用作菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的二氮雜二環衍生物的製作方法

2023-10-09 07:14:29

專利名稱：用作菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的二氮雜二環衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列的N-取代的二氮雜二環化合物、採用這些化合物選擇性控制哺乳動物中神經遞質釋放的方法，以及含有這些化合物的藥用組合物。
背景技術：
選擇性控制化學突觸傳遞的化合物能用於治療與突觸傳遞功能失常有關的疾病。這種應用起因於對突觸前或突觸後化學傳遞的控制。反過來，控制突觸化學傳遞可直接引起突觸膜興奮性的調節。膜興奮性的突觸前控制是活性化合物對神經末梢中存在的細胞器和酶直接作用的結果，這些細胞器和酶用於合成、儲存和釋放神經遞質及活性再吸收過程。膜興奮性的突觸後控制是活性化合物對響應於神經遞質活動的胞質細胞器影響的結果。
與化學突觸傳遞有關的過程的解釋將幫助更全面地說明本發明的有效應用。(化學突觸傳遞的更全面說明參考Hoffman等，「神經遞質自主和體壁運動神經系統」Goodman and Gilman’s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.Goodman Gilman，eds，Pergamon Press，New Yock，(1996)，pp105-139。
一般地，化學突觸傳遞由能使突觸接點的跨膜電位去極化而超過閾值的刺激物開始，該閾值能誘發神經軸中全或無的動作電位。動作電位傳導至神經末端，其中離子流激活帶動轉移過程，而導致神經遞質分泌和「傳遞」給突觸後細胞。這些在神經遞質形成中從中樞和外周神經系統中接受信息的細胞被稱之為「可興奮細胞」。可興奮細胞是諸如神經細胞、平滑肌細胞、心細胞和腺體。根據突觸後電位對於特定神經遞質的性質以及對其它存在的神經遞質作用程度，神經遞質對可興奮細胞的作用可引起突觸後電位的興奮或抑制(分別為EPSP或IPSP)。特定的神經遞質是產生興奮作用或抑制作用主要依據突觸後膜(即在可興奮細胞中)中打開的離子通道而定。
EPSPs一般由膜的局部去極化作用而產生，其起因於對陽離子(特別是Na+和K+)通透性的增加，而IPSPs是由膜興奮性的穩定作用和高極化作用而引起，其起因於對主要較小離子(包括K+和Cl-)通透性的增加。例如，神經遞質乙醯膽鹼通過打開對Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌匯合處興奮。在其它突觸中，如心細胞，乙醯膽鹼可具有抑制作用，主要原因是K+傳導的增加。
本發明化合物的生理作用是由乙醯膽鹼受體的個別亞型的調節引起的。因此，重要的是要弄清兩種受體亞型之間的差別。這兩種不同的乙醯膽鹼受體亞家族被稱為菸鹼乙醯膽鹼受體和毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體。(見Goodman and Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，在所引的書中)。
這些受體亞型的響應通過兩種完全不同類別的第二信使系統傳導。當菸鹼乙醯膽鹼受體被激活時，該響應是通過神經膜的特定細胞外離子(如Na+、K+和Ca++)流量增加。相反地，毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體的激活可導致含有複雜分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的細胞內系統變化。因此，菸鹼乙醯膽鹼受體激活的生理影響不同於毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體激活的生理影響。在類似方法中，抑制菸鹼乙醯膽鹼受體可導致其它的生理作用，其也與毒蠅鹼性乙醯膽鹼受體抑制導致的生理作用不同。
如上說明，影響化學突觸傳遞的藥物化合物涉及的兩個主要位置是突觸前膜和突觸後膜。涉及突觸前位置的藥物作用可通過突觸前受體介導，該受體對相同分泌結構釋放的神經遞質起反應(即通過自身受體)，或者可由通過對另一類神經遞質起反應的突觸前受體(即通過異身受體)介導。涉及突觸後膜位置的藥物作用與內源性神經遞質的作用極為相似，或抑制內源性神經遞質與突觸後受體的相互作用。
調節突觸後膜興奮性的藥物類別實例為神經肌肉阻斷劑，其與骨骼肌上的菸鹼乙醯膽鹼-門控通道受體作用，例如，競爭(穩定)劑，如箭毒，或者去極化劑，如琥珀醯膽鹼。
在中樞神經系統中，突觸後細胞可具有同其相牴觸的許多神經遞質。這使得很難了解控制給定細胞所需的化學突觸傳遞的準確淨平衡。儘管如此，通過設計可選擇性影響僅一種突觸前-或突觸後-受體的化合物，即可能調節所有其它輸入的淨平衡。顯然，對CNS紊亂中化學突觸傳遞了解的越多，越容易設計出治療該疾病的藥物。
了解特定神經遞質在CNS中的如何作用可幫助推測可用某些CNS-活性藥物治癒的疾病。例如，廣泛認為多巴胺是人和動物的中樞神經系統中重要的神經遞質。Roth和Elsworth，「BiochemicalPharmacology of Midbrain Dopamine Neurons」，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，F.E.Bloomand D.J.Kupfer，Eds.，Raven Press，NY，1995，pp 227-243綜述了多巴胺的許多方面的藥理作用。帕金森氏病患者主要損失含有黑質紋狀體通道神經元的多巴胺，結果導致運動控制的極度喪失。已發現用多巴胺模擬物代替多巴胺缺乏的治療策略以及給予可調節多巴胺釋放的藥物和其它神經遞質具有治療效果(「Parkinson’s Disease」，在PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress中，在所引書中pp1479-1484)。
目前正在尋找新的、選擇性神經遞質控制劑，希望找出一或多種能用於嚴重(但目前尚未能有效控制)的疾病狀態或行為模型的化合物。例如，痴呆症，如阿爾滋海默氏病或帕金森氏病，仍然基本上不能治癒。慢性酒精中毒和尼古丁戒斷的症狀涉及中樞神經系統方面的問題，行為疾病注意缺陷障礙(ADD)也涉及中樞神經系統方面問題。治療這些疾病及相關疾病的專一藥劑目前很少或不存在。
有關作為化合物的CNS-活性劑的可能應用的更完全討論，該化合物作為膽鹼能配體對神經菸鹼受體具有選擇性活性，可見Gunn等，1995年12月5日公開的美國專利5,472,958，該專利結合到本發明中作為參考。
現有的乙醯膽鹼激動劑在治療上次最優地用於治療以上討論的症狀。例如，這些化合物藥動學較差(如檳榔鹼和菸鹼)、效用差且缺乏選擇性(如菸鹼)、CNS滲透性差(如氨甲醯膽鹼)或口服生物利用度低(如菸鹼)。另外，其它藥物具有許多不必要的中樞激動作用，包括低體溫、運動降低、震顫和外周副作用，包括瞳孔縮小、流淚、排糞和心動過速(Benowitz等，於Nicotine Psychopharmacology，S.Wonnacott，M.A.H.Russell，I.P.Stolerman，eds.，Oxford UniversityPress，Oxford，1990，pp.112-157；和M.Davidson，等，於Current Researchin Alzheimer Therapy，E.Giacobini和R.Becker，ed.；TaylorFrancisNew York，1988；pp333-336)。
williams等報導應用膽鹼能通道調節劑治療帕金森氏病和阿爾滋海默氏病。M.Williams，「Beyond the Tobacco DebateDissecting Outthe Therapeutic Potential of Nicotine」，Exp.Opin.Invest.Drugs 5，pp.1035-1045(1996)。Salin-Pascual等報導用菸鹼貼劑治療對非吸菸抑鬱症患者的短期改善。R.J.Salin-Pascual等「Antidepressant Effect ofFransdermal Nicotine Patches in Non-Smoking Patients with MajorDepression」，J.Clin.Psychiatry，v.57 pp.387-389(1996)。
已公開各種目的的某些二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物。例如，歐專利申請No.0 400 661公開用於抑制腦和/或脊髓缺氧引起的疾病的N-雜芳基、N-烷芳基取代的二氮雜二環[2.2.1]庚烷；歐洲專利申請No.0 324 543公開作為抗心率不齊藥的N-雜芳基、N-烷芳基二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物；歐洲專利申請No.0 345 808 B1公開用於治療抑鬱症的N-雜芳基、N-烷芳基二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物；美國專利No.5,382,584公開用於有效抗局部缺血保護CNS和心臟組織的N-烷基氨基雜芳基、N-烷基芳基二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物；PCT公開WO 97/17961中公開刺激血細胞生成並用於治療病毒、真菌和細菌感染疾病的二-N-醯基雜芳基二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物。另外，美國專利No.5,478,939中公開治療中樞膽鹼能功能失調的NH或N-甲基N-雜芳基二氮雜二環[2.2.1]庚烷衍生物。如美國專利No.5,478,939中公開的，雜芳基化合物可以是滷代的吡嗪、噻唑、噻二唑、噻吩或硝基苯。
也已公開各種用途的取代二氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物。例如，法國公開2 531 709中公開用於鎮靜的NH或N-烷基、N-2-嘧啶基二氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物；PCT公開WO 95/23152中公開用於中樞鎮痛活性的N-醯基、N-醯基雜芳基二氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物，DrugDevelopment Research，40251-258(1997)中公開具有抗傷害性感受作用的3-[6-Cl-噠嗪-3-基]-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；J.Med.Chem，1998，41，674-681中公開作為鎮痛劑的NH-、N-滷代雜芳基二氮雜二環[3.2.1]辛烷衍生物。但是，還需要更有效的N-取代的二氮雜二環化合物。
因此，本發明一目的是提供新的N-取代的二氮雜二環化合物。本發明的另一目的是提供選擇性控制神經遞質釋放的化合物。
發明概述本發明公開N-取代的二氮雜二環化合物、使用這些化合物選擇性控制哺乳動物中神經遞質釋放的方法以及含有這些化合物的藥用組合物。更詳細地講，本發明涉及式I化合物及其藥學上可接受的鹽 其中V選自共價鍵和CH2；
W選自共價鍵、CH2和CH2CH2；X選自共價鍵和CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1選自共價鍵和(CH2)n；n是1-5；R1選自 和 R2選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氫吡啶-3-基羰基、羥基、羥基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4選自氫、烷基和滷素；R5選自氫、烷氧基、烷基、滷素、硝基和-NH2；R6選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、－C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；以及R7和R8獨立選自氫和烷基；條件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；以及另外的條件是當V和X各自是共價鍵；W、Y和Z各自是CH2；並且L1是共價鍵時，則R1不是 發明詳述本發明的一個實施方案公開式II化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；下列式II代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1S，4S)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(呋喃並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
在本發明另一實施方案中公開式III化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-羥基甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
下列式III代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，4R)-2-(呋喃並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
在本發明的另一實施方案中公開式IV化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於3-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
下列式IV代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；及3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
在本發明的另一實施方案中公開式V化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
在本發明的另一實施方案中公開式VI化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
下列式VI代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
在本發明的另一實施方案中公開式VII化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
下列式VII代表的化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
在本發明的另一實施方案中公開式VIII化合物及其藥學上可接 受的鹽其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
下列式VIII代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
在本發明的另一實施方案中公開式IX化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
下列式IX代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
在本發明的另一實施方案中公開式X化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
下列式X的代表化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
本發明的另一實施方案中公開式XI化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；和3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
下列式XI代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；及(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
本發明的另一實施方案公開式XII化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2；L1、R1和R2如式I中定義。
該實施方案的代表化合物包括，但不限於3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷和3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；下列式XII代表的另外化合物可由本領域技術熟練人員通過採用已知的化學合成方法或者通過採用本發明的方案和實施例中說明的化學合成方法製備。3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷。
本發明的另一實施方案涉及藥用組合物，其包含治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的組合。
本發明的另一實施方案涉及選擇性控制哺乳動物中神經遞質釋放的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的式I化合物。
本發明另一實施方案涉及治療需要此種治療的宿主哺乳動物疾病的方法，它包括給予治療有效量的式I化合物，所述疾病有如阿爾滋海默氏病、帕金森氏病、記憶功能異常、Tourette氏症候群、睡眠紊亂、注意力不集中的過多反應症、神經變性、炎症、神經保護、肌萎縮性側索硬化、焦慮症、抑鬱症、狂躁症、精神分裂症、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發的痴呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、經前症候群、勃起功能異常、物質濫用、戒菸以及腸炎症候群。
術語定義本說明書及所附權利要求書中使用的下列術語具有以下意義。
本發明所用術語「鏈烯基」是指含有2-6個碳原子並含有至少1個除去兩個氫原子形成的碳-碳雙鍵的直或支鏈烴。鏈烯基的代表實例包括，但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基和4-戊烯基。
本發明所用術語「烷氧基」是指通過氧基部分(如本發明定義)附著於母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷氧基的代表實例包括，但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本發明所用術語「烷氧基烷氧基」是指通過另一烷氧基(如本發明定義)附著於母體分子部分的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基烷氧基的代表實例包括，但不限於叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本發明所用術語「烷氧基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)附著於母體分子上的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基烷基的代表實例包括，但不限於叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本發明所用術語「烷氧基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)附著於母體分子部分的烷氧基(如本發明定義)。烷氧基羰基的代表實例包括，但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本發明所用術語「烷氧基羰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)附著於母體分子上的烷氧基羰基(如本發明定義)。烷氧基羰基烷基的代表實例包括，但不限於3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本發明所用術語「烷基」是指含有1-6個碳原子的直或支鏈烴。烷基的代表實例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基。
本發明所用術語「烷基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)連接母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷基羰基的代表實例包括，但不限於乙醯基、1-氧基丙基、2，2-二甲基-1-氧基丙基、1-氧基丁基和1-氧基戊基。
本發明所用術語「烷基羰基氧基」是指通過氧部分(如本發明定義)連接於母體分子上的烷基羰基(如本發明定義)。烷基羰基氧基的代表實例包括，但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本發明所用術語「烷硫基」是指通過硫代部分(如本發明定義)連接於母體分子部分的烷基(如本發明定義)。烷硫基的代表實例包括，但不限於甲硫基(methylsulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本發明所用術語「鏈炔基」是指含有2-10個碳原子並含有至少1個碳-碳三鍵的直或支鏈烴。鏈炔基的代表實例包括，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本發明所用術語「氨基」是指-NR10R11，其中R10和R11獨立選自氫、烷基、烷基羰基和甲醯基(如本發明定義)。氨基的代表實例包括，但不限於氨基、甲氨基、乙基甲氨基、甲基異丙基氨基、二甲氨基、二異丙氨基、二乙氨基、甲醯胺基和乙醯基乙氨基。
本發明所用術語「氨基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基烷基的代表實例包括，但不限於氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基-1-甲基己基和2-(二甲氨基)乙基。
本發明所用術語「氨基羰基」是指通過羰基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基羰基的代表實例包括，但不限於氨基羰基、二甲氨基羰基和乙基甲氨基羰基。
