Replikin肽及其應用的製作方法

2023-10-10 09:00:19 1

專利名稱：Replikin肽及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及鑑定及應用Replikin，即一類新發現的有共享結構特徵的肽。特別是，本發明涉及已在病毒、細菌、真菌、癌症相關蛋白、植物和單細胞寄生蟲中發現的Replikin以及將其用作在開發治療或預防疾病的方法中的靶。此外，本發明涉及應用Replikin檢測這些疾病。另外，本發明涉及應用Replikin刺激食用植物的生長。
引言和發明背景快速複製是某些細菌、病毒和惡性腫瘤中毒力的特徵，但是不同的生物體中快速複製的化學共性先前尚未描述。本專利申請公開了一類與快速複製有關的新型蛋白質結構。一個與快速複製有關的保守的、小的蛋白質家族，稱為Replikin，用於預測和控制多種生物體的快速複製以及用於預測和控制疾病並且誘導活的植物和動物的快速複製。
我們構建了搜索Replikin的算法。在應用本發明的算法中，不僅所揭示的表位功能與快速複製有關，而且發現整個同源物家族的功能與快速複製有關，我們將其命名為Replikin。
所述算法基於下述證據1)免疫系統在識別時是識別蛋白的部分而不是完整的蛋白的證據。蛋白鏈首先被免疫系統水解成較小的片段，通常長6-10個胺基酸，作為免疫系統識別針對0增加免疫防禦的外源結構過程的一部分。作為實例，免疫系統通過使疾病因子的蛋白斷裂成較小的肽序列並閱讀所述肽序列來識別疾病的存在。只要已知所述表位的結構，便將這一原理用作搜索毒曲菌素癌性表位同源物的算法基礎；2)毒曲菌素表位的特異性結構，其中三個賴氨酸(K)中的兩個將八個殘基隔開，按照免疫系統所使用的表觀「規則」用於識別上述結構(長6-10個胺基酸)；3)已表明毒曲菌素癌性表位是一種非常強的抗原即強免疫應答發生器的事實；在10聚體肽神經膠質瘤Replikin中有三個賴氨酸(K)並且已知K通常與DNA和RNA結合，作為病毒進入的潛在錨著點；和4)在所述毒曲菌素表位的序列中包括一個組氨酸(H)，間隔8個殘基的兩個K，提示需要與提供複製能量的氧化還原系統的金屬連接。
具有定製的、含適當定位的官能團的結合口袋的工程酶和催化性抗體，在催化多種化學轉化中一直是成功的，有時有意想不到的效率。目前，人們通常認為生物體將兩種或多種具有特殊的和功能完全不同的獨立蛋白合成在一起，然後分別切割以「行使其相應的功能」，所以所述Replikin結構是一種具有獨特功能的獨特蛋白，似乎被免疫系統獨立地識別，並且現在可以合理地進行工程改造例如合成以產生功能單位。
從蛋白質組的觀點看，這種基於所述新確定的神經膠質瘤肽序列的模板，直接導致發現了具有相關保守結構和特定功能(在這種情況下為複製)的一大類蛋白質。Replikin濃度隨疾病毒力增加的實例似乎在包括流感、HIV、癌症和番茄葉曲病毒在內的疾病中出現。該類結構與各種各樣的生物體例如酵母、藻類、植物、雙粒葉曲番茄病毒、HIV和癌症的快速複製現象有關。
除檢測快速複製生物體中Replikin的存在之外，我們還發現依賴於快速複製的特定功能狀態下的1)Replikin濃度(Replikin數/100個胺基酸)和2)Replikin組成，為發現Replikin與它們定居的生物體複製速率呈定量以及定性相關提供了根據。這些功能證據的實例包括快速複製和成膠質細胞瘤細胞中毒力之間所發現的關係，流感病毒中的Replikin和預測流感大流行和流行之間所發現的關係，以及HIV中Replikin濃度和快速複製之間的關係。
在神經膠質瘤Replikin即腦多形成膠質細胞瘤(神經膠質瘤)一250KD細胞蛋白中被稱為毒曲菌素的10KD肽的特性中發現了Replikin在快速複製中的作用的第一個功能基礎。通過對癌症的早期診斷試驗測定，血清(AMAS)中抗毒曲菌素抗體濃度增加，現在用於大多數或全部細胞類型。毒曲菌素如此命名是因為在組織培養中，該肽的表達及其每毫克膜蛋白所提取的濃度隨每單位時間細胞分裂速率的增加而增加。不僅毒曲菌素的量與細胞數成比例地增加，而且毒曲菌素的量被富集，也就是說，當細胞數僅增加5倍時，它增加了10倍。
毒曲菌素蛋白的結構通過水解和質譜法來確定，揭示出證實是一種新型16聚體肽序列。我們搜索健康人類基因組的資料庫中我們已命名一種神經膠質瘤Replikin蛋白的所述16聚體肽序列並且發現其在這些資料庫中並不存在。
因此，運用所述固定要求的算法來搜索其它生物體的所述神經膠質瘤Replikin蛋白或其同源物。搜索了所述「Pub Med」資料庫中超過4,000個蛋白質序列，並且在與快速複製特異性相關的病毒和植物形式中發現了同源物。這類Replikiin蛋白的同源物通常存在於其研究人員稱為「複製蛋白」的蛋白中。
在所有腫瘤病毒(即引起癌症的病毒)中以及在藻類、植物、真菌、病毒和細菌的「複製蛋白」中都發現了所述Replikin序列的同源物。
與神經膠質瘤細胞快速複製中細胞數和膜蛋白濃度增加5倍相比，該毒曲菌素被富集10倍的事實提示，所述Replikin與複製的整體關係。當在體外合成神經膠質瘤Replikin並且作為合成疫苗給予兔子時，產生了高豐度的抗毒曲菌素抗體，已經嚴格確認抗毒曲菌素抗體在血清(AMAS)試驗中的抗原性基礎，並且提供了第一種潛在的合成癌症疫苗和Replikin疫苗在其它生物體中的原型。
基於癌性Replikin的共享特異性，所述Replikin與複製的關係以及對癌性Replikin的天然免疫應答的證實(與細胞類型無關)，使得用抗毒曲菌素抗體被動增強免疫以及用合成Replikin疫苗主動增強免疫成為可能。
對來自癌症患者和對照的8,090份血清樣本的研究表明，抗毒曲菌素抗體的濃度隨健康個體年齡的增加而增加，同人群中癌症發生率的增加以及早期惡性腫瘤中進一步增加2-3倍一致，而與細胞類型無關。在體外，濃度為皮克(費摩爾)/癌細胞的抗毒曲菌素抗體對於癌細胞有細胞毒性，而在體內，抗毒曲菌素抗體的濃度與癌症患者的生存時間呈定量相關。正如在神經膠質瘤細胞中所顯示的，在細胞僅僅被轉化成無限增殖惡性狀態但仍保持靜止或休眠狀態下的癌症期，現在可以與更活躍的威脅生命的複製狀態(其特徵在於Replikin的濃度增加)區分開來。另外，可以在神經膠質瘤糖蛋白10B的糖殘基當與正常10B相比時降低50％的事實中找出癌症的病毒致病機理的線索。這種降低與在其它情況下病毒進入相關，所以可能也是病毒附著以將病毒Replikin傳遞至神經膠質細胞的10B的證據，在轉化成惡性狀態的步驟中正是如此。
免疫特異性由所述類別的不同成員共享，如同針對神經膠質瘤Replikin和相關癌性Replikin的抗毒曲菌素抗體所證明的一樣，提示B細胞及其產物抗體通過相似的識別「語言」識別Replikin。隨著所述Replikin的發現，這種共享的免疫特異性可以解釋什麼是以前難以理解的在大多數或所有的細胞類型中，為什麼抗毒曲菌素抗體在所有癌症中都升高，並且對癌細胞有細胞毒性以及與癌症患者的生存時間有關。因此，產生抗癌性Replikin的抗毒曲菌素抗體，該癌性Replikin共享免疫特異性並且與快速複製現象有關，而與細胞類型無關。
所述Replikin在快速複製中的作用的第二個功能基礎是對過去100年來的流感病毒血凝素蛋白序列和流感流行和大流行的流行病學數據的研究。迄今為止，在流感中，僅進行血凝素和抗體的血清學分類，而株特異性保守肽序列先前尚未描述，並且與流行病學記載的流行或快速複製相關的任何株特異性肽序列的濃度和組成方面的改變先前也尚未描述。
發現4種主要流感病毒株即乙型流感病毒株、(甲型流感病毒(A))HIN1株、(A)H2N2株和(A)H3N2株的每種毒株中株特異性流感Replikin的濃度增加4-10倍，並且Replikin濃度的這種增加與1902-2001年間由每種毒株特異性地引起的流感流行有關。於是，顯示這些濃度方面的增加是由於至少一種特定Replikin組成在其消失1年至至多64年後重新出現，加上新型株特異性Replikin組成的出現。以前，沒有用已知株特異性化學結構來預測在即將來臨的流感季節佔優勢的毒株，也沒有用其來設計每年供疫苗用的全病毒株的混合物。H3N2 Replikin濃度最近急劇增加(1997-2000)，達到歷史上H3N2Replikin的最大濃度，最後在1968年的高死亡率H3N2大流行時以及1975年和1977年的兩個高死亡率流行時見到，但其後卻消失了20-25年的特定Replikin組成的重新出現，綜合起來考慮，可能是即將來臨的流感流行的預兆。
合成Replikin是新型疫苗。所觀察到的這種高度保守的Replikin結構，因此相同的結構可以持續100年，或者可以在消失1-64年後重新出現，表明以前認為由於流感蛋白中胺基酸的隨機取代引起的毒力改變更可能是由於Replikin保守性組構過程引起的改變。事實上，如果每個胺基酸都發生隨機取代，則計算平均長度流感Replikin序列保守1年(且不說100年)的概率約為227∶1。
Replikin的顯著保守性並不是流感病毒所特有的，Replikin的顯著保守性也存在於口蹄疫病毒O型和HIV以及小麥中。
Replikin在快速複製中的作用的第三個功能基礎是顯示HIV中Replikin濃度增加與快速複製相關。發現慢生長低滴度HIV毒株(早期HIV感染佔優勢的NSI「Bru」)的Replikin濃度為快速生長高滴度HIV毒株(晚期HIV感染佔優勢的SI，「Lai」)的Replikin濃度的1/6。
其它的實例也證明Replikin與快速複製的關係。例如，在毀壞番茄作物的番茄葉曲雙粒病毒組(tomato leaf curl gemini virus)中，已經顯示與DNA結合的「複製蛋白」的前161個胺基酸含有5種Replikin。
