新的氨基吡咯並[1,2-a]吲哚和氨基噠嗪並[1,6-a]吲哚衍生物、它們的製備方法以及包...的製作方法

2023-10-10 11:31:09

專利名稱：新的氨基吡咯並[1,2-a]吲哚和氨基噠嗪並[1,6-a]吲哚衍生物、它們的製備方法以及包 ...的製作方法
專利說明新的氨基吡咯並[1，2-a]吲哚和氨基噠嗪並[1，6-a]吲哚衍生物、它們的製備方法以及包含它們的藥物組合物 本發明涉及新的氨基吡咯並[1，2-a]吲哚和氨基噠嗪並[1，6-a]吲哚化合物、它們的製備方法以及包含它們的藥物組合物。
參考文獻提供了大量具有埃布那(eburnane)結構的化合物的實例。特別是專利說明書US 3454583，其提供了長春蔓胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氫-14-羥基-象牙烯寧-14-甲酸甲酯))以及該化合物的舒張血管性質。專利申請FR 2433528和FR 2381048提供了新的20，21-二去甲象牙烯寧(dinoreburnamenine)化合物並且申請EP 0287468提供了新的17-氮雜-20，21-二去甲象牙烯寧化合物。專利申請EP 0658557描述了埃布那骨架中14和15位修飾的埃布那化合物。專利申請EP 0563916描述了1H-吲哚-環己烷醯胺化合物。
除了它們是新穎的之外，本發明化合物顯示出非常有價值的藥理學性質。它們已經顯示出是酪氨酸羥化酶的有力的選擇性和非選擇性誘導劑。
本發明更特別地涉及式(I)化合物、它們的對映異構體、非對映異構體、N-氧化物以及可藥用酸或鹼加成鹽
其中 X表示CO或
R1表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的， R2表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基， 或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵， R3表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基， R4表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基， 或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵， R5表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， R6表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， R7、R8表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、被一個或多個羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、NR13R14取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈、被在烷基鏈中定義的那些相同的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基鏈或者被在烷基鏈中定義的那些相同的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)炔基鏈， 或者， R5和R8與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R12取代， 或者R6和R7與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R11取代， 應當理解的是，兩組「R5和R8」或「R6和R7」中的必需一組，但是僅有一組與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R11取代， R9表示氫、滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷烷基、NR15R16或者被一個或多個滷素、一個或多個羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈， n表示整數0、1、2、3或4， R10表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷烷基或者被一個或多個滷素原子、一個或多個羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈， R11、R12可以是相同的或不同的，表示-COOT或-CH2O-U基團，其中T和U可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， R13、R14可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成具有4至8個環成員的任選取代的雜環，在雜環中任選包含雙鍵並且在環系中任選包含第二個選自氧原子和氮原子的雜原子， R15、R16可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基， 其中 -(3aSR，4SR)-3-苄基-4-乙基-2，3，3a，4-四氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪(pyrrolizin)-5(1H)-酮， -吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -6-甲基吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -6-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -(4aR，12bR)-6-甲基-1，2，3，4，4a，12b-六氫吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -1-甲基-3a，10b-二氫[1，2，3]三唑並[4』，5』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮， -1-苄基-3a，10b-二氫[1，2，3]三唑並[4』，5』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮， 不形成本發明的部分， 芳基表示苯基或萘基，兩個基團都任選被一個或多個滷素原子、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代， 具有5、6或7個環成員的雜環表示具有5、6或7個側面並且包含一個或兩個選自氮和氧的雜原子的飽和的或不飽和的單環基團；可以提及的是吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷和吡啶， 作為具有4至8個環成員的任選取代的雜環，在雜環中任選包含一個或多個雙鍵並且在環系中任選包含第二個選自氧原子和氮原子的雜原子，可以非限制性地提及的是吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、哌嗪和嗎啉，其中那些雜環、包括在哌嗪的第二個氮原子上可以任選被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基和直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基，其中氨基可以任選被一個或兩個相同的或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代， α、β、γ和δ表示式(I)化合物中可以存在的手性中心。
在可藥用酸中，可以非限制性地提及的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在可藥用鹼中，可以非限制性地提及的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺、賴氨酸等。
一個有利的實施方案涉及式(I)化合物，其中R1和R4可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
另一個有利的實施方案涉及式(I)化合物，其中R2和R3各自表示氫原子。
本發明的另一個特別方面關注式(I)化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵。
R9有利地表示氫原子。
n有利地表示整數0。
優選的本發明化合物是式(I)化合物，其中R5和R8與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環並且更特別的是具有6個環成員的雜環。
本發明的另一個有利的實施方案涉及式(I)化合物，其中R6和R7與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環並且更特別的是具有6個環成員的雜環。
甚至更特別的是，本發明涉及以下式(I)化合物 (4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-(5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氫-2H，5H-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-1-基)-乙腈， (3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮， (3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， 1，9-二甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aS，11aR，11bS)1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aR，11aS，11bR)1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮， (4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮。
優選化合物的對映異構體、非對映異構體、N-氧化物以及可藥用酸或鹼加成鹽組成本發明的完整部分。
跟隨化合物名稱的表示法(3aRS，10bSR，10cRS)表示獲得的產物是外消旋混合物，並且因此兩種構象都是可能的；例如 (3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮表示獲得的產物(外消旋混合物)包含(3aR，10bS，10cR)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮和(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮。
跟隨化合物名稱的表示法(3aR，10bS，10cR)或(3aS，10bR，10cS)表示獲得的產物是旋光純的對映異構體；例如 (3aR，10bS，10cR)或(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮表示獲得的產物(旋光純的對映異構體)是(3aR，10bS，10cR)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮或(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮。
對映異構體α和對映異構體β應當理解為表示相應外消旋混合物的旋光純的對映異構體。
本發明還涉及製備式(I)化合物的方法，其特徵在於應用式(II)化合物作為原料
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如式(I)所定義的，Ra表示氫原子、亞硝基、氨基或羧酸叔丁酯基團， 將式(II)化合物在鹼性介質中進行環化反應，得到式(I)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
有利的實施方案涉及製備式(I/a)化合物的方法，所述的式(I/a)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R12和n如式(I)所定義的， 其特徵在於應用式(III)化合物作為原料
其中R6、R9和n如式(I)所定義的，並且Boc表示羧酸叔丁酯基團，將其與硼酸三異丙酯在無水介質中反應，得到式(IV)化合物
其中R6、R9、n和Boc如上文所定義的，將其在鹼和四(三苯膦)鈀的存在下與式(V)化合物反應
其中R12如式(I)所定義的， 得到式(VI)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定義的， 將式(VI)化合物 -或者與式(VII)化合物進行烷基化反應 R′7-Hal(VII)， 其中R』7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子，並且Hal表示滷素原子， 得到式(VIII)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的， 將其在三乙胺和氧化鉑的存在下與氫進行部分還原反應，得到式(IX)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的， 將其在鹽酸和氰基硼氫化鈉的存在下進行還原，得到具有反式立體化學的式(X)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，γ和δ如式(I)所定義的，並且Hγ和Hδ具有反式立體化學，將其在三氟乙酸的存在下進行脫保護反應，得到式(XI)化合物，
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 將其在硼烷-THF絡合物和三氟乙酸的存在下進行環化反應，得到式(Ia1)化合物，所述的式(Ia1)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，並且R1和R2如式(I)所定義的， -或者在乙酸和銠催化劑的存在下與氫進行還原反應，分別得到具有(反式，順式)和(順式，順式)立體化學的式(XIIa)和(XIIb)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，β、γ和δ如式(I)所定義的，並且Hβ和Hγ在式(XIIa)化合物中具有反式立體化學並且在式(XIIb)化合物中具有順式立體化學，並且Hγ和Hδ在式(XIIa)和(XIIb)化合物中具有順式立體化學， 將式(XIIa)和(XIIb)化合物 ●在鹼的存在下與上文定義的式(VII)化合物反應，得到式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的， 將式(XIIIa)和(XIIIb)化合物 □在三氟乙酸的存在下放置，得到式(Ia2)和(XIVb)化合物，所述的式(Ia2)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 將式(XIVb)化合物在氫化鈉的存在下進行環化反應，得到式(Ia3)化合物，所述的式(Ia3)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 或者將式(IIIa)化合物 □可選擇地在在甲醇中的甲醇鈉的存在下放置，得到式(XV)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的， 將其在三氟乙酸的存在下進行環化反應，得到式(Ia4)化合物，所述的式(Ia4)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 或者將式(XIIa)化合物 ●可選擇地進行式(XIIIa)和(XIIIb)化合物的相同條件，得到式(XVI)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的， 將式(XVI)化合物 ＊溶於乙酸、水和亞硝酸鈉溶液的混合物中，得到式(XVII)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的， 將其依次與上文定義的式(VII)化合物、鋅和碳酸銨反應，得到式(Ia5)化合物，所述的式(Ia5)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 或者將式(XVI)化合物 ＊可選擇地在碳酸鉀的存在下進行環化反應，得到式(Ia6)化合物，所述的式(Ia6)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的， 將其在鹼性介質中與上文定義的式(VII)化合物進行烷基化反應，得到式(Ia7)化合物，所述的式(Ia7)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的， 式(Ia1)至(Ia7)化合物組成式(Ia)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