本發明所用術語「氨基羰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基羰基(如本發明定義)。氨基羰基烷基的代表實例包括，但不限於2-(氨基羰基)乙基、3-(二甲氨基羰基)丙基和乙基甲氨基羰基甲基。
本發明所用術語「氨基磺醯基」是指通過磺醯基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氨基(如本發明定義)。氨基磺醯基的代表實例包括，但不限於氨基磺醯基、二甲氨基磺醯基和乙基甲氨基磺醯基。
本發明所用術語「羰基」是指-C(O)-基團。
本發明所用術語「羧基」是指-CO2H基團。
本發明所用術語「羧基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的羧基(如本發明定義)。羧基烷基的代表實例包括，但不限於羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本發明所用術語「氰基」是指-CN基團。
本發明所用術語「氰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的氰基(如本發明定義)。氰基烷基的代表實例包括，但不限於氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本發明所用術語「甲醯基」是指-C(O)H基團。
本發明所用術語「甲醯基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的甲醯基(如本發明定義)。甲醯基烷基的代表實例包括，但不限於甲醯基甲基和2-甲醯基乙基。
本發明所用術語「滷代」或「滷素」是指-Cl、-Br、-I或-F。
本發明所用術語「滷代烷氧基」是指通過烷氧基(如本發明定義)連接於母體分子部分的至少一個滷素(如本發明定義)。滷代烷氧基的代表實例包括，但不限於氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本發明所用術語「滷代烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的至少一個滷素(如本發明定義)。滷代烷基的代表實例包括，但不限於氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本發明所用術語「羥基」是指-OH基團。
本發明所用術語「羥基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的羥基(如本發明定義)。羥基烷基的代表實例包括，但不限於羥基甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
本發明所用術語「巰基」是指-SH基團。
本發明所用術語「巰基烷基」是指通過烷基(如本發明定義)連接於母體分子部分的巰基(如本發明定義)。巰基烷基的代表實例包括，但不限於2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本發明所用術語「N-保護基」或「氮-保護基」是指那些在合成過程中保護氨基以免發生不需要的反應的基團。N-保護基包括氨基甲酸酯、醯胺、烷基衍生物、氨基縮醛衍生物、N-苄基衍生物、亞胺衍生物、烯胺衍生物和N-雜原子衍生物。優選的N-保護基為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、新戊醯基、苯磺醯基、苄基、三苯基甲基(三苯甲遊基)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)。常用的N-保護基公開於T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John WileySons，New York(1991)中。
本發明所用術語「硝基」是指-NO2基團。
本發明所用術語「氧基」是指-O-部分。
本發明所用術語「磺醯基」是指-SO2-基團。
本發明所用術語「硫代」是指-S-部分。
本發明化合物可存在立體異構體，其中存在不對稱或手性中心。根據手性原子周圍取代基的構型不同，用「R」或「S」表示立體異構體。本發明所用術語「R」和「S」為IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E.Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，4513-30中定義的構型。更詳細地講，除另有特別說明，式(I)中所示的兩個橋頭碳原子的立體化學可獨立是(R)或(S)。本發明考慮到各種立體異構體及其混合物，其都包括在本發明的範圍之內。立體異構體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體混合物。本發明化合物的單一立體異構體可用市售提供的含有不對稱或手性中心的原料合成製備，或者通過製備外消旋混合物，然後通過本領域技術人員熟知方法拆分製備。這些拆分方法可通過(1)將對映體混合物連接在手性賦形劑上，通過重結晶或層析分離得到的非對映體混合物，再從賦形劑上釋放出旋光純產物或者(2)在手性層析柱上直接分離旋光對映體混合物實現。
可採用本發明化合物的藥學上可接受的無機或有機酸鹽的形式。詞組「藥學上可接受的鹽」指那些在合理的醫學判斷範圍內，適用於與人和低級動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性和過敏性反應等並具有相應合理益處/風險比的鹽類。
藥學上可接受的鹽是本領域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661等中詳細說明的藥學上可接受的鹽。這些鹽可在本發明化合物的最後分離和純化過程中直接製備，或者通過使游離鹼性官能團與適當的有機酸反應分離。代表性的酸加成鹽包括，但不限於乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸甘油、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，可將含氮的鹼性基團用試劑季銨化，這些試劑有例如低級烷基滷化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈滷化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基滷化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。因此可得到水或油溶性或可分散性產物。用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括如無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及如有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物的最後分離和純化過程中，通過使含有羧酸的部分與適當的鹼(如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應製備。藥學上可接受的鹽包括，但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及非毒性季氨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
縮寫以下方案和實施例說明中使用的縮寫如下Ac指乙醯基；AcOH指乙酸；BINAP指2，2』-雙(二苯膦基)-1，1』-聯萘基；Boc指叔丁氧羰基；(Boc)2O指二碳酸二叔丁基酯；dba指二亞苄基丙酮；DMF指N，N-二甲基甲醯胺；dppf指1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵；EtOAc指乙酸乙酯；Et2O指乙醚；EtOH指乙醇；eq指當量；福馬林指甲醛水溶液(37％重要)；HPLC指高效液相層析；LAH指氫化鋁鋰；MeOH指甲醇；Tf指SO2CF3；TFA指三氟乙酸；THF指四氫呋喃；TMS指三甲矽烷基；TsOH指對甲苯磺酸一水合物。
本發明化合物的製備用以下合成方案和方法可更好地說明本發明的化合物和製法，這些方案及方法說明本發明化合物的製備途徑。 方案1可根據方案1中概述的通法製備本發明化合物。在胺鹼存在下，將適當保護的二環二胺(如方案1中所示，其中P是氮保護基，如烷基、苄基或Boc)與滷化雜環(其中R4、R5和R6如式I中定義)偶合。另外，可用Wagaw，S和Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.1996，61，7240-7241；Bryant，H.Y.和Buchward，S.L.，Journal of OrganometallicChemistry(1999)576，125-146中說明的方法，使反應活性低的雜環偶合。標準條件下脫保護得到所要求的化合物。可按通法及實施例1、2、15和16中說明的方法，製備二氮雜二環庚烷。可按通法及實施例10、35、42、49、59和60中說明的方法，製備二氮雜二環辛烷。可按通法及實施例36、56和57中說明的方法，製備二氮雜二環壬烷。本領域技術熟練人員了解可通過本發明中包含的方案和實施例以及常用合成方法，合成製備更大的二氮雜二環化合物，如癸烷等。
方案2 方案2中概述的轉化提供可接著生成其它5-取代吡啶的化合物。例如，腈的完全或部分水解分別得到羧酸或醯胺。將該腈還原得到胺，而按Wittenberger和Donner，J.Org.Chem.1993 58，4139中說明，在Bu2O存在下，與TMSN3環化可得到四唑衍生物。可將醛轉化為肟和腙或者在還原胺化條件下生成各種取代氨甲基化合物。在該醛上進行格氏反應提供生成各種取代的羥甲基類似物的途徑。
方案3 採用Tetrahedron Lett.(1972)，3769-3772中說明的方法，將醛(如方案3中說明)合成為末端炔。可用錫和硼酸衍生物(得自方案2)進行另外的合成，其可採用過渡金屬催化劑(如Stille和Suzuki偶合劑)，與各種芳基和乙烯基滷化物和磺酸酯偶合而成。可使5-溴衍生物參與各種Pd-催化的與烯烴和炔烴(Heck偶合)、芳基和乙烯基矽烷和硼酸(如Stille和Suzuki偶合劑)的偶合以及烷氧基羰基化反應中。
方案4 可按方案4中說明的方法，進行鏈加長反應(CN置換，丙二酸酯合成)，提供權利要求書中包括的取代方式的範圍。
方案5 當雜環的6-位被滷素取代時，根據Gribble等，Tetrahedron Lett.(1980)21，4137方法，5-位官能化的另外方法包括鄰位的金屬化反應。將該金屬化基團用各種親電試劑(如方案5中實例)封閉，得到可如方案3和4中說明進一步合成的中間體。
方案6 可根據方案6中說明的方法，製備在芳族雜環和二氮雜二環系統之間具有1-5個亞甲基的化合物。可將氨基烷基雜環(根據標準合成化學方法製備或者市售購買)與單環前體縮合生成N-取代的二氮雜二環系。例如，將(3S，5R)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-3-[(4-甲基苯基)磺醯氧基]-5-[(4-甲基苯基)磺醯氧基甲基]吡咯烷(根據J.Med.Chem.，(1990)33，1344)與氨基烷基雜環縮合提供N-取代的[2.2.1]二氮雜二環系，除去保護基，如用HBr/HOAc，得到所要求的化合物。可通過直接改變原料氨基烷基雜環合成其它間隔(spacer)長度。
方案7
方案7中說明製備在芳族雜環和二氮雜二環系之間具有1-5個亞甲基的化合物的另一方法。可將單保護的二氮雜二環系用適當的雜環醯氯或酸酐烷基化，然後採用本領域技術熟練人員已知的標準方法，將得到的醯胺還原生成所要求的擴長鏈的化合物。
除在以下的所附權利要求書中另有說明，以下實施例用於說明優選的實施方案和本發明的應用，並不限定本發明。
實施例1(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽實施例1A(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在乾燥、通氮氣的燒瓶中，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)的無水甲苯(6mL)溶液用2-氯-5-碘吡啶(383mg，1.6mmol)(按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中說明製備獲得)、Pd2(dba)3(156mg，0.16mmol)、BINAP(212mg，0.34mmol)和叔丁醇鈉(230mg，2.4mmol)處理。在70℃下，將混合液加熱24小時。將反應混合液倒入乙醚(10mL)中，順次用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫得到標題化合物(300mg，58％收率)，為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.41(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.93-2.05(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.35(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.42(m，2H)，3.57(d，8.45Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.65(s，0.5H)，6.82(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.13(d，J＝8.46Hz，1H)，7.71(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+。
實施例1B(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽將實施例1A產物，(1S，4S)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(386mg，1.25mmol)加入到乾燥、通氮氣的燒瓶中，然後加入無水乙醇(12mL)。將溶液冷卻至0℃，然後用4N HCl/二氧六環(1.3mL)處理。用0.5小時，將混合液溫熱至室溫，減壓蒸發溶劑，然後將殘留物經SiO2純化，用10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH洗脫得到游離鹼的標題化合物(202mg，77％收率)。將該游離鹼與對甲苯磺酸(1eq)混合，用乙醇/乙酸乙酯重結晶得到標題化合物。1HNMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ1.91-2.13(AB四重峰，J＝17.6，40.7Hz，2H)，3.03(d，J＝11.3Hz，1H)，3.19(s，2H)，3.63(dd，J＝2.0，11.3Hz，1H)，3.89(s，1H)，4.30(s，1H)，6.80(dd，J＝3.4，8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+，227(M+NH4)+；C10H12N3Cl·1.25TsOH分析計算值C，52.92；H，5.21；N，9.69。實測值C，52.92；H，5.35；N，9.64。
實施例2(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例2A(1S，4S)-5-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(342mg，1.7mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)的無水甲苯(8.5mL)溶液用3，6-二氯噠嗪(256mg，1.7mmol，Aldrich ChemicalCompany)和三乙胺(0.24mL，170mg，1.7mmol)處理。將混合液加熱回流16小時，減壓濃縮，殘留物經SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物(432mg，81％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.91-2.05(m，2H)，3.36-3.46(m，3H)，3.54-3.60(m，1H)，4.57(s，0.5H)，4.70(s，0.5H)，4.92(s，0.5H)，5.07(s，0.5H)，6.59(d，J＝9.20Hz，1H)，7.34(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+，328(M+NH4)+。
實施例2B(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)在0℃下，將實施例2A產物(432mg，1.4mmol)的EtOH(14mL)溶液用4N HCl/二氧六環(1.4mL)處理。將反應液溫熱至室溫，減壓濃縮，然後將殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離鹼(231mg，79％收率)。將該游離鹼用對甲苯磺酸(3eq)處理，將得到的鹽從乙醇/乙酸乙酯中重結晶。1H NMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ2.23(d，J＝11.77Hz，1H)，2.38(d，J＝11.77Hz，1H)，3.54(AB四重峰，J＝11.77，24.27Hz，2H)，3.90(m，2H)，4.72(s，1H)，5.21(s，1H)，7.72(d，J＝9.56Hz，1H)，7.87(d，J＝9.92Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z211(M+H)+，228(M+NH4)+；C9H11N4Cl·2.65TsOH·1.05H2O的分析計算值C，48.24；H，5.04；N，8.17。實測值C，48.29；H，5.38；N，8.18。
實施例3(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽實施例3A(1S，4S)-5-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例2A的方法，將5-溴-2-硝基吡啶(按J.Am.Chem.Soc(1945)67，668中說明製備)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)偶合，得到標題化合物。
實施例3B(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽在氫氣(1atm)下，將實施例3A產物的甲醇∶乙醇(1∶1)溶液用10％Pd/C處理14小時。將混合液過濾，濃縮，將殘留物用HCl/乙醚處理得到標題化合物(65％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.00(br s，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.40(s，1H)，4.60(s，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.50(br s，2H，可交換的)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，9.40(br s，1H，可交換的)，9.80(br s，2H，可交換的)，13.0(br s，1H，可交換的)。
實施例4(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例4A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例2A的方法，處理3，6-二氯-4-甲基噠嗪(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)，得到標題化合物(56％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.90-2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.60(m，1H)，4.56(s，0.5H)，4.69(s，0.5H)，4.90(s，0.5H)，5.08(s，0.5H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
實施例4B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據實施例2B中說明的方法，處理實施例4A產物得到標題化合物(81％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝10.29Hz，1H)，1.96(d，J＝9.93Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.36(s，1H)，3.58(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.83(s，1H)，4.76-4.88(m，1H)，6.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·2.0TsOH分析計算值C，50.63；H，5.13；N，9.70。實測值C，50.32；H，5.15；N，9.82。
實施例5(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽在0℃下，將得自實施例2B的產物(1.0eq)的甲醛液(0.1M)用NaCNBH3(1.2eq)處理。將反應液溫熱至室溫，攪拌12小時。將反應混合液用飽和K2CO3水溶液猝滅，用CH2Cl2提取，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離鹼，為無色油狀物(87％收率)。將該游離鹼用對甲苯磺酸(1.5eq)處理，將得到的鹽從乙醇/乙酸乙酯中重結晶得到標題化合物。1HNMR(游離鹼，CD3OD，300MHz)δ2.33(d，J＝10.30Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.50(d，J＝11.77Hz，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.71-3.87(m，3H)，4.49(s，1H)，5.06(s，1H)，7.54(d，J＝10.26Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+，242(M+NH4)+；C10H13N4Cl·0.95TsOH·0.60H2O分析計算值C，50.11；H，5.51；N，14.04。實測值C，50.21；H，5.76；N，13.98。
