13),152.66(C16),172.50(C3),214.09(C6)。MS(E)m/z:342(M+23)。(2S,3SV乙基2-(4-曱氣基苯基氨基V4-甲基-3-苯基戊酸酯(2c)的合成2c:從己烷醚重結晶的黃色固體(75%)。'HNMR(CDCl3，200MHz):S1.25(t，3J(HhH2)=7.1Hz，3H,H,),2.15(s，3H,H7),3.51(brs，1H，H14),3.74(s，3H,H21),4.19(q，3J(H2,HJ=7.1Hz,1H，H2),4.25(d,3J(H4,H5)=8.5Hz,1H,H4),4.64(d，3J(H5,H4)=8.5Hzl1H，H5)，6.58-6.62(d，3J(H16，H17)=9Hz,2H，H16,H20)，6.70-6.74(d.3J(H16,H17)=9Hz,2H,H17，H19)，7.24-7.37(m,5H，H9,H10,Hu,H12，H13)。13C(CDC13.75MHz):514.09(d)，29.19(C7)，55.60(C21)，59.78(C5)61.29(C2)，61.53(C4),114.49，116.12(C16,C17,C19,C20),128.12(C),129.04.129.19(C9.C10.C12.C13),134.34(C8),140.61(C15),153.01(C18),173.22(C3)，206.09(C6)。MS(E)m/z:364(M+23)。(2S,3RV乙基2-(4-曱氯基苯基氨基)-4-曱基-3-苯基戊酸酯(3c)的合成3c:黃色油(90%純度)。！HNMR(CDC13,300MHz):S0.88(t,3J(HbH2)=7.1Hz,3H,H!),2.17(s,3H，H7),3.74(s,3H，H21)，3.78(brs，1H，H14)，3.84(q,3J(H2，HO=7.1Hz,1H,H2)，4.11(d,3J(H4,H5)=8.7Hz,1H，H4),4.55(d,3J(H5，H4)=8.7Hz,1H,H5)，6.65-6.68(d，3J(H16,H17)=9Hz,2H,H16,H20),6.72-6.75(d,3J(H16,H17)=9Hz,2H,H17,H19),7.32(brs,5H,H9,H10,Hu,H12,H13)。13C醒R(CDC13,75MHz):S13.31(C!),29.53(C7)，55.11(C21),60.40(C2)61.07，61.77(C4,C5),114.30,116.19(C16，C17,C19,C20)，127.77(C),128.63，128.92(C9,C10,C12,C13)，133.82(C8),140.70(C15)，152.96(C18),172.54(C3),205.21(C6)。MS(E)m/z:364(M+23)。(2S,3S)-乙基3-苯基-2-(4-曱氧基苯基氨基)-4-氧代戊酸酯(2d)的合成2d:黃色固體(60%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(t,3J(H!，H2)=7.1Hz,3H,HO,2.04(s,3H,H7)，3.09(m,2H,H8)，3.34(m，IH,H5),3.75(s，3H,H22),4.08(brs，IH,H15),4.18(q,3J(H2,=7.1Hz,IH,H2)，4.19(m，IH,H4)，6.49-6.52(d,3J(H17，H18)=9Hz,2H,H17,H21),6.73-6.76(d，3J(H17，H18)=9Hz,2H,H18，H2。),7.24-7.37(m,5H,H9,H10,H",H12，H13)。13C(CDC13,75MHz):S14.14(d),30.98(C7),34.67(C8),55.68(C22),57.02(C5)，58.41(C4),61.52(C2)，114.81，115.32(C17,C18,C20，C21)，126.69(C12),128.64，129.05(C10，C,C13,C14),138.66(C9),140.35(C16),152.93(C22),172.52(C3),209.36(C6)。MS(E)m/z:356(M+1)，378(M+23)。(2S,3RV乙基3-苯基-2-(4-曱氧苯基氨基)-4-氣代戊酸酯(3d)的合成3d:黃色油(99%純度)。畫R(CDC13,300MHz):S1.20(t,3J(HhH2)=7.2Hz,3H,HO,2.08(s,3H,H7)，2.98(m,2H,H8)，3,43(m，IH,H5),3.74(s,3H,H22),4.13(m，3H,H2,H4)，4.45(brs,1H，H15),6.58-6.61(d,3J(H17,H18)=8.8Hz，2H,H17,H21),6.76-6.79(d,3J(H17,H18)=8.8Hz,2H,H18,H20),7.17-7.30(m，5H,H9,H10，H,H12，H13)。13C麗R(CDC13,75MHz):513.93(d),31.01(C7),34.53(C8)，55.33(C22),55.67(C5)，58.79(C4),60.99(C2)，114.48,115.47(C17，C18,C20,C21)，126.49(C12),128.46,128.79(C10,C，C13,C14),138.02(C9)，140.70(C16),152.73(C22)，172.75(C3),209.77(C6)。MS(E)m/z:356(M+1),378(M+23)。硝酸鈰銨(CAN)脫保護Y-氧-a-(4-曱氧基苯基氨基)酯的對曱氧苯(PMP)基團的一般程序在0。C下向Y-氧-a-(4-曱氧基苯基氨基)酯(10mmol)的CH3CN(6ml)溶液添加硝酸鈰銨(CAN,3當量)水溶液(60mL),快速滴加並伴隨攪拌。該反應混合物在0。C下攪拌45分鐘。CH2C12(60mL)添加至該反應混合物並分離相。使用0.1NHC1水溶液(60mL)洗滌有機相。合併水相，並用CH2C12(3x130mL)萃取，使用Na2C03溶液(2N)鹼化所述水相至pH7，並再次用CH2C12(3x150mL)萃取。合併的有機相在MgS04上乾燥並減壓濃縮以獲得Y-氧-a-氨基酯。使用上述一般程序製備了下述化合物。(2S,3RV乙基2-氨基-3-曱基-4-氣代戊酸酯(6a)的合成6a:澄清油(88%)。NMR(CDC13,300MHz):SU6(d,3J(H8，H5)=7.5Hz，3H,H8),1.24(t,3J問，H2)=7.2Hz,3H，1.70(brs,1H,H9)，2.17(s,3H，H7),2.92(m，1H,H5),3.53(d,3J(H4,H5)=6.4Hz,1H，H4),4.16(q,3J(H2，H!)=7,2Hz,2H,H2)。13CNMR(CDC13,75畫z):S13.25(C8),14.00(d)，28.73(C7)，50.18(C5)，56.72(C4),60.89(C2),174.26(C3)，210.06(C6)。MS(IC)m/z:174(M+1)。〖2S,3SV乙基2-氨泉-3-曱基-4-氧代戊酸酯(4a)的合成4a:澄清油(88%)。^NMR(CDC13,300MHz):S1.11(d，3J(H8,H5)=7.1Hz，3H，H8),1.25(t,3J諷，H2)=7.2Hz,3H,HJ,1.70(brs,1H,H9),2.20(s,3H,H7)，2.92(m,1H,H5),3.86(d，3J(H4,H5)=4.9Hz，1H,H4),4.16(q,3J(H2,H!)=7,2Hz,2H，H2)。13C(CDC13,50MHz):510.82(C8)，14.07(d),28.24(C7),49.64(C5),55.26(C4),61.16(C2),174.18(C3),209.80(C6)。MS(IC)m/z:174(M+1)。(2S,3SV乙基2-氨基-3-曱基-4-氧代己酸酯(4b)的合成4b:澄清油(84%)。'H畫R(CDCl3,300固z):SL04(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H,H8),1.11(d,3J(H9，H5)=7.2Hz,3H，H9),1.25(t,3J(Hl5H2)=7.2Hz,3H，HO,2.52(q，3J(H7,H8)=7.2Hz，2H,H7),2.91(m,1H,H5),3.84(d，3J(H4,H5)=5.0Hz，1H,H4)，4.16(q，3J(H2,=7.2Hz,1H，H2)。13CNMR(CDC13，75MHz):S7.58(C8)，11.23(C9),14.09(d),34.03(C7),48.74(C5),55.45(C4)，61.10(C2),174.15(C3),212.44(C6)。MS(IC)m/z:188(M+1)。(2S,3RV乙基2-氨基-3-曱基-4-氣代己酸酯(6b)的合成6b:澄清油(84%)。iHNMR(CDCl3,300MHz):51.02(t，3J(H8，H7"7.2Hz,3H,H8),1.14(d,3J(H9,H5)=7.2Hz,3H,H9),1.24(t，3J(H!,H2)=7.2Hz,3H,HO,2.50(q,3J(H7，H8)=7.2Hz,2H,H7),2.91(m,1H,H5),3.53(d,3J(H4,H5)=6.5Hz，1H,H4),4.16(q,3J(H2,=7.2Hz,1H，H2)。"CNMR(CDC13,75MHz):S7.46(C8),13.69(C9),14.09(d)，34.98(C7)，49.22(C5),57.04(C4),60.94(C2),174.48(C3),212.89(C6)。MS(IC)m/z:188(M+1)。(S)-乙基2-氨基-2-((SV2-氧代環己基)乙酸酯(4e)的合成4e:澄清油(80%)。&固R(CDC13,300MHz):51.26(t,3J(H!，H2)=7.2Hz,3H,H!),1.62-2.09(m,6H,H8,H9，H10),2.25-2.45(m,2H,H7),2.78(m,1H，H5)，3.93(d,3J(H4,H5)=3.8Hz，1H,H4),4.17(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,1H,H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.14(d)，24.68,26.94，27.68(C8,C9，C10),41.94(C7)，53.44,53.91(C4,C5)，60.96(C2),174.40(C3)，210.90(C6)。(S)-乙基2-氨基-2-(YRV2-氣代環己基)乙酸酯(6e)的合成6e:澄清油(80%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(t，3J(HhH2)=7.2Hz,3H，HO，1.62-2.09(m,6H,H8，H9,H10),2.25-2.45(m,2H,H7)，2.98(m,1H,H5),3.35(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H,H4),4.1,7(q,3J(H2，=7.2Hz,1H，H2)。13C畫R(CDC13,75MHz):514.14(d),24.87，27.11,30.76(C8,C9，C10),41.94(C7)，53.70,55.33(C4，C5),60.96(C2),174.40(C3),211.20(C6)。(SV乙基2-氨基-2-(YSV2-氣代環庚基)乙酸酯(4f)的合成4f:澄清油(80%)。麗R(CDC13,300MHz):S1.26(t,3J(&,H2)=7.2Hz,3H,HO,1.31-2.02(m,8H，H8,H9,H10，H"),2.52(m,2H,H7)，2.92(m,1H,H5),3.83(d,3J(H4,H5)=4.7Hz,1H，H4),4.18(q，3J(H2,Ht)=7.2Hz,1H，H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.15(C!)，23.92,26.55,29.57,29.87(C8，C9，C10,C)，43.87(C7)，55.24,56.08(C4，C5),61.03(C2),174.58(C3),214.71(C6)。(S)-乙基2-氨基-2-(TR)-2-氣代環己基)乙酸酯(6f)的合成6f:澄清油(80%)。！HNMR(CDC13，300MHz):S1.28(t，3J(Hl5H2)=7.2Hz,3H，HQ,1.31-2.02(m,8H，H8，H9,H10,H),2.52(m,2H，H7)，3.07(m，1H,H5),3.56(d，3J(HU,H5)=4.9Hz,1H,H4),4.18(q，3J(H2,H丄)=7.2Hz，1H,H2)。13C醒R(CDC13,50MHz):513.95(d),23.67,28.19,29.23,29.45(C8,C9，C10,Cu)，43.73(C7),54.87,57.20(C4,C5),60.78(C2),174.23(C3)，214.33(C6)。(2S,3S〗-乙基2-氨基-4-氧-3-苯戊酸酯(4c)的合成4c:澄清油(65%)。&NMR(CDC13，200MHz):S1.24(t,3J(H,，H2)=7.1Hz,3H,HO,1.47(brs,2H，H14),2.06(s,3H,H7)，4.12(m，4H，H2,H5,H4)，7.20-7.33(m,5H,H9,H10,H,H12，H13)。13CNMR(CDC13,50MHz):513.85(C!)，29.03(C7)，55.79(C4),60.92(C2),62.20(C5),127,86(C),128.85,129.02(C9,C10,C12,C13),134.27(C8),173.34(C3),206.69(C6)。(2S,3RV乙基2-氨基-4-氣-3-苯戊酸酯(6c)的合成6c:澄清油(65%)。&NMR(CDC13,300MHz):S0.91(t,3J(H),H2)=7.1Hz,3H,H!),1.63(brs，2H，H14),2.08(s,3H,H7),3.93(m,4H,H2,H5,H4),7.18-7.31(m,5H，H9,H10，H，H12,H13)。13CNMR(CDC13，75MHz):513.56(C,),29.79(C7),57.18(C4)，60.50(C2),63.54(C5),127.77(Cu),128.66,128.91(C9，C10,C12,C13),134.73(C8),173.73(C3),206.59(C6)。(2S,3SV乙基2-氨基-3-苯基-4-氣代戊酸酯〖4d)的合成4d:澄清油(50%)。&NMR(CDC13,300MHz):51.26(t,3J(HhH2)=7.2Hz,3H，HO,2.02(s,3H,H7),2.96(m,2H，H8),3.27(m，1H,H5),3.79(d,3J(H4,H5)=5.3Hz,1H,H4)，4.13(m,1H，H2),7.14-7.31(m，5H,H10,Hu,H12，H13,H14)。13C畫R(CDC13,75MHz):S14.12(C!),30.61(C7),33.41(C8)，55.04(C5),57.41(C4),61.35(C2),126.46(C12),128.51，128.97(C10，ClhC13，C14),138.95(C9),173.83(C3)，209.71(C6)。(2S、3RV乙基2-氨基-3-苯基-4-氣代戊酸酯(6d)的合成6d:澄清油(50%)。&NMR(CDC13，300MHz):1.27(t，3JH2)=7.2Hz，3H,H!)，2.04(s,3H,H7),2.96(m,2H，H8),3.27(m，1H,H5),3.44(d，3J(H4,H5)=5.9Hz，1H,H4),4.17(m,1H，H2),7.17-7.33(m,5H,H10，H，H12,H13,H14)。13CNMR(CDC13，75MHz):S14.10(C!),31.18(C7),34.73(C8)，55.40(C5),56.55(C4)，61.09(C2),126.52(C12),128.56,128.84(C10,C，C13,C14),138.62(C9)，174.78(C3),210.43(C6)。Y-氧-a-氨基酯水解的一般程序向？氧-a-氨基酯的H20/MeOH溶液(0.35M)滴加2NKOH7W容液(1.1當量)，室溫攪拌該反應混合物24小時。添加2NHC1酸水溶液以調節pH至6。減壓蒸發溶劑，並通過矽膠柱色語純化粗品。使用上述一般程序製備了下述化合物。(2S,3SV2-氨基-3-曱基-4-氣代戊酸(5a)的合成5a:油(50%)。'HNMR(D2。，300MHz):S1.26(d，3J(H6,H3)=7.5Hz,3H,He),2.33(S,3H,H5),3.36(m,1H,H3),4.10(d,3J(H2,H3)=3.7Hz,1H,H2)。13CNMR(D20,50MHz):310.85(C6),28.15(C5),46.61(C3)，55.17(C2),173.48(d)，214.76(C4)。(2S,3RV2-氨基-3-曱基-4-氧代戊酸(7a〗的合成7a:油(56%)。'HNMR(D20,300MHz):S1.31(d,3J(H6,H3)=7.5Hz，3H,H6),2.30(s,3H,H5),3.36(m，1H,H3),3.95(d,3J(H2,H3)=5.1Hz,1H,H2)。13C畫R(D2。，50MHz):S12.48(C6),28.38(C5),46.76(C3),56.39(C2),173.32(d),214.54(C4)。(2S,3S)-2-氨基-3-曱基-4-己酸(5b)的合成5b:橙色油(80%)。'HNMR(D20,200固z):S1.02(t,3J(H6，H5)=6.9Hz,3H,H6),1.21(d,3J(H7,H3)=7.5Hz，3H，H7),2.67(m，2H,H5)，3.35(m,1H,H3)，4.04(d.3J(H2,H3)=4.1Hz.1H.H2)。13CNMR(D20.50MHz):57.30(C6),11.20(C7),34.56(C5)，45.64(C3),56.72(C2),173.53(d)，217.49(C4)。(2S,3RV2-氨基-3-曱基-4-己酸(7b)的合成7b:橙色油(80%)。^NMR(D20.200MHz):51.02(m,3H,H^,1.29(d，3J(H7,H3)=7.5Hz,3H，H7),2.67(m,2H,H5),3.35(m,1H，H3),3.89(d，3J(H2,H3)=4.7Hz，1H，H2),13CNMR(D20,50MHz):57.30(C6),12.99(C7),34.75(C5),45.64(C3),55.50(C2),173.32(d),217.70(C4)。(S)-2-氨基-2-(TS)-2-環己基)乙酸(5e)的合成5e:黃色油(63%)。畫R(D20，300MHz):S1.72(m,4H，H6,H7),1.89-2.17(m,4H,H5,H8),2.54(m,IH,H3),3.25(m,IH,H3)，4.17(d,3J(H2,H3)=2.2Hz,IH,H2)，13C畫R(D20,50MHz):S24.54(C6),27.10(C7),27.87(C8)，41.74(C5)，50.75(C2),53.66(C3)，173.66(d)，215.30(C4)。(SV2-氨基-2-(TRV2-環己基)乙酸(7e)的合成7e:油(63%)。}HNMR(D20,300MHz):S1.72(m,4H，H6,H7),1.89-2.17(m,4H,H5,H8)，2.54(m,IH,H3),3.25(m,IH,H3),3.74(d,3J(H2，H3)=4.9Hz，1H，H2)。13CNMR(D20，50MHz):524.76(C6)，27.44(C7),31.34(C8)，42.06(C5),50.75(C2)，55.14(C3)，173.66(d)，215.54(C4)。(S)-2-氨基-2-(TSV2-環庚基)乙酸(5f)的合成5f:澄清油(70%)。！H畫R(D20,300MHz):51.31-2.01(m,8H,H6,H7，H8,H9),2.45-2.77(m,2H，H5)，3.43(m,IH,H3),4.05(d,3J(H2,H3)=2.6Hz:1H，H2)。13C雨R(D20,75MHz):S23.22,25.97,29.29,29.71(C6,C7,C8,C9);43.48(C5),51.64(C3),55.96(C2),173.73(d),219.05(C4)。(S)-2-氨基-2-(TRV2-環庚基)乙酸(7f)的合成7f:澄清油(70%)。！HNMR(D20,300MHz):51.31-2.01(m,8H，H6,H7,H8,H9),2.45-2.77(m,2H,H5),3.43(m,1H，H3),3.87(d,3J(H2，H3)=4.1Hz:IH,H2)。13CNMR(D20,75MHz):S23.22,27.91，28.93,29.26(C6,C7,C8,C9),43.79(C5),51.39(C3),57.39(C2)，173.53(d),219.52(C4)。