在瘧疾中，非常快速複製的錐蟲以一個錐蟲變成數萬個錐蟲從肝臟中釋放出來。其中發現重複多次(multiple)、新的、幾乎「壯麗的(flamboyant)」Replikin結構的濃度高達36個重疊Replikin/100個胺基酸。
流感流行時Replikin濃度增加在功能上與惡性神經膠質瘤細胞快速複製期間神經膠質瘤Replikin濃度增加相差不大，並且與HIV和各種各樣的其它生物體的快速複製相差不大。因此，Replikin與不同生物體快速複製的結構基礎相關，並且似乎是所述結構基礎的一部分。
因此，Replikin濃度和組成為檢測和控制對每種生物種群的存活和優勢度至關重要的複製過程提供了新的方法。這些與複製相關的新蛋白的發現提供了以下應用的新機會1)通過定性和定量測定Replikin來檢測各種病原體，2)通過靶向天然Replikin以及用合成Replikin作為疫苗來控制各種各樣的疾病，其中快速複製是一個關鍵性的因素，和3)應用Replikin來促進藻類和食用植物的生長。
有許多已證明難以檢測和治療且無有效疫苗的疾病和病原體。因此，對於每種疾病都需要開發將提供檢測、治療或預防這些疾病和病原體的有效方法的靶。
發明概述本發明提供一種用於鑑定包括一種Replikin序列的核苷酸序列或胺基酸序列的方法。所述方法在本文中被稱為三點識別方法(3-point-recognition method)。換句話說，通過應用所述「三點識別」方法，在具有複製、轉化或氧化還原功能的藻類、酵母、真菌、阿米巴、細菌、植物和病毒的蛋白中揭示出一類新型肽，即包含7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的肽(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的一個方面，提供分離或合成的含有一種Replikin序列的肽。所述肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
本發明也提供用於檢測機體樣品或環境樣品中汙染生物存在的方法，所述方法包括(1)從機體樣品或環境樣品中分離核酸；(2)篩選存在Replikin結構的核酸；和(3)找出Replikin結構的存在與汙染生物的存在之間的聯繫。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種Replikin肽的組合物。一個實施方案包含所述生物體的新變異株(emerging strain)(如果這樣的新變異株出現的話)中存在的至少一種肽。
本發明也提供與本文限定的Replikin特異性結合的抗體以及含有多種與Replikin特異性結合的抗體的抗體混合物。在本發明的一個實施方案中，提供包含一種或多種與Replikin特異性結合的抗體和藥學上可接受的載體的組合物。
在本發明的一個方面，提供含有一種病毒Replikin序列、從其它蛋白、重組體或合成肽中分離的肽或其它方法。所述病毒Replikin肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(病毒Replikin)。
本發明也提供用於檢測機體樣品或環境樣品中汙染病毒存在的方法，所述方法包括(1)從機體樣品或環境樣品中分離核酸；(2)篩選存在病毒Replikin結構的核酸；和(3)找出病毒Replikin結構的存在、其濃度和組成與所述汙染病毒的存在之間的聯繫。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與病毒Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種Replikin肽的組合物。一個實施方案包含所述病毒的新變異株(如果這樣的新變異株出現的話)中存在的至少一種肽。
本發明也提供與本文限定的病毒Replikin特異性結合的抗體以及含有多種與病毒Replikin特異性結合的抗體的抗體混合物。在本發明的一個實施方案中，提供包含一種或多種與病毒Replikin特異性結合的抗體和藥學上可接受的載體的組合物。
本發明也提供包含一種或多種分離的具有7個至約50個胺基酸的病毒肽和藥學上可接受的載體的治療組合物，所述病毒肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的另一方面，提供一種與病毒Replikin mRNA序列互補的反義核酸分子，所述Replikin mRNA序列具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的再一方面，提供一種刺激受治療者的免疫系統產生抗病毒的抗體的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種具有7個至約50個胺基酸的病毒Replikin肽，所述病毒Replikin肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
另一方面，提供一種選擇在預防性或治療性病毒疫苗中包括的病毒肽的方法，所述方法包括(1)獲得多種所述病毒株中每種毒株的至少一種分離株；(2)分析所述多種病毒株中每種毒株的至少一種分離株的胺基酸序列中Replikin序列的存在和濃度；(3)將所述多種病毒株中每種毒株的至少一種分離株的胺基酸序列中Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內每種毒株的胺基酸序列中觀測到的Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內；(4)鑑定Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內增加最高的病毒株；然後(5)選擇至少一種在步驟(4)中鑑定的病毒株肽中存在的Replikin序列，作為在病毒疫苗中包括的肽。
本發明也提供一種製備預防性或治療性病毒疫苗的方法，所述方法包括(1)鑑定病毒株的新變異株，(2)選擇在所述新變異株中存在的至少一種Replikin序列作為供病毒疫苗生產用的肽模板，(3)合成具有在步驟(2)中選擇的至少一種Replikin序列的胺基酸序列的肽，然後(4)將治療有效量的步驟(3)的肽與藥學上可接受的載體和/或佐劑混合。
另一方面，本發明涉及一種鑑定用於診斷、預防或治療目的的病毒新變異株的方法，所述方法包括(1)獲得多種病毒株中每種毒株的至少一種分離株；(2)分析所述多種病毒株中每種毒株的至少一種分離株的胺基酸序列中Replikin序列的存在和濃度；(3)將所述多種病毒株中每種毒株的至少一種分離株的胺基酸序列中Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內觀測到的每種毒株的胺基酸序列中Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內；然後(4)鑑定Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內濃度增加最高的病毒株。
在本發明的再一方面，提供一種預防性或治療性病毒疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在病毒新變異株的蛋白中存在的Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
本發明也提供一種預防或治療病毒感染的方法，所述方法包括給予有需要的患者一種預防性或治療性病毒疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在病毒新變異株的蛋白中存在的Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
流感流感是一種全球重要的急性呼吸道疾病。儘管世界各國試圖通過免疫接種來控制流感病毒暴發，但是流感傳染病仍是發病率和死亡率的一個重要原因。從歷史上看，世界性的流感流行和大流行一直以無規律可循、先前難以預測的間隔時間出現，預期它們在將來仍會繼續出現。流感大流行和流行就發病率、死亡率和經濟損失而論影響相當大。
流感疫苗對於抵抗流感病毒而言仍是最有效的防禦措施，但是因為流感病毒發生突變的能力以及非人類宿主貯源的存在，所以預期流感仍將會新出現或重新出現感染。全球流感監控指出，流感病毒在流感季節期間可以在國家內、國家間和洲間有所不同。病毒學監控在監測抗原性轉變和漂移方面具有重要意義。疾病監控在評價流行病的影響方面也是重要的。這兩類信息為疫苗組成和抗病毒藥的正確使用提供了根據。然而，迄今為止，對不斷增加的新出現的流感病毒株每年僅進行post hoc血液學分類，一直沒有鑑定出作為研究流感流行或大流行指標的病毒特定化學結構。目前，在特定年份將流感病毒每年分成活動性、非活動性或流行的唯一根據是所述病毒血凝素和神經氨酸酶蛋白的活性。在本申請之前，一直沒有鑑定出可以用於定量警告流行或大流行或者用於設計更有效更安全疫苗的流感病毒化學結構。
因為需每年給予流感疫苗並且可以給予疫苗的時間周期短，所以針對改進疫苗覆蓋率的策略具有非常重要的意義。
本發明的一個方面，提供分離或合成的含有一種Replikin序列的流感病毒肽。所述流感Replikin病毒肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(流感Replikin)。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與流感病毒Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種流感病毒Replikin肽的組合物。在一個優選的實施方案中，所述組合物包含至少一種在流感病毒新變異株中存在的肽。