實施例6(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)按實施例5中說明的方法，處理得自實施例4B的產物得到標題化合物(39％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.89(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，2.76(d，J＝9.56Hz，1H)，2.97(dd，J＝1.83，5.14Hz，1H)，3.39(dd，J＝2.21，9.56Hz，1H)，3.58-3.68(m，2H)，4.80(br s，1H)，6.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+，256(M+NH4)+；C11H15N4Cl·2.5TsOH·1.80H2O分析計算值C，48.65；H，5.62；N，8.48。實測值C，48.61；H，5.50；N，8.53。
實施例7(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例7A(1S，4S)-5-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例2A的方法，處理1，4-二氯-2，3-二氮雜萘(AldrichChemical Company)和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)，得到標題化合物(62％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.95-2.08(m，2H)，3.46-3.58(m，1H)，3.64(d，J＝8.47Hz，0.5H)，3.75(d，J＝8.81Hz，0.5H)，3.91(d，J＝10.51Hz，1H)，4.19(dd，J＝2.03，6.78Hz，1H)，4.59(br s，0.5H)，4.69(br s，0.5H)，5.15(s，1H)，7.26-7.81(m，2H)，8.04-8.12(m，1H)，8.21(dd，J＝1.70，7.80Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z361(M+H)+。
實施例7B(1S，4S)-2-(4-氯-1-2.3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據實施例2B的方法，處理實施例7A的產物，得到標題化合物(83％收率)。1H NMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ1.91(d，J＝9.93Hz，1H)，2.05(d，J＝9.93Hz，1H)，3.22(dd，J＝1.84，8.45Hz，1H)，3.55-3.70(m，2H)，3.95(s，1H)，4.21(dd，J＝2.21，9.19Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.76-7.94(m，2H)，8.06(d，J＝8.09Hz，1H)，8.15(d，J＝9.56Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z261(M+H)+；C13H13N4Cl·2.105TsOH·0.25H2O分析計算值C，53.08；H，4.87；N，8.94。實測值C，53.14；H，5.24；N，8.87。
實施例8(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據實施例5中說明的方法，處理實施例7B的產物，得到標題化合物(53％收率)。1H NMR游離鹼(CD3CD，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.54(d，J＝8.47Hz，1H)，2.68(d，J＝10.51Hz，1H)，3.48(d，J＝11.19 Hz，1H)，4.28-4.45(m，2H)，4.59-4.66(m，2H)，5.34(s，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.23(t，J＝7.80Hz，1H)，8.38-8.46(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+H)+；C14H15N4Cl·2.0TsOH分析計算值C，54.52；H，5.50；N，9.05。實測值C，54.18；H，4.98；N，9.08。
實施例9(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二(4-甲基苯磺酸鹽)
實施例9A(1S，4S)-5-[6-氯-5-(甲氧基羰基)-3-噠嗪基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例2A的方法，處理3，6-二氯噠嗪-4-甲酸甲酯和(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)，得到標題化合物(41％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.47(s，4.5H)，1.90-2.11(m，2H)，2.86(d，J＝9.93Hz，1H)，3.40-3.62(m，2H)，3.72(d，J＝9.90Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.51(s，0.5H)，4.63(s，0.5H)，5.05-5.15(m，1H)，7.49(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 368(M+H)+。
實施例9B(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)根據實施例2B的方法，處理實施例9A的產物，得到標題化合物(73％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.88(d，J＝10.29Hz，1H)，2.01(d，J＝9.92Hz，1H)，2.81(d，J＝9.92Hz，1H)，3.13-3.27(m，2H)，3.76(dd，J＝2.21，9.93Hz，1H)，3.87(s，1H)，3.93(s，3H)，5.00(s，1H)，7.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+；C11H13N4O2Cl·2.5TsOH·1.1H2O分析計算值C，47.61；H，4.93；N，7.79。實測值C，47.61；H，5.07；N，7.75。
實施例103-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽實施例10A3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.4g；1.9mmol)(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明製備)、5-溴-2-硝基吡啶(0.43g；2.27mmol)(按J.Am.Chem.Soc，(1945)67，668中說明製備)和三乙胺(0.23g；2.27mmol)在甲苯(10mL)中加熱回流14小時。蒸發溶劑後，再加入三乙胺(0.23g)，再在140℃下，將混合液加熱2小時。殘留物經SiO2(CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)純化得到標題化合物。
實施例10B3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽將實施例10A的產物用1M HCl/乙醚處理，得到標題化合物(55％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，7.5-7.6(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，9.6-9.7(br s，3H，可交換的)。
實施例113-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽實施例11A3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在氫氣(1atm)下，將實施例10A產物(200mg)用10％Pd/C(20mg)的1∶1甲醇∶乙醇(5mL)混合液處理。過濾除去催化劑後，濃縮濾液，將殘留物用乙醚研磨得到標題化合物，為紫色固體。
實施例11B3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽將實施例11A的產物用1M HCl/乙醚處理，得到標題化合物(72％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(s，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，3.4(s，J＝11Hz，2H)，4.20(br s，2H)，5.80(s，2H，可交換的)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.80(br s，2H，可交換的)，7.9-8.0(m，1H)，9.10(br s，2H，可交換的)。
實施例123-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽在0℃下，將實施例11A產物(0.03g；0.103mmol)的12M HCl(0.13mL)溶液用亞硝酸鈉(10mg，0.129mmol)處理。將反應混合液溫熱至室溫，攪拌過夜。加入NaHCO3中和混合液，再用CH2Cl2提取。將提取物乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮，殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到游離鹼。將該游離鹼用1M HCl/乙醚處理得到標題化合物(43％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8(m，4H)，2.1(br s，1H，可交換的)，3.0(d，K＝11Hz，2H)，3.4-3.7(br s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.9(m，1H)。
實施例133-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例11A中說明的方法，處理實施例12產物。粗產物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化，然後用1M HCl/乙醚處理得到標題化合物(40％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.20(br s，4H)，3.5(d，J＝11Hz，2H)，4.00(d，J＝11Hz，2H)，4.4(br s，1H)，7.9-8.0(m，1H)，8.2-8.3(m，2H)，8.5(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z190(M+H)+。
實施例143-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例11A中說明的方法，將3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明製備)氫化。粗產物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化，然後用1M HCl/乙醚處理得到標題化合物(40％收率)。1H NMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ1.9-2.0(m，5H)，3.1(d，J＝11Hz，2H)，3.70(br s，2H)，4.0(d，J＝11Hz，2H)，6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.2(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)，8.6(d，J＝3.6Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 191(M+H)+。
實施例15(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽實施例15A(1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯室溫下，將(1R，4R)-2-(苄基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(12.4g，35.5mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中說明製備)和K2CO3(16.2g，117mmol)的100mL DMF溶液用二碳酸二叔丁基酯(8.1g，37mmol)處理。攪拌16小時後，將混合液過濾，將濾液用水(500mL)稀釋。將混合液用乙醚(3×300mL)提取。合併提取液，用50％鹽水(10×20mL)洗滌，經MgSO4乾燥，減壓除去溶劑得到標題化合物(9.7g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.62(m，1 H)，1.79(d，J＝9.2Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.75(m，1H)，3.07(t，J＝10.2Hz，1H)，3.32-3.41(m，2H)，3.67(s，1H)，4.16(d，9.8Hz，1H)，7.19-7.33(m，5H)；MS(DCI/NH3)m/z199(M+H)+，216(M+NH4)+。
實施例15B(1R，4R)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(1atm)下，將實施例15A產物(2g，6.9mmol)的50mL EtOH溶液用10％Pd/C(150mg)處理16小時。過濾混合液，減壓蒸發溶劑，得到1.28g(93.4％)的標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，MHz)δ1.39(s，9H)，1.54(d，J＝5.6Hz，1H)，1.58(t，J＝9.5Hz，H)，2.70-2.81(m，2H)，3.50(dd，J＝1.02，10.50，1H)，3.17(m，1H)，3.50(s，1H)，4.17(d，J＝10.17Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+，216(M+NH4)+。
實施例15C(1R，4R)-5-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在70℃下，將實施例15B產物(0.5g，2.5mmol)、2-氯-5-碘吡啶(0.88g，3.35mmol，按Tetrahedron Lett.，(1993)，34，7493-7496中說明製備)、Pd2(dba)3(0.13g，0.16mmol)、BINAP(0.22g，0.34mmol)和叔丁醇鈉(0.325g，3.57mmol)的無水甲苯(10mL)溶液加熱16小時。將混合液過濾，減壓濃縮，殘留物經層析(矽膠；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)純化得到標題化合物(0.522g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33-1.38(m，9H)，2.50(br s，2H)，3.02(m，1H)，3.16(d，J＝10.17Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.53(m，1H)，4.43(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.11(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.24(d，J＝27.46Hz，1H)，7.77(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。
實施例15D(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲基苯磺酸鹽將實施例15C產物(478mg，1.5mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用三氟乙酸(3mL)處理。室溫下攪拌1小時後，除去溶劑，將殘留物溶於飽和Na2CO3(20mL)中。將該混合液用乙酸乙酯(4×20mL)提取，經MgSO4乾燥，減壓濃縮，將殘留物純化(SiO2；10％MeOH/CHCl3/1％NH4OH)得到游離鹼。將該游離鹼用TsOH的熱EtOAc處理得到標題化合物(451mg，71％)。[α]D23-8.21(c0.21，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.93(d，J＝11.52Hz，1H)，2.14(d，J＝11.19Hz，1H)，2.29(s，3H)，3.13-3.31(m，3H)，3.61(dd，J＝2.37，10.85，1H)，4.48(s，1H)，4.68(s，1H)，7.13(d，J＝8.48Hz，2H)，7.17(dd，J＝3.05，8.62Hz，1H)，7.31(d，J＝8.82，1H)，7.49(d，J＝7.66Hz，2H)，7.85(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210(M+H)+；C10H12N3Cl·C7H8O3S分析計算值C，53.47；H，5.28；N，11.00。實測值C，53.43；H，5.36；N，10.97。
實施例16(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)實施例16A(1R，4R)-5-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例2A中說明的方法，處理實施例15B產物和3，6-二氯噠嗪(從Aldrich Chemical Co.購買)得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.48(m，9H)，2.93(br s，2H)，3.18(d，J＝12.17Hz，1H)，3.3-3.51(m，2H)，3.55(m，1H)，4.49(m，1H)，4.86(br s，1H)，7.12(m，1H)，7.51(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。
實施例16B(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲基苯磺酸鹽)在70℃下，將實施例16A產物(353mg，1.1mmol)和對甲苯磺酸(660mg，3.5mmol)的EtOAc(10mL)溶液加熱1小時，然後冷卻至室溫。將得到的固體用EtOAc(2×10mL)、乙醚(2×10mL)洗滌，減壓乾燥得到標題化合物(597mg，94.7％)。[α]D23+59.3(c1.0，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.96(d，J＝10.51Hz，1H)，2.17(d，J＝10.17Hz，1H)，2.29(s，6H)，3.24-3.28(m，2H)，3.56-3.67(m，2H)，4.53(s，1H)，4.95(s，1H)，7.11(d，J＝7.79Hz，4H)，7.21(d，J＝9.41Hz，1H)，7.49(d，J＝8.11Hz，4H)，7.62(d，J＝9.49Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+；C9H11N4Cl·2C7H8O3S分析計算值C，49.77；H，4.90；N，10.09。實測值C，49.77；H，4.99；N，9.96。
實施例17(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例17A(1S，4S)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和3-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)，得到標題化合物(99％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(s，4.5H)，1.48(s，4.5H)，1.91-2.03(m，2H)，3.14(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.23(d，J＝14.7Hz，0.5H)，3.37-3.48(m，2H)，3.60(d，8.45Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.53(s，0.5H)，4.67(s，0.5H)，6.85(dd，J＝2.94，8.83Hz，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.95-8.06(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例17B(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例1B中說明的方法，處理實施例17A產物得到標題化合物(65％收率)。1H NMR(CDCl3，游離鹼，300MHz)δ1.82-1.98(m，2H)，3.01(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.67(dd，J＝2.0，11.5Hz，1H)，3.76(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.85(m，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.82-8.01(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+，193(M+NH4)+；C10H13N3·1.0TsOH·0.4H2O分析計算值C，57.58；H，6.20；N，11.85。實測值C，57.85；H，633；N，1147。
