一種生物降解高分子及其製法的製作方法
2023-10-08 03:18:04 2
專利名稱：一種生物降解高分子及其製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有生物降解性的聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物及其製備方法。
生物降解高分子是可以被酶或微生物促進降解，從而分子量下降、失去強度，以至最終降解或為小分子、單體，或成為二氧化碳和水的高分子。由於利用生物降解高分子作為醫用縫合線、骨釘或其他醫用修復材料後，可以利用材料會自行在體內降解和代謝，最終或被排出體外，或被機體所吸收，從而可以免除在器官修復後再需將它們取出的麻煩；用這樣的材料作為藥物載體後可以實現藥物的長期控制釋放或恆速釋放等等，因此生物降解高分子在醫學領域具有十分重要和不可替代的作用。生物降解高分子對於防止環境汙染同樣具有十分重要的意義，一旦它們的價格能夠得到下降，將會在農業、環保等事業上具有不可估量的應用前景。
作為生物降解高分子最重要的應用性能是具有合宜的生物降解速度。脂肪族聚酯由於其中的酯鍵可以水解從而引起主鏈斷裂，因此是一類良好的生物降解高分子。聚己內酯作為一種脂肪族聚酯，既具有生物降解性，又具有優良的藥物通透性，因而是一類較好的生物醫用材料。然而由於聚己內酯的結晶性極強，結晶度很高，使結構較緊密，因此親水性較差、生物降解速度十分緩慢。(中國發明專利ZL92113100.3)上公開通過將聚己內酯同具有優良親水性和生物相容性的聚醚共聚的方法可降低聚己內酯的結晶性和提高共聚物的親水性，達到了改進聚己內酯共聚物生物降解性的目的。鑑於聚丙交酯也是一類脂肪族聚酯，且具有優於聚己內酯的生物降解性能，Teyssie等(Macromolecules,1986,19,1828[美])曾報導通過己內酯同丙交酯的共聚，可以製得既具有優良的藥物通透性，又具有可控生物降解速度的聚己內酯-聚丙交酯共聚物。但是此法需使用特殊的催化劑，製備條件苛刻，所以使整個其聚物的合成步驟較長，製備過程複雜而且此共聚物的親水性能仍然較差，降解速度不易控制。
本發明克服了已有技術中需採用特殊催化劑、且製備方法苛刻以及親水性能差、降解速度不易控制的缺點，而提供了一種聚己內酯、聚醚同聚丙交酯三元共聚物及其製備方法。
本發明的生物降解性聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物的化學結構式如下
式中R=C1～C4k=2～10n=4～440m=4～440p=1～500此共聚物中脂肪族聚酯成分與聚醚成分的聚合單元比，即(m+n)∶p=95∶5～45∶55(mol％)，二種脂肪族聚酯成份的比m∶n=1∶99～99∶1(mol％)。
本發明的聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物的製備方法是採用一步直接共縮聚的方法，即將己內酯、丙交酯和聚醚混勻後，在催化劑存在下於真空條件直接共縮聚。聚合反應溫度為110-170℃，反應時間為12-72小時。
本發明可直接使用無毒性的商品異辛酸亞錫為催化劑，催化劑用量為投料反應物料總重量的0.001～2％，最佳的催化劑用量為投料反應物料總重量的0.005～1.0％，也可使用鈦酸丁酯為催化劑。
本發明共聚物的生物降解速度可以通過調節聚己內酯、聚醚和聚丙交酯三個組分的配比、調節聚醚的種類和分子量，調節聚丙交酯的種類(聚-l-丙交酯，聚-d-丙交酯，聚-d,l-丙交酯及聚-l-丙交酯同聚-d,l-丙交酯的共聚物)等多種因素來調節。
本發明的第一個技術特徵是採用聚醚和聚丙交酯作為聚己內酯的共聚成份，可採用不同的聚醚或聚醚分子量，採用不同的聚丙交酯及其比例，使共聚物具有不同的結晶性和親水性，以達到改變共聚物生物降解速度的目的。
本發明的第二個技術特徵是使用親水性較強的聚醚與脂肪族聚酯共聚，以提高共聚物的親水性，從而達到調節共聚物因酯鍵水解而引起生物降解的目的。