(2S,3SV2-氨基-4-氣-3-苯戊酸(5c)的合成5c:澄清油(60%)。'HNMR(D20,300MHz):S2.20(s,3H，H5),4.08(d,3J(H2，H3)=6.8Hz，IH,H2)，4.59(d,3J(H3，H2)=6.8Hz,IH,H3),7.28-7.49(m,5H,H7，H8,H9,H10,H)。13CNMR(D20,75MHz):S29.12(C5)，57.28(C2),58.55(C3),128.68(C9),129.73，130.05(C7，C8,C10，Cu),133.44(C6),173.43(C!)，211.17(C4)。(2S,3RV2-氨基-4-氣-3-苯戊酸(7c)的合成7c:澄清油(60%)。&NMR(D20,300MHz):S2.23(s,3H，H5),4.37(d，3J(H2,H3)=6.1Hz,1H,H2),4.57(d,3J(H3,H2)=6.1Hz,1H,H3)，7.28-7.49(m,5H,H7,H8,H9,H10,Hu)。13C麗R(D20，75MHz):S29.13(C5),56.01(C2),58.94(C3),129.20(C9),129.50,130.13(C7,C8,C10,C)，132.03(C6)，173.43(d),211.17(C4)。(2S,3S)-2-氨基-3-苯泉-4-氧代戊酸(5d〗的合成5d:澄清油(70%)。NMR(D20,300MHz):S2.01(s,3H，H5)，2.96(m:2H，H6),3.61(m,1H，H3)，4.01(m，1H,H2)，7.29-7.46(m,5H，H8，H9,H10，H，H12)。13C而R(D20,75MHz):531.10(C5),33.69(C6),54.10(C3),55.59(C2)，127.40(C10),129.32,129.43(C8，C9，C,C12),138.07(C7),173.82(d),214.92(C4)。(2S,3R)-2-氨基-3-苯泉-4-氧代戊酸(7d)的合成7d:澄清油(70%)。麗R(D20,300MHz):S2.10(s,3H,H5),2.92-3.20(m，2H,H6)，3.76(m,1H,H3)，3.81(m,1H,H2)，7.29-7.46(m，5H,H8,H9,H10,H,H12)。13C畫R(D20,75MHz):S30.97(C5),34.35(C6),53.77(C3),55.59(C2)，127.54(C10),129.22,129.32(C8,C9,Cu,C12),137.91(C7),173.37(d),215.26(Q)。還原Y-氣-a-氨基-酯的一般方法#及y-真--^差-#1^應保護-還#W—處一步i^資.'向，氧-a-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL);容液添加CAN(3當量)水溶液(60mL),快速滴加並保持反應混合物的溫度為0°C。該反應混合物在O"C下攪拌45分鐘。向該反應混合物添加二氯曱烷(60mL)並分相。使用HCl水溶液(O.lN,60mL)洗滌有機相，合併水相併用二氯曱烷洗滌兩次。使用Na2C03溶液(2N)鹼化所述7JC相至pH7，並冷卻至0°C。向上述溶液添加NaBH4(1.5當量)，混合物在0°C下攪拌90分鐘。使用二氯甲烷(3x200mL)萃取該反應混合物。合併有機相，MgS04上乾燥，並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化含有氨基內酯或Y-羥基-a-氨基-酯的粗品，以獲得純的化合物。炎^^f產/A韻還^y-真-a-減差-^^一疾在_^.'向，氧-a-氨基-酯(10mmol)的MeCN(6mL)溶液添加NaBH4(1.2當量)，並攪拌該反應混合物90分鐘。添加水(40mL)以中和過量的氫化物，隨後添加二氯曱烷(40mL)。分相之後，使用二氯曱烷(2x50mL)萃取水相。合併有機相，MgS04上乾燥並減壓濃縮。通過矽力交柱色譜純化粗品？羥基-a-氨基-酯，以獲得純的產品。凝羞^韻和CeC/3'7//2<9還#y-真-a-減差-^^一處在^:在0。C下向y-氧-a-氨基-酯(IOmmol)的MeOH(30mL)溶液添加CeCl3'7H20(0.4當量)。在0。C下攪拌該反應混合物5分鐘，隨後添加水(40mL)以中和過量的氫化物，隨後添加二氯甲烷(40mL)。分相之後，使用二氯曱烷(2x50mL)萃取水相。合併有機相，MgS04上乾燥並減壓濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗製的Y-羥基-a-氨基-S旨，以獲得純的產品。炎刀阮力錄i^凍y-我-cc-瘋差-##W—處疾#.-室溫下向Y-氧-a-氨基-酯(lOmmol)的MeOH溶液(30mL)添加多匙可商業獲得的阮內鎳，以獲得灰黑色溶液，並劇烈攪拌該反應混合物。該反應混合物冷卻至0。C,並使用氫氣淨化。在氫大氣壓(latm)下室溫攪拌該反應混合物24小時。通過硅藻土過濾粗製的反應混合物，隨後通過矽膠柱色譜純化含有氨基內酯和/或Y-羥基-a-氨基-酯的合成反應混合物，以獲得純的產品。使用上述一般程序製備了下述化合物。化合物8b的合成8b:通過一步脫保護-還原連續過程，獲得了為澄清油的非對映體混合物(56%)。！HNMR(CDC13，300MHz):S0.77(d,3J(H6,H5)=7.2Hz，3H,He),0.91(t,3J(H9,H8)=7.2Hz,3H，H9),1.25(t，3J(H，H2)=7.2Hz，3H,H!)，1.31-1.59(m,IH,H7),1.99(m,IH,H5),3.62(d,3J(H4,H5)=2.8Hz,IH,H4),3.78(m，1H，H7),4.16(q，3J(H2,H!)=7.2Hz,2H，H2)。化合物9b的合成9b:通過一步脫保護-還原連續過程或未保護的乙基酯的還原，獲得了為澄清油的非對映體混合物(40%)。&NMR(CDC13，300MHz):S1.07(t，3J(H8，H7)=7.5Hz，3H,H8),1.23(d,3J(H5，H4)=5.3Hz,3H，H5)，1.63(m，1H，H4),1.85(m,1H，H7),3.24(d,3J(H2,H4)=11.3Hz,1H，H2),3.91(m,1H,H6)。&NMR(CDC13，300MHz):S1.06(t,3J(H8,H7)=7.2Hz，3H,H8),1.17(d,3J(H5,H4)=6.8Hzl3H,H5),1.43-1.67(m,1H,H7),2.34(m,1H,H4)，3.26(d,3J(H2,H4)=10.5Hz,1H，H2)，4.41(m，1H,H6),MS(IC)m/z:144(M+1)。化合物8e的合成8e:通過一步脫保護-還原連續過程或使用阮內鎳對未保護乙基酯的還原，獲得了為澄清油的非對映體混合物(56%)。'HNMR(CDC13,200MHz):51.23(t,3J問，H2)=7.1Hz,3H,HJ,1.15-1,98(m,9H,H5,H7,H8,H9,H10)，3.15(brs,3H,H,H12),3.46(m，1H，H6),3.61(d,3JH5)=2.7Hz,1H，H41),3.91(d，3J(H42,H5)=2.9Hz,1H,H42),4.14(q，3J(H2,H,)=7.1Hz,2H,H2)。13d畫R(CDC13,50MHz):S14.11(d),19.17，25.33,25.61(C8，C9，C10)，33.01(C7)，42.33(C5),58.69(C4),61.09(C2),70.77(C6),174.47(C3)，13C2NMR(CDC13,50MHz)S14.11(d)，24.65，25.07,25.33(C8，C9,C10),35.57(C7),47.83(C5),54,51(C4),60.84(C2),70.22(C6),175.10(C3)。化合物(3S,3aS,8aSV3-氨基-八氫環庚並「bl呋喃-2-酮(9f-SSS)的合成9f(SSS):通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(68%)。!HNMR(CDC13,300MHz):S1.12-2.37(m，10H，H4,H5，H6,H7,H8),2.40(m,1H，H3),3.30(d,3J(H2,H3)=10.9Hz，1H,H2),4.51(m,1H,H9)。13CNMR(CDC13,75MHz):S25.59，25.70，29.59，30.67，30.73(C4,C5,C6,C7,C8),46.47(C3),56.22(C2),82.61(C9),178.30(d)。化合物(3S,3aS,8aRV3-氨基-八氬環庚並「bl吹喃-2-酮(9f-SSR)的合成9f-(SSR):通過氨基酯中間體的阮內鎳還原，獲得了澄清油(55%)。NMR(CDC13，300MHz):S1.10-2.25(m,11H,H3,H4，H5，H6,H7，H8)，3.23(d,3J(H2，H3)=11.5Hz,1H,H2),4.02(m,1H，H9)。13CNMR(CDC13,75MHz):524.24,25.28,27.11,28.47,32.78(C4，C5,C6，C7,C8),50.42(C3)，58.23(C2),82.04(C9)，178.04(d)。化合物(3S,4S.5SV3-氨基-5-曱基-4-苯基-二氫呋喃-2(3HV酮(9c-SSS)的合成9c(SSS):通過脫保護-還原步驟的一步或者通過使用NaBH4或NaBH4/CeCl3'7H20對氨基酯的還原而獲得，為澄清油(37%)。&NMR(CDC13,200MHz):S0.99(d，3J(H5，H4)=6.6Hz，3H,H5),1.57(brs,2H,H12)，3.62(dd,3J(H3,H2)=11.7Hz,3J(H3,H4)=8.1Hz，1H,H3),4.09(d,3J(H2,H3)=11.7Hz,1H,H2),4.86(五重峰(quint),3J(H4,H5)=3J(H4,H3)=7.1Hz，1H，H4),7.21-7.37(m,5H,H7,H8，H9，H10，Hu),13C畫R(CDC13,50MHz):S16.88(C5)，52.07,52.60(C2,C3),77.10(C4)，127.76,128.96(C7，C8,C9,C10,C),135.11(C6),177.66(d)。化合物(3S,4S,5RV3-氨基-5-曱基-4-苯基-二氫呋喃-2(3HV酮(9c-SSR)的合成9c(SSR):通過使用阮內鎳還原氨基酯而獲得，為澄清油(37%)。!H畫R(CDC13,300MHz):S1.41(d,3J(H5，H4)=6.0Hz，3H，H5)，1.76(brs,2H,H12),2.93(t，3J(H3,H2)=3J(H3,H4)=11.1Hz,1H，H3)，3.94(d，3J(H2,H3)=12.1Hz，1H,H2),4.53(m,1H,H4),7.27-7.41(m,5H,H7，H8,H9，H10,Hu)。13CNMR(CDC13,75MHz):S18.48(C5),58.63,59.11(C2,C3),78.79(C4),127.56，129.08(C7，C8，C10,Cu),127.68(C9)，135.80(C6),176.60(d)。化合物9d的合成9d:通過一步脫保護-還原連續過程獲得了為澄清油的1:1非對映體混合物(68%)。NMR(CDC13,300MHz):S1,25(d，3J(H12，H)=6.0Hz,3H,H12),2.14(m,1H,H3),2.74-3.11(m,2H,H4),3.45(d，3J(H2，H3)=11,3Hz,1H,H2)，4.20(m,1H，Hu)，7.20-7.37(m,5H,H6,H7,H8,H9，H10)。"dNMR(CDC13,75MHz):S19.17(C12)，35.98(C4)，53.34(C3),56.42(C2),78.01(C),126.64(C8),128.58,128.85(C6,C7,C9，C10),138.05(C5)，177.32(d)。}H2NMR(CDC13,300MHz):S1.33(d，3J(H12，Hu)=6.8Hz,3H,H12),2.72(m，1H，H3)，2.74-3.11(m,2H,H4),3.52(d,3J(H2,H3)=10.9Hz,1H,H2)，4.66(m，1H,H)，7.20-7.37(m,5H,H6,H7,H8,H9,H10)。13C2NMR(CDC13,75MHz):S15.92(C12),33.88(C4),47.89(C3),53.91(C2),76.12(C),126.44(C8),128.21，128.58(C6,C7,C9，C10),137.51(C5),177.76(Q)。化合物lib的合成lib:通過一步脫保護-還原連續過程或氨基乙基酯的還原獲得了為澄清油的非對映體混合物(40%)。'H,NMR(CDC13,300MHz):S1.03(m，6H，H8,H5)，1.51-1.75(m,2H,H7,H4),3.73(d，3J(H2,H4)=7.8Hz,1H,H2),3.86(m,1H，H6)。&2畫R(CDC13,300MHz):50.90(d,3J(H5,H4)=7.2Hz,3H,H5)，1.04(t，3J(H8,H7)=7.5Hz,3H,H8)，1.56-1.84(m,1H,H7),2.57(m，1H,H4),3.83(d,3J(H2,H4)=6.9Hz,1H,H2),4.26(m，1H,H6)。13C2NMR(CDC13，50MHz):86.45(C8)，9.84(C5),23.08(C7),38.15(C4)，56.14(C2),81.73(C6),178.45(d)。MS(IC)m/z:144(M+1)。(S)-乙基2-氨基-2-((lR,2S)-2-羥基環己基)乙酸酯(8e-SSR)的合成8e(SSR):通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(62%)。H醒R(CDC13,300MHz):51.24(t,3J(H!,H2)=7.2Hz,3H,HO,1.00-1.91(m,9H，H5,H7,H8，H9,H10)，3.49(m，5H,H,H12，H6,H4),4.13(q,3J(H2,H!)=7.2Hz,2H，H2)。13CNMR(CDC13,75MHz):S14.07(d)，24.09,25.28，27.78(C8,C9,C10),34.94(C7)，46.96(C5),60.37(C4)，60.70(C2)，75.19(C6),174.65(C3)。化合物llf的合成llf:通過一步脫保護-還原連續過程或使用阮內鎳對相應氨基酯的還原獲得了為澄清油的非對映體混合物(72%)。'HiNMR(CDCl3，200MHz):S1.18-2.55(m,11H，H3,H4,H5,H6,H7,H8),3.82(d,3J(H2，H3)=8.1Hz，1H，H2)，4.61(m，1H,H9)。13dNMR(CDC13,50MHz):S20.63,21.38,28.40,30.45,31.15(C4,C5,C6,C7,C8),45.51(C3)，54.68(C2),80.28(C9)，178.44(d)。&2NMR(CDC13,200MHz):51.18-2.57(m,11H，H4,H5,H6，H7,H8,H3),3.61(d，3J(H2,H3)=6.8Hz，1H,H2),4.44(m,1H,H9)。13C2薩R(CDC13,50MHz):S22.90,24.30,25.42,26.71,33.10(C4,C5，C6,C7,C8),46.00(C3),54.68(C2)，83.80(C9),177.94(d)。(2S,3R4R)-乙基2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸酯a0c-SRR)的合成10c(SRR):通過一步脫保護-還原連續過程而獲得，為澄清油(60%)。NMR(CDC13,200MHz):S1.02(t，3J(HhH2)=7,1Hz,3H,H!),1.09(d,3J(H7，He)=6.4Hz,3H，H7),2.59(brs,3H，H14，H15)，2.93(dd,3J(H5,H6)=3.2Hz,3J(H5，H4)=8.1Hz,1H，H5)，3.98(q,3J(H2，H!)=7.1Hz，2H,H2),4.00(d,3J(H4,H5)=8.1Hz1H,H4),4.34(m,1H,H6),7.06-7.33(m,5H，H9,H10,Hu，H12,H13)。13CNMR(CDC13,50MHz):513.70(d)，20.40(C^,54.40(C5)，57.14(C4),60.65(C2)，68.05(C6),126.89(Cn)，128.05，129.56(C9,C10，C12,C13)，138.24(C8),174.38(C3)。(2S,3R4SV乙基2-氨基-4-羥基-3-苯基戊酸酯a0c-SRS)的合成10c(SRS):通過使用NaBH4或NaBH4/CeCb.7H20還原氨基酯而獲得，為澄清油。'H畫R(CDC13,200MHz)S0.82(t,3J(H,,H2)=7.2Hz,3H:HO,0.91(d,3J(H7，H6)=6.2Hz，3H,H7),2.71(brs,4H,H14,H15，H5)，3.76(m，1H，H6),3.86(d,3J(H4,H5)=10.0Hz1H,H4)，3.98(q,3J(H2,H!)=7.1Hz，2H,H2)，7.06-7.33(m,5H，H9，H10，H,H12,H13)。(2S，3R4SV乙基2-氨基-4-羥基-3-苯基戊酸酯(llc-SRR)的合成11c(SRR):通過使用NaBH4或阮內鎳還原氨基酯而獲得，為澄清油(37%)。畫R(CDC13,300MHz)S:1.16(d，3J(H5，H4)=6.5Hz,3H,H5),3.69(m，1H,H3)，4.09(d,3J(H2,H3)=8.1Hz，1H，H2)，4.84(m,1H,H^:7,08-7.39(m，5H,H7，H8，H9,H10,H)。13CNMR(CDC13,75MHz):S16.22(C5),51.99，56.00(C2，C3),76.75(C4),127.87(C9)，128.85,129.07(C7,C8,C10，C),133.20(C6)，178.94(C,)。lid的合成lid:通過一步脫保護-還原連續過程或使用硼氫化鈉對相應氨基酯的還原獲得了作為主要產物的SSR異構體，為澄清油(60%)。通過使用NaBHj或NaBH4/CeCl3還原相應的氨基酯而獲得了作為主要產物的SSS異構體，為澄清油(75%)。NMR(CDC13,300MHz):S1.26(m,3H,H12),2.24(brs,2H，H13)，2.39-3.11(m，3H,H4,H3),3.85(d,3J(H2,H3)=6.5Hz,1H,H2),4.14(m,1H,H),7.19-7.33(m,5H,H6，H7,H8,H9，H10)。13d(CDC13,75MHz):S20.34(C12),30.65(C4)，46.82(C3)，55.08(C2),68.22(C),126.11(C8),128.66(C6,C7,C9,C10)，139.74(C5),174.21(d)。^NMR(CDC13，300MHz):51.26(m,3H,H12)，2.24(brs，2H,H13)，2.39-3.11(m,3H,H4,H3),3.89(d，3J(H2,H3)=7.2Hz,1H,H2),4.42(m,1H,H),7.19-7.33(m,5H,H6,H7,H8,H9，H10)。13C2醒R(CDC13，75MHz):S19.80(C12),32.00(C4),47.40(C3),52,56(C2),78.07(Cu),126.51(C8),128.66(C6,C7,C9,C10)，138.46(C5),178.02(d)。水解氨基內酯和/或Y-羥基-a-氨基酯的一般程序向氨基內酯和/或Y-氧-a-氨基酯的H2OZMeOH溶液(0.35M)滴力口1.2當量的LiOH。室溫攪拌該反應混合物24小時，隨後添加1.2當量的乙酸。減壓蒸發溶劑，並通過重結晶和/或4吏用Dowex純化粗品。使用上述一般程序製備了下述化合物。(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羥基-3-曱基己酸(12b)的合成12b:75%,為白色固體。'HNMR(D20,300MHz):S0.90(d,3J(H7,H3)=7.1Hz,3H,H7),0.93(t，3J(H6，H5)=7.2Hz，3H,H6),1.56(m,2H,H5),2.35(m，1H,H3),3.84(m,1H,H4),3.88(d,3J(H2,H3)=2.65Hz,1H，H2)。13CNMR(D20，75MHz):55.77(C6),9.86(C7),27.76(C5),36.74(C3),60.48(C2),77.05(C4)，174,51(C!)。MS(El)m/z:132.0675(M-C2H5);150°C。(2S,3S,4RV2-氨基-4-羥基-3-曱基己酸(13b)的合成13b:75%,為白色固體。