第二個有利的實施方案涉及製備式(Ib)化合物的方法，所述的式(Ib)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、X和n如式(I)所定義的，其特徵在於應用式(XVIII)化合物作為原料
其中R9、R11和n如上文所定義的， 將其與氰基乙酸甲酯在Pd/C的存在下、在冰乙酸中反應，得到式(XIX)化合物
其中R9、R11和n如上文所定義的， 將其與式(XX)化合物反應 R″7-CHO (XX)， 其中R」7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子，然後與硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進行還原，得到式(XXI)化合物
其中R9、R11和n如上文所定義的，並且R』7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子， 將式(XXI)化合物 -與BH3-THF絡合物在THF中反應，然後用三氟乙酸溶解，分別得到具有(反式，順式)和(反式，反式)立體化學的式(XXIIa)和(XXIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，並且Hα和Hβ在式(XXIIa)和(XXIIb)化合物中具有反式立體化學，並且Hβ和Hγ在式(XXIIa)化合物中具有順式立體化學並且在式(XXIIb)化合物中具有反式立體化學， 將其溶於乙酸、水和亞硝酸鈉溶液的混合物中，得到式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 將其在碳酸銨和鋅的存在下放置，得到式(XXIVa)和(XXIVb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 將其在氫化鈉或溶於己烷的三甲基鋁的存在下進行環化反應，得到式(Ib1)和(Ib2)化合物，所述的式(Ib1)和(Ib2)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 或者將式(XXI)化合物 -可選擇地與二叔丁氧基甲酸酐和二甲基氨基吡啶反應，得到式(XXV)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，並且Boc表示羧酸叔丁酯基團，將其在氧化鉑和氫的存在下進行還原反應，分別得到具有(順式，順式)和(順式，反式)立體化學的式(XXVIa)和(XXVIb)化合物
其中R』7、R9、R11、n和Boc如上文所定義的， 並且Hα和Hβ在式(XXVIa)和(XXVIb)化合物中具有順式立體化學，並且Hβ和Hγ在式(XXVIa)化合物中具有順式立體化學並且在式(XXVIb)化合物中具有反式立體化學， 將其在在無水介質中的三氟乙酸的存在下放置，得到式(XXVIIa)和(XXVIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 將其 ●或者在式(XXIVa)和(XXIVb)化合物的相同條件下進行環化反應，得到式(Ib3)和(Ib4)化合物，所述的式(Ib3)和(Ib4)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， ●或者進行式(XXIIa)和(XXIIb)化合物的相同條件，得到式(XXVIIIa)和(XXVIIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 將其進行式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物的相同條件，得到式(Ib5)和(Ib6)化合物，所述的式(Ib5)和(Ib6)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的， 式(Ib1)至(Ib6)化合物組成式(Ib)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
式(III)、(V)、(VII)、(XVIII)和(XX)化合物或者是可商購獲得的化合物，或者是根據本領域技術人員眾所周知的有機合成的常規方法獲得的化合物。
式(I)化合物具有有價值的藥理學性質，特別是它們是有力的酪氨酸羥化酶(TH)誘導劑。已知酪氨酸羥化酶是限速酶，其特別控制中樞兒茶酚胺能和多巴胺能神經元中的神經遞質的合成。那些神經遞質的合成速率特別與緊張的腦功能障礙的現象有關，緊張的腦功能障礙構成了人的許多行為病理學，例如焦慮、精神病、抑鬱症、緊張等。
由於它們能誘導酪氨酸氫化酶，因此將本發明化合物用於治療性治療抑鬱症、焦慮、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經變性疾病，以及緩解性治療帕金森病和用於適應緊張。
本發明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物、其對映異構體、非對映異構體、N-氧化物或其可藥用酸或鹼加成鹽之一，單獨或與一種或多種可藥用、惰性、無毒賦形劑或載體組合。
由此獲得的藥物組合物通常以劑型存在。它們可以例如是片劑、糖錠劑、膠囊劑、栓劑或者可注射或可飲用的溶液劑形式，並且可以通過口服、直腸、肌內或非腸道途徑施用。
在本發明的藥物組合物中，可以更特別提及的是適合口服、非腸道(靜脈內、肌內或皮下)、經皮、陰道內、直腸、鼻腔、經舌、含服、眼部或呼吸施用的那些。
用於非腸道注射的本發明的藥物組合物特別包括無菌溶液劑，其可以是水性或非水性的分散劑、混懸劑或乳劑，並且還可以是用於重新構成可注射的溶液劑或分散劑的無菌粉劑。
用於固體口服施用的本發明的藥物組合物特別包括片劑或糖錠劑、舌下片、小藥囊、膠囊劑和顆粒劑，並且用於液體口服、鼻腔或眼部施用的那些特別包括乳劑、溶液劑、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。
用於直腸或陰道施用的藥物組合物優選是栓劑或陰道栓劑(ovule)，並且用於經皮施用的那些特別包括散劑、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。
以上提及的藥物組合物說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
在可藥用、惰性、無毒賦形劑或載體中，可以通過實例的方式並且非限制性地涉及稀釋劑、溶劑、防腐劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、溶脹劑、崩解劑、阻滯劑、潤滑劑、吸收劑、助懸劑、著色劑、矯味劑等。
有用的劑量根據患者的年齡和體重、施用途徑、所用的藥物組合物、疾病的性質和嚴重程度以及任何相關治療的施用而不同。劑量範圍為每天0.1mg至100mg，分一次或多次施用。
以下實施例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
所用的原料是已知的產品或根據已知方法製備的產品。多種製備產生合成中間體，其用於製備本發明化合物。
實施例和製備中描述的化合物的結構是根據常規分光光度技術(紅外、核磁共振、質譜...)確定的。
熔點是應用TOTTOLI裝置(未校正水銀柱(emergent column))確定的。當化合物是鹽形式時，熔點相應於鹽產物的熔點。
製備1(2SR，3SR)-2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步驟A1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基-2-硼酸 在0℃、氮氣氣氛下，將75mL 2M LDA溶液滴加至25g 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和32.4g硼酸三異丙酯的120mL無水THF溶液中。維持攪拌40分鐘，然後加入200mL 2M鹽酸水溶液。通過加入氫氧化銨濃溶液將pH調節至pH＝7。分離各相後，將水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將有機相收集，用飽和的氯化鈉溶液(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將水加入至殘留物中並且將混合物研磨直至硼酸沉澱，將其過濾並且用戊烷洗滌4次，獲得29.27g預期產物。
熔點96-98℃。
步驟B2-[(3-甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 在85℃下，將13.46g碳酸鈉的50mL水溶液和4.77g四(三苯膦)鈀依次加入至9.94g 2-溴煙酸甲酯的170mL DME脫氣溶液中。然後滴加12.96g以上步驟A的化合物的50mL乙醇溶液。在85℃下維持攪拌6小時，然後恢復至環境溫度並且加入200mL水。分離各相後，將水相用乙醚(2×100mL)萃取。將有機相收集，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯9/1)，獲得14.11g預期產物。
熔點83℃ 質譜(ES+，m/z)375(M+Na)+；353(M+H)+ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.175.727.95 實測值68.035.857.85 步驟C2-(1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基-碘化吡啶 將1.40g以上步驟B的化合物和5mL碘甲烷的混合物在環境溫度下攪拌4天。然後將反應混合物減壓濃縮並且將殘留物溶於乙醚中並且過濾，獲得1.73g預期產物。
熔點120℃分解 質譜(ES+，m/z)367(M-I) 元素分析 C％H％N％ 計算值51.02 4.69 5.67 實測值50.79 4.88 5.71 步驟D2-[(3-甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-2-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在氫氣氣氛下，將1.01g以上步驟C的化合物、0.63mL三乙胺和100mg氧化鉑在10mL甲醇中的混合物攪拌3小時。然後將反應混合物經硅藻土過濾並且將濾液濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中並且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得0.73g預期化合物。
紅外(vcm-1)2943(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1686(vC＝O氨基甲酸酯)；1597、1581、1545(vC＝C)；1365(δC-H tBu)；1338(vC-N)；1259、1117(δC-H)。
步驟E2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將2.0g氰基硼氫化鈉以每5分鐘0.5g分批加入至1.36g以上步驟D的化合物在22mL甲醇和2mL 37％鹽酸水溶液中的溶液中。維持攪拌30分鐘，然後加入飽和的碳酸鉀水溶液。將甲醇在減壓下蒸發。將水相用二氯甲烷萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得1.21g預期化合物。
質譜(ES+，m/z)373(M+H)+；317。
紅外(vcm-1)2945和2785(vC-H)；1729(vC＝O)；1452(vC＝C)；1369(δC-H tBu)；1322(vC-N)；1157(δC-H)。
步驟F(2SR，3SR)-2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 將15mL三氟乙酸加入至0.57mg以上步驟E的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時並且減壓濃縮。將殘留物溶於水和二氯甲烷中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇98/2)，獲得365mg預期化合物。
質譜(ES+，m/z)273(M+H)+。
紅外(vcm-1)3386(vN-H)；2946和2789(vC-H)；1721(vC＝O)；1456和1435(vC＝C)；1162(δC-H)。
製備2(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 步驟A(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 將6.00g製備1的步驟B的化合物和7.0g 5％銠氧化鋁在60mL乙酸中的混合物在環境溫度、15巴氫氣壓力下攪拌20小時。然後將反應混合物通過濾紙過濾。然後將濾紙用甲醇衝洗。將濾液減壓濃縮並且將殘留物溶於二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離並且將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)，獲得3.49g預期化合物。
熔點79-80℃ 質譜(ES+，m/z)383(M+Na)+；361(M+H)+；305。
元素分析 C％H％ N％ 計算值66.64 7.83 7.77 實測值66.45 7.96 7.67 步驟B(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將0.15mL 37％醛水溶液加入至0.50g以上步驟A的化合物的15mL乙腈溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入1.5mL乙酸。攪拌10分鐘後，分小批加入100mg硼氫化鈉。加入最後一份後，將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後加入水和碳酸鉀直至溶液的pH是鹼性。然後將溶液用乙酸乙酯萃取三次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得0.50g預期產物。
紅外(vcm-1)2931(vC-H)；1736(vC＝O酯)；1702(vC＝O氨基甲酸酯)；1482(vC＝C)；1368(δC-H)。
製備3(RS)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是在合成製備2的步驟A的化合物的過程中獲得的。在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)，獲得0.43g預期產物。
紅外(vcm-1)3335(vN-H)；2934(vC-H)；1725(vC＝O酯)；1697(vC＝O氨基甲酸酯)；1483(vC＝C)；1391和1368(δC-H)。
製備4(2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 步驟A(2RS，3SR)2-[(SR)-二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在環境溫度下，將15mL三氟乙酸加入至927mg製備2的步驟A的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌2小時並且減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用二氯甲烷萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮，獲得633mg預期產物。
紅外(vcm-1)3369(vN-H)；2942和2857(vC-H)；1720(vC＝O)；1485(vC＝C)；1249、1197和1165(vN-C)。
步驟B(2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，將633mg以上步驟A的化合物溶於6mL乙酸和6mL水的混合物中並且滴加入168mg亞硝酸鈉的4mL水溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後加入二氯甲烷。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇99/1)，分離得到538mg預期產物。
紅外(vcm-1)3314(vN-H)；2939和2857(vC-H)；1721(vC＝O)；1485和1477(vC＝C)；1430(vN＝O)；1168(vC-N)。
製備5(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將0.3mL烯丙基溴和800mg碳酸鉀依次加入至440mg製備2的步驟A的化合物的10mL乙腈溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後加入水。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯8/2)，分離得到382mg預期產物。
