一種基於鉍的普魯士藍化合物納米ct造影劑及其製備方法

2023-10-10 18:19:49

一種基於鉍的普魯士藍化合物納米ct造影劑及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種適合人體靜脈注射用的基於鉍的普魯士藍化合物納米CT造影劑及其製備方法，該造影劑的化學分子式為ABi(H2O)2[FeII(CN)6]·nH2O(A＝Li，Na，K，Rb，Cs；n＝1-4)；其製備方法是以六氰金屬絡合離子[M(CN)6]n-(M＝Fe2+，n＝4)與三價鉍離子Bi3+反應，加入適當的輔料，採用共沉澱的方法，製備納米CT造影劑。該CT造影劑在pH＝1-8的水溶液及生理鹽水中穩定，不水解，不團聚，適合製備成靜脈注射試劑。
【專利說明】—種基於鉍的普魯士藍化合物納米CT造影劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新型基於鉍的普魯士藍化合物納米CT造影劑及其製備方法，特別是一種用水溶性和生物匹配聚合物進行表面修飾過的，可用於人體靜脈注射的納米CT造影劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]X-射線斷層掃描技術(CT)的出現，使無創性疾病的診斷產生了革命性的變革。由於人體中的不同軟組織和器官對X-射線的衰減度相差不大，為了獲得有足夠對比度的X-射線影像，往往需要使用對照試劑。對照試劑一般，亦稱造影劑，為對X-射線有較高衰減係數的介質，當輸入病人體內時，能增強對體內器官和軟組織透視的對比度。目前，所有經靜脈注射的CT造影劑均為含碘的有機化合物。該類造影劑的X-射線衰減能力遠遠沒有達到最佳範圍。此外，有機碘對照試劑還存在體內分布不定向、血液循環半衰期過短、及偶發性腎毒等。使用含重元素的納米無機化合物作為CT造影劑，能大大增強X-射線的衰減能力，從而減少注射劑量和縮短X-射線對病人照射的時間。在元素周期表第六周期內，從銫(Z = 55)至氡(Z = 86)，分布著一系列最常見的非放射性重元素。其中，鋨、銥、鉬、汞、鉈、鉛、針均為有毒金屬元素。鉍(Z = 83)為第六周期中一個無毒、具有生物匹配性的重金屬元素，其水楊酸絡合物用在治療胃潰瘍及其他腸胃疾病上，有相當長的歷史和較好的療效。本發明所闡述的新無機鉍的普魯士藍化合物納米粒子，對X-射線有非常高的衰減係數，無毒且具很高的生物匹配性，作為新一代CT造影劑，具有廣泛應用前景。
【發明內容】