NMR(D20,300MHz):S0,96(t，3J(H6,H5)=7,2Hz，3H，Hg),0，99(d，3J(H7,H3)=7,1Hz，3H,H7),1,50-1,67(m,2H，H5，H5),2，23(m,1H，H3)，3,56(m,1H,H4),3,99(d,3J(H2，H3)=3,01Hz，1H,H2)。"CNMR(D20，75固z):S9,52(C6),11,78(C7),27,48(C5),38,02(C3),56，11(C2),75,38(C4),174,77(d)。MS(El)m/z:116,1068(M-C02H);165°C。(S)-2-氨基-2-(YlS,2SV2-羥基環己基)乙酸(12e)的合成12e:60%,為白色固體。^NMR(D20，300MHz):S1.24-2.01(m,8H,H5,H6,H7,H8),2.13(m，1H,H3),3.84(d,3J(H2,H3)=3.0Hz，1H,H2),4.22(m,1H,H4)。13C畫R(D20，75MHz)S:19.07,20.20,25.27(C6,C7,C8),33.27(C5),41.11(C3),59.86(C2),70.69(C4)，174.44(d)。MS(El)m/z:128.1070(M-C02H);175°C。02-氨基-2-((18.210-2-羥基環己基)乙酸(136)的合成13e:60%,為白色固體。'HNMR(D20,300MHz):S1.19-1.40(m,4H)，1.62-1.80(m,3H)，1.85-2.05(m,2H),3.46(m,1H,H4)，3.98(d,3J(H2,H3)=2.8Hz,1H，H2)。13C(D20,75MHz):S(ppm):24.41，25.24,26.44(C6,C7,C8)，35.49(C5,45.50(C3)，56.68(C2)，70.94(C4)(C4)，174.27(d)。MS(El)m/z:128.1083(M-C02H),170°C。MS(El)m/z:174(M+H)+.(S)-2-氨基-2-(nS，2S)-2-羥基環庚基)乙酸(12f)的合成12f:68%,為白色固體。!HNMR(D20,300MHz):S1.34-1.98(m，10H,H5,H6，H7,H8，H9)，2.32(m,1H,H3),3.88(d,3J(H2,H3)=2.2Hz,1H，H2),4.26(m,1H,H4)。13CNMR(D20,75MHz):S20.89,21.17,27.63,28.63(C6,C7，C8,C9),36.26(C7)，43.56(C3),60.67(C2),74.35(C4),174.63(d)。MS(El)m/z:142.1237(M-C02H);185°C。(SV2-氨基-2-(YlS,2RV2-羥基環己基)乙酸(13f)的合成13f:68%，為白色固體。iHNMR(D20,300MHz):S1.39-1.92(m，10H，H5，He,H7，H8,H9)，2.10(m，1H,H3)，3.70(m，1H,H4),3.99(d，3J(H2，H3)=2.5Hz，1H,H2)。13CNMR(D20，75MHz):521.43,25,45,27.25,27.69(C6,C7,C8,C9)，36.50(C5)，47.48(C3),58.31(C2),73.03(C4)，174.64(d)。MS(El)m/z:142.1222(M-C02H);170°C。(2S,3S,4SV2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸(12c)的合成12c:37o/o,為白色固體。&(D20,300MHz):S1.13(d,3J(H5,H4)=6.4Hz,1H,H5),3.20(dd，3J(H3,H4)=4.9Hz,3J(H3,H2)=6.5Hz，IH,H3),4.16(d,3J(H2，H3)=6.5Hz,1H，H2),4.43(m,1H，H4),7.3-7.45(m，5H,H7,H8,H9，H10,H);13C麗R(D20,50MHz)S21.04(C5),52.48(C3),58.54(C2),68.33(C4)，128.60(C9),129.35,130.36(C7,C8,C10,Cu),134.89(C6)，173.73(C!)。MS(El)m/z:191.0934(M-H20);125°C。(2S,3S,4RV2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸(13c)的合成13c:37%,為白色固體。！HNMR(D20,300MHz):51.19(d,3J(H5，H4)=6.1Hz,3H，H5)，3.30(dd，3J(H3,H4)=8.3Hz,3J(H3,H2)=4.2Hz,1H，H3),4.27(d,3J(H2,H3)=4.2Hz,IH,H2),4.35(m,1H，H4)，7.29-7.45(m,5H,H7,H8,H9，H10,H)。13CNMR(D20，75MHz):S21.40(C5),52.92(C3),56.27(C2),67.39(C4)，128.50(C9)，129.44(C7,C8,C10,C)，136.14(C6),173.92(CO。MS(El)m/z:191.0932(M-H20);160°C。(2S,3S,4S)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(12d)和(2S,3S,4R)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(13d)混合物的合成12d&13d:非對映異構體的60:40混合物，63%,白色固體。NMR(D20，300MHz):S1.24(d,3J(H5,H4)=6.4Hz,3H,H5)，2.29(m,IH,H3),2.76(m，2H,He),3.95(m，1H，H4)，4.08(d，3J(H2,H3)=1.5Hz,1H，H2),7.28-7.42(m,5H,H8,H9,H腺,，H12)。"(^畫R(D20,75固z):S21.17(C5),32.46(C6),46.72(C3),54.95(C2),67.03(C4),126.99(C10)，129.12,129.64(C8，C9,C,C12),139.64(C7),174.33(Q)。}H2畫R(D20,300MHz):51.16(d,3J(H5，H4)=6.8Hz,3H,H5)，2.61(m，IH,H3)，2.66-2.97(m,2H,H6),3.90(d,3J(H2，H3)=1.9Hz,1H，H2),4.16(m,1H，H4)，7.31-7.40(m,5H,H8，H9，H10,Hu,H12)。13C2NMR(D20，75MHz):521.05(C5),29.69(C6),46.22(C3),59.06(C2),70.98(C4),126.99(C10),129.02，129.34(C8,C9，Cu，C12),140.74(C7),173.85(d)。MS(El)m/z:205.1124(M-H20)'170°C。MS(El)m/z:223.1206(M),160°C。(2S,3R,4S)-2-氨基-4-羥基-3-曱基己酸(14b)的合成14b:75%,為白色固體。'HNMR(D20,300MHz):50.96(m,6H,H6,H7)，1.60(m，2H，H5),2.01(m,1H,H3),3.60(m,1H，H4),3.卯(d,3J(H2,H3)=4.1Hz,1H,H2)。13CNMR(D20，75MHz):S9.30(C6),12.59(C7),27.51(C5),39.61(C3)，57.27(C2),75.35(C4)，174.20(d)。MS(El)m/z:132.0661(M-C2H5),140°C。(2S,3R,4RV2-氨基-4-羥基-3-曱基己酸(15b)的合成15b:75%,為白色固體。'HNMR(D2。,300MHz):S0.89(t，3J(H6,H5)=7.1Hz,3H,H6),1.06(d,3J(H7,H3)=7.3Hz,3H,H7)，1.51(m，2H,H5),2.25(m，1H，H3)，3.73(m，1H，H4),3.82(d,3J(H2，H3)=3.2Hz,1H,H2)。13CNMR(D20,75MHz):S9.04(C6),9.86(C7),27.60(C5),36.64(C3),60.23(C2)，74.37(C4)，174.27(d)。MS(El)m/z:116.1079(M-C02H),115。C。(SV2-氨基-2-(YlR,2SV2-羥基環己基)乙酸(14e)的合成14e:60%,為白色固體。&NMR(D20,300MHz):S1.05-2.05(m，9H，H5,H6,H7,H8,H3),3.65(m,1H,H4),3.87(d,3J(H2,H3)=4.9Hz,1H,H2)。13C畫R(D20，75MHz):S24.36，24.98，26.84(C6,C7,C8),35.42(C5),45.88(C3),57.65(C2)，72.55(C4)，173.97(C,);MS(El)m/z:128.1070(M-C02H),165°C。(SV2-氨基-2-(TlR,2R)-2-羥基環己基)乙酸(15e)的合成15e:60%,為白色固體。！HNMR(D20,300MHz):S1.26-2.11(m,9H,H3，H5,He,H7,H8)，3.76(d，3J(H2,H3)=4.4Hz,1H,H2)，4.12(m,1H,H4)。13C畫R(D20，75MHz):S19.36,23.78,25.4(C6，C7,C8),33.07(C5)，40.96(C3)，59.35(C2),68.32(C4)，174.44(C!)。MS(El)m/z:128.1083(M-C02H);120°C。(S)-2-氨基-2-(TlR,2SV2-羥基環庚基)乙酸(14f)的合成14f:680/0，為白色固體？HNMR(D20,300MHz):S1.32-1.81(m，10H，H5，H6,H7,H8，H9)，2.19(m,1H,H3),3.82(d,3J(H2，H3)=3.7Hz,1H，H2),4.16(m，1H，H4)。13CNMR(D20，75MHz):521.12,24.36,26.94,27.86(C6,C7，C8，C9),35.98(C5)，43.45(C3),60.92(C2)，71.54(C4)，174.79(d)。MS(El)m/z:142.1236(M-C02H),165°C。(SV2-氨基-2-((lR2RV2-羥基環庚基)乙酸(15f)的合成15f:68%,為白色固體。'HNMR(D20,300MHz):S1.32-1.89(m，11H,H3，H5,H6,H7,H8,H9),3.90(d,3J(H2,H3)=3.4Hz,1H,H2),4.05(m，1H,HO。13CNMR(D20,75MHz):521.89,24.89,27.07，28.27(C6，C7,C8,C9),36.02(C5)，48.65(C3),57.68(C2),73.43(C4),174.14(d)。MS(El)m/z:169.1105(M-H20),160°C。(2S，3R,4R)-2-氨基-4-羥基-3-苯戊酸a5c)的合成15c:37%,為白色固體。'HNMR(D20，300MHz):S1.31(d,3J(H5,H4)=6.2Hz,3H,H5),3.08(m,1H,H3),4.14(d,3J(H2,H3)=5.0Hz,1H,H2)，4.53(m,1H,H4)，7.37-7.42(m,5H,H7，H8,H9,H10,Hu)。13C醒R(MeOD,50MHz):S22.13(C5),52.60(C3),60.98(C2),69.71(C4)，128.59(C9),129.64,131.47(C7,C8，C10,C),138.01(C6)，173.26(C!)。MS(El)m/z:191.0952(M-H20),180°C。(2S,3R,4S)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(14d)的合成14d:63%，為白色固體。^NMR(D20,300固z):S1.31(d,3J(H5,H4)=6.4Hz，3H,H5),2.46(m,1H,H3)，2.66-3.14(m,2H,H6)，3.65(d,3J(H2，H3)=3Hz,1H,H2),4.12(m，1H,H4)，7.33-7.43(m,5H，H8,H9,H10,Hu,H12)。13CNMR(D20，75MHz):S20.79(C5),30.03(C6),45.77(C3),56.95(C2)，68.17(C4)，127.16(C10),129.39(C8,C9,C,C12),139.43(C7),174.38(CO。MS(El)m/z:223.1206(M),225。C。(2S，3R,4R)-2-氨基-3-苯基-3-羥基戊酸(15d)的合成15d:63%，為白色固體。'HNMR(D2O,300MHz):S1.26(d，3J(H5，H4)=6.5Hz,3H,H5),2.45(m,1H，H3)，2.83(m，2H，H6),3.86(d，3J(H2,H3)=2.2Hz，1H,H2),3.91(m,1H，H4),7.32-7.44(m,5H，H8,H9,H10,Hu,H12)。13CNMR(D20,75固z):S21.49(C5),34.81(C6)，46.87(C3)，55.19(C2),67.99(C4),127.14(C10),129.25,129.57(C8,C9,C",C12)，139.43(C7),174.44(d)。MS(El)m/z:205.1099(M-H20),180°C。化合物17的合成0。C下攪拌4-羥基脯氨酸曱酯鹽酸(16)(10.0g,55.3mmol)和氯代三曱基矽烷(15.0g,138.1mmol)的二氯曱烷溶液(200mL)。向該溶液添加三乙胺(19.6g,193.4mmol)。然後加熱該溶液以回流1小時。冷卻所述混合物至0。C,然後添加曱醇(3.3mL)的二氯曱烷(16.5mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時。向所生成的混合物添加PhF-Br(17.7g，55.3mmol),三乙胺(5.59g,55.3mmol)和Pb(N03)2(16.5g,49.8mmol)。氮氣下室溫攪拌該混合物12小時。過濾該混合物並蒸發溶劑。殘留物溶解於檸檬酸(23g)的曱醇(230mL)溶液。室溫攪拌該混合物l小時。蒸發溶劑，殘留物再溶解於乙酸乙酯(300mL)，用水(200mL)和鹽水洗滌。使用硫酸鎂乾燥有機層，並蒸發以獲得純度60%的粗製化合物N-PhF-4-羥基脯氨酸曱酯(17)(20g，94%)。這樣，其沒有進一步純化而被使用。化合物18的合成氮氣下-6(TC攪拌草醯氯(1.98g，15.6mmol)的千二氯曱烷(45mL)溶液。在5分鐘內向該溶液滴加DMSO(2.0mL，27.9mmol)。相同溫度下攪拌該混合物15分鐘。然後，使用添加漏鬥在10分鐘內滴加N-PhF-4-羥基脯氨酸曱酯(17)(4.30g，11.15mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)。該反應混合物在-60。C攪拌下攪拌45分鐘。然後，向該混合物添加三乙胺(5.97g，59.0mmo1)，並使溫度達到0°C。將該反應混合物倒入萃取漏鬥，並用水(50mL)洗滌。使用硫酸鎂乾燥有機層並蒸發。通過矽膠色譜純化粗品以獲得純的N-PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)(2.3g,54%)。化合物19的合成氮氣下-55。C攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)(3.00g,7.82mmol)的THF(30mL)和HMPA(3mL)溶液。向該溶液添加2.5M丁基鋰的己烷(3.30mL,8.22mmol)溶液。-55。C攪拌該混合物1小時。然後添加碘甲烷(1.46mL，23.46mmol)，使反應混合物達到-10°C。在該溫度下攪拌所述混合物30分鐘。然後冷卻至-5(TC並添加10°/。的H3PO4(10mL)溶液。使用醚(2x50mL)萃取該混合物。使用鹽水洗滌合併的有機相併在硫酸鎂上乾燥。減壓除去溶劑，通過珪膠色譜純化粗品以獲得純的N-PhF-3-曱基-4-羥脯氨酸曱酯(19)(1.0g;30%)。19:!H麗R(500MHz,CDC13):S7.71(m,2H),7.50(m,2H),7.41-7.37(m,4H),7.28-7.23(m，5H),3.75(d,1H);3.35(d,1H),3.27(d,1H)，3.11(s,3H),2.53(m,1H),1.05(d,3H)。化合物23的合成氮氣下-78。C攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)(34g,2.17mmol)的THF(50mL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加0.5M的KHMDS的曱苯(17.4mL,8.70mmol)溶液。-78。C攪拌該混合物1小時。然後添加不典曱烷(1.35mL,21.7mmol),並攪拌該反應混合物12小時。向該混合物添加10。/o的KH2P04水溶液。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品溶解於己烷乙酸乙酯(3:1),並在矽膠上過濾以獲得純的N-PhF-3,3-二曱基-4-羥脯氨酸甲酯(23)(0.63g.70°/。)。23:^NMR(500MHz,CDC13):S7.74(d,1H),7.67(d，1H),7.43-7.25(m，IIH)，3.97(d,1H)，3.75(d,1H),3.43(s,1H),2.95(s,3H),1.37(s，3H)，0.84(s，3H)。化合物27的合成氮氣下-78。C攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸曱酯(18)(1.30g,3.39mmol)的THF(IOmL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL,8.80mmol)溶液。-78。C攪拌該混合物1小時。添加乙醛(1.75當量)，並使該反應混合物達到-55。C。攪拌3小時後添加10%的H3P04(5mL)水溶液。收集有機萃耳又物，用鹽水洗滌並用石危酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品通過矽膠色語純化以提供純的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥脯氨酸甲酯(27)。！HNMR與結構一致。化合物28的合成氮氣下-78。C攪拌N-PhF-4-羥脯氨酸甲酯(18)(1.30g,3.39mmol)的THF(IOmL)和HMPA(15mL)溶液。向該溶液添加1.0M的LiHMDS的THF(8.80mL，8.80mmol)溶液。-78°。攪拌該混合物1小時。然後添加苯曱醛(600nL，5.93mmol,1.75當量)，並使該反應混合物達到-55。C。攪拌3小時後添加10%的H3P04(5mL)水溶液。使用醚(2x25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。粗品通過矽膠色語純化以提供純的N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥脯氨酸曱酯(28)(0.98g,60%)。！HNMR與結構一致。化合物20的合成-78。C下攪拌N-PhF-3-曱基-4-羥脯氨酸甲酯(19)(1.00g,2.52mmol)的THF/曱醇(1:1)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(0.238g，6.29mmol)的曱醇(5mL)溶液。攪拌該混合物5天，且反應依然未結束。使該混合物達到-10。C，並攪拌2小時。LC-MS分析顯示存在兩個分子量相同但保留時間不同的化合物，即兩個非對映異構體。-70匸下冷卻反應混合物，並添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該混合物之後，使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色鐠純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-曱基_4-羥基-脯氨酸曱酯(20)(0.485g;49%)。20:NMR(500MHz，CDC13):S7.74(d,1H),7.67(d,1H),7.43-7.25(m，11H),3.97(d,1H)，3.75(d，1H),3.43(s,1H),2.95(s,3H),1.37(s，3H)，0.84(s,3H)。化合物24的合成-78。C下攪拌N-PhF-3,3-二曱基-4-羥脯氨酸甲酯(23)(0.860g,2.09mmol)的THF/曱醇(1:1)(12mL)溶液。