熔點119-121℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.978.056.99 實測值68.858.157.04 製備6(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 將0.80g製備5的化合物的10mL THF溶液加入至甲醇鈉的甲醇溶液(通過在0℃下將0.23g鈉分小批加入至10mL甲醇中製備)中。將反應混合物在溶劑回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度後，加入15mL水；將甲醇和THF通過減壓蒸發除去。將產生的溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙醚9/1)，分離得到0.58g預期產物。
紅外(vcm-1)2929(vC-H)；1732(vC＝O酯)；1698(vC＝O氨基甲酸酯)；1483(vC＝C)；1369(δC-H tBu)。
製備7(2RS，3SR)-2-[(RS)-二氫吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步驟A(RS)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將0.12mL 37％甲醛水溶液加入至0.43g製備3的化合物的10mL乙腈溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入1.0mL乙酸。攪拌10分鐘後，分小批加入75mg硼氫化鈉。加入最後級分後，將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後加入水。加入碳酸鉀直至溶液的pH是鹼性。將溶液用二氯甲烷萃取三次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得0.37g預期產物。
熔點100-104℃ 紅外(vcm-1)2948和2773(vC-H)；1736(vC＝O酯)；1694(vC＝O氨基甲酸酯)；1485(vC＝C)；1390(δC-H tBu)。
步驟B(2RS，3SR)-2-[(RS)-二氫吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 產物是根據製備4的步驟A的方法獲得的，將製備2的步驟A的化合物用以上步驟A的化合物代替。
紅外(vcm-1)3396(vN-H)；2939和2858(vC-H)；1727(vC＝O)；1485(vC＝C)。
製備8(1RS，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步驟A(RS)-(2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 將4.4mL氰基乙酸甲酯和550mg 10％Pd/C加入至8g色胺的150mL冰乙酸溶液中。減壓脫氣後，將反應混合物在氫氣氣氛、環境溫度下放置，然後攪拌72小時。將懸浮液經硅藻土過濾(洗脫甲醇)。將溶液減壓蒸發並且將殘留物溶於二氯甲烷和水中。通過加入碳酸鈉將水相調節至鹼性，pH 10。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(乙酸乙酯/甲醇95/5)，獲得7.7g預期產物。
熔點98℃ 元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.836.6011.47 實測值68.696.7411.34 步驟B(RS)-(2-丙基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，在2.1g以上步驟A的化合物的40mL 95/5甲醇/乙酸混合物溶液中加入1.32mL丙醛，然後在0℃下歷經30分鐘分批加入1.62g氰基硼氫化鈉。將溶液攪拌1小時30分鐘並且用二氯甲烷和水稀釋；通過加入碳酸鈉將水相調節至鹼性。將有機相分離並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯85/15至8/2)，獲得2.2g預期產物。
紅外(vcm-1)3403；3351(vN-H)；3042(v＝C-H)；2957；2926；2848(vC-H)；1722(vC＝O)；1608(vC＝C)；1456；1436(δC-H)；1360(vN-C)；1231(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值71.307.749.78 實測值71.037.959.59 步驟C(1RS，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 將5.56mL BH3-THF絡合物(1M在THF中)加入至1.52g以上步驟B的化合物的40mL無水THF溶液(已經冷卻至0℃)中。將溶液在0℃下攪拌1小時30分鐘，然後用二氯甲烷和水稀釋。將水相調節至鹼性，pH 10，並且用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓蒸發。獲得1.6g胺硼烷。將胺硼烷溶於16mL TFA中並且將溶液在環境溫度下攪拌1小時。將溶劑通過減壓蒸發除去，然後將殘留物溶於二氯甲烷和水中。應用碳酸鈉將水相調節至鹼性，pH 10，用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯85/15)，獲得305mg預期產物。
熔點41℃。
紅外(vcm-1)3261(vN-H)；3033(v＝C-H)；2961；2937；2887；2869；2833(vC-H)；1724(vC＝O)；1612(vC＝C)；1460；1433(δC-H)；1357；1339(vC-N)；1252；1239(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.808.399.71 實測值70.708.169.63 製備9(1SR，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步驟A(1SR，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 產物是在合成製備8的步驟C的化合物的過程中獲得的。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯8/2)，獲得760mg預期產物。
熔點85℃。
質譜(ESI+，m/z)289.2(M+H+)；311.2(M+Na+)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.808.399.71 實測值70.778.529.60 步驟B(1SR，4aRS，9aRS)-(9-亞硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，將160mg NaNO2的3mL水溶液滴加至660mg以上步驟A的化合物的10mL 1/1乙酸/水混合物溶液中。然後將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後用二氯甲烷稀釋。應用碳酸鈉將水相調節至鹼性，pH10。將有機相分離並且將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯8/2)，獲得預期產物。
熔點76℃。
紅外(vcm-1)2955；2929；2877；2840；2806(vC-H)；1732(vC＝O)；1474；1455(δC-H)；1370；1356(vN-C)；1242；1204(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值64.337.3013.24 實測值64.077.4313.05 步驟C(1SR，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，將10mL水、1.89g碳酸銨和1.28g鋅加入至700mg以上步驟B的化合物的22mL乙醇溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時30分鐘。將懸浮液經過濾器過濾(將不溶物質用二氯甲烷和水洗滌)。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯8/2，然後7/3)，獲得250mg預期產物。
熔點82℃。
紅外(vcm-1)3307(vN-H)；2957；2922；2860(vC-H)；1731(vC＝O)；1641；1606(vC＝C)；1469；1456(δC-H)；1372(vN-C)；1242；1194(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.308.3113.85 實測值67.298.4313.79 製備10(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步驟A(RS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 將425mg Boc2O和16mg DMAP加入至370mg製備8的步驟B的化合物的7mL無水二氯甲烷溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯85/15)，獲得400mg預期產物。
紅外(vcm-1)2930；2873；2849(vC-H)；1726(vC＝O)；1607(vC＝C)；1478；1455(δC-H)；1368(vN-C)；1243；1167(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.377.827.37 實測值68.457.987.25 步驟B(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 將20mg氧化鉑加入至200mg以上步驟A的化合物的4.5mL甲醇溶液中。將體系脫氣兩次，在氫氣壓下放置，然後在4巴壓力下攪拌24小時。再次加入20mg氧化鉑，並且將反應混合物再攪拌24小時。將懸浮液經硅藻土過濾(洗脫二氯甲烷)，然後將溶液減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯9/1)，獲得100mg預期產物。
紅外(vcm-1)2956；2933；2873(vC-H)；1734；1703(vC＝O)；1603(vC＝C)；1479；1459(δC-H)；1367(vN-C)；1254；1147(vC-O)。
步驟C(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，將1.5mL三氟乙酸加入至120mg以上步驟B的化合物的1.5mL無水二氯甲烷溶液中。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然後在環境溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，然後將殘留物溶於二氯甲烷和水中。應用碳酸鈉將水相調節至鹼性，pH 10。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發，獲得85mg預期產物。
紅外(vcm-1)3366(vN-H)；2932；2872(vC-H)；1731(vC＝O)；1610(vC＝C)；1543(δN-H)；1484；1464(δC-H)；1371(vN-C)；1250；1200(vC-O)。
製備11(1SR，4aSR，9aRS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 產物是在合成製備10的步驟B的化合物的過程中獲得的。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯9/1)，獲得30mg預期產物。
紅外(vcm-1)2933；2872(vC-H)；1737；1690(vC＝O)；1603(vC＝C)；1479；1460(δC-H)；1383；1367(vN-C)；1253；1165(vC-O)。
製備12(1RS，4aSR，9aRS)-(9-亞硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 產物是根據製備9的步驟B的方法獲得的，將製備9的步驟A的化合物用製備10的步驟C的化合物代替。
在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯85/15)，獲得105mg預期產物。
紅外(vcm-1)2953；2872(vC-H)；1735(vC＝O)；1613(vC＝C)；1596(vN＝O)；1482；1466(δC-H)；1363(vN-C)；1218；1192(vC-O)。
製備13(1RS，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步驟A(1RS，4aRS，9aRS)-(9-亞硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 產物是根據製備9的步驟B的方法獲得的，將製備9的步驟A的化合物用製備8的步驟C的化合物代替。
在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯85/15)，獲得150mg預期產物。
紅外(vcm-1)2955；2932；2872(vC-H)；1737(vC＝O)；1612(vC＝C)；1435(δC-H)；1367(vC-N)；1270；1236(vC-O)。
步驟B(1RS，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 產物是根據製備9的步驟C的方法獲得的，將製備9的步驟B的化合物用以上步驟A的化合物代替。
在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯7/3)，獲得90mg預期產物。
熔點57℃。
紅外(vcm-1)3353(vN-H)；2955；2931；2870；2809(vC-H)；1725(vC＝O)；1458；1436(δC-H)；1360(vC-N)；1264；1235(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值67.308.3113.85 實測值67.158.3213.76 製備14(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-甲酸叔丁酯 步驟A5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在7g 5-甲氧基吲哚的90mL THF溶液中加入15.57g碳酸二叔丁酯，然後分小批加入8.72g 4-(二甲基氨基)-吡啶。然後將溶液在環境溫度下攪拌2小時，隨後將反應混合物用100mL水水解。然後將有機相分離並且用乙醚(3×70mL)萃取。將有機相收集，用1M鹽酸溶液(150mL)洗滌，然後用飽和的氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥並且真空蒸發溶劑後，獲得11.76g保護的吲哚。
熔點74-76℃。
步驟B[1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]硼酸 在0℃、氬氣氣氛下，將26.3mL 2M二異丙基醯胺鋰溶液滴加至10g5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和11.41g硼酸三異丙酯的27mL無水THF溶液中。然後將反應混合物恢復至環境溫度，維持攪拌1小時。然後將2M鹽酸水溶液(70mL)加入至反應混合物中，隨後應用氫氧化銨濃溶液將水相的pH調節至7。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。將有機相收集，然後減壓濃縮。將水(50mL)和戊烷(50mL)加入至殘留的紅色油狀物中並且將圓底燒瓶放入超聲浴中1小時。然後將該方法形成的沉澱過濾，隨後用戊烷洗滌，獲得10.88g標題硼酸。
熔點110-112℃。
步驟C5-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 在85℃下，將4.65g碳酸鈉的水(18mL)溶液和1.65g四(三苯膦)鈀依次加入至3.09g 2-溴煙酸甲酯的1，2-二甲氧基乙烷(58mL)的脫氣溶液中。將反應混合物維持在溫度85℃，然後在該溫度下滴加包含5.00g步驟B中獲得的酸的18mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液。在85℃下維持攪拌6小時，然後恢復至環境溫度並且加入水(60mL)。將各相分離並且將水相用乙醚(2×60mL)萃取，然後用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。將有機相收集，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/環己烷(25/75)混合物作為洗脫液，獲得預期的偶聯產物，為油狀物形式。
紅外(vcm-1)2980(vC-H)；1726(vC＝O)。