[0003]本發明提供一種適合人體靜脈注射用的納米CT造影劑，該造影劑的化學分子式為 ABi (H2O) JFe11 (CN)6].ηΗ20(Α = Li, Na, K, Rb, Cs ；n = 1-4)，本發明還提供了上述造影劑的製備方法。
[0004]一種製備基於鉍的普魯士藍化合物納米CT造影劑的方法，主要包括以下步驟:
[0005](I)將1(4[?6化的6]溶於水或甲醯胺中，攪拌，使之溶解，得到溶液A ;
[0006](2)將含三價鉍的化合物溶於水中，攪拌，使之溶解，得到溶液B ;所述含三價鉍的化合物為BiCl3, Bi (NO3)3，檸檬酸鉍鉀，檸檬酸鉍銨，或其他可溶三價鉍鹽。
[0007](3)將輔料溶於步驟(1)所述的溶液A中，常溫或加熱攪拌使其溶解，得到溶液C。或者將輔料溶於步驟(2)所述的溶液B中，得到溶液D。所述輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖(Chitosan)、右旋糖酐(Dextran)、丙三醇、十二烷基苯磺酸鈉、朽1檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、澱粉、環糊精、聚乙烯醇等中的一種或幾種混合。
[0008](4)將步驟(3)中溶液C緩慢地滴入到溶液B中，或者將步驟(3)中溶液D緩慢地滴入到溶液A中，並且快速攪拌，反應5分鐘至5小時，反應溫度控制在0-100°C之間，即得到溶液E ；[0009](5)將步驟(4)得到的溶液E離心，取上層清液，經純化，除去雜質及部分輔料，得到納米造影劑原料；
[0010](6)將步驟(五)中納米造影劑原料，經濃度標定，加入穩定劑，即得到可供靜脈注射用的納米CT造影劑。
[0011]本發明所述納米CT造影劑的製備方法簡單，產率高，性質穩定，在PH = 1-8的水溶液穩定，適合作為人體用的CT造影劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑透射電子顯微鏡圖片。由此可以看出，用此方法製備出的納米顆粒粒徑在4-1Onm之間。
[0013]圖2是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑，在透射電微鏡下的EDX元素分析結果，由此可以看出，納米粒顆粒含有K，Bi, Fe，C和N。
[0014]圖3是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑的X-射線粉末衍射圖。由衍射數據獲得的晶胞參數為:斜方晶系，空間群Praia，a=12.57141 (13) A, b=13.56839 (10) A, c=7.26925(9) A，V=1239.94(2)A3。
[0015]圖4是從X-射線粉末衍射獲得的，本發明實施例一所製備的納米CT造影劑的晶體結構圖。結構中包含了亞鐵離子的正八面體結構，而Bi3+的截面為三角形的稜柱，參與到由CN—構成的框架中。鐵原子和CN—粒子團的六個C原子配合，而Bi則是與6個N原子和兩個來自水分子的O原子配合，分別將這兩個氧原子標記為01和02。這個框架的空洞有一個K+和一個結晶水分子填充(將這個結晶水中的氧原子標記為03)，這顯示出在同一個空腔中，佔據期中的粒子是無序的。K和03互有0.4 A的位移，以至於K至與其相鄰的O和N原子的距離在2.9-3.2 A之間，而還有03的水分子則與01和02形成兩個氫鍵。分子式為KBi (H2O) 2 [Fe (CN)6] H2O`
[0016]圖5是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑在蒸餾水，0.9% NaCl和pH = I的鹽酸中生理鹽水，，氰根的游離濃度。
[0017]圖6是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑在蒸餾水，生理鹽水，PBS緩衝溶液和pH = I的鹽酸中，鉍離子的游離濃度。
[0018]圖7是本發明實施例一所製備的納米CT造影劑的X-射線衰減特性的測定結果。
【具體實施方式】
[0019]實施例一:
[0020]稱取49毫克Bi (NO3) 3.5H20,溶於IOOmL水中，攪拌，得到lmmol/L的硝酸鉍水溶液，將100毫克的檸檬酸鈉溶於硝酸鉍溶液當中，攪拌至完全溶解，得到溶液A。稱取42毫克K4[Fe (CN)6].3Η20，溶解到100ml水中，得到lmmol/L的亞鐵氰化鉀水溶液，將2.5克PVP(MW=8000)溶於亞鐵氰化鉀溶液當中，攪拌至完全溶解，得到溶液B。將溶液A緩慢滴加到溶液B中，攪拌速度為每分鐘100轉,反應溫度為25°C,反應時間為180分鐘。將反應後溶液，用每分鐘6000轉的離心速度除去大顆粒及雜質，然後在此溶液中添加200mL丙酮，再用每分鐘13000轉的離心速度，將納米顆粒從溶液中分離，得到CT造影劑原料，加水溶解，進行透析和冷凍乾燥後，既可得到納米KBi (H2O) 2 [Fe (CN) 6].H2O CT造影劑。[0021]實施例二:
[0022]穩定性試驗
[0023]將實施例一中的納米CT造影劑分別放入pH = I的鹽酸中，生理鹽水和純水中，放置24小時，觀察其穩定性情況；溶液顏色無明顯變化，澄清透明，測定溶液中CN_和Bi3+鉍離子含量，發現在所有條件下，如圖5所示，CN—游離濃度< 60微摩爾，遠遠低於抽菸人體內的CN—含量。此外，發現在所有條件下，如圖6所示，Bi3+游離濃度<7微克/mL，遠遠低於鉍離子潛在的毒性濃度範圍。
[0024]實施例三:
[0025]X-射線衰減係數的測定
[0026]線性X-射線性衰減係數是評價CT造影劑造影效果的重要指標，取一定量的實施例一中的CT納米造影劑，將其分別稀釋為7不同濃度的樣品，放入樣品管中，用蒸餾水和空氣作為參比，放入CT掃描儀中進行測量，測得的線性衰減係數結果(由下面的公式轉換為Hounsfield 單位)。
【權利要求】
1.一種適合人體靜脈注射用的基於鉍的普魯士藍化合物納米CT造影劑，其組成分子式為 ABi (H2O)2[Fe11 (CN)6].nH20(A = Li, Na, K, Rb, Cs ；n = 1-4)。
2.根據權利要求1所述的納米CT造影劑，其特徵是，以六氰金屬絡合離子[M(CN)6]n_(M=Fe2+, η = 4)與三價秘離子Bi3+反應,加入適當的輔料,採用共沉澱的方法,製備納米CT造影劑。該CT造影劑在pH = 1-8的水溶液及生理鹽水中穩定，不水解，不團聚，適合製備成靜脈注射試劑。
3.根據權利要求1所述的納米CT造影劑製備方法，其特徵是，輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖(chitosan)、右旋糖酐(dextran)、檸檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、澱粉、環糊精、聚乙烯醇等中的一種或幾種混合。
4.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，用離心的方法除去大顆粒及雜質，保持粒徑均勻。
5.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，在除去大顆粒及雜質後的溶液中加入丙酮，用高速離心方法，將納米粒子從溶液中分離出來，除去未反應的原料和部分輔料。
6.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，用透析的方法除去未反應的原料和部分輔料。
7.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，用過體積排阻色譜法，除去未反應的原料和部分輔料。
8.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，採用冷凍乾燥的方法對純化後的納米粒子溶液進行濃縮。
9.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，所述納米造影劑的粒徑為4_500nmo
10.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，可用於人體靜脈注射。
11.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，在酸性溶液中能夠穩定存在，不分解，適合作為口服劑。
12.根據權利要求1所述納米CT造影劑製備方法，其特徵是，可用於增強人體CT造影時體內器官和組織的對比度。
【文檔編號】A61K49/04GK103768619SQ201210410790
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月25日 優先權日:2012年10月25日
【發明者】吳學文, 黃頌平, 陳虹, 吳界 申請人:常州柯艾醫藥科技有限公司