本發明也提供與本文限定的流感病毒Replikin特異性結合的抗體以及含有多種與流感病毒Replikin特異性結合的抗體的抗體混合物。在本發明的一個實施方案中，提供包含一種或多種與流感Replikin特異性結合的抗體及藥學上可接受的載體的組合物。
本發明也提供包含一種或多種分離的具有7個至約50個胺基酸的流感病毒肽及藥學上可接受的載體的治療組合物，所述肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的另一方面，提供一種與流感病毒血凝素ReplikinmRNA序列互補的反義核酸分子，所述Replikin mRNA序列具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的再一方面，提供一種刺激受治療者的免疫系統產生抗流感病毒的抗體的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種具有7個至約50個胺基酸的流感病毒Replikin肽，所述肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
另一方面，提供一種選擇在預防性或治療性流感病毒疫苗中包括的流感病毒肽的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株；(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素胺基酸序列中Replikin序列的存在和濃度；(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素胺基酸序列中Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內每種毒株的血凝素胺基酸序列中觀測到的Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內；(4)鑑定Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內增加最高的流感病毒株；(5)選擇至少一種在步驟(4)中鑑定的流感病毒株肽中存在的Replikin序列，作為在流感病毒疫苗中包括的肽。
本發明也提供一種製備預防性或治療性流感病毒疫苗的方法，所述方法包括(1)鑑定流感病毒株的新變異株；(2)選擇至少一種在所述新變異株中存在的Replikin序列作為供流感病毒疫苗生產用的肽模板，(3)合成具有在步驟(2)中選擇的至少一種Replikin序列的胺基酸序列的肽，然後(4)將治療有效量的步驟(3)的肽與藥學上可接受的載體和/或佐劑混合。
另一方面，本發明涉及一種鑑定用於診斷、預防或治療目的的流感病毒新變異株的方法，所述方法包括(1)獲得多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株；(2)分析所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素胺基酸序列中Replikin序列的存在和濃度；(3)將所述多種流感病毒株中每種毒株的至少一種分離株的血凝素胺基酸序列中Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內觀測到的每種毒株的血凝素胺基酸序列中Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內；然後(4)鑑定Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內濃度增加最高的流感病毒株。
在本發明的再一方面，提供一種預防性或治療性流感病毒疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在流感病毒新變異株的血凝素蛋白中存在的Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
本發明也提供一種預防或治療流感病毒感染的方法，所述方法包括給予有需要的患者一種預防性或治療性疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在流感病毒新變異株的血凝素蛋白中存在的Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
錐蟲本發明的一個方面，提供分離或合成的含有一種Replikin序列的錐蟲肽。所述錐蟲Replikin肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(錐蟲Replikin)。
瘧疾已證明難以治療且無有效疫苗的一種錐蟲性疾病是瘧疾。瘧疾在熱帶地區引起許多死亡、自然和經濟困難。瘧疾主要是由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引起的，已證明該病極其抵抗治療，並且迄今為止，針對瘧疾的疫苗仍不明朗。因此，需要有效的瘧疾疫苗以及治療或預防所述疾病的方法。本申請為這類疫苗以及治療和預防方法提供了根據。所有上述用於生產Replikin病毒疫苗和Replikin流感病毒疫苗的方法以及用所述疫苗進行治療的方法都適用於Replikin瘧疾疫苗的生產以及用所述Replikin瘧疾疫苗進行治療。
在本發明中，提供用於預防或治療瘧疾的疫苗和方法。所述瘧疾疫苗包含至少一種分離的惡性瘧原蟲Replikin。本發明也提供用於治療或預防瘧疾的方法，所述方法包括給予患者有效量的包含至少一種分離的惡性瘧原蟲Replikin的治療性或預防性疫苗。
本發明也提供包含與惡性瘧原蟲的瘧疾抗原中存在的一種或多種Replikin特異性結合的抗體的抗體、抗體混合物和組合物。
同瘧疾病例一樣，可以用本發明方法治療的錐蟲的另一個實例即蒼白密螺旋體(Treponema Pallidum)(梅毒)的Replikin可以用來檢測、預防、治療梅毒。
細菌本發明的一個方面，提供分離或合成的含有一種Replikin序列的細菌肽(細菌Replikin)。所述細菌肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(細菌Replikin)。於2002年3月26日申請的美國申請順序號10/105,232通過引用全部結合到本文中，包括但不限於細菌序列表和信息。
本發明也提供用於檢測機體樣品或環境樣品中汙染細菌生物存在的方法，所述方法包括(1)從機體樣品或環境樣品中分離核酸；(2)篩選存在Replikin結構的核酸；和(3)找出Replikin結構的存在與所述汙染生物的存在之間的聯繫。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與細菌Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種細菌Replikin肽的組合物。一個實施方案包含所述細菌生物的新變異株(如果這樣的新變異株出現的話)中存在的至少一種細菌肽。
本發明也提供與本文限定的細菌Replikin特異性結合的抗體以及含有多種與細菌Replikin特異性結合的抗體的抗體混合物。在本發明的一個實施方案中，提供包含一種或多種與細菌Replikin特異性結合的抗體和藥學上可接受的載體的組合物。
本發明也提供包含一種或多種分離的具有7個至約50個胺基酸的細菌肽和藥學上可接受的載體的治療組合物，所述細菌肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的另一方面，提供一種與細菌Replikin mRNA序列互補的反義核酸分子，所述Replikin mRNA序列具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的再一方面，提供一種刺激受治療者的免疫系統產生抗細菌的抗體的方法，所述方法包括給予有效量的至少一種具有7個至約50個胺基酸的細菌Replikin肽，所述細菌Replikin肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
另一方面，提供一種選擇在預防性或治療性細菌疫苗中包括的細菌Replikin肽的方法，所述方法包括(1)獲得多種所述細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株；(2)分析所述多種細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株的胺基酸序列中細菌Replikin序列的存在和濃度；
(3)將所述多種細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株的胺基酸序列中細菌Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內每種菌株的胺基酸序列中觀測到的細菌Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的細菌Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內或者早於快速突變的細菌；(4)鑑定細菌Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內增加最高的細菌菌株；然後(5)選擇至少一種在步驟(4)中鑑定的細菌菌株肽中存在的細菌Replikin序列，作為在細菌疫苗中包括的肽。