步驟D(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度、16巴氫氣壓力下，將包含5.40g 5-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯和5.90g 5％銠氧化鋁在冰乙酸(50mL)中的混合物攪拌16小時。然後將反應混合物經硅藻土過濾，將其用甲醇洗滌。然後將濾液減壓濃縮，隨後將殘留物溶於乙醚(60mL)和水(100mL)中。加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用乙醚(60mL)萃取，然後用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。隨後將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙醚作為洗脫液，獲得3.65g標題產物。
紅外(vcm-1)2934(vC-H)；1725(vC＝O)；1693(vC＝O)。
製備15(2RS)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是在合成製備14的步驟D的化合物的過程中獲得的。
紅外(vcm-1)2936(vC-H)；1725(vC＝O)；1691(vC＝O)。
製備16(2SR)-5-氟-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是根據製備14中描述的類似方法獲得的，將5-甲氧基吲哚用5-氟吲哚代替。
紅外(vcm-1)2983(vC-H)；1735(vC＝O)。
製備17(2RS)-5-氟-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是在合成製備16的步驟D的化合物的過程中獲得的。
熔點107-108℃。
製備185-氯-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-甲酸叔丁酯 產物是根據製備14的步驟A、B和C中描述的類似方法獲得的，將5-甲氧基吲哚用5-氯吲哚代替。
質譜[ES+]m/z＝409[M+Na]+。
製備192-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫-吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 步驟A3-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在15g 3-甲基吲哚的180mL四氫呋喃溶液中加入50g碳酸二叔丁酯，然後加入21g 4-(二甲基氨基)吡啶。將溶液在氬氣氣氛下攪拌1小時。隨後將反應混合物用水(300mL)水解，並且將有機相分離並且用1M鹽酸溶液洗滌，然後用飽和的氯化鈉溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥後，真空蒸發溶劑，獲得預期產物。
熔點106℃。
步驟B[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]硼酸 在氬氣氣氛下，將1.6M正丁基鋰的6mL己烷溶液加入至冷卻至-78℃的2.1g以上步驟中獲得的化合物的25mL無水四氫呋喃溶液中。維持攪拌30分鐘，然後加入1.87g硼酸三異丙酯的10mL無水四氫呋喃溶液。將混合物在環境溫度下維持攪拌2小時，然後加入水(25mL)。將各相分離後，將水相用乙醚(2×30mL)萃取。將有機相收集，用1M鹽酸溶液洗滌並且經硫酸鈉乾燥。將獲得的殘留物懸浮於水/戊烷混合物中，過濾並且乾燥後獲得預期產物。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ(ppm)＝8.15(s，2H)；8.07(d，1H，J＝8Hz)；7.51(d，1H，J＝7Hz)；7.28(d，1H，J＝8Hz)；7.22(t，1H，J＝7Hz)；2.20(s，3H)；1.60(s，9H)。
步驟C2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是根據製備14的步驟C中描述的相同方法獲得的，應用以上步驟中描述的硼酸溶液。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ(ppm)＝8.81(dd，1H，J＝1.5 4.8Hz)；8.34(dd，1H，J＝1.88.1Hz)；8.19(d，1H，J＝9.0Hz)；7.55(d，1H，J＝2.1Hz)；7.45(dd，1H，J＝4.87.8Hz)；7.31(dd，1H，J＝2.19.0Hz)；6.57(s，1H)；3.72(s，3H)；1.29(s，9H)。
步驟D[2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-3-(甲氧基羰基)-1-甲基]碘化吡啶 將1.8g步驟C中獲得的化合物和6.9mL碘甲烷的混合物在環境溫度下攪拌3天。將獲得的沉澱溶於乙醚中並且過濾。將殘留物用乙醚洗滌兩次，然後用戊烷洗滌最後一次。將殘留物真空乾燥，獲得預期產物。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ(ppm)＝9.46(d，1H，J＝6.5Hz)；9.08(d，1H，J＝8Hz)；8.45(dd，1H，J＝6.5和8Hz)；8.20(d，1H，J＝8Hz)；7.76(d，1H，J＝8Hz)；7.54(t，1H，J＝8Hz)；7.40(t，1H，J＝8Hz)；4.16(s，3H)；3.67(s，3H)；2.03(s，3H)；1.31(s，9H)。
步驟E2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 將2.1g步驟D中獲得的化合物、12.8mL三乙胺和187mg氧化鉑在32mL甲醇中的混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。然後將混合物經硅藻土過濾並且將濾液濃縮。將殘留物溶於乙醚中並且形成白色沉澱，將其通過過濾除去。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。
熔點124℃。
步驟202-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫-吡啶-2-基]-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 產物是根據製備19中描述的相同方法獲得的，將5-甲基吲哚用3-甲基吲哚代替。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ(ppm)＝8.08(d，1H，J＝8Hz)；7.27(s，1H)；7.09(d，1H，J＝8Hz)；6.26(s，1H)；3.31(s，3H)；3.20-3.24(m，2H)；2.64-2.70(m，1H)；2.60(s，3H)；2.40(s，3H)；2.28-2.32(m，1H)；1.88-2.02(m，2H)；1.55(s，9H)。
製備21(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步驟A(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 將7.60mL三氟乙酸加入至1.92g製備14的步驟D的化合物的8mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於乙醚中並且將沉澱的鹽經過濾器過濾，然後用乙醚洗滌。然後將固體溶於冰乙酸(9.5mL)和水(9.5mL)中。然後在0℃下將包含339mg亞硝酸鈉的4.3mL水溶液滴加至反應混合物中。在0℃下攪拌30分鐘後，在反應混合物中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)。然後加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×25mL)萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將獲得的黃色固體用戊烷-乙醇混合物重結晶，獲得預期產物。
熔點152-153℃。
步驟B(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 在環境溫度下，將0.13mL 37％甲醛水溶液加入至包含0.39g以上步驟的化合物的12mL乙腈溶液中。然後將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，隨後加入乙酸(1.35mL)。攪拌10分鐘後，分小批加入88mg硼氫化鈉。然後將混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後加入水(30mL)並且將反應混合物用碳酸鉀調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。隨後將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(98/2)混合物作為洗脫液，獲得預期產物。
熔點99-100℃。
製備22(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-氨基二氫吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步驟A(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮氣氣氛下，將0.54g鈉分小批加入至25mL甲醇中。一旦鈉完全溶解，在環境溫度下加入1.68g製備2的步驟A的化合物的25mL甲醇溶液。然後將混合物回流15小時。隨後將反應混合物恢復至環境溫度，然後減壓濃縮。加入水並且將水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠上進行色譜純化，應用環己烷/乙酸乙酯(70/30)混合物作為洗脫液，獲得預期產物。
熔點109℃。
步驟B(2SR，3SR)-2-[(RS)-二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 將三氟乙酸(15mL)加入至0.70g以上步驟的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(15mL)和水(15mL)中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮，獲得預期產物，將其應用而無需另外純化。
熔點99-102℃。
紅外(vcm-1)3353(vN-H)；2948和2869(vC-H)；1725(vC＝O)；1486(vC＝C)。
步驟C(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，將110mg亞硝酸鈉的3mL水溶液加入至0.43g以上步驟的化合物的8mL乙酸和8mL水溶液中。將混合物在該溫度下攪拌30分鐘，然後加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。然後加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離。將水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/環己烷(60/40)混合物作為洗脫液，獲得預期產物。
熔點100-101℃。
步驟D(2SR，3SR)-1-甲基-2-[(RS)-1-亞硝基二氫吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 將0.04mL 37％甲醛水溶液加入至101mg以上步驟的化合物的2mL乙腈溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入乙酸(2mL)。10分鐘後，加入23mg硼氫化鈉，並且維持攪拌40分鐘，然後加入水(10mL)，然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，得到預期產物。
紅外(vcm-1)2947至2792(vC-H)；1730(vC＝O)；1485(vC＝C)；1428(vN＝O)；1154(vC-N)。
步驟E(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-氨基二氫吲哚-2-基]-1-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，將0.19g鋅和0.28g碳酸銨依次加入至99mg以上步驟的化合物的4mL乙醇和2mL水溶液中。將混合物在該溫度下攪拌20分鐘，然後經硅藻土過濾，將其用水和二氯甲烷洗滌。將濾液的各相分離。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得預期產物。
熔點122-124℃。
製備23(1RS，4aSR，9aRS)-(2-苄基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步驟A(RS)-(2-苄基-2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 化合物是根據製備8的步驟B中所用的相同方法獲得的，將丙醛用苯甲醛代替。
步驟B(1RS，4aSR，9aRS)-(2-苄基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 化合物是根據製備10中所用的相同方法獲得的，將製備8的步驟B的化合物用以上步驟A的化合物代替。
實施例1(4aSR，11aSR，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮 在0℃、氮氣氣氛下，將2.3mL 1M硼烷-THF絡合物的THF溶液滴加至563mg製備1的化合物的20mL無水THF溶液中。在0℃下維持攪拌30分鐘並且將反應混合物減壓濃縮。將殘留物溶於20mL三氟乙酸中並且將混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化，獲得包含還原的產物的混合物。將該混合物溶於10mL乙酸和10mL水中並且冷卻至0℃。然後滴加入0.62g亞硝酸鈉的20mL水溶液。在0℃下攪拌1小時後，加入20mL二氯甲烷，隨後加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物溶於8mL乙醇和4mL水的混合物中並且冷卻至0℃。依次加入0.64g鋅和0.94g碳酸銨並且將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後過濾。隨後將鋅用水洗滌，然後用二氯甲烷洗滌。將濾液的各相分離。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物溶於10mL無水二氯甲烷中，並且在-20℃、氮氣氣氛下加入1.3mL 2.0M三甲基鋁的己烷溶液。在-20℃下維持攪拌1小時，然後將反應混合物回流3小時。然後將溶液傾倒入20mL 20％氫氧化鈉水溶液中。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯3/7)，獲得176mg預期產物。
熔點132℃。
質譜(ES+，m/z)258(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.017.4416.33 實測值69.797.6416.13 實施例2(4aSR，11aRS，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是在合成實施例1的化合物的過程中獲得的。
在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯3/7，然後二氯甲烷/甲醇95/5)，獲得134mg預期產物。
熔點157-159℃。
質譜(ES+，m/z)243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值74.357.4911.56 實測值74.517.6711.38 實施例3(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將5mL三氟乙酸加入至180mg製備2的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。將反應混合物在該溫度下攪拌2小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷和水中；然後加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。分離各相後，將水相用二氯甲烷萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(乙酸乙酯/甲醇9/1)，獲得85mg預期產物。
熔點125-127℃。