實施例18(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽實施例18A(1S，4S)-5-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例2A中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和市售提供的2，5-二氯吡啶得到標題化合物(99％收率)。
實施例18B(1S，4S)-2-(5-氯-2-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽將實施例18A產物用HCl的乙醚液處理，得到二鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.00(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，4.6-4.8(m，2H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.2(br s，1H)，9.8(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 210，212(M+H)+。
實施例193-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽實施例19A3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯按實施例10A中說明的方法，處理3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1998)41，674中說明製備)和2，5-二氯吡啶得到標題化合物。
實施例19B3-(5-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽按實施例10B中說明的方法，處理實施例19A的產物，得到標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9-2.0(m，4H)，3.2(d，J＝11Hz，2H)，4.0-4.2(m，4H)，7.0(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.5，3.1Hz，1H)，8.2(d，J＝3.1Hz，1H)，9.4(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 224，226(M+H)+。
實施例20(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三氫溴酸鹽實施例20A(1R，4R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-5-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷將((2R，4S)-1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}吡咯烷基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.5g，2.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1990)33，1344中說明製備)和3-(氨基甲基)吡啶(1.0g，9.3mmol)的20mL甲苯溶液加熱回流16小時。將混合液冷卻，過濾，將濾餅用20mL甲苯洗滌。減壓濃縮濾液，殘留物經層析(矽膠；己烷∶EtOAc，9∶1至1∶1)純化得到標題化合物(410mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.86(d，J＝8.5Hz，1H)，1.62(d，J＝9.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.44(m，1H)，2.66(dd，J＝2.4，9.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝2.0，9.5Hz，1H)，3.39-3.48(m，2H)，3.62-3.41(d，J＝9.5Hz，1H)，4.23(brs，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.62(m，1H)，7.71-7.74(m，2H)，8.31-8.43(m，2H)。
實施例20B(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三氫溴酸鹽在70℃下，將實施例20A產物(320mg，0.9mmol)的乙酸(3.4mL)和33％HBr/乙酸(7mL)溶液加熱18小時。冷卻至室溫後，過濾沉澱，用乙醚洗滌，乾燥。將得到的固體從EtOH/EtOAc中重結晶，得到標題化合物(332mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.22(m，1H)，2.47(m，1H)，3.29-3.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.69(m，1H)，4.19-4.53(m，2H)，5.59(m，2H)，8.05(m，1H)，8.62(m，1H)，8.78-8.88(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C11H15N3·3.0HBr·0.1H2O分析計算值C，30.46；H，4.23；N，9.69。實測值C，30.83；H，4.25；N，9.30。
實施例21(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例21A(1S，4S)-5-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和3-(苄氧基)-5-溴吡啶(按美國專利5,733,912中說明製備)偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
實施例21B(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例21A的產物得到標題化合物。1H MR(CDCl3，300MHz)δ1.78-2.00(m，4H)，2.97(d，J＝12.0Hz，1H)，3.05(s，2H)，3.62(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.28(s，1H)，6.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.31-7.51(m，5H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.78(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+；C24H27N3O4S·0.30TsOH·0.55H2O分析計算值C，60.86；H，5.97；N，8.16。實測值C，60.83；H，6.00；N，8.12。
實施例22(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例22A(1S，4S)-5-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(1 atm)、40℃下，將實施例21A產物(0.50g，1.31mmol)的EtOH(15mL)溶液用10％Pd/C(0.02g)處理6小時。將反應混合液冷卻至室溫，過濾除去催化劑。將濾液用乙醚(125mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(0.345g，90％收率)，為黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z292(M+H)+。
實施例22B(1S，4S)-2[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例22A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.42(m，3H)，3.71(dd，J＝4.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.68(s，1H)，6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.55TsOH·2.35H2O分析計算值C，50.04；H，6.06；N，8.40。實測值C，50.09；H，6.35；N，8.38。
實施例23(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例23A(1S，4S)-5-(6-甲基-3-比啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和5-溴-2-甲基吡啶(從Emka Chemie購買)偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實施例23B(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例23A產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(d，J＝9.0Hz，1H)，1.93(d，J＝9.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.92(d，J＝7.0Hz，1H)，3.03-3.10(m，2H)，3.65(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，3.78(s，1H)，4.28(s，1H)，6.78(dd，J＝4.0，7.0Hz，1H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+；C18H23N3O3S·0.5TsOH·0.5H2O分析計算值C，56.56；H，6.18；N，9.20。實測值C，56.57；H，6.03；N，9.28。
實施例24(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例24A(1R，4R)-5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例15C中說明的方法，將實施例15B產物與3-溴吡啶(Aldrich Chemical Co.提供)偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
實施例24B(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例24A產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.90(dd，J＝12.0，30.0Hz，2H)，2.98(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，3.82(s，1H)，4.32(s，1H)，6.78-6.84(m，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.95(dd，2.0，8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C17H21N3O3S·0.45H2O分析計算值C，57.43；H，6.21；N，11.82。實測值C，57.64；H，6.11；N，11.43。
實施例25(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例25A(1R，4R)-5-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2 1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例29A中說明的方法，處理實施例16A產物，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實施例25B(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例25A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.11(d，J＝12.0Hz，1H)，2.26-2.39(m，3H)，3.65-3.82(m，2H)，4.60(s，1H)，5.09(s，1H)，7.30(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，8.56(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析計算值C，52.41；H，5.87；N，13.77。實測值C，52.45；H，5.88；N，13.69。
實施例27(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽在氮氣下，將實施例15D產物(140mg，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液用三乙胺(0.26mL，1.8mmol)和溴乙腈(0.03mL，0.43mmol)處理。室溫下攪拌72小時後，將反應混合液倒入飽和Na2CO3(30mL)水溶液中，用乙醚(5×50mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2純化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶4.5∶0.5)，與4-甲基苯磺酸(21mg，0.11mmol)混合，得到標題化合物(47mg，30％收率)。1H NMR(D2O，300MHz)δ2.14(m，2H)，2.39(s，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.36(d，J＝9.03Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.93-3.95(m，2H)，4.10(br s，1H)，4.52(br s，1H)，7.17(dd，J＝2.84，7.72Hz，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.69(d，J＝8.11Hz，2H)，7.77(d，J＝2.94Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+，266(M+NH4)+；C12H13N4Cl·C7H8O3S·0.1H2O分析計算值C，53.99；H，5.05；N，13.25。實測值C，53.99；H，5.19；N，13.19。
實施例28(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷室溫下，將實施例3A產物用三氟乙酸；二氯甲烷(1∶2)處理2小時。減壓除去揮發物，殘留物經SiO2(5％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物，為黃色漿狀物。MS(DCI/NH3)m/z 221(M+H)+，238(M+NH4)+。
實施例29(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例29A(1S，4S)-5-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯在氫氣(60psi)、50℃下，將實施例2A產物(0.885g，2.85mmol)的MeOH(14mL)溶液和三乙胺(0.55mL)用10％Pd/C(0.02g)處理並攪拌80分鐘。過濾除去催化劑。濃縮濾液。殘留物經SiO2(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(0.72g，92％)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
實施例29B(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氯雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例29A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOH，300MHz)δ2.13(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28-2.40(m，3H)，3.68-3.87(m，2H)，4.62(s，1H)，5.11(s，1H)，7.36(dd，J＝1.0，9.0Hz，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.60(dd，J＝1.0，5.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 176(M+H)+；C16H20N4O3S·0.25TsOH·0.85H2O分析計算值C，52.34；H，5.85；N，13.49。實測值C，52.29；H，6.03；N，13.52。
實施例30(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例30A(1S，4S)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(0.300g，1.01mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)的無水甲苯(30ml)溶液用2-氟-5-碘吡啶(0.34g，1.52mmol)(按美國專利5，733，912製備)、Pd2(dba)3(0.028g，0.03mmol)、(S)-(-)-2-(二苯膦基)-2』-甲氧基-1，1』-聯萘(0.028g，0.06mmol)(Strem Chemicals提供)和叔丁醇鈉(0.248g，2.58mmol)處理。在80℃下，將反應混合液加熱5小時。將反應混合液倒入乙醚(100mL)中，用鹽水(100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2層析(3％MeOH/CH2Cl2)純化得到標題化合物(0.095g，21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 276(M+H)+。
實施例30B(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例30A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.25-3.30(m，1H)，3.35(s，2H)，3.73(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.68(3，1H)，6.96(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+；C24H28N3O6S2F·0.75TsOH·1.15H2O分析計算值C，51.10；H，5.32；N，6.11。實測值C，51.11；H，5.54；N，6.10。
實施例31(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例31A(1S，4S)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和3，5-二溴吡啶(從Avocado Research Chemicals，Ltd.購買)偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+。
實施例31B(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例31A產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.92-2.10(m，2H)，3.21(s，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.05(s，1H)，4.38(s，1H)，6.97(t，J＝1.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+；C17H20N3O3SBr·0.30TsOH分析計算值C，47.99；H，4.72；N，8.79。實測值C，48.02；H，4.95；N，8.87。
實施例32(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例32A(1S，4S)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例31A產物(2.89g，8.2mmol)的無水/脫氣DMF(60ml)溶液用Zn(CN)2(0.481g，4.1mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.95g，0.8mmol)處理。在80℃、氮氣下，將反應混合液加熱16小時。將反應混合液冷卻至室溫，倒入乙醚(150ml)中。將有機相用鹽水/H2O(1/1)(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物(1.90g，77％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例32B(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例32A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.0(d，J＝13.0Hz，1H)，2.21(d，J＝13.0Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.48(t，J＝1.0Hz，1H)，8.19-8.31(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+；C18H20N4O3S分析計算值C，58.05；H，5.41；N，15.04。實測值C，57.84；H，5.47；N，14.81。