向該溶液添加硼氫化鈉(0.158g,4.18mmo1)。使該混合物達到-10。C，並攪拌3小時，然後在-70。C下冷卻，並添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該反應混合物之後，使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3，3-二甲基-4-羥基脯氨酸曱酯(24)(600mg,69%)。24:^NMR(500MHz,CDC13):S7.75(d,1H),7.60(m，3H),7.54(d,1H)，7.44(t,1H),7.30-7.21(m，6H)，7.08(t，1H),4.14(t，1H),3.58(t，1H)，3.33(s,3H),2.95(t,1H)，2.69(s,1H)，0.79(s，3H),0.50(s，3H)。化合物29的合成-78r下攪拌N-PhF-3-羥基苯基甲基-4-羥脯氨酸曱酯(27)的THF/曱醇(l:l)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氬化鈉(2.5當量)，在^f吏溫度達到-l(TC之前攪拌該混合物12小時。然後添加10%的H3P04(10mL)水溶液，並減壓濃縮該混合物。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉千燥，並濃縮。通過矽膠色諉純化粗製化合物以提供純的為油的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基-脯氨酸曱酯(29)(1.3g)。無任何純化，該產品用於進一步的反應。化合物30的合成-78。C下攪拌N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥脯氨酸曱酯(28)(0.980g，1.97mmol)的THF/曱醇(l:l)(20mL)溶液。向該溶液添加硼氯化鈉(0.187g，4.92mmo1)。攪拌該混合物12小時，然後使其達到-10。C。LC-MS分析顯示反應完全，因此添加10%的H3PO4(10mL)水溶液。減壓濃縮該反應混合物，並使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取所得到的混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉千燥，並濃縮，以獲得純的為油的N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥基-脯氨酸曱酯(30)(1.3g，具有85%純度)。無任何純化，該產品如此用於下一反應。化合物21的合成室溫下攪拌N-PhF-3-曱基-4-羥基脯氨酸曱酯(20)(0.485g，1.21mmol)的乙醇(7mL)溶液。向該溶液添加4NNaOH溶液(6mL,24.3mmol),並加熱該混合物以回流5天。在LC-MS分析顯示不存在起始原料後，使用10%的KH2P04水溶液中和該反應混合物。使用乙酸乙酯(2x25mL)萃取該混合物。收集有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。使用乙酸乙S旨/己烷通過研磨純化粗品，以提供HPLC純度為95%純度的N-PhF-3-曱基-4-羥基脯氨酸(21)(0.290g;62%)。化合物25的合成室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3，3-二甲基-4-羥基脯氨酸曱酯(24)(0.595g,1.44腿ol)的THF(40mL)溶液。向該溶液添加(BoC)20(0.690g,3.17mmol)和10。/。鈀炭(200mg)。密封該容器並添加氫(75psi)。室溫下攪拌該混合物12小時。反應結束後，過濾該混合物並蒸發。使用己烷研磨粗製化合物，並乾燥以提供Boc中間體(25)。化合物26的合成BOC中間體(25)(0.163g,0.597mmol)溶解於二噁烷(3mL)，並添加濃縮HCl(3mL)。該混合物在60。C下攪拌4天。在該階^^殳，LC-MS顯示反應結束。過濾除去反應過程中生成的白色沉澱，減壓濃縮濾液，並使用冷凍乾燥器除去水以提供26。化合物31的合成室溫下攪拌860mg的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基脯氨酸曱基酯(29)(2mmol)的乙醇(IOmL)溶液。向該溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL,3.00mmol),並在室溫下4覺4半該混合物5小時。添加更多的NaOH片(0.100g,2.50mmo1)。室溫下攪拌該反應混合物另外24小時。當HPLC顯示25%轉化時，添加2NKOH水溶液(l.0mL，2.0mmol)並攪拌該混合物6天。減壓濃縮該反應混合物，殘渣再溶解於乙酸乙酯(25mL)。使用HC1(0.5N)洗滌該混合物。有機層經鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-(2-羥基-乙基)-4-羥基脯氨酸(31)(柳mg,48%)。化合物32的合成室溫下，向N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥基脯氨酸曱基酯(30)(0.968g,1.97mmol)的乙醇(IOmL)溶液添加2NNaOH水溶液(1.5mL，3mmol),並攪拌該混合物5小時。當通過HPLC觀察到幾乎沒有進展時，添加更多的NaOH(O.lOOg,2.50mmol),並在室溫下攪拌該反應混合物另外24小時。在該階段，觀察到25%的水解(HPLC)，因此，添加2NKOH水溶液(1.0mL,2.0mmol)並攪拌該混合物6天。減壓濃縮該反應混合物，殘渣溶解於乙酸乙酯(25mL)。使用HC1(0.5N)洗滌該混合物，隨後有機層經鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。濃縮反應混合物並通過矽膠色譜純化粗製化合物以提供純的N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥基脯氨酸(32)(400mg,43%)。化合物22的合成室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-曱基-4-羥基脯氨酸(21)(0.290g，0.752mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該溶液添加10%鈀炭(0.400g)。密封該反應器並添加氫(100Psi)。攪拌該混合物2小時。結束後，過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。向反應混合物添加水(20mL),使用醚(2x25mL)洗滌該混合物。使用3個冷凍乾燥程序除去水/乙酸，以獲得化合物22。化合物33的合成室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-羥基乙基-4-羥基脯氨酸(31)(0.300g，0.722mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該5容液添加10%鈀炭(0.100g)。密封該反應器並添加氫(IOOPsi)。攪拌該混合物1小時。結束後，該混合物經過濾並減壓濃縮。向反應混合物添加水(20mL)，並用醚(2x25mL)洗滌該混合物。使用冷凍千燥循環除去水/乙酸，以獲得化合物33。化合物34的合成室溫下在Parr反應器中攪拌N-PhF-3-羥基苯基曱基-4-羥基脯氨酸(32)(0.420g，0.880mmol)的乙醇(45mL)和乙酸(5mL)溶液。向該溶液添加10%釔炭(0.100g)。密封該反應器並添加氫(IOOPsi)。攪拌該混合物1小時。結束後，該混合物經過濾並減壓濃縮。向反應混合物添加水(20mL)，並用醚(2x25mL)洗滌該混合物。使用冷凍乾燥循環除去水/乙酸，以獲得化合物34。化合物35的合成Boc-脯氨酸曱酯(IOg,43.67mmol)溶解於無水四氬呋喃(100mL)。溶'液冷卻至-78。C。向冷卻的溶液中添加2MLDA溶液(52.4mmol，26.2mL)。烯醇化反應在-78。C下攪拌45分鐘，隨後添加1.2當量的烯丙基溴。允許在-78"下進行烷基化過夜。然後使反應混合物加熱至-20。C。最後通過添加飽和的氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，隨後添加乙酸乙酯(100mL)，分開兩層。有機層經鹽水洗滌、硫酸鎂上乾燥並減壓濃縮以生成黃色油。通過,圭膠柱色譜純化粗品以獲得純的35(6g)。化合物36的合成向化合物35的乙醇(30mL)溶液添加2當量的4NKOH水溶液，並攪拌該混合物48小時。減壓濃縮該反應混合物，隨後添加水(50mL)。使用HC1(2N)酸化該鹼性溶液以調節pH至3。隨後使用乙酸乙酯(IOOmL)萃取該反應混合物。濃縮有機相併隨後從乙酸乙酯/己烷混合物重結晶生成純的Boc-oc-蹄丙基脯氨酸(36)(2.5g)。Boc-a-環氧乙基甲基脯氨酸(37)的合成Boc-a-蹄丙基脯氨酸(36)(2g)溶解於二氯甲烷(40mL)和THF(10mL)。添加間氯代過苯曱酸(2g)，並攪拌反應24小時。粗製反應混合物經濃縮並使用EtOAc/飽和碳酸氬鹽溶液萃取。通過矽膠柱色鐠純化粗製的環氧化烯丙基脯氨酸以提供純的Boc-a-環氧乙基甲基脯氨酸(37)(1.1g)。a-環氧乙基甲基-脯氨酸(38)的合成上面獲得的Boc-a-環氧乙基曱基脯氨酸(37)溶解於二氯曱炕(5mL)，向該溶液添加三氟乙酸(5mL),並攪拌反應混合物過夜。減壓濃縮該反應混合物，隨後添加二氯曱烷並再次濃縮混合物。如此重複三次，隨後添加水(30mL)並冷凍乾燥2次以生成純的a-環氧乙基曱基-脯氨酸(38)(680mg)。38:MS:M+tf^172。化合物39的合成向L-脯氨酸甲基酯鹽酸(5g，30mmol)的水(20mL)溶液添加過量環氧丙烷(20mL)。觀察到放熱反應，混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物之後，通過反相色譜純化粗品以生成39(2.3g，42%)。39:MS:M+f=188。化合物40的合成使用2當量的2N含水KOH於乙醇中水解上述甲酯(39),並攪拌48小時。在冷凍乾燥之前，使用HC1(0.5N)中和該反應混合物。如此獲得的粗品通過反相色譜純化，以獲得為澄清油的40(1.15g，52%)。40:MS:M+ff=174。環己烷羧酸曱氧基-甲基-醯胺(41)的合成室溫下攪4半環己基羧酸(6.30g,49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。向該溶液添加N,N-二異丙基乙胺(D正A)(12.7g,98.3mmol)和TBTU(16.6g，51.6mmo1)。撹拌該混合物10分鐘。然後，添加N,0-二甲基羥胺鹽酸(5.75g,59.0mmol)和DIEA(6.35g，49.1mmol)的乙腈(30mL)溶液。室溫下攪拌該混合物24小時。減壓濃縮反應混合物，粗品混合物溶解於乙酸乙酯(250mL)，並使用0.5NNaOH(2x100mL)、0.5NHC1(2x100mL)和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮。生成的油再次溶解於己烷/乙酸乙酯(3:1),並通過石圭月交過濾。濃縮混合物以提供41(7.4g，88%)。41:'HNMR(500MHz,CDC13):SNMR(CDC13):3.68(s，3H),3.16(s,3H),2.67(m,1H),1.81-1.23(m,IOH)。環戊烷羧酸曱氧基-曱基-醯胺(42〗的合成室溫下向經攪拌的環戊基羧酸(6.00g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液添加DIEA(13.6g,105.1mmol)和TBTU(17.7g，55.2mmol),並攪4半該混合物10分鐘。然後，添加N,0-二曱基羥胺鹽酸(6.15g,63.1mmol)和D正A(6.79g，52.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。室溫下攪拌該反應混合物24小時。減壓濃縮該反應混合物，粗品再溶解於乙酸乙酯(250mL)，並用0.5NNaOH(2x100mL)、0.5NHCl(2xl00mL)和鹽水洗滌。有機相使用硫酸鎂千燥並濃縮。得到的油再溶解於己烷/乙酸乙酯(3:l)，並通過矽膠過濾。除去溶劑後，獲得純的環戊烷羧酸曱氧基-曱基-醯胺(42)(8g,97%)。1-環己基-乙酮(43)的合成氮氣下-78。C攪拌環己烷/羧酸曱氧基-曱基-醯胺(41)(4.1g,23.9mmo1)的幹THF(45mL)溶液。向該溶液添加1.6M的甲基4裡的THF(15mL,23.9mmol)溶液。^f吏反應混合物升溫至0°C,並攪拌該混合物額外1小時。然後添力口0.5M的HC1溶液(40mL)，並使用乙酸乙酯(>50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮以提供為油的1-環己基-乙酮(43)(2.83g，94%)。43:&NMR(500MHz,CDC13):52.33(m,1H),2.13(s,3H),1.88-1.66(m,5H)，1.37-1.16(m，5H)。l-環戊基-乙酮(44)的合成氮氣下-78。C攪拌環戊烷羧酸曱氧基-曱基-醯胺(42)(6.20g,39.44mmol)的幹THF(60mL》容液。向該溶液添加1.6M的曱基4裡的THF(24.6mL，39.44mmol)溶液。使該反應混合物的溫度達到0°C,並攪拌該混合物1小時。添加0.5M的HC1溶液(20mL),並使用乙酸乙酯(2x50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，用硫酸鎂乾燥並蒸發以獲得為無色油的1-環戊基-乙酮(44)(3.40g,77%)。44:畫R(500MHz,CDC"):52.86(m,1H),2.16(s,3H),1.84-1.57(m,8H)。4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)的合成通過將鈉(l.OOg,43.7mmol)溶解於幹乙醇(100mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加環己基曱基酮(43)(4.60g,36.4mmol)和二乙基草酸(5.33g,36.4mmol)。室溫下攪拌該混合物2小時。除去溶劑後，添加水(25mL)和水(14g)。使用濃HC1(7mL)處理該混合物，然後用乙S殳乙酯(2x100mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。減壓濃縮該反應混合物後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3:l),並通過矽膠填料過濾。去除溶劑，提供了為橙色油的4-環己基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(47)(5.2g,63%)。47:&畫R(500MHz,CDC13):S6.39(s,1H),4.35(q,2H)，2.37(m，1H),1.91-1.69(m，5H),1.42-1.24(m，8H)。4-環戊基-2-羥基-4-氣-丁-2-烯酸乙酯(48)的合成通過將鈉(0.84g，36.4mmol)溶解於幹乙醇(80mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加環戊基甲基酮(44)(3.40g，30.3mmol)和二乙基草酸(4.43g,30.3mmol)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(15mL)和冰(IOg)。使用濃HC1(5mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，將粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3'.l)並通過矽膠過濾。去除溶劑，生成了為橙色油的4-環戊基-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸乙酯(48)(3.7g,58%)。48:HNMR(500MHz,CDC13):S6.39(s,1H),4.35(q,2H),2.89(m,1H),1.82-1.64(m,8H),1.36(t,3H)。2-羥基-4-氧-4-苯基-丁-2-烯酸乙酯(49)的合成通過將鈉(4.59g，200mmol)溶解於幹乙醇(450mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加乙醯苯(45)(20.0g,166.4mmol)和二乙基草酸(24.3g，166.4mmol)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(80mL)和冰(60g)。-使用濃HC1(25mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3:l),並通過矽膠過濾。減壓去除溶劑，生成了為橙色油的2-羥基-4-氧-4-苯基-丁-2-埽酸乙酯(49)(22g,60%)。49:iHNMR(500固z,CDC13):S8.00(d,2H),7.61(t,1H)，7.51(t，2H),7.08(s，1H),4.40(q,2H),1.42(t,3H)。2-羥基-5.5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯。0)的合成通過將鈉(2.75g.120mmol)溶解於幹乙醇(250mL)而製備了乙醇鈉溶液。向該溶液添加頻哪酮(46)(10.0g,99.8mmol)和二乙基草酸(14.6g，99.8mmo1)。室溫下攪拌該混合物12小時。除去溶劑後，添加水(50mL)和冰(25g)。使用濃HC1(7mL)處理該混合物，然後用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後獲得的粗品再溶解於己烷/乙酸乙酯(3:l),並通過矽膠過濾。減壓去除溶劑，獲得了為無色油的2-輕基-5,5-二甲基-4-氧-己-2-烯酸乙酯(50)(22g，60%)。50:]HNMR(500MHz,CDC13):56.54(s,1H),4.35(q,2H),1.38(t,3H),1.22(s,9H)。5-環己基-異噁唑-3-羧酸乙酯(51)的合成室溫下攪拌上述烯酮(47)(5.10g，22.4mmol)的無水乙醇/THF(l:1)(60mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.72g，24.7mmo1),得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。冷卻該反應混合物之後，減壓除去溶劑。添加水(100mL),並使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取該混合物。收集有機萃取物並使用硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，通過矽膠色譜純化粗品以提供為無色油的5-環己基-異噁唑-3-羧酸乙酯(51)(2.8g,56%)。51:'HNMR(500MHz，CDC13):56.37(s,1H),4.42(q，2H)，2.83(m,1H)，2.06(m，2H),1.81(m，2H)，1.75(m,1H),1.48-1.26(m，8H)。5-環戊基-異噁唑-3-羧酸乙酯(52)的合成室溫下攪拌環戊基-烯酮(48)(3.70g,17.4mmol)的無水乙醇/THF(l:l)(50mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.33g,19.1mmol)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。冷卻該反應混合物之後，減壓蒸發溶劑。添加水(50mL)，並使用二氯曱烷(2x50mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的5-環戊基-異噁唑-S-羧酸乙酯(52)(2g,55%)。52:!HNMR(500MHz,CDC13):S6.38(s，1H),4.42(q，2H),3.25(m，1H),2.11(m，2H),1.80-1.69(m，6H)，1.41(t,3H)。