質譜(ES+，m/z)243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值74.357.4911.56 實測值74.097.2911.49 實施例4[(4aSR，11aSR，11bRS)-5-氧代-3，4，4a，5，6，11，11a，11b-八氫-2H-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-1-基]乙腈 在環境溫度下，將0.1mL溴乙腈和0.5g碳酸鉀加入至351mg製備4的化合物的10mL乙腈溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後加入20mL水。分離各相後，將水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將殘留物溶於10mL乙醇和5mL水中並且將溶液冷卻至0℃。依次加入0.51g鋅和0.75g碳酸銨並且將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後過濾。將固體用水洗滌，然後用二氯甲烷洗滌。分離各相後，將水相用二氯甲烷萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯1/1)，分離獲得66mg預期產物。
熔點223℃。
質譜(ES+，m/z)305(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值68.066.4319.84 實測值67.936.3819.75 實施例5(4aSR，11aSR，11bRS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將三氟乙酸加入至80mg製備5的化合物的3mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。分離各相後，將水相用二氯甲烷萃取。將有機相收集，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯1/1)，分離獲得36mg預期產物。
熔點145℃。
質譜(ES+，m/z)291(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值76.097.5110.44 實測值75.847.7610.33 實施例6(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是根據實施例5的方法獲得的，將製備5的化合物用製備6的化合物代替。
熔點163℃。
質譜(ES+，m/z)291(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值76.097.5110.44 實測值76.007.6110.37 實施例7(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是根據實施例4的方法獲得的，將溴乙腈用碘甲烷代替。
在矽膠柱上進行色譜(乙酸乙酯/甲醇98/2)，獲得124mg預期產物。
熔點231℃。
質譜(ES+，m/z)537(2M+Na)+；280(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.017.4416.33 實測值70.087.5616.30 實施例8(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮 在0℃下，將1.14g鋅和1.67g碳酸銨依次加入至0.56g製備4的化合物的18mL 醇和9mL水溶液中。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後過濾。將固體用水和二氯甲烷洗滌。將濾液的各相分離。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化，獲得化合物的混合物。然後將該混合物溶於10mL無水二氯甲烷中並且在氮氣氣氛下冷卻至-20℃。將1.2mL 2M三甲基鋁溶液加入至該溶液中。將反應混合物在-20℃下攪拌90分鐘，然後回流16小時，然後冷卻並且傾倒入24mL 1M鹽酸水溶液中。將各相分離。將碳酸鉀加入至水相中直至獲得鹼性pH。然後將該溶液用二氯甲烷萃取兩次。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(乙酸乙酯/甲醇9/1)，獲得158mg預期產物。
熔點211℃。
質譜(ES+，m/z)266(M+Na)+；244(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值69.117.0417.24 實測值68.897.2117.11 實施例9(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並-[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將0.99g製備4的步驟A的化合物和2.22g碳酸鉀在25mL乙腈中的混合物回流48小時。然後加入20mL水並且將各相分離。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將殘留物溶於20mL乙醚中並且過濾，獲得0.60g預期產物。
熔點194-196℃。
質譜(ES+，m/z)251(M+Na)+；229(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值73.667.0612.17 實測值73.417.1712.19 實施例10[(4aSR，11aSR，11bRS)-5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氫-2H，5H-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-1-基]乙腈 在環境溫度下，將0.08mL溴乙腈和0.2g碳酸鉀依次加入至100mg實施例9的化合物的10mL乙腈溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時。然後加入10mL水並且將各相分離。將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(乙酸乙酯/環己烷6/4)，獲得85mg預期產物。
熔點172-173℃。
質譜(ES+，m/z)290(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值71.896.4115.72 實測值71.796.5015.66 實施例11(4aSR，11aRS，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度、氮氣氣氛下，將0.26g製備7的化合物的5mL THF溶液加入至76mg 60％氫化鈉的油懸浮液(在5mL THF中)中。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。加入水。分離各相後，將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯6/4)純化，獲得120mg固體，將其溶於4mL THF和4mL水中。加入100mg氫氧化鋰一水合物並且將混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後加入水。將溶液用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得90mg預期產物。
熔點135-136℃。
質譜(ES+，m/z)265(M+Na)+；243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值74.357.4911.56 實測值74.187.6111.43 實施例12(4aSR，11aSR，11bRS)-1-(2-羥基乙基)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是根據實施例10的方法獲得的，將溴乙腈用溴乙醇代替。
在矽膠柱上進行色譜(乙酸乙酯/甲醇93/7)，獲得75mg預期產物。
熔點158-159℃。
質譜(ES+，m/z)295(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.567.4010.29 實測值70.697.4310.20 實施例13(4aSR，11aSR，11bRS)-1-丙-2-炔基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是根據實施例10的方法獲得的，將溴乙腈用炔丙基溴代替。
在矽膠柱上進行色譜(環己烷/乙酸乙酯1/1)，獲得88mg預期產物。
熔點149℃。
質譜(ES+，m/z)289(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值76.666.8110.52 實測值76.686.8910.46 實施例14(4aSR，11aSR，11bRS)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在0℃、氮氣氣氛下，在154mg實施例12的化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入0.16mL三乙胺，然後加入0.06mL甲磺醯氯。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後在環境溫度下攪拌1小時，然後加入10mL飽和的碳酸氫鈉溶液。分離各相後，將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物溶於5mL乙腈中並且加入0.17mL哌啶。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。加入水。分離各相後，將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。在矽膠柱上進行色譜(二氯甲烷/甲醇93/7)，獲得63mg預期產物。
熔點124℃。
質譜(ES+，m/z)362(M+Na)+；340(M+H)+；255。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值74.308.6112.38 實測值74.178.6512.30 實施例15(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮 在0℃下，將60mg 60％氫化鈉加入至220mg製備9的化合物的5mL無水THF溶液中。將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然後在環境溫度下攪拌3小時。將溶液用水和二氯甲烷稀釋。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(CH2Cl2/CH3OH 97/3)，獲得120mg預期產物。
熔點187℃。
質譜(ES+，m/z)272.2(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.827.8015.49 實測值70.747.8915.40 實施例16(3aRS，10bSR，10cRS)-3-丙基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫-1H-苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5-酮 在0℃下，將9mg 60％氫化鈉加入至65mg製備10的化合物的2mL無水THF溶液中。在0℃下攪拌30分鐘後，將溶液在環境溫度下攪拌2小時。將懸浮液用水稀釋，然後用二氯甲烷萃取。將水相用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，然後減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯6/4)，獲得40mg預期產物。
熔點103℃。
質譜(ES+，m/z)257.1(M+H)+；279.1(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值74.977.8610.93 實測值74.897.9610.79 實施例17(3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-3a，4，5，6，6a，10c-六氫-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮 在0℃下，將2mL水、290mg碳酸銨和200mg鋅加入至105mg製備12的化合物的3.5mL EtOH溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。將懸浮液經過濾器過濾(將不溶物用二氯甲烷和水洗滌)。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(環己烷/乙酸乙酯7/3)，獲得70mg預期產物。
熔點98℃。
質譜(ES+，m/z)272.2(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.827.8015.49 實測值70.737.7915.23 實施例18(3aRS，6aRS，10cRS)-4-丙基-3a，4，5，6，6a，10c-六氫-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮 在-20℃下，將365mL 2M三甲基鋁的己烷溶液加入至90mg製備13的化合物的3mL無水二氯甲烷溶液中。將溶液攪拌1小時30分鐘，無需控制溫度，然後用2mL無水二氯甲烷稀釋。將反應混合物在回流下攪拌12小時，再次用二氯甲烷稀釋，然後傾倒入20％(w/v)氫氧化鈉水溶液中。將有機相回收並且將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓蒸發。在矽膠上進行快速色譜(乙酸乙酯/甲醇97/3)，獲得50mg預期產物。
熔點143℃。
紅外(vcm-1)3254；3133(vN-H)；3004(vC-H)；2952；2924；2905；2870(vC-H)；1636(vC＝O)；1607(vC＝C)；1459；1443(δC-H)；1362；1348(vC-N)。
元素分析 C％ H％ N％ 計算值70.827.8015.49 實測值70.737.9115.34 實施例19(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 步驟1(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-1-烯丙基-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將4.46g碳酸鉀和1.68mL烯丙基溴加入至2.52g製備14的化合物的20mL乙腈溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌12小時，然後加入水(30mL)。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得N-烯丙基化合物，為油狀物形式。
紅外(vcm-1)2933(vC-H)；1728(vC＝O)；1692(vC＝O)。
步驟2(2RS)-5-甲氧基-2-[(2SR，3SR)-1-烯丙基-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將2.68g以上步驟獲得的化合物在新鮮蒸餾的四氫呋喃(31mL)中的溶液加入至甲醇鈉溶液[將0.72g鈉溶於31mL新鮮蒸餾的甲醇來製備]中。將反應混合物回流3小時；然後加入水(30mL)，隨後將混合物減壓濃縮。然後將殘留物溶於乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)中；將各相分離並且將水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得異構化產物，為油狀物形式。
紅外(vcm-1)2931(vC-H)；1730(vC＝O)；1692(vC＝O)。
步驟3(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將9mL三氟乙酸加入至2.48g步驟2中獲得的化合物的9mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的固體過濾，然後用戊烷洗滌並且最後用戊烷/乙醚混合物重結晶，獲得1.52g預期產物。
熔點198-199℃。
實施例20(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將催化量的10％鈀炭加入至300mg實施例19的化合物的15mL甲醇溶液中。然後將圓底燒瓶在氫氣壓下放置，在環境溫度下維持攪拌12小時。然後將反應混合物經硅藻土過濾，將其用甲醇洗滌。減壓蒸發溶劑後，將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液。用戊烷-二氯甲烷混合物重結晶獲得固體形式的預期產物。