本發明也提供一種製備預防性或治療性細菌疫苗的方法，所述方法包括(1)鑑定細菌菌株的新變異株；(2)選擇至少一種在所述新變異株中存在的細菌Replikin序列作為供細菌疫苗生產用的肽模板；(3)合成具有在步驟(2)中選擇的至少一種細菌Replikin序列的胺基酸序列的肽；然後(4)將治療有效量的步驟(3)的肽與藥學上可接受的載體和/或佐劑混合。
另一方面，本發明涉及一種鑑定用於診斷、預防或治療目的的細菌新變異株的方法，所述方法包括(1)獲得多種細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株；(2)分析所述多種細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株的胺基酸序列中細菌Replikin序列的存在和濃度；(3)將所述多種細菌菌株中每種菌株的至少一種分離株的胺基酸序列中細菌Replikin序列的濃度與至少一個較早時期內觀測到的每種菌株的胺基酸序列中細菌Replikin序列的濃度進行比較，以提供至少兩個時期的細菌Replikin濃度，所述至少一個較早時期是在步驟(1)之前約6個月至約3年內；然後
(4)鑑定細菌Replikin序列濃度在所述至少兩個時期內濃度增加最高的細菌菌株。
在本發明的再一方面，提供一種預防性或治療性細菌疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在細菌新變異株的蛋白中存在的細菌Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
兩個重要的在分類學上屬於分枝桿菌的細菌亞種是其30-s核糖體蛋白具有一種C末端Replikin的麻風分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)(麻風病)以及其ATP酶具有三個Replikin的結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)(結核病)。
麻風分枝桿菌(麻風病)的30s核糖體蛋白s6中的Replikin為kvmrtdkh結核分枝桿菌的ATP酶中的Replikin為hprpkvaaalkdsyrlkhprpkvaaalkksaqkwpdkflagaaqvah大腸桿菌(E.coli)的B-D-半乳糖苷酶中的Replikin為hawqhqgktlfisrkhqgktlfisrk
根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)中的Replikin為hsdqqlavmiaakrlddykhlldhpasvgqldlramlaveevkidnpvymekhpasvgqldlramlaveevkidnpvymekkcvmakncnikcpaglttnqeafngdpralaqylmniahkncnikcpaglttrqeafngdpralaqylmniahhhdtysiedlaqlihdakaarvrvivkhdtysiedlaqlihdakaarvrvivkhdakaarvrvivkkigqgakpgeggqlpspkvtveiaaarggtpgvelvsppphhkigqgakpgeggqlpspkvtveiaaarggtpgvelvsppphkaseitktlasgamshgalvaaaheavahgtnmvggmsnsgeggehkaseitktlasgamshgalvaaaheavahkaseitktlasgamshgalvaaahkaseitktlasgamshkryfpnvktpvggvtfaviaqavadwhhhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakaaekslmkhhiaaglgfasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakaaekslmkhhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakaaekhhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakhhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakaaekshmk
hiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakaaekhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkafkrfakhiaaglgfgasavyplgvqfraeekfgadadkkfglydaafeksscgvgfitrkdgvqth本發明也提供一種預防或治療細菌感染的方法，所述方法包括給予有需要的患者一種預防性或治療性疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的在細菌新變異株的蛋白中存在的細菌Replikin及藥學上可接受的載體和/或佐劑。
真菌在本發明的一個方面，提供分離或合成的含有一種Replikin序列的真菌肽。所述真菌Replikin肽包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(真菌Replikin)。
所有上述用於生產細菌Replikin疫苗的方法以及用所述疫苗進行治療的方法都適用於真菌Replikin疫苗的生產以及用所述真菌Replikin疫苗進行治療。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與真菌Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種真菌Replikin肽的組合物。
本發明也提供與本文限定的真菌Replikin特異性結合的抗體以及含有多種與病毒Replikin特異性結合的抗體的抗體混合物。在本發明的一個實施方案中，提供包含一種或多種與真菌Replikin特異性結合的抗體和藥學上可接受的載體的組合物。
本發明也提供包含一種或多種分離的具有7個至約50個胺基酸的真菌肽和藥學上可接受的載體的治療組合物，所述真菌肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的另一方面，提供一種與真菌Replikin mRNA序列互補的反義核酸分子，所述Replikin mRNA序列具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
在本發明的另一方面，提供一種用於刺激受治療者的免疫系統產生與真菌Replikin序列特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種Replikin肽的組合物。
增加複製在本發明的再一方面，提供一種用於提高生物體的複製速率的方法，所述方法包括用至少一種Replikin結構轉化所述生物體中編碼具有複製功能的酶或其它蛋白的基因。
定義本文所用的術語「肽」或「蛋白」是指兩個或更多個胺基酸的化合物，其中一個胺基酸的羧基與另一個胺基酸的氨基結合形成肽鍵。術語肽也用來指編碼這樣一種化合物的胺基酸序列。本文所用的「分離的」或「合成的」肽或其生物活性部分是指這樣的肽來自所述肽所來源的細胞或組織源、基本上無細胞材料或其它汙染肽，或者基本上無通過任何方法化學合成的化學前體或其它化學物質，或者基本上無通過重組基因技術合成時的汙染肽。
本文所用的Replikin肽或Replikin蛋白是具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的胺基酸序列(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
同樣，Replikin序列是編碼這樣一種肽或蛋白的胺基酸序列。
本文所用的「新變異株(emerging strain)」是指鑑定為具有與Replikin在這種生物體的其它株系中的濃度相比Replikin序列在其一種或多種蛋白質序列中的濃度已增加或正在增加的病毒、細菌、真菌或其它生物體的株系。在至少約6個月、優選在至少約1年、最優選在至少約3年或更長時間內，出現Replikin濃度增加或正在增加，但是例如在流感病毒中，Replikin濃度增加的時間周期可能要比細菌和其它生物體的時間周期短得多。
本文所用的「突變」是指在生物體的所述結構和特性方面由於胺基酸的取代引起的改變。相反，本文所用的術語「保守性」是指特定胺基酸由於缺少取代而保守。
附圖簡述

圖1是一幅條形圖，描繪了Replikin在各種生物體中出現的頻率。
圖2是一幅坐標圖，描繪了在成膠質細胞瘤細胞的無氧複製期間毒曲菌素佔每毫克總膜蛋白的百分率。
圖3是一幅條形圖，顯示了在對暴露於識別子16聚體反應中產生的抗毒曲菌素抗體的量。
圖4A是一張用普通燈和螢光燈拍攝的血塗片的照片。圖4B是一張用普通燈和螢光燈拍攝的血塗片的照片，說明存在兩種白血病細胞。圖4C是一張在抗毒曲菌素抗體存在下神經膠質瘤細胞緻密層的照片。圖4D和圖4E是在加入抗毒曲菌素抗體後30分鐘和45分鐘拍攝的圖4C中細胞層的照片。