5-苯基-異噁唑-3-羧酸乙酯〖53〗的合成室溫下攪拌苯基-烯酮(49)(5.00g,22.7mmol)的無水乙醇/THF(l:1)(60mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(1.73g,25.0mmo1)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流加熱該混合物2小時。使該反應混合物冷卻，蒸發溶劑。添加水(100mL),並使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的5-苯基-異噁唑-3-羧酸乙酯(53)(3.89g，79%)。53:&畫R(500MHz,CDC13):57.80(d,2H),7.50(m,3H),6.93(s,1H)，4.47(q,2H),1.44(t,3H)。5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸乙酯(54)的合成室溫下攪拌叔-丁基-烯酮(50)(6.00g,30.0mmol)的無7jC乙醇/THF(l:l)(70mL)溶液。向該溶液添加鹽酸羥胺(2.29g,33.0mmol)，所得到混合物在氮氣下攪拌12小時。然後使用填充有分子篩的索格利特回流力口熱該混合物2小時。使該反應混合物冷卻並蒸發溶劑。添加水(IOOmL)，並使用二氯曱烷(2xl00mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用好u酸鈉乾燥並濃縮。通過矽膠色譜純化粗品以生成為無色油的54又-丁基-異噁唑-3-羧酸乙酯(54)(3g,51°/。)。54:^NMR(500MHz,CDC13》56.37(s.1H)，4.43(q，2H)，1.41(t,3H),1.37(s，9H)。5-環己基-異噁唑-3-羧酸(55)的合成室溫下攪拌環己基異噁唑乙酯(51)(2.80g,12.5mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2MNaOH溶液(9.4mL,18.8mmol)。幾分鐘內，生成沉澱且反應混合物變為稠糊狀。TLC顯示反應完全。向反應混合物添加0.5MHC1以調節pH至3-4,然後使用乙酸乙酯(2x100mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色晶體的5-環己基-異噁唑-3-羧酸(55)(2.2g.90%)。55:'HNMR(500MHz:CDC13):S9.60(broad,1H),6.44(s,1H),2.86(m，1H)，2.08(m,2H)，1.83(m:2H),1.74(m,1H),1.50-1.28(m,5H)。5-環戊基-異噁唑-3-羧酸(56)的合成室溫下攪拌環戊基異噁唑乙酯(52)(2.00g,9.56mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2MNaOH溶液(7.2mL,14.4mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。向反應混合物添加0.5MHC1以調節pH至3-4,隨後使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取該混合物。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色晶體的5-環戊基-異噁唑-3-羧酸(56)(1.6g，92%)。56:!H畫R(500MHz,CDC13):S9.75(broad,1H),6.45(s,1H)，3.26(m,1H),2.13(m,2H),1.80-1.70(m，6H)。5-苯基-異噁唑-3-羧酸(57)的合成室溫下攪拌苯基取代的異噁唑乙酯(53)(1.89g，8.70mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2MNaOH溶液(6.5mL,13.1mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取該混合物之前，向反應混合物添加0.5MHC1以調節pH至3-4。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色固體的5-苯基-異噁唑-3-羧酸(57)(1.54g,94%)。57:!HNMR(500固z，CDC13):S9.4(寬，1H),7.83(d,2H),7.51(m,3H),6.99(s，1H)。5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸(58)的合成室溫下攪拌叔-丁基-取代的異噁唑乙酯(54)(2.97g,15.1mmol)的乙醇(30mL)溶液。向該溶液添加2MNaOH溶液(11.3mL，22.6mmol)。5分鐘後，TLC顯示反應完全。使用乙酸乙酯(2x75mL)萃取該混合物之前，向反應混合物添加0.5MHC1以調節pH至3-4。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，並濃縮以提供為白色固體的5-叔-丁基-異噁唑-3-羧酸(58)(1.54g，94%)。58:'HNMR(500MHz,CDC13):56.44(s,1H),1.39(s,9H)。2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)的合成室溫下在Parr反應器中攪拌上述環己基-取代的異噁唑羧酸(55)(2.20g，11.3mmol)的乙醇/水(l:l)(80mL)溶液。向該溶液添加阮內-Ni(2g)懸浮液(預先用乙醇/水(l:l)洗滌5次)。密封反應器並添加氫(120psi)。室溫攪拌該混合物3小時。LC-MS分析顯示反應未完成。再攪拌混合物12小時，此階段LC-MS分析顯示起始原料完全耗盡，而主要的化合物為具有一非氫化雙鍵的物質。過濾混合物，並使用乙醇和水清洗催化劑。向濾液添加10%鈀炭(0.6g)和乙酸(IOmL)。密封反應器並添加氫(120psi)。混合物在室溫下攪拌12小時。隨後通過180psi的氪壓力在50。C下加熱該混合物4天。過濾混合物，減壓濃縮濾液，通過冷凍乾燥除去水。通過反相色譜(100%水)進一步純化如此獲得的綠色固體2-氨基-4-環己基-4-羥基-丁酸(59)。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。59:MS:M+H^202。2-氨基-4-環戊基-4-羥基-丁酸(60)的合成根據上述針對化合物59的過程來合成60，使用環戊基-取代的異噁唑羧酸(56)(1.48g,8.17mmol)的乙醇/水(1:1)(60mL)溶液、阮內-Ni(1.5g)、10%4巴炭(0.6g)、乙酸(10mL)，並通過180psi的氫壓力在50。C下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純鎦分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。60:MS:M+H^187。2-氨基-4-羥基-4-苯基-丁酸(61)的合成根據上述針對化合物59&60的過程來合成61，使用苯基-取代的異噁唑羧酸(57)(0.800g,4.23mmol)的乙醇/水(1:1)(40mL)溶液、阮內-Ni(1g)、10。/。鈀炭(0.6g)、乙酸(10mL),並通過180psi的氫壓力在50。C下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。2-氨基-4-羥基-5,5-二曱基-己酸(62)的合成根據上述針對化合物59，60&61的過程來合成2-氨基-4-羥基-5,5-二甲基-己酸(62)，使用叔-丁基-取代的異噁唑(58)(2.0g，11.8mmol)的乙醇/水(l:l)(40mL)溶液、阮內-Ni(2g)、10%鈀炭(0.6g)、乙酸(10mL)，並通過180psi的氫壓力在50。C下加熱4天。使用反相色譜進行純化。純餾分經LCMS鑑定，收集並冷凍乾燥。62:MS:M+lT二17。l-(l-苯乙基)-6-乙氣泉狻基-4-甲基-3,4-二脫氫哌啶(63)的合成a-曱基苄胺(20g)溶解於曱苯(60mL)和50%乙醛酸乙酯的曱苯(20mL)溶液。燒瓶裝配有;茲力攪拌棒和迪安-斯達克榻分水器。溶液回流(110。C油浴)卯分鐘後冷卻至室溫。粗製反應混合物在35。C下蒸發以生成黑紅色油，向該反應混合物添加二氯曱烷(150mL),隨後添加異戊二烯(22.5g)。使用cryocool冷卻該混合物至-65。C,然後向其滴加三氟乙酸(19g)和BFrEt20(23.5g)混合物。反應溶液的溫度保持在-65。C至-55。C範圍內，並且反應在-65。C攪拌90分鐘，然後使其升溫至-15。C,隨後添加水和碳酸氫鈉以調節混合物的pH至8。從水層分離有機層，隨後在MgS04上乾燥。蒸發後獲得紅色油。使用95%己烷/乙酸乙酯將該油在矽膠上過濾。蒸發後獲得黃色油，其在-75。C下從己烷重結晶。固體經過濾，隨後再次從冷己烷重結晶，以提供為米色結晶固體的l-(l-苯基乙基)-6-乙氧基羰基-4-甲基-3,4-二脫氫哌啶(63)(8.3g)。63:MS:M+tf:274。1-(1-苯乙基V6-乙氣羰基-4-曱基-3,4-二脫氫哌啶(64)的合成將乙基4,5-脫氫-4-六氫吡咬羧酸曱酯(methylpipecolate)(63)(2g,7.3mmol)溶解於THF(40mL)。反應混合物冷卻至-78。C,隨後滴加1M的BH3THF(21.9mL，21.9mmol)溶液。使混合物達到0°C,並在0C下攪拌1小時。滴加3N的NaOH(7.3mL，21.9mmol)水溶液，隨後添加30%H202(~2.5mL,21.9mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(20mL),並減壓蒸發THF,使用乙酸乙酯萃取最終產物。獲得了澄清油，其通過快速色譜純化，並使用LCMS鑑定含有期望終產物的餾分。64:MS:M+If:292。W醒R(500函z，CDC13):S7.4-7.2(m,5Ha),4.2(t,3H),3.96(m,1H),3.4(m,1H)，3.18(m，1H),2.69(m,1H)，2.0-1.3(m,4H)11.3(m,3H),1.0(d,3H)。5-羥基-4-曱基-2-哌咬羧酸(65)的合成使用2當量的2NNaOH在乙醇中對化合物64進行鹼水解過夜。從該反應獲得的中間體N-苯乙基-保護的鞋基-噥咬羧酸在乙醇/水中氫化(H2:Pd/C10%)過夜。過濾後，最終產物經冷凍乾燥，通過反相色譜(100%水)純化，並冷凍乾燥以獲得純的5-羥基-4-甲基-2-哌咬羧酸(65)。65:MS:M+HT=160。N-(2-羥基丙基VL-纈氨酸乙酯(67)的合成向冷卻至-10。C的L-纈氨酸(2g)的乙醇(50mL)懸浮液緩慢添加亞硫醯氯(2當量)。然後回流該反應混合物4小時，然後攪拌過夜。減壓除去溶劑後，添加乙醇並再次濃縮所得到的懸浮液。在乾燥器中於NaOH上進一步乾燥想要的最終產物(66)(定量產率)。66:MS:M+H+=146。然後將上述乙酯(2g)溶解於密封的派熱克斯(Pyrex)管中的水(10mL)中。反應混合物在50。C下攪拌4小時，然後冷卻、減壓濃縮並冷凍乾燥。通過反相柱色譜進一步純化粗品以提供N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸乙酯(67)(1.5g)。67:MS:M+lT=204。還從所述反應混合物分離了二取代的(Ddisubstituted)4匕合物(68)N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸(69)的合成使用2N含水KOH(4當量)在乙醇中對N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸乙酯(67)進行鹼水解過夜。所得到的混合物然後在50。C下加熱4天。蒸發該混合物，然後添加水。使用HC1(0.5N)中和反應產物至pH7。冷凍乾燥該混合物，並隨後通過反相柱色譜純化以生成N-(2-羥基丙基)-L-纈氨酸(69)(1.02g，34%)。69:MS:M+f=176。N-Boc反式-4-羥基脯氨酸(71)的合成反式-4-羥基脯氨酸(70)(5g,38mmol)溶解於二噁烷/水(l:1)(50mL)中，並向該溶液添力口NaHC03(80mmol)和Boc酐(30mmol,6.5克)。反應攪拌4小時。添加NaHC03以保持pH為高於7。使用0.5NHC1酸化粗製反應混合物。蒸發二噁烷。通過使用EtOAc/水萃取回收N-Boc反式-4-羥基脯氨酸。使用MgS04乾燥有機相，隨後蒸發以生成為澄清油的N-Boc-4-羥基脯氨酸(71)(5.6g,82%)。化合物72的合成含有N-Boc反式-4-羥基脯氨酸(71)(5g,21.6mmol)和三苯基膦(11.8g，45mmol)的無水THF(150mL);容'液在冰浴中冷卻至4°C。向該溶液添加DEAD(6.5mL,45mmol)。使反應在室溫下攪拌24小時。蒸發反應混合物以生成黃色油。通過矽膠柱色譜純化粗品以生成想要的環內酯(72)(2.1g，45%)。化合物73的合成將環內酯(72)(2.1g，9.8mmol)溶解於幹曱醇中(100mL)。向該溶液添加疊氮化鈉(2.34g,36mmol)。該反應混合物在45°C下加熱過夜。粗反應混合物蒸發後，通過矽膠柱色譜純化獲得的油以生成N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸甲酯(73)(1.3g,54%)。化合物74的合成N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸曱酯(73)(1.3g,5.3mmol)溶解於乙醇(20mL)。向該溶液添加2NNaOH水溶液(5.3mL,10.6mmol)。4小時後結束反應，並使用10%檸檬酸酸化。蒸發乙醇，並使用乙酸乙酯/水萃取回收最終產品。在石危酸鈉上乾燥有機層，過濾並濃縮以生成N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸(74)(960mg，78%)。化合物75的合成將N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸(74)(500mg)溶解於30。/。TFA/二氯曱烷(10mL)。反應攪拌l小時，然後減壓濃縮。添加水(50mL)，並通過冷凍乾燥回收順式-4-羥基脯氨酸TFA鹽以生成淡黃色固體。使用醚和丙酮處理該黃色固體。將固體於50mL水中再溶解三次，並冷凍乾燥以獲得為米色固體的順式-4-羥基脯氨酸(75)(260mg)。75:MS:M+if=132。&NMR(500MHz,D20):S4.6(m,IH),4.23(m,IH),3.5(m,IH),3.39(m,IH),2.53(m,1H),2.29(m,1H)。可以根據合成路線(70—75)使用D-N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸合成ent-75(化合物201)。順式—4-羥基脯氨酸曱酯鹽酸鹽(76)的合成將Boc-順式-4-羥基脯氨酸(74)(450mg,1.95mmol)溶解於曱醇(IOmL)並冷卻至0°C。向上述溶液中添加1.8當量的亞石克醯氯。加熱該溶液至45°C,持續4小時，然後室溫下攪拌過夜。然後減壓濃縮該反應混合物，順式-4-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽開始在蒸發過程中結晶。過濾晶體，並使用醚洗滌幾次。該晶體最後於真空烘箱乾燥24小時(40。C)以生成76(354mg,~100%)。76:MS:M+IT=146.薩R(500MHz,D20):S4.47(m,2H),3.91(s,3H，OMe)，3.52(m,2H),2.57-2.47(m,2H)。可以根據合成路線(70—74，74—76)使用D-N-Boc-順式-4-羥基脯氨酸合成ent-76(化合物202)。N-(-羥基丙基VL-苯丙氨酸(77)向封蓋的派熱克斯(Pyrex)管中的L-苯並氨酸(lg，6mmol)的水懸浮液添加環氧丙烷(10mL),隨後添加48%HBr(1mL)。懸浮液在80°C下加熱15min,並然後在室溫加熱18小時。過濾該反應混合物，並通過反相色譜純化粗品以生成想要的N-(2-羥基丙基)-L-苯丙氨酸(77)。77:MS:M+HT=224。還從所述反應混合物中分離了二取代的化合物(78)。化合物79和80的合成(2S,3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(496.2mg，3.4mmol)和Cs2C03(l.lg,3.4mmol)在DMF:H20(10:1)中的懸浮液在加熱至40-45。C之前於室溫下攪拌15分鐘，隨後分批添加千基溴(1.2mL,10.2mmol)。該反應混合物在40-45。C下攪拌48-110h，然後冷卻至室溫。添加水(20mL)之後，使用乙酸乙酯(5xl0mL)萃取產物，並真空濃縮以獲得粗品。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯己烷，20:80)純化粗品以獲得為澄清液體的化合物79(436mg,31%產率)和為澄清液體的化合物80(425mg，30%產率)。79:NMR(500MHz,D20):S0.66(d，J=6.40Hz,3H),1.06(d，J=6.18Hz,3H),2.14(m，1H),3.19(d，J=13.32Hz,2H),3.37(m,2H),4.10(d，J=13.16Hz,2H)，5.21(d,J=11.75Hz,1H),5.34(d,J=12.33Hz,1H),7.23-7.32(m，10H),7.34_7.44(m,3),7.47(d,J=7.65Hz，2H)。化合物80:&NMR(500MHz,CDC13):S1.23(d,J=7.30Hz,3H),1.34(d,J=5.90Hz,3H),2.10(m,1H),3.58(d,J=10.14Hz,1H),3.78(s，4H),4.25(m,1H),7.25(m,2H),7.33(t，J=7.45Hz,4H)，7.44(d,J二7.51Hz，4H)。化合物81的合成將化合物79(218mg,0.5mmol)、N-曱基嗎啉N-氧化物(91.5mg0.7mmol)和粉末化的4A分子篩(266mg)置於氮氣壓下的火焰乾燥燒瓶中，並向其添加無水乙腈和二氯曱烷(3ml)(2:1)的混合物。向上述懸浮液添加四丙基銨過釕酸鹽(perruthennate)(19.6mg,0.02mmol),隨後通過TLC跟蹤反應過程。減壓濃縮所述反應混合物之後，粗品被吸收入二氯甲烷，通過二氧化矽墊過濾並用乙酸乙酯洗滌所述墊。旋轉蒸發儀上除去溶劑並乾燥之後，獲得為澄清油的化合物81(213mg,98%產率)。化合物81:畫R(500MHz，CDC13):50.95(d，J=6.59Hz,3H)，1.73(s，3H),3.15(m，1H),3.25(d,J=13.39Hz,2H),3.59(d,J=11.40Hz,2H),3.94(d,J=13.55Hz，2H),5.23(d,J=12.19Hz,1H),5.32(d,J=12.25Hz,1H),7.19-7.29(m,10H),7.36-7.47(m,5H)。化合物82的合成向Pd-C(44.4mg)的懸浮液(於96:4的MeOH:HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物81(44.4mg,0.1mmol)的溶液(於96:4的MeOH:HCOOH混合物(lmL)中)。反應混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前於室溫下攪拌30分鐘，通過HPLC監測反應過程。通過濾紙過濾反應混合物，並在旋轉蒸發儀上除去溶劑以獲得為白色固體的化合物82(10mg，63%產率)。化合物82:&NMR(500MHz,D20):&NMR(500MHz,D20):S1.33(d，J=7.46Hz,3H),2.30(s,3H)，3.39(m,1H),4.03(d，J=3.94Hz,IH)。化合物83的合成在(TC下向化合物81(80mg，0.19mmol)的無水THF(1.6mL)溶液緩慢添加3M的MeMgI的THF(0.29mL,0.29mmol)溶液。反應混合物攪拌4小時，然後使用飽和的氯化銨水溶液(3mL)猝滅反應，隨後使用乙酸乙酯(5x3mL)萃取。真空下濃縮有機相以獲得粗品，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯己烷，10:90)純化粗品以獲得化合物83:HNMR(500MHz,CDC13):SU6(d,J二7.50Hz,3H),1.23(s,3H),1.32(s,3H),2.32(五重峰，J=7.88Hz,1H)，3.82(d,J=14.26Hz,2H),4.01(d,J=8.89Hz,2H),4.05(d,J=14.12Hz，2H),7.25(dd，J=6.32Hz,J=8.27Hz，2H),7.33(t,J=7.45Hz,4H),7.44(d，J=7.51Hz，4H)。