本發明的第三個技術特徵是使用無毒性、已商品化、且已被批准可以用於醫用材料的化學品異辛酸亞錫為催化劑，因此既利於進行大規模生產，也利於將由此方法合成的共聚物應用於製備醫用製品。此外，此技術也可以使用鈦酸丁酯等作為催化劑。
本發明的第四個技術特徵是採用各種單體和原料一步直接合成三元共聚物，具有工藝簡單、流程短、價廉、利於大規模生產的優點。
本發明中的聚己內酯成份是聚ε-甲基己內酯、聚ε-烷基己內酯，所述的烷基為C1-C4的烷基，即聚ε-甲基己內酯、ε-乙基己內酯、聚ε-丙基(或異丙基)己內酯和聚ε-丁基(或異丁基)己內酯中的任一種。最好的是聚ε-己內酯和聚ε-甲基己內酯中的任一種。聚丙交酯成份是聚-l-丙交酯、聚-d-丙交酯、聚-d,l-丙交酯，以及聚-l-丙交酯同聚-d,l-丙交酯的混合物。最好的是聚-l-丙交酯和聚-d,l-丙交酯中的任-種。聚醚成份可以是聚乙撐氧聚醚、聚三亞甲撐氧聚醚、聚四亞甲撐氧聚醚等聚烷撐氧聚醚中的任一種。較佳的是聚乙撐氧聚醚和聚四亞甲撐氧聚醚中的任一種。
本發明的聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物具有優良的生物降解性、良好的藥物通透性、生物相容性和無毒性，且降低聚內酯的結晶性，提高了共聚物的親水性和生物降解速度。是一類新型生物降解高分子，具有廣泛的生物醫學用途。此共聚物的合成方法不需要特殊的反應設備、流程短、工藝簡單、便於工業化生產。由於共聚物產物的性能隨其組成比，以及其中的聚醚種類及分子量，以及丙交酯的種類而改變，因此可以簡單地通過控制投料的組分及其配比，有效方便地調節共聚產物的性能。
實施例1、ε-己內酯8.0克，l-丙交酯25.09，聚乙撐氧聚醚(分子量6000)4.0克，混合均勻後在惰性氣氛(氮氣或氬氣)保護下，加入異辛酸亞錫0.02克，然後在真空條件(低於13Pa)下於120℃反應50小時。得到的三元共聚物特性粘數[η]=1.50(dl/g)，組成比(己內酯單元)∶(乳酸單元)∶(聚醚單元)=0.98∶5.07∶1.00(mol％)，由氯仿溶液所鑄成的薄膜其抗張強度為53.3MPa，斷裂伸長為650％。實施例2、同實施例1的反應操作，採用的投料比為ε-己內酯32.0克，l-丙交酯9.8克，聚乙撐氧聚醚為3.0克，得到的共聚物組成比為(己內酯單元)∶(乳酸單元)∶(聚醚單元)=3.9∶1.86∶1.00(mol％)，特性粘數為1.79dl/g,由氯仿溶液所鑄成的薄膜抗張強度為32.1MPa，斷裂伸長為1304％。實施例3、同實施例1的反應操作，採用d,l-丙交酯及聚四亞甲撐氧聚醚，反應溫度為160℃，反應時間為24小時，得到的共聚物特性粘數為1.75dl/g，實施例4、同實施例1的反應操作，採用聚乙撐氧聚醚6.09,l-丙交酯5.8克，d,l-丙交酯33.50克，ε-己內酯31.20克，在催化劑異辛酸亞錫0.075克作用下，於12Pa和150℃反應28小時。此共聚物由氯仿溶液所成薄膜的抗張強度為40MPa，斷裂伸長為1079％。實施例5、同實施例1方法所製得的(己內酯單元)∶(乳酸單元)∶(聚乙撐氧醚)=3.90∶1.86∶1.00(mol％)的聚己內酯-聚-l-丙交酯-聚乙撐氧聚醚三元共聚物，其[(己內酯單元)+(乳酸單元)]∶(聚醚單元)=85.2∶14.8(mol％)，其中(己內酯單元)∶(丙交酯單元)=67.7∶32.3(mol％)。在pH7.4的磷酸緩衝溶液和37℃溫度下，無酶，有胰酶及有酯酶不同條件時的生物降解速度比較如
圖1所示。生物降解由聚合物特性粘數的下降來表示。圖1、聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物的生物降解性能共聚組成比∶[己內酯單元]∶[乳酸單元]∶[乙撐氧單元](mol％)=3.90∶1.86∶1.00生物降解條件pH7.4,37℃-△-無酶條件-○-胰酶(3mg/10ml)；-□-酯酶(3mg/10ml)實施例6、同實施例1的方法與配比，採用鈦酸丁酯為催化劑，得到的三元共聚物特性粘數[η]=1.21(dl/g)，組成比(己內酯單元)∶(乳酸單元)∶(聚醚單元)=1.25∶2.78=1.00(mol％)。