圖4F是一幅條形圖，顯示了小細胞肺癌細胞的體外生長被抗毒曲菌素抗體所抑制。
圖5是一幅手術前後在良性或惡性乳腺疾病患者血清中存在的抗毒曲菌素抗體的量的坐標圖。
圖6是一幅描繪本發明一個實施方案的方框圖，其中用計算機實施鑑定Replikin序列的三點識別方法。
圖7是一幅曲線圖，顯示1918-2001年每年在乙型流感和甲型流感H1N1株的血凝素中觀測到的Replikin濃度。
圖8是一幅曲線圖，顯示1950-2001年每年在甲型流感H2N2株和H3N2株以及由其組分Replikin限定的、名為H3N2(R)的新變異株的血凝素中觀測到的Replikin濃度。
發明詳述對一個新的與快速複製現象相關的小肽家族一本文稱為Replikin的鑑定，提供了用於檢測樣品中的病原體以及用於開發療法(包括疫苗研發)的靶。一般而言，對該肽家族的了解和鑑定使得能夠開發出針對任何帶有Replikin的生物體的有效療法和疫苗。對該肽家族的鑑定也提供對病毒的檢測和病毒疫苗開發。
例如，對該肽家族的鑑定提供對流感病毒的檢測並且提供針對流感治療的新的靶。對該肽家族的鑑定也提供例如對瘧疾的檢測並且提供針對瘧疾疫苗開發的新的靶。由對該肽家族的鑑定所提供的其它實例包括對感染性疾病Replikin、癌症免疫Replikin和結構蛋白Replikin的檢測。
快速複製是某些細菌、病毒和惡性腫瘤中毒力的特徵，但是不同的生物體中快速複製的化學共性先前尚未描述。我們發現了一個與快速複製有關的、保守的、小的蛋白質序列家族，我們將其命名為Replikin。這樣的Replikin為開發有效的檢測方法和療法提供了新的靶。所發現的第一種Replikin是在腦多形成膠質細胞瘤(神經膠質瘤)細胞蛋白(稱為毒曲菌素)中鑑定的神經膠質瘤Replikin。
對毒曲菌素的水解和質譜法揭示出含有所述神經膠質瘤Replikin的新型16聚體肽序列。該Replikin在正常健康人類基因組資料庫中並不存在，因此，似乎其來源於所述生物體之外的某些來源。
我們設計出一種搜索所述神經膠質瘤Replikin或其同源物的算法。在4,000多種蛋白質序列中沒有共同的同源物，但令人驚奇的是，在所有腫瘤病毒以及藻類、植物、真菌、病毒和細菌的複製蛋白中發現了共同的同源物。
我們已經鑑定出，1)Replikin濃度(Peplikin數/100個胺基酸)和2)Replikin組成兩者均與快速複製的功能現象相關。這些關係為確定Replikin與複製速率呈定量相關以及定性相關提供了功能基礎。
Replikin作用與快速複製的第一個功能基礎在神經膠質瘤複製中見到。與神經膠質瘤細胞快速複製中細胞數和膜蛋白濃度增加5倍相比，神經膠質瘤毒曲菌素被富集10倍的事實提示，所述Replikin與複製的整體關係。當在體外合成神經膠質瘤Replikin並且作為合成疫苗給予兔子時，產生了高豐度的抗毒曲菌素抗體。這建立了抗毒曲菌素抗體在血清(AMAS)試驗中的抗原性基礎，並且提供第一種潛在的合成癌症疫苗和Replikin疫苗在其它生物體中的原型。隨著這種Replikin與複製的天然免疫關係以及這種對癌性Replikin的天然免疫應答的證實，其與細胞類型無關，而是基於癌性Replikin和快速複製的共享特異性，因此，現在用抗毒曲菌素抗體被動增強該免疫以及用合成Replikin疫苗主動增強該免疫是可行的。
在對來自癌症患者的8,090份血清樣本的一項研究中，證明了抗毒曲菌素抗體的存在和患者的生存時間之間的關係。該項研究證明，抗毒曲菌素抗體的濃度隨年齡的增加而增加，同人群中癌症發生率的增加以及早期惡性腫瘤中進一步增加2-3倍一致，而與細胞類型無關。在體外，濃度為皮克(費摩爾)/癌細胞的抗毒曲菌素抗體對於癌細胞有細胞毒性，而在體內，抗毒曲菌素抗體的濃度與癌症患者的生存時間呈定量相關。正如在神經膠質瘤細胞中所顯示的，現在可以將在細胞僅僅被轉化成無限增殖惡性狀態但仍保持靜止或休眠狀態的癌症期與更活躍的威脅生命的複製狀態區分開來(其特徵在於Replikin的濃度增加)。另外，可以在神經膠質瘤糖蛋白10B的糖殘基與正常1OB相比時降低50％的事實中找出癌症的病毒致病機理的線索。在其它情況下，這種降低與病毒進入相關，並且可能也是病毒附著以將病毒Replikin傳遞至神經膠質細胞的10B的證據，在轉化成惡性狀態的步驟中正是如此。
我們對過去100年的流感病毒血凝素蛋白序列和流感流行病學的研究，提供了Replikin與快速複製的關係的第二個功能基礎。在流感中，僅進行血凝素和抗體的血清學分類，而株特異性保守肽序列先前尚未描述。此外，與流行病學記載的流行或快速複製相關的任何株特異性肽序列的濃度和組成方面的改變先前也尚未描述。在該項研究中，顯示出4種主要流感病毒株即乙型流感病毒株、(A)HIN1株、(A)H2N2株和(A)143N2株的每種毒株中1種的株特異性流感Replikin的濃度增加4-10倍與1902-2001年間由每種毒株引起的流感流行有關。
於是，我們證明，這些濃度方面的增加是由於至少一種特定Replikin組成在其消失1年至至多64年後重新出現，加上新型株特異性Replikin組成的出現。已知以前沒有用株特異性化學結構來預測在即將來臨的流感季節佔優勢的毒株，也沒有用其來設計每年供疫苗用的全病毒株的混合物。H3N2Replikin濃度最近急劇增加(1997-2000)，達到歷史上H3N2 Replikin的最大濃度，並且在1968年的高死亡率H3N2大流行時以及1975年和1977年的兩個高死亡率流行時最後見到的、但其後卻消失了20-25年的特定Replikin組成的重新出現，綜合起來考慮，可能是即將來臨的流感流行的預兆。所觀測到的Replikin結構的這種高度保守性，因此相同的結構可以持續100年，或者可以在消失1-64年之後重新出現，表明以前為什麼認為由於流感蛋白中胺基酸的隨機取代引起的改變更可能是由於Replikin保守性的組構過程引起的改變。
Replikin的保守性並不是流感病毒所特有的，而是在其它來源中也可觀測到，例如在口蹄疫病毒O型、HIV tat和小麥中也可觀測到。
Replikin在快速複製中的作用的第三個功能基礎在HIV快速複製增加中見到。表明Replikin濃度與HIV快速複製有關。我們發現慢生長低滴度HIV毒株(早期HIV感染佔優勢的NSI「Bru」)的Replikin濃度為快速生長高滴度HIV毒株(晚期HIV感染佔優勢的SI，「Lai」)的Replikin濃度的1/6。
其它的實例也證明Replikin與快速複製的關係。在毀壞番茄作物的番茄葉曲雙粒病毒組的「複製蛋白」中，前161個胺基酸即已經顯示與DNA結合的序列顯示含有5種Replikin。在瘧疾中，已經發現當非常快速複製的錐蟲以一個錐蟲變成數萬個錐蟲的速率從肝臟中釋放出來時，重複多次、新的、幾乎「壯麗的」Replikin結構的濃度高達36個重疊Replikin/100個胺基酸。
任何結構的保守性對於該結構是否為攻擊和破壞或者刺激提供一種穩性不變的靶是至關重要的。當結構和生物體的基本存活機制以某種方式聯繫到一起時，所述結構往往是保守的。不斷改變的結構提供一種不恆定的靶，這是一個避開攻擊者(例如針對先前結構特異性產生的抗體)的良好策略，因此針對經修飾的形式是無效的。該策略被例如流感病毒所利用，致使以前的疫苗對於當前的烈性病毒可能是完全無效的。
作為穩定靶用於治療的REPLIKIN細菌和HIV兩者均既具有Replikin胺基酸，又具有非Replikin胺基酸。在HIV中，例如，由於突變即非Replikin胺基酸的取代，已導致抗藥性從9％最近增加至13％。(參見對本文討論的HIV的TAT蛋白的詳細分析)。在細菌中，「抗性菌株」的發生是由於相似的機制所致。然而，我們已經發現Replikin結構並不以非Replikin胺基酸相同的程度發生突變或改變(另見對本文討論的Replikin的口蹄疫病毒保守性的討論)。與非Replikin結構相反，Replikin結構是保守的，因此為治療提供了新的恆定靶。
某些結構與存活功能的關係明顯太密切，以致不能持續變化。因為Replikin結構的必需組分是組氨酸(h)，已知組氨酸通常與在氧化還原酶中的金屬基團結合併且可能是複製所需的能量來源，並且因為該組氨酸結構保持恆定，所以該結構保留了用於破壞或刺激的所有更有吸引力的一種靶。
從蛋白質組的觀點看，本發明人構建了基於所述新確定的神經膠質瘤肽序列的模板，直接導致發現了具有相關保守結構和特定功能(在這種情況下為複製)的一大類蛋白質。Replikin濃度隨疾病毒力增加的實例包括流感病毒、HIV、癌症病毒和番茄葉曲病毒。這類新認識的結構與各種各樣的生物體例如酵母、藻類、植物、雙粒葉曲番茄病毒、HIV和癌症的快速複製現象有關。
Replikin濃度和組成為檢測和控制對每種生物種群的存活和優勢度至關重要的複製過程提供了新的定量方法。免疫特異性為所述類別的不同成員所共享，如用針對神經膠質瘤和相關癌性Replikin的抗毒曲菌素抗體所證實的，提示B細胞及其產物抗體可以藉助於相似的識別語言來識別Replikin。
癌性Replikin的肽序列或者如含有Replikin的肽序列即神經膠質瘤肽kagvaflhkk的同源物的實例可以在這樣的癌症中發現，所述癌症例如但不限於肺癌、腦癌、肝癌、軟組織癌、唾液腺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、乳癌、前列腺癌、子宮癌、宮頸癌、膀胱癌、眼部癌症、各種形式的黑素瘤、淋巴瘤、白血病和腎癌。
Replikin提供1)通過定性和定量測定Replikin來檢測各種病原體；2)通過靶向天然Replikin以及用合成Replikin作為疫苗來治療和控制各種各樣的疾病，其中快速複製是一個關鍵性的因素；和3)促進藻類和食用植物生長速率的提高。