化合物84的合成向Pd-C(56mg)的懸浮液(於96:4的MeOH:HCOOH混合物(2.5mL)中)添加化合物83(56mg,0.17mmol)的溶液(於96:4的MeOH:HCOOH混合物(lmL)中)。反應混合物在添加更多的HCOOH(0.5mL)之前於室溫下攪拌30分鐘，通過HPLC監測反應過程。通過濾紙過濾反應混合物，並在旋轉蒸發儀上除去溶劑以獲得為白色固體的化合物84(8mg，73%產率)。化合物84:!HNMR(500MHz,D20):S1.11(d,J=7.21Hz,3H),1.51(s,3H),1.57(s，3H)，2.89(五重峰，J=7.5Hz，1H)，4.87(d,J=7.81Hz,1H)。化合物85的合成將84(25mg,0.17mmol)的乙醇溶液(0.5mL)添加至LiOH(0.5M，0.5mL,0.24mmol)的水溶液，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。通過小心添加HC1水溶液(0.1M)使反應混合物的pH為7，並且在使用更多的水稀釋後，冷凍千燥所述混合物以獲得為白色固體的化合物85(25mg，90%產率)。化合物85:&NMR(500MHz,D20):51.06(d,J=7.17Hz，3H),1.29(s,3H),1.42(s，3H)，2.03(五重峰，J=6.69Hz,1H),3.97(d，J=5.36Hz,1H)。化合物87的合成於0。C氬氣下向亞胺1(200mg,0.97mmol)的幹DMF(2mL)溶液添加l畫溴-3-甲基丁-2-烯(86a)(146]iL，1.26mmol),隨後添加(82mg,1.26mmol)和一滴TMSCI。在45分鐘內使反應混合物升溫至室溫。在冷卻至0C後，使用飽和的NH4C1中和該反應混合物並使用二乙基醚萃取(3x50mL)。使用鹽水洗滌有機相併在Na2S04上乾燥，通過棉頭拭子過濾，濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，10/90)純化以獲得為有機油的化合物87(2.89g,83%產率)。當起始原料用l-溴-2-曱基丁-2-烯(86b)代替1-溴-3-曱基丁-2-烯(86a)時，同樣的程序生成化合物88。化合物89的合成在30分鐘的時段內，在氬氣下向亞碘醯苯雙乙酸鹽(930mg,2.8mmol)的幹MeOH(9.5mL)溶液添加鏈烯中間體87(200mg,0.61mmol)的幹MeOH(1.5mL)溶液。室溫攪拌該反應混合物30分鐘後，使用1N的HC1(25mL)中和該混合物。攪拌該反應混合物另90分鐘，並使用CH2C12(2x40mL)萃取，隨後使用0.1MHC1(25mL)洗滌有機相。將CH2C12(20mL)添加至合併的酸性水相，並通過添加固體Na2C03鹼化該混合物，隨後添加二-叔-丁基碳酸氫鹽(788mg,3.6mmol)。在傾倒水相之前攪拌反應混合物90分鐘，並使用CH2Cl2(2x40mL)萃取該混合物。在Na2S04上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，10/90)純化以獲得為淡黃色有機油的化合物89(106mg,54%產率)。當起始原料用化合物88代替化合物87時，同樣的程序生成化合物卯。化合物91的合成向化合物89(707mg,2.6mmol)的1:1THF:EtOH(10mL)混合物溶液添加1NNaOH溶液(83.2mL,83.2mmol),所述混合物加熱回流12小時。反應混合物冷卻至室溫、濃縮並使用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。在Na2S04上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，並濃縮以獲得未反應的化合物89。小心加入1NHC1以酸化水相至pH2，並使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。在Na2S04上乾燥合併的有機相，通過棉頭拭子過濾，並濃縮以獲得化合物91。對回收的化合物89重複上述過程，獲得為白色固體的化合物91的總產率為445.5mg(72%產率)。當起始原料用化合物卯代替化合物89時，同樣的程序生成化合物92。化合物93的合成在-20。C(冰/MeOH混合物)氬氣下向化合物91(741mg,3mmol)的二甲氧基乙烷(30mL)溶液分批添加N-碘代琥珀醯亞胺(1.05g,4.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，使用鹽水中和，並使用二乙基醚(3x50mL)萃取。合併的有機物用Na2S20s的飽和水溶液洗滌，經Na2S04乾燥，通過棉頭拭子過濾並濃縮以獲得為粉紅色固體的碘代內酯中間體93(1.108g,98%產率)。當起始原料用化合物92代替化合物91時，同樣的程序生成化合物94。化合物95的合成在氬氣壓下向碘代內酯93(705mL，1.9mmol)的蒸餾苯(5mL)溶液添加四丁基錫氫化物(824pL，3mmol)和AIBN(由MeOH重結晶，43.4mg,0.19mmol)。反應混合物加熱回流6小時。向該反應混合物添加CC14(5mL)並繼續回流加熱另12小時。冷卻反應混合物，真空濃縮，並通過矽膠柱色譜(乙酸乙g旨/己烷，10/90)純化粗品以獲得為白色固體的化合物95(406mg,88%產率)。當起始原料用化合物94代替化合物93時，同樣的程序生成化合物96。化合物97的合成氬氣下向經攪拌的化合物95(210mg,0.87mmol)的幹012012溶液添加三氟乙酸(2.34mL,30mmol),4吏混合物在4小時內升溫至室溫。濃縮該反應混合物之後，獲得為白色固體的氨基內酯中間體97(205mg,93%產率)。當起始原料用化合物96代替化合物95時，同樣的程序生成化合物98。(2S,4SV和(2R,4RV2-氨基-4-羥基-3,3-二曱基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物的合成向氨基內酯97(144mg，0.56mmol)的蒸餾水(1.7mL)溶液添加LiOH(34mg，1.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌25分鐘，並通過小心滴加乙酸來調節反應混合物的pH至6-7。然後真空濃縮該反應混合物。為除去殘留的水，粗品溶解於無水EtOH並再次真空濃縮，隨後再重複該過程3次。-20。C下從最小量的EtOH重結晶粗品。過濾固體並使用EtOH洗滌以獲得為白色固體的(2S,4S)-和(2R，4R)-2-氨基-4-羥基-3,3-二曱基戊酸(化合物99a和99b)的外消旋混合物(66mg,73%產率)。&NMR(200MHz,D20):S1.04(2s,3H),1.05(2s，3H),1.22(d,J=6.34Hz,3H)，3.65(s,1H),3.83(q,J=6.10Hz，1H)。13C(75MHz,D20):S17.30,20.16，21.68,38.47，62.05,73.93，173.60。IR(KBr):3191,2973,2880，1610，1492，i398,1344,1105cm-1。MS(m/z):162(M+l)，184(M+Na)，323(2M+1)。(2S,3S)和(2R，3R)-2-氨基-4-羥基-3,4-二曱基戊酸(100a&100b)的外消旋混合物與(2S,3R)和(2S,3R)-2-氨基-4-羥基-3,4-二甲基戊酸(101a&101b)的外消旋混合物的合成用於合成化合物100(a&b)和101(a&b)的程序與用於化合物99的那些程序相同，除了使用氨基內酯98替代化合物97作為起始原料。化合物100a&100b的混合物的物理數據和NMR數據如下'HNMR(300MHz,D20):S1.01(d,J=7.17Hz,3H)，1.25(s,3H)，1.37(s,3H),1.98(m,1H),3.93(d，J=5.61Hz,1H)。13C雨R(50MHz,D20):511.32,25.19,29.16,43.59,57.41,73.86,174.57.IR(KBr):32982，2924,2659，1783,1629,1527,1471，1393,1278,1172,1134,1061,934,549cm.1。MS(m/z):162(M+l),184(M+Na)，323(2M)，345(2M+Na)。化合物101a&101b的混合物的物理數據和NMR數據如下^NMR(200MHz,D20):S1.01(d,J=7.34Hz,3H)，1.33(s,3H),1.41(s,3H),2.19(m:1H),4.16(d，J=5.61Hz,IH)。13C畫R(50MHz,D20):58.17，25.07，28.03,46.14，56.52,73.64，174.91.IR(KBr):3400,3120,3036,2975,1781，1692,1620,1598，1499，1393,1356,1185，1148，1083，942,883,680,531cm-1。MS(m/z):162(M+l),184(M+Na)，323(2M+1)，345(2M+Na)。2-氨基-3,4-二曱基戊-4-烯酸(化合物102a)的合成化合物92(450mg，1.85mmol)的1NHCl:HCOOH(2.9mL)(1:3)混合物溶液在50。C下攪拌12小時。冷卻該反應混合物至室溫後，添加曱苯(1mL)並真空濃縮混合物以除去HCOOH，該過程再重複兩次。4且品混合物經冷凍乾燥12小時，使用最小量的乙酸乙酯(250^L)稀釋，並使用環氧丙烷(3.5mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌6小時並過濾。使用己烷洗滌沉澱，並冷凍乾燥12小時以獲得為白色固體的2-氨基-3,4-二甲基戊-4-烯酸(化合物102a)的非對映異構體的外消旋混合物(186mg，70%產率)。'HNMR(300MHz,D2O):1.06(d,J=7.17Hz,3H),1.13(d,J=7.17Hz:3H)，1.71(s,3H)，1.81(s,3H)，2.64(m，1H)，2，83(m,1H),3.55(d,J=8,64Hz,2H),3.88(d,J=3.75Hz,1H),4.92(s,1H),4.94(s,1H)，5.01(s,1H),5.06(s,1H)。13CNMR(50MHz,D20):S12.17,16.09，18.79,21.04,40.67，42.90,56.52,57.91,113.84,114.94,144.81,145.01,174.26,174.45.IR(KBr):3092,2976,2672,2102,1626，1589,1516,1401，1327,1185,901，716c兀fl.MS(m/z):166(M+Na),287(2M)。Anal.CalcdforC7H13N02:C，58.72;H,9.15;N,9.78。Found:C,58.53;H,9.02;N,9.61。類似地，從化合物91合成了102b。化合物102b:'H(300MHz,D20):51.06and1.13(2d,J=7.17Hz，3H,H6,H6)，1.71和1.81(2s，3H,H7etH7),2.64和2.83(2m,1H,H3etH3),3.55(d，J=8.64Hz,2H,NH2),3.88(d,J=3.75Hz，1H,H2),4.92,4.94,5.01,5.06(2x2s，1H,H5etH5)。13CNMR(50MHz,D20):S12.17,16.09，18.79,21.04,40.67,42.90,56.52,57.91,113.84，114.94，144.81,145.01，174.26，174.45.IR(KBr):3092,2976,2672,2102,1626,1589，1516,1401,1327,1185,901,716cm—'。MS(m/z):166(M+Na),287(M+M)。化合物103的合成pS,3R,4S)-4-羥基異亮氨酸(100mg,0.68mmol)在HC1水溶液(6N)或HBr中加熱回流6小時。所述反應混合物冷卻至室溫並使用NaOH中和至pH7。濃縮後，使用矽膠色譜(乙酸乙酯:己烷，l:4)純化粗品以生成為白色固體的化合物103(62mg,70%產率)。^NMR(500MHz,CDC13):51.24(d,J=7.42Hz,3H),1.52(d，J=7,10Hz，3H),2.85(五重峰，J=7.42Hz，1H),4.71(m，2H)。化合物104的合成化合物103(100mg，0.48mmol)溶解於吡啶(2mL)，隨後添加醋酸酐(0.07ml,0.718mmol),並在室溫下攪拌上述混合物過夜。濃縮後，殘渣吸收於水中，使用HC1水溶液(0.1M)調節pH至3-4。使用乙酸乙酯(4x5ml)萃取水相併濃縮。從己烷/乙酸乙酯中重結晶生成為白色固體的化合物104(18mg,22%產率)。化合物104:'H畫R(500固z，CDC13):S4.74(1H,dd,J=5.57Hz,J=7.65Hz),4.41(1H,四重峰(quad),J=6.64Hz),2.68(1H,五重峰，J=7.42Hz),2.08(3H，s),i.45(3H，s),0.95(3H，d,J=7.30Hz)。4匕合物105的合成向化合物103(100mg,0.48mmol)的無水CH2C12(2ml)溶液添加吡啶(0.12mL,1.44mmol),添加苯曱醯氯(0.06ml,0.53mmol)之後將所述混合物冷卻至0。C。反應混合物在0。C攪拌1小時，室溫過夜，然後回流5.5小時。向冷卻的混合物添加更多p比p定(0.48mmol)和苯曱醯氯(0.48mmol),其攪拌過夜。使用乙酸乙酯(5mL)稀釋反應混合物，用1NHCl(4x8mL)洗滌，直至pH為3-4。使用飽和的NaHC03(5mL)並隨後用水(5mL)洗滌有機相至pH8。濃縮有機層，從己烷/乙酸乙酯重結晶粗品以得到為白色固體的生成化合物105(40mg,36。/o產率)。化合物105:&NMR(500MHz，CDC13):S7.82(2H，d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=7.41Hz),7.47(2H,t,J=7.62Hz),4.92(1H,dd,J=5.29Hz,J=8.02Hz)，4.47(1H,四重峰，J=6.6Hz)，2.84(1H,五重峰，J=7.34Hz)，1.51(3H,d,J=7.05Hz),1.02(3H,d，J=7.36Hz)。化合物106的合成在0。C下向化合物103(100mg,0.48mmol)和三乙胺(0.067mL，0.48mmole)的無水THF(1.8mL)溶液連續添加苯曱醛(0.07mL,0.71mmol)和三乙醯氧基硼氳化鈉(149mg，0.67mmol)。反應混合物在(TC下攪拌3小時，並在添加水(10mL)之後使用乙酸乙酯(4x5mL)萃取。合併有機相併真空濃縮以獲得粗品。通過矽膠柱色謙純化粗品(乙酸乙酯:己烷,1:4)以獲得為白色固體的化合物106(45mg,43%產率)。化合物106:&NMR(500MHz，CDC13):S7.3-7.2(5H,m)，4.0(3H,m),3.2(1H,d,J=Hz)，2.0(1H,m):1.4(3H,d,J=Hz)，1.1(3H,d，J=Hz)。化合物107a,b和108a,b的合成在0。C下向化合物103(lg，4.76mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL,14.3mmol),並在15分鐘後添加對曱苯*黃醯氯(1.36g，7.14mmol)。所生成的化合物被緩慢升溫至室溫，然後攪拌過夜。在添加水(30mL)之後使用二氯曱烷(5x10mL)和乙酸乙酯(2x10mL)萃取反應混合物。合併有機相，使用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌，真空濃縮以獲得為橙色殘渣的粗品。通過矽膠柱色譜純化粗品(乙酸乙酯:己烷，範圍從5:95至25:75)以獲得為白色固體的化合物107a(982mg，73%產率)和為白色固體的108a(31mg,15%產率)。107a:&NMR(500MHz,CDC13):S7.79(2H，d,J=8.17Hz),7.34(2H,d,J=8.20Hz),4.83(1H,d，J=3.59Hz),4.37(1H,q，J=6.72Hz)，4.10(1H,dd,J=3.95Hz,J=7.53Hz)，2.54(1H,五重峰，J=7.27Hz),2.44(3H,s),1.37(3H,d,J=6.95Hz),1.08(3H,d，J=7.40Hz)。108a:!HNMR(500MHz,CDC13):37.98(2H,d,J=8.14Hz),7.32(4H，dd，J=8.08Hz),7.16(2H,d,J=7.95Hz),4.78(1H,d,J=11.29Hz),4.52(1H,m),2.47(3H，s)，2.40(3H,s),2.34-2.17(1H,m),1.41(3H,d,J=6.26Hz),1,15(3H,d,J=7.28Hz)。使用Cbz-CI或Cbz-酐作為親電子試劑才艮據上述合成3各線合成N-Cbz衍生物107b和108b。化合物109的合成在0。C下向化合物103(1g，4.76mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液添加三乙胺(2mL,14.3mmol)和鄰硝基苯磺醯基氯(1.62g,7.14mmol)。使所得到的混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水(30mL),並攪拌混合物1小時。使用二氯甲烷(5xl5mL)和乙酸乙酯(15mL)萃取粗品。合併有機相，用飽和的NaHC03水溶液(30mL)和鹽水(70mL)洗滌並濃縮。通過矽月交柱色i普純化粗品以獲得為白色固體的化合物109(0.77g，65%產率)。化合物109:}HNMR(500固z，CDC13):S1.17(d，J=7.43Hz,3H)，1.42(d，J=6.39Hz,3H)，2.57(五重峰，J=7.44Hz，1H),4.40(m,2H)，5.94(d,麗，1H)，7.77(dd，J=3.36Hz，J=5.54Hz,2H),7.97(t,J=4.51Hz,1H)，8.15(dd,J=3.57Hz,J=5.31Hz,1H)。化合物110的合成在0。C下向化合物109(476mg,1.51mmol)的二氯曱烷(8mL)溶液滴加吡咯烷(0.38mL,4.54mmol)。在5°C下攪拌混合物過^復，然後室溫攪拌2小時。向該混合物添加二氯曱烷(5mL)和水(4mL),並通過小心滴加HC1(1N)調節pH至6-7，隨後使用CH2C12(4x5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取。合併有機相，Na2S04上乾燥並濃縮以生成為白色固體的化合物110(290mg,60%產率)。化合物110:&NMR(500MHz,CDCi3):50.97(d,=6.83Hz,3H)，1.18(d，=5.95Hz,3H),1.69(bs，1H),1.77-1.94(m，4H),2.92(m，1H),3.21(m,1H),3.49(m,1H),3.84(m,1H),4.29(d,=4.58Hz,1H),7.68(m,2H),7.91(m,1H),8.00(m，1H)。化合物llla,b的合成向化合物107a(200mg，0.71mmol)的乙醇(2.6mL)和THF(0.7mL)溶液滴加LiOH(33mg，0.78mmol)的水溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。在除去溶劑之前，通過小心滴加HC1水溶液(lN)調節pH至6。減壓乾燥產物以生成為白色固體的化合物llla(207mg,98%產率)。化合物llla:NMR(500MHz,CDC13):S7.77(2H，d，J=7.88他)，7.47(2H,d,J=7.79Hz)，3.96(1H，五重峰，J=5.75Hz),3,49(1H,d,J=7.77Hz)，2.46(3H,s)，1.87(1H，m)，1.03(3H,d,J=6.21Hz)，0.84(3H，d，J=6.77Hz)。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(lllb)。化合物112a,b的合成向0。C冷卻的化合物107a(200mg,0.71mmol)的無水012<:12溶液添加吡咯烷(0.18mL，2.12mmol)，並在5。C下攪拌該混合物48小時。向該混合物添加CH2C12(5mL)和水(3mL),通過小心滴加HC1水溶液(lN)調節pH至6。使用CH2Cl2(5mL)和EtOAc(3x5mL)萃取粗品，合併有機相，經Na2S04乾燥並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物112a(154mg,62%產率)。