實施例33(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例33A(1R，4R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例30A中說明的方法，處理實施例15B的產物和2-氟-5-碘吡啶，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。
實施例33B(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例33A產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.92(d，J＝9.0Hz，1H)，3.07(s，2H)，3.66(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，4.26(s，1H)，6.78(dd，J＝1.0，6.0Hz，1H)，6.92-7.0(m，1H)，7.45(t，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 194(M+H)+，211(M+NH4)+；C17H20N3O3SF分析計算值C，55.20；H，5.59；N，11.36。實測值C，55.21；H，5.61；N，11.13。
實施例34(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽實施例34A(1S，4S)-5-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例32A產物(0.267g，0.89mmol)的30％NH3/甲醇溶液用阮內鎳(0.10g)處理。在氫氣(60psi)、室溫下，將反應混合物攪拌4小時。將混合液過濾，減壓濃縮。殘留物經層析純化(SiO2；10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)，得到標題化合物(0.199g，73％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
實施例34B(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷三鹽酸鹽將實施例34A產物(0.199g，0.65mmol)的EtOH(5mL)溶液用4NHCl/二氧六環(5mL)處理。室溫攪拌1小時後，減壓除去揮發物，得到標題化合物(0.042g，20％收率)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.18(d，J＝12.0Hz，1H)，2.34(d，J＝12.0Hz，1H)，3.45-3.58(m，3H)，3.83(d，J＝15.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.68(s，1H)，4.89(s，1H)，7.68(s，1H)，8.11(s，1H)，8.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 205(M+H)+；C11H16N4·3.6HCl·0.45EtOH分析計算值C，40.12；H，6.31；N，15.73。實測值C，40.22；H，6.20；N，15.72。
實施例352-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽實施例35A3-氧代-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯室溫下，將5-氧代-2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄基酯(2.46g；10.0mmol)(按Carroll，F.I.；等，J.Med.Chem.，(1992)35，2184中說明製備)的50mL 95％乙醇水溶液用乙酸鈉(2.47g，30.1mmol)和鹽酸羥胺(3.48g，50.1mmol)處理。45分鐘後，將該混合液減壓濃縮，將殘留物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EtOAc提取。將有機提取液乾燥(MgSO4)，濃縮得到2.50g(96％)所要求肟的混合物，為白色固體。室溫下，將部分該物質(1.57g，6.03mmol)在5∶1 CH2Cl2/三甲基甲矽烷基多磷酸酯溶液中攪拌12小時。將該溶液用水稀釋，用EtOAc提取2次。將合併的有機提取液乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經層析(矽膠；95∶5 CH2Cl2/MeOH)純化得到1.08g(68％)的標題化合物，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 261(M+H)+，278(M+NH4)+。
實施例35B2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯0℃下，將實施例35A的產物(800mg，3.07mmol)的THF(12mL)溶液用滴加的2.0M硼烷-甲基硫複合物的THF(3.4mL，6.8mmol)溶液處理。室溫下，將該溶液攪拌14小時，然後再冷卻至0℃，小心加入MeOH猝滅反應，減壓濃縮。將殘留物溶於甲苯(12mL)中，用正丙胺(1.7mL)處理。在60℃下，將混合液攪拌3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物用飽和NaHCO3水溶液稀釋，用CH2Cl2提取(4X)。合併有機提取液，乾燥(K2CO3)，濃縮。殘留物經層析(矽膠；90∶10∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化得到453mg(60％)的標題化合物，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+。
實施例35C2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸苄基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例35B的產物和2-氯-5-碘吡啶，得到標題化合物(30％收率)，為淺黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 358，360(M+H)+。
實施例35D2-(6-氯-3-吡啶基)-2 6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽0℃下，將實施例35C的產物(62mg，0.17mmol)的乙腈(3mL)溶液用碘代三甲基矽烷(37mL，0.26mmol)處理。0℃下，將該溶液攪拌3小時，用MeOH猝滅反應，減壓濃縮。將殘留物用1N HCl水溶液稀釋，用EtOAc提取(2X)。將水相用10％NaOH水溶液鹼化，用3∶1CH2Cl2/iPrOH提取(4X)。合併提取液，乾燥(K2CO3)，濃縮得到淺黃色油狀物。將該油狀物用EtOH稀釋，用HCl的乙醚溶液處理。收集得到的沉澱，用乙醚研磨，高真空乾燥得到標題化合物，為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.80-2.02(m，4H)，3.00(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.60(m，1H)，4.15(m，1H)，4.68(m，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.3，8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·3HCl·1.2H2O分析計算值C，37.25；H，5.51；N，11.85。實測值C，36.99；H，5.21；N，12.13。
實施例363-(6-氯-3-吡啶基)-3.9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷鹽酸鹽0℃下，將實施例37A的產物(1.15g，4.6mmol)的氯仿(10mL)溶液用氯甲酸α-氯乙基酯(1.1eq)處理。用0.5小時，將該溶液溫熱至室溫，然後加熱回流1小時。將該混合液冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物溶於甲醇(20mL)中，加熱回流1小時。減壓除去溶劑，得到固體，從乙醇中重結晶得到標題化合物(1.03g，83％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.72-1.84(m，1H)，1.87-2.0(m，1H)，2.0-2.36(m，4H)，3.5-3.65(m，2H)，3.65-3.78(m，1H)，3.8-3.9(br d，J＝15Hz，1H)，4.22(br s，2H)，7.25(d，J＝12Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.5，12Hz，1H)，7.97(d，J＝4.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·HCl分析計算值C，52.57；H，6.25；N，15.32。實測值C，52.82；H，6.33；N，15.32。
實施例379-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽實施例37A9-甲基-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷根據實施例15C中說明的方法，將9-甲基-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷(根據美國專利2,999,091中說明製備)和2-氯-5-碘吡啶偶合，得到標題化合物(78％收率)。1H NMR(游離鹼，CDCl3，300MHz)δ1.23-1.48(m，2H)，1.65-1.76(m，1H)，1.91-2.27(m，3H)，2.44(s，3H)，3.18-3.35(m，3H)，3.48-3.54(m，2H)，3.65(br d，J＝13.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝3，8.25Hz，1H)，7.06(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 252(M+H)+，269(M+NH4)+；C13H18ClN3·C7H8O3S分析計算值C，56.66；H，6.18；N，9.91。實測值C，56.76；H，6.15；N，9.77。
實施例37B9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽在氫氣(60psi)、50℃下，將實施例37A產物(641mg)用10％Pd/C(61.8mg)的MeOH(11mL)液和三乙胺(0.64mL)處理並攪拌1小時。將混合物過濾，減壓濃縮得到固體。將得到的固體溶於EtOAc中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到游離鹼(91％收率)。將該游離鹼用4-甲苯磺酸鹽(1.0eq)處理，將得到的固體從乙醇/乙酸乙酯中重結晶。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.83-1.93(m，1H)，1.93-2.11(m，2H)，2.15-2.29(m，1H)，2.37(s，3H)，2.44-2.56(m，2H)，2.95(s，3H)，3.61-3.82(m，4H)，4.02-4.15(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，2H)，7.94(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.2(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z218(M+H)+，235(M+NH4)+；C13H19N3·C7H8O3S分析計算值C，61.67；H，6.99；N，10.79。實測值C，61.50；H，7.03；N，10.76。
實施例38(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例38A(1S，4S)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例32A產物(0.43g，1.43mmol)的乙醇(20mL)溶液用30％H2O2(1.40mL)和6N NaOH(1.40mL)處理，在50℃下，加熱2小時。將混合液倒入15％NaOH(50mL)中，用CH2Cl2(150mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物(0.20g，44％)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+。
實施例38B(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例38A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.12(d，J＝15.0Hz，1H)，2.32(d，J＝15.0Hz，1H)，342(s，2H)，3.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.88(s，1H)，7.70(t，J＝1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O6S2分析計算值C，52.27；H，5.73；N，11.55。實測值C，51.92；H，5.66；N，10.48。
實施例39(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例39A(1R，4R)-5-(5-苄氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例15C中說明的方法，將實施例15B的產物和5-(苄氧基)-3-溴吡啶(按美國專利5,733,912中說明製備)偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
實施例39B(1R，4R)-2-(5-苄氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷將實施例39A產物(0.52g，1.36mmol)的EtOH(10mL)液用4N HCl/二氧六環(10mL)處理，在室溫下攪拌1小時。減壓除去揮發物，殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物(0.347g，90％收率)，為白色固體。MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
實施例39C(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽在室溫、氫氣(1atm)下，將實施例39B產物(0.347g，1.23mmol)的EtOH(10mL)液用10％Pd/C(10mg)處理，並攪拌16小時。過濾催化劑，用EtOH(10mL)洗滌，減壓濃縮合併的濾液。殘留物經SiO2層析(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物的游離鹼(0.168g，71％收率)，為淺黃色固體。將該游離鹼溶於EtOH中，用對甲苯磺酸(0.167g，1eq)在最小體積EtOH中的溶液處理。減壓濃縮該溶液得到標題化合物(330mg，71％收率)，為灰白色泡沫狀物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝13.0Hz，1H)，2.28(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.36(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，10.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.67(s，1H)，6.55(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+；C17H21N3O4S·0.8H2O分析計算值C，54.04；H，6.03；N，11.12。實測值C，54.15；H，6.11；N，10.83。
實施例40(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例40A5-溴-3-吡啶醇室溫下，將3-(苄氧基)-5-溴吡啶(15.0g，56.8mmol)(按美國專利5,733,912中說明製備)和30％HBr/HOAc(200mL)攪拌16小時。將反應混合液用乙醚(500mL)稀釋，過濾分離得到的白色固體(12.9g)。將該固體在甲醇(300ml)中用濃NH4OH(50mL)處理。室溫下攪拌12小時後，減壓濃縮反應混合液，得到標題化合物(9.8g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 174，176(M+H)+。
實施例40B5-溴-2-氯-3-吡啶醇將實施例40A產物(9.8g，56.3mmol)和NaOH(2.40g，100mmol)的水(100mL)溶液用NaOCl(35ml 10％水溶液)處理。室溫下，將反應混合液攪拌16小時，用乙酸(5ml)猝滅，用乙酸乙酯(500mL)提取，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2(3％MeOH/CH2Cl2)純化得到標題化合物(11.20g，96％收率)，為黃色固體。MS(DCI/NH3)m/z 208，210(M+H)+。
實施例40C5-溴-2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶將實施例40B產物(11.2g，53.1mmol)的乙醚(50mL)液加入到NaH(1.69g，70mmol)在DMF(300mL)和乙醚(60mL)的混懸液中。室溫下，將該混合液攪拌30分鐘，然後用氯甲基甲基醚(5.65g，70mmol，AldrichChemical Co.)的乙醚(30mL)溶液處理。室溫下攪拌2小時後，通過小心加入水(200mL)猝滅混合液。將該水性混合液用乙醚(300mL)提取，將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2(乙酸乙酯/己烷(1/4))純化得到標題化合物(8.29g，61％收率)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 252，254(M+H)+。
實施例40D(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯將實施例15B產物(1.0g，5.0mmol)的無水甲苯(50mL)溶液用實施例40C產物(1.27g，5.0mmol)、Pd2(dba)3(0.093g，0.1mmol)、BINAP(0.126g，0.2mmol)和叔丁醇鈉(0.83g，8.6mmol)處理。在80℃下，將反應混合液加熱4小時。將混合液冷卻至室溫，用乙醚(100mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2層析(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(1.0g，52％收率)，為黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
實施例40E(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽將實施例40D產物(0.60g，1.62mmol)的乙腈(8mL)液用Amberlist樹脂(7.5g)處理，在室溫下振搖48小時。過濾除去樹脂，減壓濃縮濾液。殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物的游離鹼(0.121g)，為白色固體。將該游離鹼的EtOH液用4-甲苯磺酸(0.102g，1eq)處理10分鐘。減壓除去溶劑得到標題化合物(222mg，33％收率)，為白色固體。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.06(d，J＝12.0Hz，1H)，2.37(d，J＝12.0Hz，1H)，3.28-3.35(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，4.65(s，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3O4SCl·0.2TsOH·0.60H2O分析計算值C，49.87；H，5.19；N，9.48。實測值C，49.86；H，5.36；N，9.52。