熔點170℃。
實施例21(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 步驟1(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮的混合物 將包含0.45g實施例19的化合物、40mg 10％鈀炭、0.2mL冰乙酸和1.60mL水的圓底燒瓶回流12小時。冷卻後，將反應混合物經硅藻土過濾，將其用二氯甲烷(50mL)和水(80mL)洗滌。通過碳酸鉀中和反應混合物後，將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發。將兩個非對映異構體的混合物(不可分離)通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液。
步驟2(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將82μL37％甲醛水溶液加入至190mg以上的非對映異構體混合物的8mL乙腈溶液中。然後將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，隨後加入乙酸(0.85mL)。攪拌10分鐘後，分小批加入硼氫化鈉(56mg；1.47mmol)。然後將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。隨後，加入水(30mL)並且將反應混合物用碳酸鉀調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。隨後將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液，獲得預期產物，將其用戊烷-乙醚混合物重結晶。
熔點178℃。
實施例22(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是在合成實施例21的化合物的過程中獲得的，在最後在矽膠柱上進行的色譜步驟中應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液。然後將預期產物用戊烷-乙醚混合物重結晶。
熔點164℃。
實施例23(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將15mL三氟乙酸加入至3.70g製備14的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的固體過濾並且用戊烷洗滌，最後用戊烷-乙醚混合物重結晶，獲得預期產物。
熔點187℃。
實施例24(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將4mL三氟乙酸加入至1g製備16的化合物的4mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將產生的殘留物溶於新鮮蒸餾的四氫呋喃(10mL)中，隨後在環境溫度和氬氣氣氛下滴加至320mg氫化鈉在新鮮蒸餾的四氫呋喃(15mL)中的60％懸浮液中。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓蒸發。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液，最後用戊烷/乙醚混合物重結晶，獲得預期產物。
熔點231℃。
實施例25(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將37％甲醛水溶液(0.42mL)加入至1.47g製備16的化合物的40mL乙腈溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入乙酸(4mL)。攪拌10分鐘後，分小批加入280mg硼氫化鈉。然後將混合物在環境溫度下攪拌1小時。隨後加入水(30mL)並且將反應混合物用碳酸鉀調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。隨後將獲得的殘留物溶於二氯甲烷(6mL)中並且加入三氟乙酸(6mL；76.70mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液，隨後用戊烷/乙醚混合物重結晶，獲得預期化合物。
熔點158℃。
實施例26(4aSR，11aRS，11bRS)-9-氟-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-5H-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將37％甲醛水溶液(0.17mL)加入至包含618mg製備17的化合物的20mL乙腈溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入乙酸(2mL)。攪拌10分鐘後，分小批加入115mg硼氫化鈉。然後將混合物在環境溫度下攪拌1小時。隨後加入水(15mL)並且將反應混合物用碳酸鉀調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓蒸發。隨後將獲得的殘留物溶於二氯甲烷(3mL)中並且加入三氟乙酸(3mL；76.70mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(10mL)和水(15mL)中。然後加入碳酸鉀直至獲得鹼性pH。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將產生的殘留物溶於新鮮蒸餾的四氫呋喃(10mL)中，隨後在環境溫度和氬氣氣氛下滴加至103mg氫化鈉在15mL新鮮蒸餾的四氫呋喃中的60％懸浮液中。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓蒸發。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液，然後用戊烷-乙醚混合物重結晶，獲得預期產物。
實施例27(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 步驟1(2SR)-5-氯-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 將4g製備18中獲得的化合物和4.24g 5％銠氧化鋁在40mL冰乙酸中的混合物在環境溫度、16巴氫氣壓下攪拌16小時。然後將反應混合物經硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮並且將殘留物溶於二氯甲烷和水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離並且將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。然後將殘留物通過在矽膠上進行色譜純化，用包含2％甲醇的乙醚洗脫，獲得預期產物。
質譜[ES+]m/z＝417[M+Na]+；395[M+H]+。
步驟2(2SR)-5-氯-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基-哌啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸叔丁酯 在環境溫度下，將37％甲醛水溶液(0.4mL)加入至1.34g以上步驟中獲得的化合物的40mL乙腈溶液中。將溶液在環境溫度下攪拌40分鐘，然後加入乙酸(4mL)。攪拌15分鐘後，分小批加入245mg硼氫化鈉。然後將混合物攪拌3小時。蒸發殘留物後，將後者溶於水中並且用碳酸鉀調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯萃取，然後將有機相收集，經硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脫，獲得預期產物。
質譜[ES+]m/z＝409[M+H]+。
步驟3(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將三氟乙酸(20mL)加入至769mg以上步驟中獲得的化合物的20mL二氯甲烷溶液中。將混合物在該溫度下攪拌18小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯和水中；然後加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將各相分離，然後將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠上進行色譜純化，用包含1％甲醇的二氯甲烷洗脫，獲得預期產物。
熔點272℃。
實施例289-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 步驟1[2-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-3-(甲氧基羰基)-1-甲基]碘化吡啶 將2.242g製備18的化合物和9mL碘甲烷的混合物在環境溫度下攪拌3天。然後將混合物減壓濃縮。將殘留物先用乙醚洗滌。將醚相分離並且將殘留物乾燥。通過用乙醚/乙酸乙酯混合物沉澱，獲得固體形式的預期的吡啶鹽。
質譜[ES+]m/z＝401[M-I]+。
步驟25-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 將1.5g以上步驟中獲得的化合物、0.88mL三乙胺和129mg氧化鉑在15mL甲醇中的混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。然後將混合物經硅藻土過濾並且將濾液濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中並且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。
熔點109℃。
步驟32-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯 將三氟乙酸(7mL)加入至583mg以上步驟中獲得的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於水和二氯甲烷中。加入飽和的碳酸鉀溶液以將水相調節至鹼性。將後者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。
熔點176℃。
步驟49-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在350mg以上步驟中獲得的化合物的50mL乙醚溶液中加入Aliquat-336(0.029mmol)，然後加入28.4％氫氧化鈉溶液(20mL)直至反應混合物中出現四環化合物的部分沉澱。將沉澱物重新溶於大量的乙酸乙酯中，然後將各相分離並且將水相用乙酸乙酯反萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(50/50)混合物洗脫，獲得預期產物。將後者用乙醚/乙酸乙酯混合物重結晶。
熔點176℃。
實施例29(4aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將194mg氰基硼氫化鈉分小批加入至168mg實施例28的化合物的冰乙酸溶液中。溶液逐漸失去其顏色並且將其攪拌30分鐘。將乙酸蒸發並且將殘留物溶於水中，然後用飽和的碳酸鉀溶液調節至鹼性，最後將水相用乙酸乙酯萃取。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得146mg預期產物。將後者用石油醚/戊烷混合物重結晶。
熔點118℃。
實施例30(4aSR，11aRS，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將780mg實施例29的化合物和936mg 5％銠氧化鋁在20mL冰乙酸中的混合物在環境溫度、14巴氫氣壓下攪拌16小時。然後將反應混合物通過脫脂棉過濾，將濾液減壓濃縮並且將殘留物溶於水中。加入碳酸鉀直至水相的pH是鹼性。將水相用乙酸乙酯萃取，並且將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮，將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。
熔點164℃。
實施例319-氯-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將三氟乙酸(8mL)加入至2g製備18的化合物的8mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌24小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於水中。加入飽和的碳酸鉀溶液以將水相調節至鹼性。將後者用乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。將由此獲得的殘留物溶於乙酸乙酯(30mL)中。加入Aliquat-336(0.13mmol)，然後加入28.4％氫氧化鈉溶液(30mL)。將混合物在環境溫度下攪拌24小時。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。隨後將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。最後將後者用乙酸乙酯重結晶。
熔點233℃。
實施例321-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將三氟乙酸(4mL)加入至795mg製備1的步驟D中獲得的化合物的7mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌20小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於水和二氯甲烷中。加入飽和的碳酸鉀溶液以將水相調節至鹼性。將後者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。將由此獲得的殘留物溶於乙酸乙酯(10mL)中；加入Aliquat-336(0.03mmol)，然後加入28.4％氫氧化鈉溶液(20mL)，直至反應混合物中觀察到四環化合物的部分沉澱。應用適量的乙酸乙酯將沉澱物重新溶解。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯反萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。最後將後者用乙醚/乙酸乙酯混合物重結晶。
熔點202℃。
實施例33(4aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將氰基硼氫化鈉(390mg)分小批加入至296mg以上化合物的冰乙酸溶液中。溶液逐漸失去其顏色並且將其攪拌30分鐘。將乙酸蒸發，將殘留物溶於水中，然後用飽和的碳酸鉀溶液調節至鹼性，最後將水相用乙酸乙酯萃取。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(50/50)混合物洗脫，獲得預期產物。將後者用石油醚/戊烷混合物重結晶。
熔點92℃。
實施例341，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 步驟12-[3-(甲氧基羰基)-1，4，5，6-四氫吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 將2g製備1的步驟D中獲得的化合物和2g 5％銠氧化鋁在70mL乙酸乙酯中的混合物在氫氣氣氛下攪拌3天。然後將混合物經硅藻土過濾。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。
熔點170℃。
步驟21，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將三氟乙酸(10mL)加入至1.4g以上步驟中獲得的化合物的10mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌24小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於水中。加入飽和的碳酸鉀溶液以將水相調節至鹼性。將後者用乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。將由此獲得的殘留物溶於30mL乙酸乙酯中。加入Aliquat-336(0.10mmol)，然後加入28.4％氫氧化鈉溶液(25mL)。將兩相混合物在環境溫度下攪拌16小時。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鎂乾燥，然後真空蒸發。在環境溫度下加入至53mg氫化鈉的6mL四氫呋喃懸浮液中。將混合物攪拌3小時，然後水解，並且將水相用乙酸乙酯萃取。蒸發後，將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。最後將後者用乙酸乙酯重結晶。