待鑑定的第一種Replikin序列是在腦癌蛋白即毒曲菌素中發現的癌細胞Replikin，已證明其在多形成膠質細胞瘤(神經膠質瘤)細胞的快速無氧複製期間被富集10倍。(圖2)毒曲菌素是250KDa糖蛋白10B的10KDa部分，它在體內和體外從多形成膠質細胞瘤(申經膠質瘤)細胞膜中分離出來。毒曲菌素的水解和質譜法揭示出，一種16聚體肽序列ykagvaflhkkndide(SEQ ID NO.4)，該肽序列在本文中稱為神經膠質瘤Replikin並且包括較短的肽kagvaflhkk(SEQ ID NO.1)，顯然它們兩者在正常人類基因組中並不存在。
表1通過水解和質譜法從毒曲菌素中獲得的16聚體肽序列ykagvaflhkkndide
當合成16聚體神經膠質瘤Replikin並且作為合成疫苗注射到兔子體內時，產生了高豐度的抗毒曲菌素抗體。(Bogoch等，CancerDetection and Prevention，26(增刊1)402(2002))。已經顯示抗毒曲菌素抗體在體內血清中的濃度與癌症患者的生存時間呈定量相關。(Bogoch等，Protides of Biological Fluids，31739-747(1984)。在體外，已經顯示濃度為皮克(費摩爾)/癌細胞的抗毒曲菌素抗體對於癌細胞有細胞毒性。(Bogoch等，Cancer Detection and Prevention，26(增刊1)402(2002)。
本發明人進行的研究表明，所述神經膠質瘤Replikin在正常健康人類基因組中並不存在。因此，通過分析各種生物體已發表的序列，研究所述Replikin序列的起源及可能的同源物。
通過用所述16聚體神經膠質瘤Replikin序列作為模板並且構建識別蛋白質組系統，對數種不同生物體蛋白的胺基酸序列進行可視掃描，鑑定出一類新型肽即所述Replikin。本發明提供一種用於鑑定包括Replikin序列在內的核苷酸序列或胺基酸序列的方法。所述方法在本文中被稱為三點識別方法。所述三點識別方法包括具有7個至約50個胺基酸的肽，而且所述肽包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。(Replikin)。這些肽或蛋白構成在具有複製、轉化或氧化還原功能的藻類、酵母、真菌、阿米巴、細菌、植物、病毒和癌症的物種中發現的一類新型肽。已經發現Replikin肽集中在較大的「複製」和「轉化」蛋白(其研究人員如此指定的，參見表2)和癌細胞蛋白中。沒有發現與所述毒曲菌素16聚體肽相同的序列。
表2Replikin在各種生物體中的實例-原型神經膠質瘤Replikin*kagvaflhkk(SEQ ID No.1)
鑑定一個胺基酸序列是Replikin或者含有Replikin的胺基酸序列即神經膠質瘤肽kagvaflhkk的同源物，需要滿足以下三個要求。按照所述三點識別系統，所述序列在7個至約50個殘基的胺基酸序列內具有以下三個要素(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與另一個賴氨酸殘基相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)其組成有至少6％賴氨酸。
運用National Library of Medicine關鍵字″PubMed″描述符，搜索資料庫中含有Replikin序列的蛋白質序列。在4,000多種蛋白質序列中可視搜索同源物。可視掃描每組PubMed分類的蛋白質中所有不同蛋白質序列，尋找滿足以上列出的三個要求的肽。在「病毒肽」中觀察到同源物的罕見出現，總的來講為(1.5％)(N＝953)，在其它未指定與惡性轉化或複製相關的肽例如「腦肽」和「神經肽」中也是罕見出現(一起為8.5％)(N＝845)。然而，令人驚奇的是，在大「複製蛋白」中顯著更高頻率地鑑定出同源物，而已經鑑定所述複製蛋白在細菌、藻類和病毒的複製中有確定功能。甚至更令人驚奇的是，發現Replikin同源物在100％的「腫瘤病毒」中出現(N250)，在97％的「癌蛋白」中出現(N＝401)，且在85％的「轉化病毒」中出現(N＝248)。這些結果表明，癌症發病機理共享某些特性，而與細胞類型無關，提示病毒在癌發生方面的作用，即細胞從轉化但休眠的狀態轉變為毒力更高的活動性複製狀態。
在下述病毒或病毒肽中發現了由所述三點識別方法限定的以下胺基酸序列即kagvaflhkk的同源物，所述病毒例如但不限於腺病毒、慢病毒屬、甲病毒屬、逆轉錄病毒、腺相關病毒、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、流感病毒、玉米條紋病毒、皰疹病毒、牛皰疹病毒、貓免疫缺陷病毒、口蹄疫病毒、天花病毒、勞斯肉瘤病毒、成神經細胞瘤RAS病毒癌基因、polyamavirus、辛德比斯病毒、人乳頭瘤病毒、骨髓單核細胞腫瘤病毒、鼠急性白血病病毒、嗜T淋巴細胞病毒和番茄葉曲病毒。
Replikin存在於這樣的細菌中，所述細菌例如但不限於乙酸桿菌屬(Acetobacter)、無色桿菌屬(Achromobacter)、放線菌屬(Actinomyces)、氣桿菌屬(Aerobacter)、產鹼菌屬(Alcaligenes)、節桿菌屬(Arthrobacter)、固氮菌屬(Azotobacter)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、短桿菌屬(Brevibacterium)、欽氏菌屬(Chainia)、梭菌屬(Clostridium)、棒桿菌屬(Corynebacterium)、歐文氏菌屬(Erwinia)、埃希氏菌屬(Escheria)、Lebsiella、乳桿菌屬(Lactobacillus)、嗜血菌屬(Haemophilus)、黃桿菌屬(Flavobacterium)、甲基單胞菌屬(Methylomonas)、微球菌屬(Micrococcus)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、小單孢菌屬(Micronomspora)、支原體屬(Mycoplasma)、奈瑟氏球菌屬(Neisseria)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、變形菌屬(Proteus)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、根瘤菌屬(Rhizobium)、沙門氏菌屬(Salmonella)、沙雷氏菌屬(Serratia)、葡萄球菌屬(Stahylococcus)、鏈球菌屬(Streptocossus)、鏈黴菌屬(Streptomyces)、鏈孢囊菌屬(Streptosporangium)、鏈輪絲菌屬(Streptovirticillium)、弧菌屬(Vibrio)和黃單胞菌屬(Xanthomas)。
Replikin存在於這樣的真菌中，所述真菌例如但不限於青黴屬(Penicillium)、Diseula、Ophiostoma novo-ulmi、Mycophycophta、致病疫黴(Phytophthora infestans)、Absidia、麴黴屬(Aspergillus)、念珠菌屬(Candida)、頭孢屬(Cephalosporium)、鐮孢屬(Fusarium)、漢遜酵母屬(Hansenula)、毛黴屬(Muocor)、擬青黴屬(Paecilomyces)、畢赤酵母屬(Pichia)、根黴屬(Rhizopus)、球擬酵母屬(Torulopsis)、木黴屬(Trichoderma)和白粉菌屬(Erysiphe)。
Replikin存在於這樣的酵母中，所述酵母例如但不限於酵母屬(Saccharomyces)、隱球菌屬(Cryptococcus)(包括新型隱球菌(Cryptococcus neoformas))、裂殖酵母屬(Schizosaccharomyces)和稻屬(Oryza)。
Replikin存在於這樣的藻類中，所述藻類例如但不限於Caldophera、Isolepisprolifera、角叉菜屬(Chondrus)、江蘺屬(Gracilaria)、石花菜屬(Gelidium)、蕨藻屬(Caulerpa)、凹頂藻屬(Laurencia)、Cladophexa、馬尾藻屬(Sargassum)、Penicillos、仙掌藻屬(Halimeda)、海帶屬(Laminaria)、墨角藻屬(Fucus)、泡葉藻屬(Ascophyllum)、裙帶菜屬(Undari)、紅皮藻屬(Rhodymenia)、巨藻屬(Macrocystis)、麒麟菜屬(Eucheuma)、伊穀草屬(Ahnfeltia)和雞毛菜屬(Pterroclasia)。
Replikin存在於這樣的阿米巴中，所述阿米巴例如但不限於內阿米巴屬(Entamoeba)(包括侵襲性內阿米巴(Entamoeba invadens))、阿米巴科(Amoebidae)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba)和耐格裡原蟲屬(Naegleria)。
Replikin存在於這樣的植物中，所述植物例如但不限於擬南芥屬(Arabidopsis)、小麥、水稻和玉米。
輔助說明為了對Replikin亞型進行分類，對所述基本「三點識別」要求可以添加額外或「輔助說明」(a)以結構為基礎，例如在癌細胞蛋白中相鄰的二聚賴氨酸和多聚賴氨酸(例如轉化蛋白P21B(K-RAS 2B)，肺，表2，SEQ ID NO.89)和TOLL-樣受體中的其它相鄰二聚胺基酸的共同出現，或b)以功能為基礎，例如表現出ATP酶、酪氨酸激酶或氧化還原活性，如表2所示。