實施例413-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)根據實施例37B中說明的方法，將實施例36的產物(1.6mmol)氫化，得到游離鹼(86％收率)。將該游離鹼與4-甲苯磺酸鹽(2.0eq)混合，將得到的固體從乙醇/乙酸乙酯中重結晶，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.73-1.83(m，1H)，1.92-2.35(m，5H)，2.47(s，3H)，3.71-3.82(m，3H)，3.94(br d，J＝15Hz，1H)，4.27(br d，J＝15Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，4H)，7.80(m，1H)，8.0-8.09(m，2H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+，221(M+NH4)+；C12H17N3·C14H16O6S2分析計算值C，57.02；H，6.07；N，7.67。實測值C，56.88；H，6.17；N，7.57。 實施例422-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽實施例42A5-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁基酯在通氮氣下，將2-5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(390mg，3.5mmol)(根據Sturm和Henry(J.Med.Chem.，(1974)，17，481的方法製備)用3-溴吡啶(545mg，3.5mmol)、BINAP(92mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.07mmol)和叔丁醇鈉(431mg，4.5mmol)的甲苯(10mL)液處理。在75℃5℃下，將混合液加熱2小時，將混合液冷卻至室溫，用二碳酸二叔丁基酯(1.5g，6.9mmol)處理，然後再攪拌16小時。將反應混合液過濾，減壓濃縮。殘留物經層析純化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯9∶1至1∶1)，得到標題化合物(193mg，19％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+，307(M+NH4)+。
實施例42R2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽按實施例42A產物(137mg，0.6mmol)用1∶1CH2Cl2和TFA混合液(3mL)處理。2小時後，減壓除去溶劑，殘留物經層析純化(SiO2，CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至95∶4.5∶0.5)，得到游離鹼。將該游離鹼用過量的1M HCl的乙醚液處理得到標題化合物(65mg，37％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04-2.17(m，2H)，2.21-2.25(m，2H)，3.5-3.69(m，3H)，3.90(d，J＝11.63Hz，1H)，4.00(br s，1H)，4.45(br s，1H)，7.87(dd，J＝5.01，8.82Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.01，9.16Hz，1H)，8.00(d，J＝5.08Hz，1H)，8.28(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 190(M+H)+，207(M+NH4)+；C11H15N3·2.1HCl·0.4C4H8O2分析計算值C，50.27；H，6.80；N，13.96。實測值C，50.05；H，7.12；N，14.34。
實施例43(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例43A3-溴-5-甲氧基吡啶將NaH(0.47g，19.6mmol)的DMF(20mL)混懸液小心用甲醇(0.59g，18.4mmol)處理。30分鐘後，將混合液用3，5-二溴吡啶(4.0g，16.9mmol)的DMF(5.0mL)溶液處理。攪拌過夜後，將反應混合液用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用乙醚(200mL)提取。將有機相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2層析(CH2Cl2)純化得到標題化合物(2.24g，70％收率)，為黃色固體。
實施例43B(1S，4S)-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和實施例43A產物偶合，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+。
實施例43C(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例43B產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.82-2.01(m，2H)，3.02(d，J＝10Hz，1H)，3.08(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.87(s，1H)，4.32(s，1H)，6.33(t，J＝2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C25H31N3O7S2·0.78H2O分析計算值C，52.89；H，5.86；N，7.40。實測值C，52.63；H，5.91；N，7.12。
實施例44(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例44A(1R，4R)-5-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例15B產物和3，5-二溴吡啶，得到標題化合物。
實施例44B(1R，4R)-5-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例32A中說明的方法，處理實施例44A的產物，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實施例44C(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例44B產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.10(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，2.31(dt，J＝1.0，11.0Hz，1H)，3.38(d，J＝2.0Hz，2H)，3.42(d，J＝1.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.56(s，1H)，4.82(s，1H)，7.50(dd，J＝1.0，4.0Hz，1H)，8.23(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+，218(M+NH4)+；C18H20N4O3S·0.50H2O分析計算值C，56.68；H，5.55；N，14.69。實測值C，56.92；H，5.48；N，14.29。
實施例45(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例45A(1S，4S)-5-(6-氯-5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例40D中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和實施例40C產物，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+。
實施例45B(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽將實施例45A產物(1.00g，2.7mmol)的EtOH(2.0mL)溶液用4NHCl/二氧六環(5mL)處理，然後在60℃下加熱4小時。將反應混合液冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘留物經SiO2(10％MeOH/CH2Cl2/1％NH4OH)純化得到標題化合物的游離鹼(0.424g)，為淺黃色固體。將該游離鹼用4-甲苯磺酸(0.356g，1eq)在最少量的EtOH中的溶液處理10分鐘，然後減壓濃縮得到標題化合物(0.78g，72％收率)，為白色固體。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.08(d，J＝12.0Hz，1H)，2.28(d，J＝12.0Hz，1H)，3.32-3.38(m，3H)，3.70(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，4.52(t，J＝1.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+，243(M+NH4)+；C17H20N3ClO4S·3.0 H2O分析計算值C，45.18；H，5.80；N，9.30。實測值C，45.12；H，5.68；N，9.29。
實施例46(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例46A(1R，4R)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產物與2-甲氧基-5-溴吡啶(從Frontier Scientific購買)，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H)+。
實施例46B(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例46A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.28(d，J＝11.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.48(t，J＝1.0Hz，1H)，4.61(s，1H)，6.84(d，J＝11.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 206(M+H)+；C18H23N3O4S·0.45·0H2O分析計算值C，56.07；H，6.25；N，10.90。實測值C，56.14；H，6.12；N，10.52。
實施例47(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例47A(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產物與2-氯-5-碘-3-甲基吡啶(按美國專利5,733,912製備)，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 324(M+H)+。
實施例47B(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2 5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例47A產物，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.89(d，J＝10.0Hz，1H)，1.98(d，J＝10.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，3.00(dd，J＝1.0，10.0Hz，1H)，3.09(s，2H)，3.63(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.88(s，1H)，4.29(s，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+；C18H22N3O3SCl·0.2H2O分析計算值C，54.12；H，5.65；N，10.52。實測值C，54.21；H，5.80；N，10.18。
實施例48(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例48A(1R，4R)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產物與2，3-二氯-5-碘吡啶(按美國專利5,733,912製備)，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 344(M+H)+。
實施例48B(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例48A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，3.47(s，2H)，3.72(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.53(t，J＝1.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77(d，J＝3.0 Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 244(M+H)+；C17H19N3O3SCl2·0.05EtOH分析計算值C，49.06；H，4.65；N，10.04。實測值C，49.22；H，5.04；N，11.05。
實施例496-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例49A2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯室溫下，將實施例35B產物(140mg，0.568mmol)的CH2Cl2溶液順次用三乙胺和二碳酸二叔丁基酯處理。將該溶液攪拌2小時，用飽和K2CO3水溶液稀釋，用CH2Cl2(2X)提取。將有機提取液合併，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到190mg無色油狀物。在1atm的氫氣下，將該油狀物與10％Pd/C(20mg)的MeOH(10mL)混懸液攪拌6小時。通過Celite墊層濾除催化劑(CH2Cl2洗滌)。濃縮濾液得到標題化合物(106mg，91％)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+。
實施例49B6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例49A產物和2-氯-5-碘吡啶，得到標題化合物(30％收率)，為淺黃色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z324，326(M+H)+。
實施例49C6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷二(4-甲苯磺酸鹽)將實施例49B(40mg，0.12mmol)的EtOAc(3mL)溶液用對甲苯磺酸一水合物(59mg，0.31mmol)處理。將該溶液回流2小時，冷卻至室溫，形成沉澱。將沉澱用乙醚(2X)研磨，高真空下放置，得到70mg(85％)的標題化合物，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.92(m，1H)，2.14-2.28(m，3H)，2.99(s，6H)，2.99(dt，J＝5.5，12.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.6，13.4Hz，1H)，3.56(d，J＝12.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝4.4，12.1Hz，1H)，4.38(m，2H)，7.25(dd，J＝3.2，9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，4H)，7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，4H)，7.78(d，J＝2.9Hz，1H)；MS(CI/NH3)m/z 224，226(M+H)+；C11H14ClN3·2.5C7H8O3S·0.5H2O分析計算值C，51.61；H，5.32；N，6.34。實測值C，51.31；H，5.43；N，6.21。
實施例50(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例50A(1R，4R)-5-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯根據實施例38A中說明的方法，處理實施例44A產物，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
實施例50B(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷雙(4-甲苯磺酸鹽)按實施例2B中說明的方法，處理實施例50A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.26(d，J＝12.0Hz，1H)，2.25(d，J＝12.0Hz，1H)，3.41-3.52(m，3H)，3.82(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.65(t，J＝1.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，8.14(dd，J＝1.0，3.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCL/NH3)m/z 219(M+H)+；C24H30N4O7S2·0.40TsOH·1.0H2O分析計算值C，50.49；H，5.57；N，8.79。實測值C，50.53；H，5.75；N，8.76。
實施例51(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例51A5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶將實施例40B產物(1.2g，5.8mmol)的乙醚(5mL)溶液加入到NaH(181mg，7.5mmol)的乾燥DMF(30mL)和乙醚(6mL)的混懸液中。室溫下攪拌30分鐘後，將混合液用碘甲烷(1.06g，7.5mmol)的乙醚(3mL)溶液處理，再繼續攪拌30分鐘。將反應混合液用水(20mL)猝滅，用乙醚(100mL)提取，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經SiO2(乙酸乙酯/己烷，1/4)純化，得到標題化合物(0.32g，25％)，為無色油狀物。MS(DCI/NH3)m/z 222/224/226(M+H)+。
實施例51B(1R，4R)-5-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯按實施例15C中說明的方法，處理實施例15B產物和實施例51A產物，得到標題化合物(74％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
實施例51C(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例51B產物，得到標題化合物(50％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.82(d，J＝12.0Hz，1H)，1.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.97(s，3H)，3.58(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.89(s，1H)，4.46(s，1H)，4.79(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 240(M+H)+；C18H22N3O4SCl·0.25TsOH·0.60H2O分析計算值C，50.93；H，5.45；N，9.02。實測值C，50.94；H，5.57；N，8.95。
實施例52(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽實施例52A(1S，4S)-5-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例15C中說明的方法，處理(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(330mg，1.6mmol)(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和5-溴嘧啶(從Acros Scientific購買)，得到標題化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+H)+。
實施例52B(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷4-甲苯磺酸鹽按實施例2B中說明的方法，處理實施例52B產物，得到標題化合物(33％收率)。1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.87-2.01(m，2H)，3.01-3.16(m，3H)，3.67(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，3.79(s，1H)，4.37(s，1H)，8.06(s，2H)，8.57(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 177(M+H)+；C16H20N4O3S·0.10TsOH·0.25H2O分析計算值C，54.19；H，5.80；N，15.14。實測值C，54.24；H，5.89；N，15.17。
實施例53(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例53A(1S，4S)-5-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem，(1988)31，1598-1611中說明製備)和3-溴喹啉(從Aldrich Chemical Co.購買)偶合，得到標題化合物。