熔點284℃ 實施例351，11-二甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將三氟乙酸(25mL)加入至1.2g製備19的化合物的25mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於冷卻在冰浴中的乙醚中。將形成的沉澱物過濾，用冷的乙醚徹底洗滌，然後回收並且真空乾燥。隨後將獲得的固體懸浮於乙酸乙酯(80mL)中，然後在0℃下加入28.4％氫氧化鈉溶液(20mL)。恢復到環境溫度後，加入Aliquat-336直至反應混合物中出現四環化合物的沉澱。將反應混合物攪拌2小時。將各相分離並且將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，然後真空蒸發。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(50/50)混合物洗脫，獲得預期產物。最後將後者用乙醚/乙酸乙酯混合物重結晶。
熔點182℃。
實施例36(11SR，11aRS)-1，11-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將450mg 5％銠氧化鋁加入至400mg實施例35的化合物的60mL乙酸乙酯溶液中。將混合物在環境溫度、正常氫氣壓下攪拌22小時。然後將反應混合物經硅藻土過濾並且將濾液減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(50/50)混合物洗脫，獲得預期產物。最後將後者用乙醚/乙酸乙酯混合物重結晶。
熔點188℃。
實施例37(4aSR，11bRS)-1，11-二甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 在環境溫度下，將氰基硼氫化鈉(227mg)分小批加入至130mg實施例35的化合物的40mL冰乙酸溶液中。溶液逐漸失去其顏色並且將其攪拌30分鐘。將酸蒸發並且將殘留物溶於水中，然後用飽和的碳酸鉀溶液調節至鹼性。將水相用乙酸乙酯萃取。將粗產物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得預期產物。將後者用乙醚/戊烷混合物重結晶。
熔點104℃。
實施例381，9-二甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 產物是根據實施例35中描述的相同方法獲得的，將製備19中獲得的化合物用製備20中獲得的化合物代替。
熔點214℃。
實施例39(4aSR，11bRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根據實施例37中描述的相同方法獲得的，將實施例35的化合物用實施例38的化合物代替。
熔點132℃。
實施例40(11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根據實施例36中描述的相同方法獲得的，將實施例35的化合物用實施例38的化合物代替。將由此獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(50/50)混合物洗脫，獲得實施例39的化合物，然後用乙酸乙酯洗脫，獲得預期化合物。
熔點185℃。
實施例419-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根據實施例28中描述的相同方法獲得的，將製備18的化合物用製備14的步驟C中獲得的化合物代替。
實施例42(4aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根據實施例29中描述的相同方法獲得的，將實施例28的化合物用實施例41的化合物代替。
實施例43和實施例44(4aS，11aR，11bS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aS，11bR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 實施例43和44的化合物是通過分離實施例6中獲得的外消旋混合物製備的，應用以下操作條件 分析HPLC，CHIRALPAK AD-H柱(直鏈澱粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，4.6mm×150mm，5μm；半製備HPLC，CHIRALPAK ADH柱(直鏈澱粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，10mm×250mm，5μm)。
溶劑庚烷/異丙醇/0.2％三乙胺。
保留時間9.9分鐘和12.2分鐘。
實施例45和實施例46(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 實施例45和46的化合物是通過分離實施例3中獲得的外消旋混合物製備的，應用實施例43和44中描述的操作條件。
保留時間4.5分鐘([α]D＝+20°)和6.0分鐘([α]D＝-20°)。
實施例47(4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將134mg 10％Pd/C加入至140mg實施例6的化合物的150μL乙酸(2.61mmol)和3mL水溶液中。將反應混合物在溶劑回流下加熱2小時。將混合物經硅藻土過濾並且將溶劑真空蒸發。將殘留物溶於1M鹽酸(10mL)中，然後用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將水相用飽和的碳酸鈉溶液調節至鹼性，直至獲得pH 10，然後再用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮，獲得預期產物。將後者用2mL乙酸乙酯重結晶。
熔點176℃。
實施例48(RS)-11，11a-二氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 將三氟乙酸(5mL)加入至861mg實施例34的步驟1中獲得的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌24小時，然後減壓濃縮。將殘留物溶於水和二氯甲烷中。加入飽和的碳酸鉀溶液以將水相調節至鹼性。將後者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。將有機相收集，經硫酸鎂乾燥並且減壓濃縮。將由此獲得的粗產物溶於四氫呋喃中，然後在環境溫度下加入至328mg氫化鈉在10mL四氫呋喃中的懸浮液中。將混合物攪拌4小時。然後加入水，隨後將水相用乙酸乙酯萃取數次。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並且減壓濃縮。將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，用乙酸乙酯/環己烷(30/70)混合物洗脫，獲得實施例34的化合物和預期產物。
熔點168℃。
實施例49(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮 在0℃下，將591mg鋅和869mg碳酸銨加入至包含335mg製備21的化合物在乙醇(10mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中。在0℃下維持攪拌30分鐘，然後將反應混合物經硅藻土過濾，將其用水和二氯甲烷洗滌。將各相分離並且將水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。然後將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。隨後將獲得的殘留物通過在矽膠柱上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作為洗脫液，獲得預期產物。
熔點195-197℃。
實施例50(4aSR，11aRS，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮 在氮氣氣氛、-20℃下，將0.33mL 2M三甲基鋁的己烷溶液加入至80mg製備22的化合物的10mL二氯甲烷溶液中。將混合物在-20℃下攪拌1小時，然後回流4小時。恢復至環境溫度後，將反應混合物傾倒入20％氫氧化鈉水溶液(10mL)中。將各相分離。將水相用二氯甲烷萃取2次。將有機相收集，經硫酸鈉乾燥，過濾並且減壓濃縮。將殘留物通過在矽膠上進行色譜純化，應用乙酸乙酯/甲醇(98/2)作為洗脫液，獲得預期產物。
質譜(ESI+，m/z)280(M+Na，100％)；258(M+H，6％)；150(7％)。
實施例51和實施例52(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮 實施例51和52的化合物是通過分離實施例7中獲得的外消旋混合物製備的。
熔點168和169℃。
實施例53(3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮 化合物是根據實施例16中所用的類似方法獲得的，將製備10的化合物用製備23的化合物代替。
熔點139℃。
本發明化合物的藥理學研究 實施例A酪氨酸羥化酶的誘導 研究是在能引起Balb/C小鼠腦的藍斑(LC)中的酪氨酸羥化酶(TH)蛋白質增加的化合物中進行的。
所用的動物是處理時鼠齡為7至8周的純Balb/C品種雄性小鼠(Charles River Laboratories)。
通過腹膜內途徑給予小鼠單次注射試驗化合物，如果化合物充分溶解，那麼將化合物溶於0.04M HCl溶液中(相應對照0.004M HCl)，或者對於在水性介質中不溶的化合物，將其溶於橄欖油90％/DMSO 10％(相應對照橄欖油90％/DMSO 10％)中。
在注射每種化合物三天後，將所有動物通過斷頭術處死。取出腦，然後在液氮中冷凍並且在-80℃下保存。
然後沿著LC的後前軸取8微米厚的冠狀切片並且固定。將切片轉移至Immobilon-P膜上。TH是通過免疫檢測和圖像分析測量的。
結果 LC中TH誘導的結果如下表I所示。
表I 腹膜內施用(20mg/kg)後，測量多種LC切片中TH的量，從後至前方向編號為1至8 結果以％表示，相對於對照組的平均值1 1用相同載體處理的動物 實施例B受體親和性 受體親和性是根據與特異性配體和受體(其可以是動物源的或人重組體)相關的常規方法來確定的。親和性是通過用試驗化合物置換標記的特異性配體的方法來確定的，並且通過解離常數Ki表示。
因此研究了28個常規受體的受體親和性。研究顯示觀察到的TH誘導不是通過通常受精神調節化合物影響的受體的親和性進行的，所述的精神調節化合物例如α腎上腺素能受體(α2型)、5HT受體(5HT2A型)或多巴胺能受體(D1和D2型)。
某些化合物顯示出對σ受體(配體氟哌啶醇)或毒蕈鹼(M)受體具有顯著的親和性。
表II
實施例C預測的穿越血腦屏障(BBB) 將物質以20μM在雙血管的上隔室中培養，上隔室或是單獨通過聚碳酸酯濾膜或是通過用牛毛細血管融合的內皮細胞覆蓋的相同濾膜與下隔室分開的。通透性動力學的評估是通過LC-LS-MS定量10、20、30、40和60分鐘後下隔室中未變化的物質進行的。
試驗化合物顯示出通常高度穿越BBB，其促進接近神經學靶標。結果是以分類形式給出的高、中、低。因此，實施例17顯示出高度穿越BBB。
實施例D預測的代謝穩定性 預測的代謝穩定性是通過將濃度10-7M的化合物在小鼠、大鼠或人肝微粒體(0.33mg蛋白質/mL)中培養來試驗的。在加入NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)後，在0、5、15、30和60分鐘時取樣。酶反應是用甲醇(V/V)停止的。將蛋白質離心沉澱並且將上清液通過LC-MS-MS分析。
化合物良好的代謝穩定性使得設想口服治療成為可能。
表III 應用肝微粒體預測的％代謝穩定性
實施例E藥物組合物 1000片(每片包含10mg劑量)的製劑配方 實施例8的化合物 10g 羥丙基纖維素2g 小麥澱粉10g 乳糖100g 硬脂酸鎂3g 滑石粉 3g
權利要求
1.式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽
其中
X表示CO或
R1表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈的，
R2表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基，
或者R1和R2與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵，
R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基，
R4表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基，
或者R3和R4與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵，
R5表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，
R6表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，
R7、R8表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、被一個或多個羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、NR13R14取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈、被在烷基鏈中定義的那些相同的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基鏈或者被在烷基鏈中定義的那些相同的取代基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)炔基鏈，
或者，
R5和R8與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R12取代，
或者R6和R7與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R11取代，
應當理解的是，兩組「R5和R8」或「R6和R7」中的必需一組，但是僅有一組與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環，其任選被基團R11取代，
R9表示氫、滷素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷烷基、NR15R16或者被一個或多個滷素、一個或多個羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，
n表示整數0、1、2、3或4，
R10表示氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、其中烷基可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多滷烷基或者被一個或多個滷素原子、一個或多個羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基鏈，
R11、R12可以是相同的或不同的，表示-COOT或-CH2O-U基團，其中T和U可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，
R13、R14，可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者與它們連接的氮原子一起形成具有4至8個環成員的任選取代的雜環，在雜環中任選包含雙鍵並且在環系中任選包含第二個選自氧原子和氮原子的雜原子，
R15、R16可以是相同的或不同的，表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，
它們的對映異構體、非對映異構體、N-氧化物以及可藥用酸或鹼加成鹽，
其中
-(3aSR，4SR)-3-苄基-4-乙基-2，3，3a，4-四氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮，
-吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-6-甲基吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-6-甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-(4aR，12bR)-6-甲基-1，2，3，4，4a，12b-六氫吡啶並[3』，2』4，5]噠嗪並[1，6-a]-吲哚-5(6H)-酮，
-1-甲基-3a，10b-二氫[1，2，3]三唑並[4』，5』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮，