功能性衍生物本文限定的Replikin的「功能性衍生物」是所述Replikin的片段、變異體、類似物或化學衍生物，它們保留了與所述Replikin特異性抗體有免疫學交叉反應性的至少一部分。所述Replikin肽的片段是指所述分子的任何亞組。可以通過直接化學合成，例如採用本領域眾所周知的方法，來製備變異體肽。非天然蛋白的Replikin的類似物與完整蛋白或其片段基本相似。Replikin的化學衍生物含有不是所述肽或肽片段的正常部分的額外化學部分。
如圖2所示，在厭氧呼吸期間，當增加細胞複製的速率時，則毒曲菌素被富集。也就是說，發現毒曲菌素的增加與細胞數和總膜蛋白的增加不完全成比例，但是濃度卻富集多達10倍，從靜息時開始的3％，達到佔總膜蛋白的30％。這清楚地證明Replikin濃度隨神經膠質瘤細胞複製而顯著增加，指出了Replikin的存在，並且這一發現與用本文三點識別方法在各種生物體中鑑定的Replikin的存在一致。例如，在例如下面蛋白質中鑑定出Replikin「釀酒酵母複製結合蛋白」(SEQ ID NO.2)(hsikrelgiifdk)；「玉米條紋病毒複製相關蛋白A」(SEQ ID NO.8)(kyivcareahk)和(SEQ ID NO.9)(kekkpskdeimrdiish)；「金黃色葡萄球菌複製相關蛋白」(SEQ ID NO.10)(kkektthnk)；「牛皰疹病毒4DNA複製蛋白」(SEQ ID NO.11)(hkinitngqk)；和「吐綬雞皰疹病毒1複製結合蛋白」(SEQ ID DNO.12)(hkdlyrllmk)。對番茄葉曲雙粒病毒組(tomato leaf curl gemini virus)的先前研究表明，病毒累積的調節似乎涉及該病毒的所述「複製蛋白」的胺基酸1-160在病毒複製期間與葉DNA及其它複製蛋白分子的結合。對該序列的分析表明，該「複製蛋白」的胺基酸1-163含有5種Replikin即(SEQ ID NO.13)kfrinaknyfltyph、(SEQ ID NO.14)knletpvnklfiricrefh、(SEQ ID NO.15)hpniqaaksstdvk、(SEQ ID NO.16)ksstdvkaymdkdgdvldh和(SEQ ID NO.17)kasalnilrekapkdfvlqfh。
表2顯示含有Replikin的蛋白通常也與氧化還原功能、及蛋白質合成或延伸、以及細胞複製相關。與基於金屬的氧化還原功能相關、含有Replikin的神經膠質瘤毒曲菌素濃度在無氧複製期間的富集以及低濃度(皮克/細胞)的抗毒曲菌素的細胞毒性(圖4c-f)，全都提示所述Replikin與中心呼吸存活功能相關，已經發現通常很少受到特徵為非Replikin胺基酸突變的影響。
尤其使人感興趣的是，觀察到在每100個胺基酸中至少一個Replikin在所檢查的幾乎所有流感病毒不同毒株的血凝素蛋白中都存在。觀察到在流感病毒4種流行株即乙型流感、H1N1、H2N2和H3N2每年可獲得胺基酸序列數據(1902-2001)的每種分離株的血凝素蛋白中都存在Replikin序列，所述每年的胺基酸序列數據(1902-2001)的replikin序列示於以下表3、表4、表5和表6中。
表3每年(1902-2001)得到胺基酸序列的乙型流感病毒血凝素中存在的Replikin序列在乙型流感病毒株中檢出乙型流感病毒Replikin的年代(圖7的峰 EB1 EB2)
1.乙型流感未曾引起人類任何流感世界大流行(全球分布)。
2.年代的縮寫例如「19」＝1919，「01」＝2001。
3.給定Replikin出現的第一年表示在發現所述Replikin的連續多年的開始年。
4.分別列舉了重疊Replikin序列。
5.新型Replikin結構數目的增加出現在流行年(下劃線)例如1951年和1977年並且與Replikin總濃度(Replikin數/100個胺基酸殘基)增加相關。參見圖7。
表4每年(1918-2000)得到胺基酸序列的流感病毒H1NI血凝素中存在的H1N1 Replikin序列在流感病毒H1N1株中檢出流感病毒H1N1 Replikin的年代(圖7中的峰 P1E1E1.1，1.2，1.3 E1.4)
1.流感病毒H1N1引起1918年的人類流感世界大流行(全球分布)。
2.年代的縮寫例如「96」＝1996。
3.給定Replikin出現的第一年表示在本項工作中發現所述Replikin的連續多年的開始年。
4.分別列舉了重疊Replikin序列。
5.新型Repliikn結構數目的增加出現在流行年(下劃線)例如1918年和1977年並且與Replikin總濃度(Replikin數/100個胺基酸殘基)增加相關。參見圖7。
表51957-2000年的流感病毒H2N2血凝素中存在的Replikin序列在流感病毒H2N2株中檢出流感病毒H2N2 Replikin的年代(圖8中的峰P2E2)
1.流感病毒H2N2引起1957年的人類流感世界大流行(全球分布)。
2.年代的縮寫例如「58」＝1958。
3.給定Replikin出現的第一年表示在本項工作中發現所述Replikin的連續多年的開始年。
4.分別列舉了重疊Replikin序列。
5.新型Replikin結構數目的增加出現在流行年(下劃線)例如1957年和1965年並且與Replikin總濃度(Replikin數/100個胺基酸殘基)增加相關。參見圖8。
表6每年(1968-2000)得到胺基酸序列的流感病毒H3N2血凝素中存在的H3N2Replikin序列在流感病毒H3N2株流感Replikin中檢出流感病毒H3N2Replikin的年代(圖8中的峰 P3 E3 E4)
1.流感病毒H3N2引起1968年的人類流感世界大流行(全球分布)。
2.年代的縮寫例如「77」＝1977。
3.給定Replikin出現的第一年表示發現所述Replikin的連續多年的開始年。
4.分別列舉了重疊Replikin序列。
5.新型Replikin結構數目的增加出現在流行年(下劃線)例如1975年並且與Replikin總濃度(Replikin數/100個胺基酸殘基)增加相關。參見圖8。
發現所觀察到的Replikin濃度和類型即Replikin的組成與流感世界大流行和流行的出現相關。通過可視掃描National Library ofMedicine″PubMed″資料庫中發表的、全球上一世紀即1900-2001年每年從人和動物貯源中分離的流感病毒株中的血凝素胺基酸序列，檢查流感病毒中Replikin的濃度。然後將這些Replikin濃度(Replikin數/100個胺基酸，平均值+/-SD)對每種毒株作圖。
發現Replikin的濃度與出現流感世界大流行和流行成正比。在乙型流感病毒血凝素和甲型流感病毒H1N1株中發現的Replikin濃度示於圖7中，而在兩株其它常見甲型流感病毒株即H2N2株和H3N2株中發現的Replikin濃度示於圖8(H2N2，H3N2)中。圖8中的數據還展示根據其組分Replikin定義的流感病毒新變異株(H3N2(R))。
每種甲型流感病毒株引起一次流感世界大流行分別在1918年、1957年和1968年。圖7和圖8中的數據顯示，每100個胺基酸中至少一種Replikin存在於所檢查的4種常見流感病毒的所有分離株的每種流感血凝素蛋白中，提示Replikin在保持複製存活水平中的功能。在二十世紀九十年代，在H3N2毒株下降期間，在許多H3N2分離株中不存在Replikin，但是在H3N2分離株中出現高濃度的新型Replikin時，明確表示H3N2(R)株的出現。
所有4種流感病毒株共同的Replikiin濃度的幾個特性示於圖7和圖8中。第一，濃度在所述年代內是周期性變化的，其中在2-30年內出現一個上升下降循環。這種上升和下降與根據血凝素和神經氨酸酶分類的不同流感病毒株超優勢度的已知盛衰相一致。第二，觀察到先前顯示引起大流行的每種流感病毒株的Replikin峰濃度與3個大流行年的每個大流行年特異性獨立地相關。例如，對於流感病毒H1N1株引起的1918年的流感世界大流行，其中獨立出現H1N1中Replikin的峰濃度(P1)；對於H2N2出現並引起的1957年的流感世界大流行，其中出現H2N2中Replikin的峰濃度(P2)；而對於H3N2出現並引起的1968年的流感世界大流行，其中出現H3N2中Replikin的峰濃度(P3)。第三，在緊接上述3次大流行的每次大流行之後的年代內，特定Replikin濃度顯著降低，也許反映出在每種情況下產生的廣泛分布的免疫。因而，對於H1N1，在其引起的大流行(p1)後這種大流行後下降是特異性的，而不是所有毒株在當時的一般特性。在H1N1中Replikin濃度降低的同時，反覆出現乙型流感中Replikin濃度升高，如1951年的EB1和1976年的EB2，兩者均與具有最高死亡率的乙型流感流行相關。(Stuart-Harris等，Edward Arnold Ltd(1985)。第四，濃度增加超過第一峰的第二峰濃度在三次大流行的每次大流行後15年出現，並且該第二峰也伴隨有流行1918年的流感世界大流行後15年是H1N1「流行」年(E1)；1957年的流感世界大流行後8年是H2N2「流行」年(E2)；和1968年的流感世界大流行後7年出現H3N2「流行」年(E3)。特定Replikin的這些第二峰濃度可以反映出該株的恢復。第五，每種毒株的特定Replikin濃度的峰值通常似乎與一種或兩種其它毒株的Replikin濃度的下降相關，提示在毒株之間競爭宿主位點。第六，每種毒株的Replikin濃度的總體傾向在35年(H2N2)至60年(乙型流感)內明顯下降。這種下降被認為不能歸於疫苗的影響，因為這種下降就1901-1964年普遍應用流感疫苗之前的乙型流感而論是明顯的。就乙型流感而論，可以看出Replikin從下降中恢復發生在1965年之後，但Replikin濃度在1997年和2000年之間再次下降(圖7)。這與最近病例分離株中乙型流感的低出現率相關。H1N1 Replikin濃度在1978-1979年為峰值(圖7)，同時H1N1株的重新出現和流行，然後在1996年為峰值時同時也出現H1N1流行。(圖7)。HIN1Replikin濃度在1997年和2000年之間也下降，並且H1N1株在這些年間獲得的分離株中的存在也減少。對於H2N2Replikin，從35年下降的恢復一直沒有出現(圖8)，並且這與H2N2從最近分離株中消失相關。對於H3N2，許多分離株的Replikin濃度在1996-2000年降至零，但其它H3N2分離株顯示Replikin濃度顯著急劇增加。這表明H3N2亞株(在本文稱為H3N2(R))的出現。