實施例53B(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例34B中說明的方法，處理實施例53A產物，得到粗品鹽酸鹽。將該粗品鹽酸鹽經製備HPLC(Waters Nova-Pak HR C186μm 6025×100mm，0-95％CH3CN/10mM NH4OAc 10分鐘，流速40mL/min)純化，減壓除去溶劑後，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.90(s，3H)，2.06(br d，J＝11Hz，1H)，2.24(br d，J＝11Hz，1H)，3.30(br s，2H)，3.41(d，J＝10Hz，1H)，3.84(d，J＝10Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.80(br s，1H)，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.73(br d，J＝7Hz，1H)，7.87(br d，J＝7Hz，1H)，8.51(br d，J＝3Hz，1H)。
實施例54(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例54A(1S，4S)-5-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，將(1S，4S)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(按J.Med.Chem.，(1988)31，1598-1611中說明製備)和5-溴-3-甲基異噻唑(根據美國專利3,840,665製備)偶合，得到標題化合物。
實施例54B(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例53B中說明的方法，處理實施例54A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHzδ1.84(s，3H)，1.86(m，1H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.18(s，3H)，3.06(m，2H)，3.16(br d，J＝10Hz，1H)，3.30(m，1H)，4.05(br s，1H)，4.17(br s，1H)，5.99(s，1H)。
實施例55(1R，4R)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽實施例55A(1R，4R)-5-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按實施例1A中說明的方法，處理實施例15B產物和2-溴噻吩並[3，2-b]吡啶(按J.Het.Chem.，(1984)，785-789中說明製備)，得到標題化合物。
實施例55B(1R，4R)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷乙酸鹽按實施例53B中說明的方法，處理實施例55A產物，得到標題化合物。1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.92(s，3H)，2.04(br d，J＝11Hz，1H)，2.26(br d，J＝11Hz，1H)，3.28(m，1H)，3.41(m，2H)，3.74(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.33(br s，1H)，4.53(br s，1H)，6.18(s，1H)，7.01(dd，J＝8，4Hz，1H)，8.01(br d，J＝8Hz，1H)，8.29(br d，J＝4Hz，1H)。
實施例569-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷富馬酸鹽實施例56A9-甲基-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯0℃下，將9-甲基-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷(4.60g，33mmol)(根據美國專利2,999,091中說明製備)在CHCl3(50ml)中用三乙胺(6.7g，66mmol)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66mmol)處理。將混合液溫熱至室溫，攪拌12小時.將反應混合液順次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機提取相干燥(MgSO4)，減壓濃縮得到標題化合物(99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
實施例56B3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根據實施例36中說明的方法，處理實施例56A產物(33mmol稱量)，得到標題化合物(51％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+，241(M+NH4)+。
實施例56C9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯根據實施例15C中說明的方法，將實施例56B產物(17mmol)和2-氯-5-碘吡啶(21mmol)偶合，得到標題化合物(21％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+，355(M+NH4)+。
實施例56D9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷富馬酸鹽根據實施例15D中說明的方法，將實施例56C產物用三氟乙酸處理。經層析(SiO2；10％MeOH∶89％CH2Cl2∶1％NH4OH)純化後，將游離鹼與富馬酸(1.1eq)在熱EtOAc中混合。冷卻後，分離固體的標題化合物，97％收率。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.84-2.08(m，3H)，2.22-2.56(m，3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.16-3.29(m，2H)，3.58(d，J＝4.5，13.5Hz，1H)，4.47-4.55(m，1H)，4.57-4.66(m，1H)，6.67(s，2H)，7.25(s，2H)，7.86(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+，255(M+NH4)+；C12H16ClN3·C4H4O4分析計算值C，54.32；H，5.70；N，11.88。實測值C，54.33；H，5.77；N，11.77。
實施例573-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)實施例57A3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷根據實施例1A中說明的方法，處理3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷(根據Garrison，G.L等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中說明製備)和3-溴吡啶。試劑的比例根據實施例1A作如下變化Pd2(dba)3(0.02eq)、BINAP(0.05eq)和NaOt-Bu(1.7eq)。經層析(矽膠；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)純化後，得到標題化合物，25％收率。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
實施例57B3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷雙(4-甲苯磺酸鹽)將實施例57A產物用對甲苯磺酸(2.0eq)處理，將得到的固體從乙醇/乙醚中重結晶，得到標題化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.04(m，2H)，2.37(s，6H)，2.39(m，2H)，3.23(m，2H)，3.31(m，2H)，3.59(bd，J＝13，24Hz，2H)，4.04(bd，12，14Hz，2H)，7.23(d，J＝8.09Hz，4H)，7.67(d，J＝8.09Hz，4H)，7.88(dd，J＝5.52，8.83Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，8.50(d，J＝2.57Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z204(M+H)+；C12H17N3·2.2TsOH·H2O分析計算值C，56.01；H，6.04；N，7.15。實測值C，56.25；H，6.10；N，6.79。
實施例583-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽實施例58A3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷根據實施例57A中說明的方法，處理3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷(根據Garrison，G.L.等，J.Org.Chem.，58，27，(1993)7670中說明製備)和2-氯-5-碘吡啶。粗產物經快速層析(矽膠；CHCl3∶MeOH∶NH4OH；90∶5∶1)純化後，得到標題化合物(10％收率)。MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+。
實施例58B3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷4-甲苯磺酸鹽將實施例58A產物用對甲苯磺酸(1.0eq)處理，將得到的固體用乙醇/乙醚重結晶，得到標題化合物(53％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.00(m，2H)，2.31(bs，2H)，2.37(s，3H)，3.10(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(bd，J＝13，22Hz，2H)，3.85(bd，11，19Hz，2H)，7.23(d，J＝8.14Hz，2H)，7.34(d，J＝8.13Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.05，8.81Hz，1H)，7.70(d，J＝8.13Hz，2H)，8.15(d，J＝3.39Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+；C12H16ClN3·1.1TsOH·0.5H2O分析計算值C，54.25；H，5.96；N，9.63。實測值C，54.05；H，5.60；N，9.61。
實施例596-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷實施例59A2-[(2-硝基苯基)磺醯基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯通氮氣下，將2-氮雜二環[2.2.1]庚-5-烯(52.5g，54mmol)(根據J AmChem.Soc.，(1985)107，1768中說明製備)、2-硝基苯磺醯氯(119.6g，54mmol)和三乙胺(75mL，0.54mmol)在二氯甲烷(500 mL)中混合，攪拌16小時。將反應混合液用水(500mL)猝滅，分離兩相。將有機相用2M HCl(5×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物經矽膠層析(先用氯仿，再用己烷∶EtOAc 95∶5至8∶2)純化得到標題化合物(23g，23％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+；298(M+NH4)+。
實施例59B3-苄基-6-[(2-硝基苯基)磺醯基]-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷於-78℃下，將臭氧(O3/O2)鼓泡通入實施例59A產物(5.6g，2mmol)的甲醇(100mL)溶液中。1小時後，向反應混合液中通入氧氣流以除去過量臭氧。將該混合液用二甲硫(2mL)處理，將反應混合液溫熱至室溫。30分鐘後，加入苄胺鹽酸鹽(25g，170mmol)和3A分子篩(30g)。2小時後，加入NaBH3CN(6.3g，10mmol)，再將反應混合液攪拌16小時。過濾除去固體，減壓濃縮濾液。將殘留物用水(150mL)稀釋，用6N HCl(200mL)酸化，攪拌16小時。加入固體NaOH使混合液至pH約13。將該混合液用EtOAc(5×200mL)提取。合併提取液，乾燥(K2CO3)，濃縮。殘留物經矽膠層析(CHCl3∶MeOH 100∶0至95∶5)純化得到標題化合物(2.0g，28％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 288(M+H)+。
實施例59C3-苄基-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷將實施例59B產物(1.98g，5mmol)的DMF(5mL)溶液用巰基乙酸(0.7ml，10mmol)和氫氧化鋰(0.48g，20mmol)處理。氮氣下攪拌2小時後，將反應混合液倒入飽和Na2CO3(20mL)中，用EtOAc(5×20mL)提取。合併提取液，乾燥(K2CO3)，減壓濃縮。殘留物經矽膠(CHCl3∶MeOH∶NH4OH 95∶5∶0至9∶1∶0.1)純化得到標題化合物(450mg，45％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 203(M+H)+。
實施例59D3-苄基-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷按實施例1A中說明的方法，將實施例59C產物(290mg，1.4mmol)和3-溴吡啶(340mg，2.15mmol)偶合，得到標題化合物(306mg，90％收率)。MS(DCI/NH3)m/e 280(M+H)+。
實施例59E6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷在氫氣(60psi)下，將實施例59D產物(290mg，1.1mmol)的乙醇(2.9mL)溶液用20％Pd(OH)2/C(117mg)處理36小時。將反應混合液過濾，減壓除去溶劑。殘留物經層析純化(SiO2；CHCl3∶MeOH∶NH4OH，9∶1∶0至9∶1∶0.1)，得到標題化合物(42mg，21％收率)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.17(br s，1H)，2.91(br s，1H)，3.40-3.70(m，8H)，4.51(m，1H)，7.84-7.85(m，2H)，8.09(m，1H)，8.19(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 190(M+H)+。
實施例603-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)
實施例60A3-苄基-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq)的二氯甲烷溶液處理實施例59C產物4小時。減壓除去溶劑，殘留物經層析純化得到標題化合物。
實施例60B3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁基酯根據實施例59E的方法，處理實施例60A產物得到標題化合物。
實施例60C3-(3-吡啶基)-3，6-二-氮雜二環[3.2.1]辛烷雙(4-甲苯磺酸鹽)根據實施例2B的方法，處理實施例60B產物，得到標題化合物。
體外數據菸鹼乙醯膽鹼受體結合能力的測定按以下說明對本發明化合物進行體外抑制菸鹼性乙醯膽鹼受體試驗，發現對該受體的有效結合劑。按如下方法進行菸鹼性乙醯膽鹼通道受體結合配體能力的體外測定方案。
用大鼠全腦的粗突觸膜製備物實現[3H]-金花雀鹼([3H]-CYT)與神經菸鹼性乙醯膽鹼受體的結合(Pabreza等，Molecular Pharmacol.，1990399)。將洗滌的膜在-80℃儲存備用。將冰凍的等份樣品緩慢融化，在20體積的緩衝液(含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4@4℃)中再混懸。在20,000×g下離心15分鐘後，再將沉澱混懸於30體積的緩衝液中。
將試驗化合物溶於水中使成10mM儲備液。然後將每份溶液用緩衝液(同上)稀釋(1∶100)，再進行幾個系列的log稀釋，製成10-5至10-11M的試驗溶液。
向含有終體積為500μL的上述濃度範圍的試驗化合物和[3H]-CYT(1.25nM)的一式三份試管中，加入勻漿(含125-150μg蛋白質)。在4℃下，將樣本孵育60分鐘，然後通過用0.5％聚乙烯亞胺預浸泡的Whatman GF/B濾器快速過濾，用3×4 mL冰冷卻的緩衝液洗滌。將濾器在4mL Ecolume(ICN)中計數。測定10μM(-)-菸鹼存在下的非特異性結合，其值用總結合的百分數表示。用RS-1(BBN)非線性最小二乘方曲線擬合程序確定IC50值，用Cheng和Prusoff校正(Ki＝IC50/(1+[配體]/配體Kd)將IC50值轉化為Ki值。
表1中給出詳細結果。各實施例編號與以上說明的合成實施例編號一致。實施例1-17和20-59是本發明化合物。實施例18和19是對照化合物。實施例18是6-氯-2-吡啶基[2.2.1]衍生物，對應於實施例1，6-氯-3-吡啶基衍生物；實施例19是6-氯-2-吡啶基[3.2.1]衍生物，對應於實施例12，6-氯-3-吡啶基[3.2.1]衍生物。由於Ki值越低越合乎要求，所以結合數據表明本發明的3-吡啶基衍生物化合物比2-吡啶基衍生物化合物對神經菸鹼性乙醯膽鹼受體具有更高的親和性。
表1結合數據
體內數據小鼠熱板實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的有效性的測定利用體內試驗方法測定小鼠熱板實驗中作為鎮痛劑的菸鹼性乙醯膽鹼受體配體的有效性。
各劑量組採用不同組別的小鼠(n＝8/組)。所有藥物均通過腹腔內途徑給藥。將試驗藥物溶於水中使成6.2mM儲備液。以62μmol/kg劑量，給予小鼠該溶液(10mL/kg體重)。類似地給予較低劑量，接著以半-log增長量給予該儲備液的系列稀釋液。服藥後30分鐘，進行熱板實驗。所用的熱板為自動鎮痛指示器(型號#AHP16AN，OmnitechElectronics，Inc.Of Columbus，Ohio)。熱板的溫度保持在55℃，採用180秒的截止時間。記錄第十次跳動的等待時間作為依賴性測定。相對於對照組，第十次跳動的等待時間增加，即認為有效。
表2顯示試驗劑量中的最小有效劑量(MED)，在該劑量時，發現本發明化合物明顯有效(如上定義)。數據表明本發明化合物在0.62-62μmol/kg劑量範圍內，顯示明顯的抗傷害作用。
表2小鼠熱板數據
本發明化合物局部給藥的劑型包括粉末劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性化合物與藥學上可接受的載體或任何所需的防腐劑、緩衝劑或要求的拋射劑混合。眼部製劑、眼用軟膏劑、粉末劑及溶液劑也包括在本發明範圍之內。
可改變本發明藥用組合物中活性組分的實際劑量水平，以得到能對於特定患者、組合物及給藥方式達到所需治療反應的有效活性化合物的量。所選擇的劑量水平依據特定化合物的活性、給藥途徑、所治療症狀的嚴重程度以及所治療患者的疾病和先前用藥史而定。但是，一般先從低於達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然後逐漸增加劑量直至達到所要求的效果，這在本領域技術範圍內。
當在以上或其它治療中使用本發明化合物時，可使用治療有效量的純品形式或存在的藥學上可接受的鹽、酯或前藥形式的其中一種本發明化合物。另外，本發明化合物可以以藥用組合物形式給藥，該藥用組合物含有主要化合物並結合一或多種藥學上可接受的賦形劑。術語本發明化合物的「治療有效量」是指對任何療法能提供合理益處/風險比的足以治療疾病的化合物的量。但是，需清楚的是，本發明化合物及組合物的總日劑量將由主治醫生根據合理的醫療判斷範圍決定。對於任何具體患者的具體治療有效量將根據多種因素變化，包括所治療的疾病和疾病的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、健康狀況、性別以及飲食；給藥時間、給藥途徑以及所用具體化合物的排洩率；療程；與所用具體化合物聯合或同時使用的藥物；以及醫學領域熟知的其它因素。例如，一般先從低於達到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然後逐漸增加劑量直至達到所要求的效果這在本領域技術範圍內。
給予人或低級動物的本發明化合物的總日劑量可在約0.001-1000mg/kg/日的範圍。口服給藥，更優選的劑量在約0.001-5mg/kg/日的範圍。如果要求，可將有效的日劑量分為多次給藥的多劑量；因此，單一劑量組合物可含有達到該日劑量的亞多劑量的量。
本發明化合物還提供藥用組合物，其包含與一或多種無毒性藥學上可接受的載體一起配製的本發明化合物。可將藥用組合物製成專供口服給藥的固體或液體形式、供非腸道注射或供直腸給藥。
可將本發明藥用組合物通過口服、直腸、非腸道、腦池內、陰道內、腹腔內、局部(以粉末劑、軟膏劑或滴劑形式)、頰內給藥形式或以口腔或鼻腔噴霧劑形式給予人或其它動物。此處所用術語「非腸道」是指給藥的方式，包括靜脈內、肌內、腹腔內、胸骨內、皮下及關節內注射或輸注。
供非腸道注射的本發明藥用組合物包括藥學上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、混懸液或乳液及供給藥前即刻製成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末劑。適當的含水和非水載體、稀釋劑、助溶劑或介質的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機酯(如油酸乙酯)及其適當的混合物。可例如通過使用包衣材料如卵磷酯、通過保持分散液中所要求的粒子體積以及通過使用表面活性劑，來保持適當的流動性。