-1-苄基-3a，10b-二氫[1，2，3]三唑並[4』，5』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮，
不形成本發明的部分，
芳基表示苯基或萘基，兩個基團都任選被一個或多個滷素原子、硝基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基取代，
具有5、6或7個環成員的雜環表示具有5、6或7個側面並且包含一個或兩個選自氮和氧的雜原子的飽和的或不飽和的單環基團；可以提及的是吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷和吡啶，
作為具有4至8個環成員的任選取代的雜環，在雜環中任選包含一個或多個雙鍵並且在環系中任選包含第二個選自氧原子和氮原子的雜原子，可以非限制性地提及的是吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、哌嗪和嗎啉，其中那些雜環、包括在哌嗪的第二個氮原子上可以任選被一個或多個相同的或不同的選自以下的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈羥基(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基和直鏈或支鏈氨基(C1-C6)烷基，其中氨基可以任選被一個或兩個相同的或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，
α、β、γ和δ表示式(I)化合物中可以存在的手性中心。
2.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中X表示CO。
3.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R1、R2、R3和R4各自表示氫原子。
4.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵。
5.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R3和R4與它們連接的碳原子一起形成碳-碳鍵。
6.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中n表示整數1。
7.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R9表示氫或滷素原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基。
8.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R5和R8與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環並且更特別的是具有6個環成員的雜環。
9.權利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽，其中R6和R7與它們連接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7個環成員的雜環並且更特別的是具有6個環成員的雜環。
10.式(I)化合物是，它們是
(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫-1，6，6a-三氮雜苯並[a]芴-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-(5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氫-2H，5H-吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-1-基)-乙腈，
(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮，
(3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氫)-3H-1，4，10b-三氮雜熒蒽-2-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
1，9-二甲基-1，2，3，4-四氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aS，11aR，11bS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aR，11aS，11bR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氫苯並[b]吡啶並[2，3，4-gh]吡咯裡嗪-5(1H)-酮，
(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氫吡啶並[2』，3』3，4]吡咯並[1，2-a]吲哚-5-酮，
它們的對映異構體和非對映異構體以及可藥用酸或鹼加成鹽。
11.製備式(I)化合物的方法，其特徵在於應用式(II)化合物作為原料
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如式(I)所定義的，Ra表示氫原子、亞硝基、氨基或羧酸叔丁酯基團，
將式(II)化合物在鹼性介質中進行環化反應，得到式(I)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
12.製備式(I/a)化合物的方法，所述的式(I/a)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R12和n如式(I)所定義的，
其特徵在於應用式(III)化合物作為原料
其中R6、R9和n如式(I)所定義的，並且Boc表示羧酸叔丁酯基團，將其與硼酸三異丙酯在無水介質中反應，得到式(IV)化合物
其中R6、R9、n和Boc如上文所定義的，將其在鹼和四(三苯膦)鈀的存在下與式(V)化合物反應
其中R12如式(I)所定義的，
得到式(VI)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，
將式(VI)化合物
-或者與式(VII)化合物進行烷基化反應
R′7-Hal(VII)，
其中R』7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子，並且Hal表示滷素原子，
得到式(VIII)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，
將其在三乙胺和氧化鉑的存在下與氫進行部分還原反應，得到式(IX)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，
將其在鹽酸和氰基硼氫化鈉的存在下進行還原，得到具有反式立體化學的式(X)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，γ和δ如式(I)所定義的，並且Hγ和Hδ具有反式立體化學，將其在三氟乙酸的存在下進行脫保護反應，得到式(XI)化合物，
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
將其在硼烷-THF絡合物和三氟乙酸的存在下進行環化反應，得到式(Ia1)化合物，所述的式(Ia1)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，並且R1和R2如式(I)所定義的，
-或者在乙酸和銠催化劑的存在下與氫進行還原反應，分別得到具有(反式，順式)和(順式，順式)立體化學的式(XIIa)和(XIIb)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，β、γ和δ如式(I)所定義的，並且Hβ和Hγ在式(XIIa)化合物中具有反式立體化學並且在式(XIIb)化合物中具有順式立體化學，並且Hγ和Hδ在式(XIIa)和(XIIb)化合物中具有順式立體化學，
將式(XIIa)和(XIIb)化合物
●在鹼的存在下與上文定義的式(VII)化合物反應，得到式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，
將式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
□在三氟乙酸的存在下放置，得到式(Ia2)和(XIVb)化合物，所述的式(Ia2)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
將式(XIVb)化合物在氫化鈉的存在下進行環化反應，得到式(Ia3)化合物，所述的式(Ia3)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
或者將式(IIIa)化合物
□可選擇地在在甲醇中的甲醇鈉的存在下放置，得到式(XV)化合物
其中R6、R』7、R9、R12、n和Boc如上文所定義的，
將其在三氟乙酸的存在下進行環化反應，得到式(Ia4)化合物，所述的式(Ia4)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
或者將式(XIIa)化合物
●可選擇地進行式(XIIIa)和(XIIIb)化合物的相同條件，得到式(XVI)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的，
將式(XVI)化合物
＊溶於乙酸、水和亞硝酸鈉溶液的混合物中，得到式(XVII)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的，
將其依次與上文定義的式(VII)化合物、鋅和碳酸銨反應，得到式(Ia5)化合物，所述的式(Ia5)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
或者將式(XVI)化合物
＊可選擇地在碳酸鉀的存在下進行環化反應，得到式(Ia6)化合物，所述的式(Ia6)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R9、R12和n如上文所定義的，
將其在鹼性介質中與上文定義的式(VII)化合物進行烷基化反應，得到式(Ia7)化合物，所述的式(Ia7)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R6、R』7、R9、R12和n如上文所定義的，
式(Ia1)至(Ia7)化合物組成式(Ia)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
13.製備式(Ib)化合物的方法，所述的式(Ib)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、X和n如式(I)所定義的，其特徵在於應用式(XVIII)化合物作為原料
其中R9、R11和n如上文所定義的，
將其與氰基乙酸甲酯在Pd/C的存在下、在冰乙酸中反應，得到式(XIX)化合物
其中R9、R11和n如上文所定義的，
將其與式(XX)化合物反應
R″7-CHO (XX)，
其中R」7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子，然後與硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進行還原，得到式(XXI)化合物
其中R9、R11和n如上文所定義的，並且R』7具有式(I)所定義的R7的所有含義，除了氫原子，
將式(XXI)化合物
-與BH3-THF絡合物在THF中反應，然後用三氟乙酸溶解，分別得到具有(反式，順式)和(反式，反式)立體化學的式(XXIIa)和(XXIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，並且Hα和Hβ在式(XXIIa)和(XXIIb)化合物中具有反式立體化學，並且Hβ和Hγ在式(XXIIa)化合物中具有順式立體化學並且在式(XXIIb)化合物中具有反式立體化學，
將其溶於乙酸、水和亞硝酸鈉溶液的混合物中，得到式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
將其在碳酸銨和鋅的存在下放置，得到式(XXIVa)和(XXIVb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
將其在氫化鈉或溶於己烷的三甲基鋁的存在下進行環化反應，得到式(Ib1)和(Ib2)化合物，所述的式(Ib1)和(Ib2)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
或者將式(XXI)化合物
-可選擇地與二叔丁氧基甲酸酐和二甲基氨基吡啶反應，得到式(XXV)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，並且Boc表示羧酸叔丁酯基團，將其在氧化鉑和氫的存在下進行還原反應，分別得到具有(順式，順式)和(順式，反式)立體化學的式(XXVIa)和(XXVIb)化合物
其中R』7、R9、R11、n和Boc如上文所定義的，
並且Hα和Hβ在式(XXVIa)和(XXVIb)化合物中具有順式立體化學，並且Hβ和Hγ在式(XXVIa)化合物中具有順式立體化學並且在式(XXVIb)化合物中具有反式立體化學，
將其在在無水介質中的三氟乙酸的存在下放置，得到式(XXVIIa)和(XXVIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
將其
●或者在式(XXIVa)和(XXIVb)化合物的相同條件下進行環化反應，得到式(Ib3)和(Ib4)化合物，所述的式(Ib3)和(Ib4)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
●或者進行式(XXIIa)和(XXIIb)化合物的相同條件，得到式(XXVIIIa)和(XXVIIIb)化合物
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
將其進行式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物的相同條件，得到式(Ib5)和(Ib6)化合物，所述的式(Ib5)和(Ib6)化合物是式(I)化合物的特別情況
其中R』7、R9、R11和n如上文所定義的，
式(Ib1)至(Ib6)化合物組成式(Ib)化合物，可以根據常規分離技術將其純化，如果需要，將其轉化為它們的可藥用酸或鹼加成鹽，並且根據常規分離技術將其任選分離為它們的異構體。
14.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的至少一種權利要求1至10中任意一項的化合物，與一種或多種可藥用、惰性、無毒賦形劑或載體組合。
15.權利要求14的藥物組合物，其用於治療抑鬱症、焦慮、老齡化過程中的記憶障礙和/或神經變性疾病，以及緩解性治療帕金森病和用於適應緊張。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中X是CO或式(II)，R1、R4表示氫、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基，R2、R3是氫、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基，或者(R1和R2)、(R3和R4)與它們連接的碳原子一起定義為碳-碳鍵，R5、R6是氫、(C1-C6)烷基，R7、R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C1-C6)烷基鏈或取代的(C1-C6)炔基鏈，(R5和R8)或(R6和R7)與它們連接的碳和氮原子一起定義為具有5、6或7個鍵的任選取代的雜環，R9是氫、滷素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氰基、硝基、多滷(C1-C6)烷基、NR15R16或取代的(C1-C6)烷基鏈，n是等於0、1、2、3或4的整數，R10是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、芳基(C1-C6)烷基、多滷(C1-C6)烷基或取代的(C1-C6)烷基鏈，R11、R12是-COOT或-CH2O-U，R13、R14是氫或(C1-C6)烷基或者與它們連接的氮原子一起定義為具有4至8個鍵的雜環，R15、R16是氫或(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基；本發明還涉及它們的對映異構體、非對映異構體、N-氧化物以及它們的可藥用酸或鹼加成鹽。本發明還涉及它們在藥物中的用途。
文檔編號A61P25/22GK101605790SQ200880001774
公開日2009年12月16日 申請日期2008年1月4日 優先權日2007年1月5日
發明者J-D·布裡翁, C·加爾捷, M·埃爾韋, F·勒斯特拉, A·莫羅, Z·D·倫科, A·勒裡丹, C·阿爾佩 申請人:瑟維爾實驗室, 科學研究國家中心, 巴黎南大學