化合物112a:&NMR(500MHz,CDC13):0.93(d，J=6.64Hz,3H),1.17(d，J=5.94Hz,3H),1.58(m,1H),1.70-1.76(m,2H),1.88(m,2H),2.42(s，3H),2.97(m,1H),3.05(m,1H),3.11(m,1H)，3.21(m,1H),3.34(m,1H)，3.89(m，2H),6.07(d,J=9.12Hz:1H),7.29(d,J=7.31Hz,2H),7.73(d,J=7.59Hz,2H)。13C-麗R(500MHz,CDC13):S14.3，21.0，22.4，24.7，26.7,44.5，46.8,47.3，58.2,68.8，128.3,130.3，137.8，144.4,170.9。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(U2b)。化合物113a,b的合成向化合物112a(100mg,0.28mmol)的無水CH2C12(15mL)溶液添加PCC(225mg,1.17mmol),並在室溫下攪拌所得到的混合物。通過硅藻土墊過濾反應混合物，並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為油的化合物113a(86mg，82%產率)。化合物113a:H雨R(500MHz，CDC13):S1.02(d,J=6.6Hz，3H)，1.6(m，1H)，1.73(m,1H)，1.83(m,1H),2.19(s,3H),2.41(s,3H),2.86(m,1H),3.02(m,1H),3.21(m,1H),3.32(m,1H)，4.16(t，J=8.79Hz，1H),5.62(bs,1H),7.27(d,J=11.45Hz,2H)，7.69(d,J=8.07Hz，2H)。根據上述合成路線合成N-CBz衍生物(113b)。化合物114的合成向水(llmL)和叔丁醇(6mL)中的(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸(442.7mg,3.0mmol)和NaOH(132mg,3.3mmol)的混合物滴加CbzC1(561mg,3.3mmo1)。室溫下攪拌生成的反應混合物。使用1MHC1將該反應混合物酸化至pH2。使用DCM(2x100mL)萃取該混合物。有機相經Na2S04乾燥並蒸發以提供為白色固體的114(790mg,99%)。114:&NMR(500MHz,CDC13):S1.00(d，J=7.07Hzl3H)l1.44(d,J=6.31Hz,3H),2.59(m,1H)，4.39(m,1H)，4.66(m,1H),5.14(s，2H),5.52(br，1H)，7.37(m,5H)。化合物115的合成向化合物114(lg,3.8mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液滴加吡咯烷(0.94mL,11.4mmo1)，並在室溫下攪拌混合物6小時。向反應混合物添加水(3mL)，並使用二氯曱烷(4xl0mL)和EtOAc(10mL)萃取。合併有機相併使用HCl水溶液(lN,6mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酯己烷:曱醇，1:1:1/8)純化粗品以獲得為澄清液體的化合物115(694mg,55°/。產率)。化合物115:&NMR(500MHz,CDC13):50.97(d，J=7.0Hz,3H)，1.19(d,J=6.14Hz，3H),1.81-1.91(m,2H),1.92-2.00(m,3H),3.40-3.58(m,4H),3.60-3.73(m，2H)，4.51(dd,1H)5.10(s,2H),5.82(d,5lH),7.27-7.32(m,5H)。化合物116的合成在5分鐘內向化合物103(1g,4.76mmol)的無水CH2C12(10mL)溶液滴加吡咯烷(2.36mL,26.8mmol)，並在室溫下攪拌所生成的淡黃色混合物過夜。向反應混合物添加水(IOmL),並使用HC1水溶液(lN,16mL)調節pH至5。使用二氯曱烷(5xl0mL)和EtOAc(10mL)萃取水相。合併有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜(乙酸乙酉旨己烷曱醇,l:l:l/8)純化粗品以獲得為白色固體的化合物116(694mg,55%產率)。化合物116:JH醒R(500MHz,CDC13):S4.60(1H，d,J=10.43Hz),4.28(1H,dJ=10.31Hz),3.69(1H，m),3.49(3H，m),3.34(2H,m)，2.26(1H，bs),2.00-1.83(4H,m),1.74(IH，m)，1,25(3H,d,J=7.28Hz)，0.78(3H,d,J=6.64Hz)。化合物117的合成在O"C下向化合物116(100mg，0.5mmol)的CH2C12(3mL)溶液添加三乙胺(0.21mL,1.5mmol)，並攪拌該混合物15分鐘。添加對甲苯石黃醯氯(105mg，0.55mmol),並使所得到的混合物升溫至室溫並攪拌過夜。添加水(6mL),並攪拌混合物另30分鐘。使用二氯曱烷(3x15mL)和EtOAc(2x5mL)萃取水相。合併的有機相用々包禾口的NaHCC>3(15mL)禾口鹽7JC(30mL》先〉、條,^;乾酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物117(129mg,71%產率)。化合物117:'HNMR(500MHz，CDC13):S0.75(d，J=6.62Hz,3H),1.35(d,J=6.07Hz,3H),1.80-2.07(m,4H),2.42(s:3H),3.09-3.15(m,1H)，3.45-3.55(m，3H),3.75(m,1H),3.84(m，1H),4.70(d,J=10.86Hz,1H),5.44(d,J=10.62Hz,1H),7.29(d,J=7.89Hz,2H),7.84(d,J=7.84Hz，2H)。化合物118的合成向化合物116(200mg,0.94mmol)的無水THF(4mL)溶液添加NaH(47mg,1.18mmo1),並在室溫下攪拌該混合物30分鐘。添加千基溴(177mg，1.04mmo1),並攪拌反應混合物15小時。添加水(4mL),並攪拌混合物另30分鐘。使用二氯曱烷(4x4mL)和EtOAc(4mL)萃取水相。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠柱色譜純化粗品以獲得為白色固體的化合物118(185mg)。化合物118:&NMR(500MHz,CDC13):50.81(d，J=6.31Hz,3H),1.30(d,J=5.98Hz，3H)，1.70-1.82(m,1H)，1.86-1.94(m，1H),2.14-2.22(m，1H),3.16-3.21(m，1H),3.26-3.32(m,1H)，3.36(d，J=10.63Hz,1H),3.41-3.46(m，2H),3.73(d,J=14.24Hz,1H),3.96-3.99(m,2H),4.24(d，J=10.29Hz,1H),4.44(d,J=10.24Hz,1H),7.18-7.28(m，5H)。化合物119的合成氮氣壓下向化合物103(1.05g,5mmol)的曱醇(20mL)溶液添加吡咯烷(2.2mL,25mmo1),並在室溫下攪拌反應混合物過夜。除去溶劑後，通過矽膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇，90:10)純化粗品以提供為白色固體的化合物119(618mg,61%產率)。化合物119:'HNMR(500MHz，CDC13):50.90(dJ=6.98Hz，3H)，1.87(d，J=6.11Hz，3H)，1.92(m,1H),1.97(m，2H),2.05(m,2H)，3.46(m,2H),3.57(m,1H),3.94(m，2H),4.29(m,1H)。13CNMR(500MHz,CDC13):514.4,23.3,25.0,26.8,42.7，47.4,48.6,57.9,73.2，跳l。氮氣壓下向化合物119(50mg,0.25mmol)和三乙胺(0.1mL,0.8mmol)的二氯曱烷(3ml)溶液添加對曱苯磺醯氯(53mg，0.28mmol)的二氯曱烷(0.5mL)溶液，並在室溫下攪拌所生成的反應混合物過夜。除去溶劑後，通過矽膠柱色譜(二氯曱烷:曱醇，80:20)純化粗品以獲得為淡黃色固體的化合物112(49mg,55%產率)。化合物120的合成在0°C、氮氣壓下向化合物119(50mg,0.25mmol)的二氯甲烷(lml);容液添加1M的LiHMDS的己烷(0.55mL，0.55mmol)溶液。15分鐘後，反應混合物冷卻至-78。C,並添加節基溴(213mg，1.25mmo1)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。反應完成後使用曱醇猝滅，濃縮，並通過矽膠柱色譜純化粗品以生成為無色液體的化合物120(49mg,55%產率)。化合物120:lHNMR(500MHz,CDC13):S0.77(d,J=6.98Hz，3H),1.19(d，J=5.86Hz,3H),1.67(m,1H),1.92(m,4H),3.27-3.37(m,3H),3.51-3.61(m,3H),3.70(m,1H),3.80(d,J=13.01Hz,1H),7.32(m,5H)。化合物121a和121b的合成在圓底燒瓶中，將(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸(295mg，2.0mmol)、Cs2C03(1.3g,4mmol)、BnEt3NBr(227mg,1.0mmol)和BrCH2COOEt(0.24mL,2.2mmol)順序添加入tBuOMe/H20(1:1,20mL)。在40°C下攪拌所生成的混合物48小時。然後，調節混合物的pH至4。減壓下除去;:容劑，並通過HPLC純化粗品以^是供為白色固體的化合物121a(360mg)和121b(20mg)(冷凍乾燥後佔總體的92%)。121a:&畫R(500MHz,D20):53.88(m,1H),3.81(d,J=5,77Hz,1H),3.53-3.70(dd,2H),1.96(m，1H)，1.29(d,J二6.32Hz,3H)，0.98(d,J=7.22Hz,3H)。121b:NMR(500MHz,D20):S3.76-4.08(m,6H),2.10(m，1H),1.37(d，J=6.50Hz,3H),I.08(d，J=7.45Hz,3H)。化合物123的合成將從(2S，3R,4S)-4-羥基異亮氨酸獲得的二苯基內酯(122)(154mg,0.5mmol)的EtOH(3mL)溶液滴加入LiOH(0.6mmol，0.2M)溶液。所生成的混合物在室溫下攪拌過夜，並通過TLC監測。調節pH至6後，減壓除去溶劑，通過HPLC純化粗品以^是供純的疏水化合物123(24.5mg,15%)。在純化過程中還回收了佔產物70%的非對映體產物。123:'HNMR(500MHz,CD30D):57.23-7.40(m,10H),3.82-3.96(m,5H),3.37(d,J二II.77Hz,1H)，2.10(m，1H),1.33(d，J=6.26Hz,3H)，1.00(d，J=6.73Hz,3H)。化合物125的合成在0°C、氮氣下向可商業獲得的(S)-乳酸曱酯(124)(590mg,5.0mmol)和對苯甲磺酸(少數結晶)的THF(5mL)溶液滴加DHP(0.42mL,5.5mmol)。所生成的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑後，並通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為澄清油的化合物125(0.86g,92%產率)。化合物126的合成在-78。C、氮氣下向化合物125(752.4mg,4.0mmol)的甲苯(25mL)溶液滴力oDIBAL(10mL,10.0mmol,1.0M(於曱苯中))。所生成的混合物在-78。C下攪拌2.5小時，隨後通過添加CH3OH(3mL)猝滅。5分鐘後，添加濃縮的酒石酸鉀鈉溶液(25mL),並將所得到的混合物升溫至室溫15分鐘。使用乙酸乙酯(3x00mL)萃取該混合物。減壓除去溶劑後，獲得為並通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為好聞的油的126(620mg，98%產率)。化合物127的合成使用(iPr)2NEt(OJOmL,4.0mmol)和纈氨酸曱酯氫氯化物(670mg,4.0mmol)和氰基硼氫化鈉(4.0mL,4.0mmol,1.0MinTHF)在0。C下將上述獲得的油(126)溶解於曱醇(25mL)中。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發後，通過矽膠柱色譜純化粗品以提供為澄清油的127(920mg,66%)。該反應混合物中還存在其他非對映異構體，但通過色譜除去了。127:}H畫R(500MHz，CDC13):S0.89(d,J=6.71Hz,3H),0.91(d，J=6.80Hz，3H),1.14(d，J=6.33Hz，3H),1.83-1.89(m，5H)，2.33(m,1H)，2.58(m,1H)，2.94(m,J=6.35Hz，1H)，3.68(s,3H)，3.74(m，1H)，3.82(m,1H),3.88(m,1H),5.24(s，1H)。化合物128的合成向化合物127(546.2mg，2.0mmol)的乙醇(2mL)溶液滴加NaOH(2.5mL,2.5mmol，1.0M(於H20中))。所生成的混合物在室溫下攪拌過夜。然後添加HC1(4mL,1.0M)。將所得到的混合物在室溫下攪拌另4小時。真空蒸發該混合物。從2%的甲醇(於二氯曱烷中)重結晶粗品以提供為白色固體的128(285mg,95%產率)。128:NMR(500MHz,CDC13):51.06(d，J=6.92Hz,3H),1.12(d，J=6.90Hz,3H),1.26(d，J=6.12Hz,3H)，2.37(m，1H)，3.02(m,1H),3.24(d,J=12.92Hz,1H),3.85(d，1H),4.15(m，1H)。化合物133的合成根據上述有關SS-異構體的合成路線從(R)-乳酸曱酯(129)開始合成了化合物133(SR)異構體，總產率為60%。133:iHNMR(500MHz,CDCl3):S1.06(d，J=6.86Hz,6H),1.12(d,J=7.08Hz,3H),2.33(m,1H),3.03(m:1H),3.21(d,J=12.96Hz，1H),3.68(d,J=3.77Hz,1H),4.19(m,1H)。化合物134的合成室溫、氮氣下向DMSO(40mL)中的2-戊酮(22當量)和L-脯氨酸(0.35當量)的混合物滴加亞胺1(1當量)，並在室溫下攪拌該混合物2小時。使用磷酸鹽緩衝液(pH7.4,150mL)稀釋該反應混合物，隨後使用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。有機相經MgS04乾燥並真空濃縮。通過矽膠柱色譜純化生成了化合物134,分離產率為72%。化合物135的合成在(TC、攪拌下向化合物134(10mmol)的CH3CN(6mL)溶液添加硝酸鈰銨(CAN,3當量)的水(60mL)溶液。該混合物在0。C下攪拌30分鐘。向該反應混合物添加CH2Cl2(60mL)並分離水相，使用012(:12萃取兩次一次是在使用O.lNHCl酸化之後，一次是在使用Na2C03(2N)中和(pH7)之時。合併的有機相經MgS04乾燥並真空濃縮以獲得脫保護的胺135，分離產率為84%。化合物136的合成在0。C下向化合物135(10mmol)的MeOH溶液添加NaBH4(12mmol)，並在0。C下攪拌該混合物90分鐘。添加水(40mL)後，使用CH2C12(3x90mL)萃取該反應混合物。合併的有機相經MgS04乾燥並真空濃縮以生成中間體136，分離產率為89%。(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羥基-3-甲基-己酸(化合物12b)的合成向化合物136(10mmol)的MeOH/H2O(l/10,30mL)溶液添加LiOH(12mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜。添加乙酸(12mmol)並濃縮該反應混合物。通過反覆添加和蒸發無水乙醇從粗品中除去水。粗品從EtOH重結晶生成(2S,3S,4S)-2-氨基-4-羥基-3-曱基-己酸(化合物12b)，分離產率為50%。NMR(300MHz,D20):S0,97(m,6H),1.55(m，1H),2.23(m，2H),3.56(m,1H),3.99(d,J=2.8Hz,1H)。13CNMR(75MHz，D20):59.52,11.78，27.48,38.02，56.11,75.38,174.77。MS(IC)m/z:162[M+H]+。通過矽月交柱色譜純化濾液，還分離了化合物13b，且^NMR與結構一致。O^祐好￥-^^差並《扇^類眾炎利用現有技術中已知的用於合成a-胺基酸的標準化學，使用商業可獲得的或已知的前體，還可以製備其中3-和4-位被不同於曱基的基團所取代的4-羥基異亮氨酸類似物。可用於這些製備的合成方法的實例可參見Rolland-Fulcrand等，Eur.J.Org.Chem.,873-773,2004;Kassem等,rdra/^raw:爿邵we^y12:2657-61,2001;Wang等，五w/(>g.C7ze肌，834-39,2002;Tamura等，乂Og.C7zew.69:1475-80，2004;Jamieson等，Org.5fowo/.2:808-9,2004;Gull和Schollkopf,S;^/2ew、1985:1052,1985;lnghardt等，7^ra/7edraw32:6469-82,1991;和Dong等，C/zem.64:2657-66,1999。實施例2:4-羥基異亮氨酸類似物對分化3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取的刺激測試了根據本發明的選擇的類似物對分化3T3-L1脂肪細胞的3&脫氧葡萄糖攝取的作用。簡要地，3T3-L1脂肪細胞(ATCC;CI-173)在12孔組織培養板中培養三天，以達到融合(Lakshmanan等，D/a6efesMe〃/rt^:方'^"牙口i己錄(MethodsandProtocols)，SaireOzena,Ed"HumanaPressInc.,Tonowa，NewJersey97-103,2003)。除去培養培養基並替換為分化培養基(Green和Meuth,Ce〃3:127-133,1974;Madsen等，歷0c/2e肌丄375:539-549，2003),然後再培養細胞9天。通過目測確定分化狀態。通過用缺乏胎牛血清的培養基替換分化培養基而使細胞飢餓5小時。在飢俄時段的最後30分鐘內，將細胞暴露於一濃度範圍的待測化合物。作為陽性對照，在飢餓時段的最後30分鐘將細胞暴露於胰島素(0.0167U/mL;Sigma;Cat.No.15534)。作為背景攝取對照，細胞暴露於0.5mM異亮氨酸。所有處理進行三份。細胞經洗滌，然後添加含有163H-脫氧-D-葡萄糖(0.5^Ci/mL)和102-脫氧-D-葡萄糖的新鮮培養基，並培養細胞10分鐘。通過使用冰冷PBS洗滌細胞來停止葡萄糖攝取。裂解所述細胞並測定裂解產物中相對背景3H-脫氧葡萄糖攝取的特異性活性。根據每孔的蛋白質含量來標準化結果。如圖15A所示，如預期的，10:M的胰島素(I)強烈促進了葡萄糖攝取。全部三個測試濃度的化合物^14a(4-輕基異亮氨酸)都刺激了葡萄糖攝取。所有測試類似物都刺激了至少最小的葡萄糖攝取，化合物約3和弁102b是最有效的，表現了至少與母體化合物等效的活性。圖15B是顯示1(T7M的胰島素和本發明類似物刺激葡萄糖才聶:取的另一幅圖。0.5mM的母體化合物弁14a(4-羥基異亮氨酸)引起的葡萄糖攝取的刺激有限超越胰島素單獨引起的葡萄糖攝取的刺激。然而，在相同濃度下，測試類似物(即，化合物#128+#133，化合物#85(101a)+W01b的混合物，和化合物存13e)所引起的刺激大於所述母體化合物引起的刺激。總結，相對於母體4-羥基異亮氨酸，4-羥基異亮氨酸類似物具有提高的對脂肪細胞的葡萄糖攝取的刺激。因此，該研究證實了本發明化合物的實施例3:4-羥基異亮氨酸類似物對INS-1細胞中胰島素分泌的葡萄糖依賴性刺激。以盲方式測試根據本發明選擇的類似物對INS-1細胞的促胰島素作用。簡單地，所述細胞以2xlS的密度置於12孔板中，並使用10%胎牛血清和11mM葡萄糖在RPMI中培養2天。培養基在鋪板後第3天被除去，並替換為含有3mM葡萄糖和10%胎牛血清的RPMI。培養細胞另24小時。