權利要求
1.一種生物降解高分子，其特徵在於所述的生物降解高分子為聚己內酯-聚丙交酯-聚醚三元共聚物，其化學結構式為
式中R=C1～C4k=2～10n=4～440，m=4～440p=1～500且(m+n)∶p=95∶5～45∶55(mol％)m∶n=1∶99～99∶1(mol％)。
2.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚己內酯是聚ε-己內酯。
3.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚己內酯是聚ε-烷基取代己內酯，所述的烷基為C1-C4的烷基中任一種。
4.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚己內酯是聚ε-甲基己內酯和聚ε-乙基己內酯中的任一種。
5.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚醚是聚乙撐氧聚醚，聚三亞甲撐氧聚醚，聚四亞甲撐氧聚醚中的任一種。
6.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚醚是聚乙撐氧聚醚和聚四亞甲撐氧聚醚中的任一種。
7.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚丙交酯是聚-l-丙交酯，聚-d-丙交酯，聚-d,l-丙交酯，聚-d,l-丙交酯與聚-l-丙交酯的混合物中的任一種。
8.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚丙交酯是聚-l-丙交酯和聚-d,l-丙交酯中的任一種。
9.如權利要求1-8所述的一種生物降解高分子，其特徵在於所述的聚酯部分聚合度為4-440，聚醚部分聚合度為1-500。
10.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子的製法，其特徵在於其二種聚酯聚合單元之和與聚醚聚合單元(烷撐氧單元)投料摩爾比為95∶5～45∶55，聚己內酯同聚丙交酯的聚合單元摩爾比為1∶99-99∶1，使用異辛酸亞錫催化劑，其用量為總投料重量的0.005-1.0％，反應溫度為110-170℃反應時間為12-72小時。
11.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子的製法，其特徵在於所述的催化劑用量為0.01-0.5％。
12.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子的製法，其特徵在於所述的反應溫度為120-160℃。
13.根據權利要求1所述的一種生物降解高分子的製法，其特徵在於所述的反應時間為20-50小時。
全文摘要
本發明涉及一種具有生物降解性的聚己內酯—聚丙交酯—聚醚三元共聚物及其製法。用ε－己內酯或其衍生物同各種丙交酯或其混合物，以及烷撐氧聚醚，在催化劑異辛酸亞錫的作用和真空(低於13Pa)條件下，於110—170℃反應12—72小時，得到的聚己內酯—聚丙交酯—聚醚三元共聚物。其聚醚鏈段分子量可在44—22000之間調節，(聚己內酯+聚丙交酯)同聚醚的聚合單元比可在95∶5～45∶55(mol%)之間調節，聚己內酯同聚丙交酯聚合單元比可在1∶99～99∶1(mol%)之間調節。此聚合物具有優良生物降解性能和力學性能，生物降解速度可以調節，且製備方法簡易，便於生產。
文檔編號C08L67/00GK1237594SQ9810221
公開日1999年12月8日 申請日期1998年6月3日 優先權日1998年6月3日
發明者王身國, 朗美東, 貝建中 申請人:中國科學院化學研究所