這些組合物還可含有添加劑，如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。可通過夾附各種抗細菌和抗真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，確保防止微生物的作用。還可按要求包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。通過加入延長吸收的物質(如單硬脂酸鋁和明膠)，可製得延長吸收的注射用藥物形式。
在某些情況下，為延長藥物的作用，希望減慢皮下或肌內注射藥物的吸收。這可通過採用水溶性較差的晶體或無定型物的液體混懸液實現。藥物的吸收速率取決於溶解的速率，而溶解速率取決於晶體的體積和晶型。另外，非腸道給藥藥物形式的延遲吸收可通過將藥物溶於或混懸於油性介質中實現。
儲存型注射劑可通過在生物可降解性多聚物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成該藥物的微囊基質製備。根據藥物與多聚物的比率以及所用特定多聚物的性質，可以控制藥物釋放的速度。其它生物可降解性多聚物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存型注射劑還可通過將藥物包埋於與肌體組織相容的脂質體或微乳液中製備。
可將注射劑滅菌，例如通過經阻滯細菌的濾器過濾或者採用在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，該固體組合物可在臨用前將其溶於或分散於無菌水或其它無菌注射介質中。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性、藥學上可接受的賦形劑或載體(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或a)填充劑或填料，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保溼劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，如石蠟；f)吸收加速劑，如季銨化合物；g)溼潤劑，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，如高嶺土和皂土粘土以及i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。對於膠囊劑、片劑和丸劑，劑型中還可包含緩衝劑。
在軟和硬明膠膠囊中，還可使用類似類型的固體組合物作為填充劑，採用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
可用包衣和包殼(如腸溶衣)以及藥物製劑領域熟知的其它包衣製備固體劑型的片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑。這些固體劑型任選含有遮光劑，並且可以是一種只在或優先在胃腸道的某一部分釋放、任選以延遲方式釋放活性組分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟類。
該活性化合物也可以是微囊形式，如果適當，可包含一或多種以上提到的賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，這些液體劑型可包含本領域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還包括添加劑，如潤溼劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除活性化合物外，混懸液還可包括懸浮劑，如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂-瓊脂、黃耆膠及其混合物。
直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，其可通過將本發明化合物與適當非刺激性賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合製備，這些賦形劑或載體室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道內融化而釋放出活性化合物。
還可以以脂質體形式給予本發明化合物。如本領域所知，脂質體一般源於磷脂或其它脂質物質。脂質體可通過分散於水溶性介質中的一或多層水合液體晶體形成。可使用任何無毒的、生理上可接受的並且能形成脂質體的可代謝脂質。除本發明化合物外，本發明脂質體形式組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質為可單獨或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體的方法在本領域是已知的。見，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。
給予哺乳動物的不同化合物在體內轉化而形成的本發明化合物也包括在本發明的範圍之內。
本發明化合物可以以非溶劑化物及溶劑化物形式存在，包括水合物形式，如半-水合物。一般地，對本發明來講，帶有藥學上可接受的溶劑(如其中的水和乙醇)的溶劑化物形式等同於非溶劑化物形式。
本發明化合物可具有抗通過中樞神經系統誘導的疾病的活性。以下參考文獻說明可由菸鹼性乙醯膽鹼受體影響的各種疾病1)Williams，M.；Arneric，S.P.Beyond the Tobacco Debatedissecting outthe therapeutic potential of nicotine」，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(8)1035-1045；2)Arneric，S.P.；Sullivan，J.P.；Williams，W.神經菸鹼性乙醯膽鹼受體。用於中樞神經系統的新的靶向藥物(Neuronal nicotinic acetylcholine receptors Novel targets for centralnervous system theraputics).，InPsychopharmacologyThe FourthGeneration of Progress.Bloom FE，Kupfer DJ(Eds)，Raven Press，NewYork(1995)95-109；3)Arneric，S.P.；Holladay，M.W.；Sullivan，J.P.作為治療阿爾滋海默氏病的新的治療策略的膽鹼能通道調節劑(Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy forAlzheimer’s disease)，Exp.Opin.Invest.Drugs(1996)5(1)79-100；4)Lindstrom，J.健康和疾病中的菸鹼性乙醯膽鹼受體(NicotinicAcetylcholine Receptors in Health and Disease Molecular Neurobiology)(1997)15193-222；和5)Lloyd，GK；Menzaghi，F；Bontempi B；Suto，C；Siegel，R；Akong，M；Stauderman，K；Velicelebi，G；Johnson，E；Harpold，M M；Rao，T S；Sacaan，A I；Chavez-Noriega，L E；Washburn，M S；Vernier，J M；Cosford，N D P；McDonald，L A作為治療劑的亞型選擇性神經菸鹼性乙醯膽鹼受體激動劑(The potential of subtype-selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeuticagents)，Life Sciences(1998)62(17/18)1601-1606。這些疾病包括，但不限於下列疼痛(參考文獻1和2)、阿爾滋海默氏病(參考文獻1-5)、帕金森氏病(參考文獻1、4和5)、記憶功能異常、Tourette氏症候群(參考文獻1、2和4)、睡眠紊亂(參考文獻1)、注意力不集中的過多反應症候群(參考文獻1和3)、神經變性、炎症、神經保護(參考文獻2和3)、肌萎縮性側索硬化、焦慮(考慮文獻1、2和3)、狂躁症、精神分裂症(參考文獻1、2和4)、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發的痴呆、癲癇(參考文獻1、2和4)、尿失禁(參考文獻1)、Crohn氏病、偏頭痛、經前症候群、勃起功能異常、物質濫用、戒菸(參考文獻1和2)以及腸炎症候群(參考文獻1和4)。
通過以上說明和實例說明了本發明。由於許多改變對於本領域技術人員來講是非常明顯的，所以這些說明並不限定本發明。因此所附權利要求書的範圍及精神內的所有這些改變都包含於本發明中。
在不背離以下權利要求書中定義的本發明的概念和範圍之下，可對本發明方法的組合物、操作和安排做出改變。
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中V選自共價鍵和CH2；W選自共價鍵、CH2和CH2CH2；X選自共價鍵和CH2；Y選自共價鍵、CH2和CH2CH2；Z選自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；L1選自共價鍵和(CH2)n；n是1-5；R1選自 和 R2選自氫、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氫-3-吡啶基羰基、羥基、羥基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4選自氫、烷基和滷素；R5選自氫、烷氧基、烷基、滷素、硝基和-NH2；R6選自氫、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、鏈炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺醯基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、滷代烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8獨立選自氫和烷基；條件是不包括下列化合物，3-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；8-(6-氯-3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和8-(6-氯-2-吡嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；以及進一步的條件是當V和X各自是共價鍵；W、Y和Z各自是CH2；並且L1是共價鍵時，則R1不是
2.權利要求1的式II化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
3.權利要求2的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(呋喃並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
4.權利要求2的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
5.權利要求4的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-[5-羥基-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；和(1S，4S)-2-(5-氨基磺醯基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
6.權利要求2的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
7.權利要求6的化合物，其選自(1S，4S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1S，4S)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；和(1S，4S)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
8.權利要求1的式III化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
9.權利要求8的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(噻吩並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(呋喃並[3，2-b]吡啶-2-基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(4-氯-1-2，3-二氮雜萘基)-5-甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基羰基-3-噠嗪基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-嘧啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-喹啉基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(3-甲基-5-異噻唑基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
10.權利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
11.權利要求10的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-氰基甲基-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-硝基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氨基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-[5-(苄氧基)-3-吡啶基]-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基羰基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-羥基亞氨基甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(2-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-甲基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷；和(1R，4R)-2-(5-氨基磺醯基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
12.權利要求8的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
13.權利要求12的化合物，其選自(1R，4R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；(1R，4R)-2-(3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；和(1R，4R)-2-(6-氯-3-吡啶基)-2，5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。
14.權利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是(CH2)q；以及R1是
15.權利要求14的化合物，它是(1R，4R)-2-(3-吡啶基甲基)-2，5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷。
16.權利要求1的式IV化合物或其藥學上可接受的鹽 Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
17.權利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2。
18.權利要求17的化合物，它是3-(3-噠嗪基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
19.權利要求16的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
20.權利要求19的化合物，其選自3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
21.權利要求1的式V化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
22.權利要求21的化合物，其中L1是共價鍵；以及R1是
23.權利要求1的式VI化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
24.權利要求23的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
25.權利要求24的化合物，其選自2-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
26.權利要求1的式VII化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
27.權利要求26的化合物，其中L1是共價鍵；以及R1是
28.權利要求27的化合物，其選自(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
29.權利要求1的式VIII化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
30.權利要求29的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
31.權利要求30的化合物，其選自9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
32.權利要求1的式IX化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
33.權利要求32的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
34.權利要求33的化合物，其選自6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1S，5R)-6-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
35.權利要求1的式X化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
36.權利要求35的化合物，其中L1是共價鍵以及R1是
37.權利要求36的化合物，其選自(1R，5R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-3-(3-吡啶基)-3，6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷。
38.權利要求1的式XI化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2CH2和CH2CH2CH2。
39.權利要求38的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共價鍵；以及R1是
40.權利要求39的化合物，其選自3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；9-甲基-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-3-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷；和(1S，6R)-3-(3-吡啶基)-3，9-二氮雜二環[4.2.1]壬烷。
41.權利要求1的式XII化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Z選自CH2和CH2CH2。
42.權利要求41的化合物，其中Z是CH2；L1是共價鍵；以及R1是
43.權利要求42的化合物，其選自3-(3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷；和3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氮雜二環[3.3.1]壬烷。
44.一種藥用組合物，其包含治療有效量的式I化合物和藥學上可接受的載體。
45.一種選擇性控制哺乳動物中神經遞質釋放的方法，它包括給予需要此種治療的哺乳動物治療有效量的式I化合物。
46.一種治療需要此種治療的宿主哺乳動物疾病的方法，它包括給予治療有效量的式I化合物。
47.權利要求46的方法，其中所述疾病選自阿爾滋海默氏病、帕金森氏病、記憶功能異常、Tourette氏症候群、睡眠紊亂、注意力不集中的過多反應症、神經變性、炎症、神經保護、肌萎縮性側索硬化、焦慮症、抑鬱症、狂躁症、精神分裂症、厭食和其它飲食紊亂、AIDS誘發的痴呆、癲癇、尿失禁、Crohn氏病、偏頭痛、經前症候群、勃起功能異常、物質濫用、戒菸以及腸炎症候群。
48.權利要求46的方法，其中所述疾病為疼痛。
全文摘要
用於控制哺乳動物突觸傳遞的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中V選自共價鍵和CH
文檔編號A61P25/00GK1345320SQ00805544
公開日2002年4月17日 申請日期2000年1月25日 優先權日1999年1月29日
發明者W·H·邦內勒, D·B·克裡斯蒂納, J·F·達爾寧, M·J·達特, M·D·梅耶, K·B·賴特, M·R·施裡姆普夫, K·B·西皮, R·B·託彭斯 申請人:艾博特公司