在鋪板後第4天，培養基被除去並替換為含有2mM葡萄糖的Krebs-Ringer磷酸氫鹽緩衝液。培養細胞30分鐘，所述緩沖液被除去並替換為含有4.5mM葡萄糖(含有濃度為0.5mM的待測化合物)的Krebs-Ringer磷酸氫鹽緩衝液。培養細胞1小時。通過在含有2mM葡萄糖的緩衝液存在下培養細胞來測定基礎胰島素分泌。4.5mM和10mM葡萄糖的存在分別刺激了作為參考對照和陽性對照的胰島素分泌。圖16A顯示了4.5mM葡萄糖(G)存在下的胰島素刺激活性。如預期的，母體化合物^4a顯示了顯著的胰島素刺激活性。所有測試類似物顯示了刺激作用，且化合物弁85(101a)+#101b的混合物以及化合物tfl3e是最有效的。圖16B是顯示在4.5mM葡萄糖(G)存在下的選定類似物的胰島素刺激活性的另一圖。大部分測試類似物顯示了刺激作用，化合物針3e是最有效的。總結，類似物4-羥基異亮氨酸可刺激胰島素分泌，一些至少相當於母體化合物弁14a(4-羥基異亮氨酸)的水平。因此，該研究證實了本發明化實施例4:其他4-羥基異亮氨酸類似物對INS-1細胞肢島素分泌的葡萄糖依賴性刺激根據實施例3中描述的方法，依據對INS-1胰腺(3細胞的促胰島作用來篩選根據本發明選擇的類似物。圖17A、17B、17C、17D和17E顯示了在4.5mM或5mM葡萄糖存在下由選擇的類似物(單濃度為0.5mM)誘導的胰島素分泌的刺激。如預期的，母體化合物針4a(4-羥基異亮氨酸)在所有實驗中都顯示了顯著的胰島素刺激活性。與對照相比，這些圖中出現的所有類似物顯示了刺激作用。一些化合物和異構體(例如化合物#61、化合物#201、混合物Wa+82、#59、混合物#128+#133、混合物#85(101&)+#10化、化合物#22、化合物弁13e、化合物針5e、化合物#104和化合物#111)都比母體化合物#14&(4-羥基異亮氨酸)更有效剌激胰島素分泌。綜合這些結果，表明幾種4-羥基異亮氨酸類似物可以刺激胰島素分泌，其中一些甚至比4-羥基異亮氨酸(W4a)更有效。實施例2、3和4的發現證實了本發明化合物的效力，並提供了對其他和/或更有效化合物的結構設計策略的啟示。這些實驗進一步證實類似的4-羥、基異亮氨酸(本發明類似物)，更具體地，化合物射3e和異構體#85(101a)+#101b的混合物具有作為治療劑使用的潛力，用於預防和治療糖類代謝疾病或脂類代謝疾病，包括糖尿病(l型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。實施例5:(2S，3R,4S、4-羥基異亮氨酸的合成類似物在單次口服給藥後對飲t漆導的肥胖(DIOVC57BL/6小鼠的jfa^反應的影響進行研究來評價根據本發明選擇的類似物的快速口服給藥對飲食誘導的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠(進行口服血糖耐量試馬全(OGTT))的血糖反應的影響。在首次研究中，使用了總共40隻小鼠。在5士0.5小時的禁食期後，動物4艮據其基礎血糖值糹皮隨才幾分成5組(l個對照組和4個治療組)。各組由8隻動物組成。在治療當天，測試品溶解於反滲水中並置於冰上。對照組(組1)接受了無菌水，組2至5分別接受了100mg/kg的化合物W4a、化合物#128、化合物#133和化合物W3e。在實驗當天，動物在OGTT之前禁食5小時，然後在施用測試品後10分鐘，通過口服施用40%的葡萄糖溶液進行OGTT。使用手提式血糖測試儀在OGTT之前和注入葡萄糖後持續2小時監測全血葡萄糖水平。在分開的實驗中，使用相同的實驗設計評價了另一類似物(化合物#85(101a))的快速口服施用對DIO-小鼠血糖反應的作用。圖18A和18B顯示了在單次口服施用化合物弁14a、#128、#133、#13e和弁85(101a)之後進行OGTT的小鼠的血糖反應。對於這兩個圖，都是通過減去OGTT前的血糖值來計算A血糖值。從A血糖曲線獲得了AUC值。值表示平均值士SEM。N=8隻動物/組。Ctl=對照DIO。*p〈0.05;***pO.OOl。在施用所述化合物後沒有觀察到與測試品相關的主要臨床體徵或死亡。在施用葡萄糖後，所有測試物質都比對照組降低了血糖(圖18A和18B)。化合物#14a、#133、#85(101a)和針3e顯示了對DIO小鼠血糖控制的顯著影響。化合物#85(101a)和化合物tfl3e是這些受試化合物中最有效的化合物。實施例6:f2S,3R,4S)4-羥基異亮氨酸的合成類似物在長期口服給藥後對飲食誘導的肥胖(DIOVC57BL/6小鼠的iMt反應的影響進行研究來評價根據本發明選擇的類似物的長期口服給藥對飲食誘導的肥胖(DIO)-C57BI/6小鼠(每周進行一次口服血糖耐量試驗(OGTT))的血糖反應的影響。在首次研究中，使用了總共56隻動物。這些動物被分成7組(6個治療組和1個高脂肪飲食對照組)。各組由8隻動物組成。這些小鼠在5±0.5小時的禁食期後根據其基礎血糖值而隨機分組。化合物#14&和#133溶解於反滲水中，而化合物弁13e溶解於200mM碳酸氫鹽/0.1%吐溫-20緩沖液(pH=9.0)。化合物弁14a和#133保持在4°C(分別施用至組2&3和組4&5),而化合物W3e每天新鮮配製。對照動物接受無菌鹽水，每周兩次(組1和2)。來自組2和3的小鼠分別使用50mg/kg和100mg/kg的化合物W4a每周治療兩次。來自組4和5的動物每周分別接受50mg/kg和100mg/kg的化合物#133兩次。來自組6和7的小鼠每周分別接受25mg/kg和50mg/kg的化合物W3e兩次。在第0、7、14和21天，禁食約5小時的動物在施用AM測試品後5小時進行口服葡萄糖耐量測試(OGTT)。使用手提式血糖測試儀在OGTT之前和注入葡萄糖後持續2小時監測全血葡萄糖水平。在分開的實驗中，使用相同的實驗設計評價了化合物#85(101a)的長期口服給藥對DIO-C57BI/6小鼠血糖反應的作用，在治療後7天進行口服葡萄糖耐量測試(OGTT)。圖19A、19B、19C和19D是條線圖，顯示了在根據本發明選擇的類似物的長期口服給藥後治療7天(圖19A和19D)、14天(圖19B)或21天(圖19C)後進行OGTT的小鼠的血糖反應。對於每個圖，都通過減去OGTT前的血糖值來計算A血糖值。從A血糖曲線獲得了AUC值。值表示平均值士SEM。N-8隻動物/組。Ctl-對照DIO。*p<0.05。所有化合物顯示了對血糖控制的有益影響，對於化合物#14&、#133、和存13e,在治療開始後14天觀察到了最大作用。與其他治療組(50mg/kg和100mg/kg)相比較，半數劑量(25mg/kg和50mg/kg)的化合物弁13e在DIO小鼠中產生了顯著降低的血糖增加，表明該化合物可能比其他化合物更有效。另外，25mg/kg和50mg/kg的化合物弁13e在第21天顯著降低了動物的高血糖反應。這些結果表明化合物W3e可能具有更好的治療活性，因為使用較低劑量的該化合物觀察到了相同或更好的效力。化合物#85(101a)的連續7天給藥也提高了Dia小鼠的血糖控制，該作用與對照組(圖19D)相比是統計學上顯著的。應該理解，本文描述的實施例和實施方案僅用於例證性目的，並且才艮據其的各種調整或改變對於本領域技術人員是有啟示的並包括在本說明書的精神和範圍和所附權利要求的範圍內。權利要求1.一種具有下式的化合物或者其藥學可接受的內酯、鹽或前藥，其中A是CO2RA1、C(O)SRA1、C(S)SRA1、C(O)NRA2RA3、C(S)NRA2RA3、C(O)RA4、SO3H、S(O)2NRA2RA3、C(O)RA5、C(ORA1)RA9RA10、C(SRA1)RA9RA10、C(＝NRA1)RA5，或其中RA1為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，RA2和RA3各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA2與RA3和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基，RA4為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，RA5為1-4個天然或非天然胺基酸的肽鏈，其中所述肽通過其末端胺基連接至C(O)，RA6和RA7各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-6烷基、C1-4全氟烴基、取代或未取代的C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-12二烷基氨基、N-保護的氨基、滷素或硝基，和RA9和RA10各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；B是NRB1RB2，其中(i)RB1和RB2各自獨立地選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(l)C(O)RB3，其中RB3選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(m)CO2RB4，其中RB4選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(n)C(O)NRB5RB6，其中RB5和RB6各自獨立地選自氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；和取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RB5與RB6和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有非鄰位的O、S或NR′，其中R′是氫或C1-6烷基，(o)S(O)2RB7，其中RB7選自取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，和(p)1-4個天然或非天然的α-胺基酸殘基的肽鏈，其中所述肽通過其末端羧基連接至N，且條件是沒有兩個基團通過羰基或磺醯基結合至所述氮原子，或者(ii)RB1與RB2和N一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRB8，其中RB8是氫或C1-6烷基，或者(iii)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時，形成5-至8-元環，或者(iv)當RB1與R1a一起為取代或未取代的C2亞烷基並且RB1與R2a一起為取代或未取代的C1-2亞烷基時，形成[2.2.1]或[2.2.2]雙環系統，或者(v)當RB1與R3一起為取代或未取代的C2-6亞烷基時，形成4-至8-元環，或者(vi)當RB1與R4一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時，形成6-至8-元環，或者(vii)RB1與A以及B和A的母體碳一起形成下述環其中Y和Z各自獨立地為O、S、NRB8或CRA9RA10，其中RA9和RA10各自如前所定義的，並且RA11和RA12各自獨立地選自(a)氫，(b)取代或未取代的C1-6烷基，(c)取代或未取代的C3-8環烷基，(d)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子，(e)取代或未取代的C6或C10芳基，和(f)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，或者RA9與RA10及其母體碳原子一起形成取代或未取代的5-或6-元環，任選含有O或NRA8，其中RA8是氫或C1-6烷基；X是O、S或NRX1，其中RX1選自(a)氫，(b)N保護基團，(c)取代或未取代的C1-6烷基，(d)取代或未取代的C2-6鏈烯基，(e)取代或未取代的C2-6炔基，(f)取代或未取代的C3-8環烷基，(g)取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至10個碳原子，(h)取代或未取代的C6或C10芳基，(i)取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子，(j)取代或未取代的C1-9雜環基，或(k)取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至6個碳原子；R1a和R1b各自獨立地為取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者R1a與R2a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統，或者當R1a與R4一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環；R2a和R2b各自獨立地為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者R2a和R2b一起為＝O；＝N(C1-6烷基)；＝CR2cR2d，其中R2c和R2d各自獨立地為氫或者取代或未取代的C1-6烷基；或者形成螺環的取代或未取代的C2-5亞烷基部分；或者R2a與R1a及其基本碳原子一起形成取代或未取代的C5-10單環或稠環系統；R3為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和R4為氫；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C3-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2-6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或C10芳基；取代或未取代的C7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C1-9雜環基；或者取代或未取代的C2-15烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子，或者當R4與R1a一起為取代或未取代的C1-4亞烷基時形成3-至6-元環，或者當R4與RB1一起為取代或未取代的C1-3亞烷基時形成6-至8-元環，條件是所述式(I)化合物不是4-羥基異亮氨酸的構象異構體或4-羥基異亮氨酸γ內酯的構象異構體。2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式(II)的化合物其中X和W各自如前所定義的，並且R^和R^各自獨立地為取代或未取代的d，6烷基，或者R"與R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的6元環。3.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式(III)的化合物H3C(HI),其中A為C02RA'、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5，並且其中RA1、R"、RA3、RA5、B、X和R4各自如之前所定義的。4.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為式(IV)的化合物其中A為C02RA1、C(0)SRA1、C(0)NR"RA3或C(0)RA5,並且其中B、X和R4各自如前所定義的，並且其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和1112獨立地為氫；取代或未取代的Cw烷基；取代或未取代的Q.8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2一6鏈烯基；取代或未取代的C2-6炔基；取代或未取代的C6或Cu)芳基；取代或未取代的C7.16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C^雜環基；或者取代或未取代的Cw5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。5.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為o漆R、0A1R4、代、^2a力R1aA，或Q存、B,2理其中R'a和R^各自獨立地為取代或未取代的Cw烷基；取代或未取代的Q-8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C2_6鏈烯基；取代或未取代的C2—6炔基；取代或未取代的Cs或d。芳基；取代或未取代的Cw6烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的C^雜環基；或者取代或未取代的C2.,5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子。6.如權利要求1所述的化合物，其中A為C02H，B為NH-對甲苯磺醯基，R4為H，且R'a和R2a各自為CH3。7.如權利要求1所述的化合物，其中A為C02H，B為NH2,R4為H，且R"和R^各自為取代或未取代的Cw烷基。8.如權利要求1所述的化合物，其中A為C02H,B為NH2,X為O,且R4為H。9.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為X~<N—R歐R17k18或，其中A、X、R2a、！^和RBs各自如前所定義的，並且其中R17、R18、R19和R2Q各自為氫或者取代或未取代的d.6烷基。10.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為其中A、X、R4、R^和RB2各自如前所定義的，並且其中R"和R:各自為氫或者取代或未取代的Cu6烷基。11.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為其中A、X、Rla、Rlb、R2a、R2b、114和1182各自如前所定義的。12.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為13.如權利要求1所述的化合物，其中1123與R"及其基本碳原子一起形成取代或未取代的Q-n)單環或稠環系統，任選含有非鄰位的O、S或NR',其中R'是氫或Cw烷基。14.如權利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物選自其中A、X、R2a、R2b和RB2各自如前所定義的。其中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R"和1112各自獨立地為氫；取代或未取代的d，6烷基；取代或未取代的<:3.8環烷基；取代或未取代的烷環烷基，其中環烷基基團具有3至8個碳原子且亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的<:2-6鏈烯基；取代或未取代的C2，6炔基；取代或未取代的Q或Cu)芳基；取代或未取代的<:7-16烷芳基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；取代或未取代的Cw雜環基；或者取代或未取代的Cw5烷雜環基，其中亞烷基基團具有1至4個碳原子；和R13、R14、R"和R"各自獨立地為氫、取代或未取代的d一6烷基、CM全氟烴基、取代或未取代的d-6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、c，Ao-NHCOjEt23.如權利要求22所述的用途，其中所述糖類代謝疾病是糖尿病。24.如權利要求22所述的用途，其中所述糖類代謝疾病是2型糖尿病。25.根據權利要求1至18任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、內酯或前藥在製備用於治療人類2型糖尿病的藥物中的用途。26.—種用於刺激肌細胞和/或脂肪細胞葡萄糖攝取的方法，該方法包括將所述細胞與有效量的權利要求1至18任一項所述的化合物接觸。—種用於刺激胰腺卩細胞胰島素分泌的方法，該方法包括將所述細胞與有效量的權利要求1至18任一項所述的化合物接觸。全文摘要本發明涉及4-羥基異亮氨酸類似物；其內酯、藥學可接受鹽和前藥；其製備方法；和包含其的藥物組合物。本發明的類似物刺激葡萄糖攝取和胰島素分泌，並因此可用於預防和治療糖類代謝疾病或脂類代謝疾病，所述疾病包括糖尿病(1型和2型糖尿病)、前驅糖尿病和代謝症候群。文檔編號C07C229/22GK101193852SQ200680012646公開日2008年6月4日申請日期2006年2月17日優先權日2005年2月18日發明者曼吉恩德爾·吉爾,查爾斯·密歐斯科維斯基,桑德拉·迪-拉莫-馬林,馬丁尼·馬若阿尼申請人:因諾迪亞有限公司;國家科學研究中心(C.N.R.S.);路易·巴斯德-斯特拉斯堡第一大學