圖7和圖8證明，在Replikin濃度達到峰值之前，通常觀察到1-3年的逐步增加。這種逐步增加在流行出現之前，與Replikin峰同時出現。因而，特定毒株濃度的逐步增加是特定毒株是引起流行或大流行的可能性最高的候選株的信號。
目前，流感病毒H3N2(R)株中的Replikin濃度正在增加(圖8，1997-2000)。H3N2 Replikin濃度以前三個類似的峰增加似乎已出現在1968年基於H3N2的大流行中出現(圖8)，當所述毒株第一次出現時，以及在1972年和1975年基於H3N2的流行(圖8)。這些大流行和流行中的每次大流行和流行都與超額死亡率相關。(Ailing等，Am J.Epidemiol.，113(1)30-43(1981)。因此，在1997-2000年H3N2 Replikin的H3N2(R)亞型濃度的快速上升，在統計學上代表接近嚴重流行或大流行的早期警告。2000年在俄羅斯出現的H3N2流行(圖8，E4)和2001年12月的CDC報告陳述，目前，H3N2是全球流感病毒的最常見的分離株。(Morbidity and Mortality Weekly Reports(MMWR)，Center for Disease Contol；50(48)1084-68(Dec.7，2001)。
在每次流感病毒大流行或流行的情況下，出現新型Replikin。在給定分離株的給定血凝素中沒有觀察到兩種相同的Replikin。尚不了解新型Replikin的出現代表突變與從另一種動物或者禽類貯源轉移的程度。在某些情況下，每年，一種或多種原始Replikin結構是保守的，而同時，新型Replikin出現。例如，在乙型流感病毒血凝素中，5種Replikin在1919-2001年間持續保守，而26種Replikin在相同時間出現和消失(某些Replikin在消失數年後重新出現)。特定Replikin結構數年後消失和重新出現，提示所述Replikin從另一種病毒宿主庫恢復，而不是通過從頭突變恢復。
就H1N1 Replikin而論，與1918年的流感世界大流行相關的P1峰中存在的兩種Replikin在1933年的恢復性E1峰(含有12種新型Replikin)中並不存在。因此，或者單獨的或者組合的持續保守的Replikin是疫苗的最佳選擇。然而，伴隨有1年的濃度增加、甚至最近出現的Replikin，通常還持續增加1年或多年，以濃度峰和流行為終結，因此提供早期警告和用合成Replikin進行免疫接種的時間(參見例如二十世紀九十年代初期的H1N1，圖7)。
圖7和圖8中的數據證明，流感病毒蛋白序列中特定Replikin的存在和濃度與流感世界大流行和流行的出現之間成正比。因此，分析流感病毒血凝素蛋白序列中Replikin的存在和濃度，提供對流感世界大流行和/或流行的預兆以及流感疫苗製劑的靶。
乙型流感病毒株中Replikin的組成在該毒株中鑑定的總共26種Replikin(表3)中，以下10種Replikin存在於1902-2001年檢查的每種乙型流感分離株中。分別列舉了重疊Replikin序列。賴氨酸和組氨酸以粗體標註，以證明與所述「三點識別」相符的同源性。
kshfanlk(SEQ ID NO.104)kshfanlkgtk(SEQ ID NO.105)kshfanlkgtktrgklcpk(SEQ ID NO.106)hekygglnk(SEQ ID NO.107)hekygglnksk(SEQ ID NO.108)hekygglnkskpyytgehak(SEQ ID NO.10)hakaigncpiwvk(SEQ ID NO.110)hakaigncpiwvvkktplklangtk(SEQ ID NO.111)hakaigncpiwvktplklangtkyrppak(SEQ ID NO.112)hakaigncpiwvktplklangtkyrppakllk(SEQ ID NO.113)表3和表4顯示與H1N1Replikin相比，似乎在乙型流感血凝素中Replikin結構的穩定性高得多。乙型流感未曾引起任何大流行，它似乎沒有動物或禽類貯源。(Stuart-Harris等，Edward Arnold Ltd.，London(1985))。
流感H1N1 Replikin僅1種Replikin「hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k」存在於從1918年到2000年可獲得序列的每種H1N1分離株中，所述毒株在1918年首次出現並且引起當年的大流行。(表4)。(「(v/i)」表示胺基酸v或i存在於不同年代的同一位置中)。雖然H1N1僅含有一個持久型Replikin，但是H1N1似乎比乙型流感更多變異。在H1N1的82年間有95種不同的Replikin結構，而在乙型流感分離株的100年間僅有31種不同的Replikin(表4)。新型Replikin結構數目的增加出現在流行年(表3、表4、表5和表6)並且與增加的Replikin總濃度相關(圖7和圖8)。
流感H2N2 Replikin流感H2N2引起1957年的人類流感世界大流行。1957年在該毒株中鑑定的20種Replikin中的3種，在直至1995年PubMed上檢查得到的每種H2N2分離株中是保守的(表5)。ha(k/q/m)(d/n)ilekthngk(SEQ ID NO.232)ha(k/q/m)(d/n)ilekthngklc(k/r)(SEQ ID NO.233)kgsnyp(v/i)ak(g/r)synntsgeqmliiwq(v/i)h(SEQ ID No.238)然而，與H1N1相反，從1961年開始H2N2中僅發現13種額外的Replikin。這種新型Replikin的出現微少與H2N2Replikin的濃度下降相關，並與多年來H2N2在分離株中出現減少相關。(圖8)。
流感H3N2 Replikin流感H3N2引起1968年的人類流感世界大流行。在1968年出現的5種Replikin在1977年之後消失，但在二十世紀九十年代重新出現(表6)。持續22年的唯一Replikin結構是hcd(g/q)f(q/r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k，該結構首次在1977年出現並持續到1998年。在二十世紀九十年代中期出現的12種新型H3N2Replikin(表6)與同時Replikin濃度增加相關(圖8)，並且與最近分離株中H3N2株的流行相關，與同時所有Replikin從這些分離株中的某些分離株中同時消失相關(圖8)，這表明新型亞毒株H3N2(R)的出現。
圖1和圖2顯示流感流行和大流行與流感病毒中增加的Replikin
濃度相關，這是由於至少一種Replikin在距其消失後1-59年重新出現。另外，僅在甲型毒株時，出現新的株特異性Replikin組成(表4-6)。由於在一種蛋白內不同Replikin的重複而增加Replikin濃度似乎在流感病毒中不發生，但在其它生物體中卻可以見到。
一直認為不同流感病毒株的活性變化與流感血凝素中序列變化相關，後者是受兩個了解不多的過程中的一個過程影響的取代產物i)抗原性漂移，被認為是由於在所述血凝素分子中一系列點突變的累積所致，或者ii)抗原性轉變，其中所述改變如此巨大致使推定在人類宿主和非人類宿主的病毒之間發生基因重配(genetic reassortment)。首先，本發明的數據提示，不同流感病毒株的活性變化，與非特異性序列變化無關，而是基於與流行相關的複製中增加的株特異性Replikin濃度和株特異性增加，或者與其相關。另外，檢查數據，爭取深入了解哪些序列變化是由於「漂移」或「轉變」所致，哪些是由於貯源中的保守、保存、然後重現所致。所述數據表明，Replikin濃度的流行相關增加不是由於每種血凝素的現有Replikin的重複所致，而是由於至少一種Replikin組成在距其消失後1年至至多59年重新出現，加上僅在所述甲型毒株中，出現新型株特異性Replikin組成(表3-6)。因此，1951年和1977年的乙型流感流行中Replikin濃度的增加與流行年新型Replikin組成的出現無關，而僅與前些年出現然後消失的Replikin組成的重新出現相關(表3)。相比之下，對於所述甲型毒株，除先前消失的病毒Replikin的重現之外，出現了新組成(例如在1996年流行年的H1N1中，除6種較早的Replikin重現之外，還出現了10種新組成)。由於僅所述甲型毒株，不是乙型流感，可以利用非人類動物貯源和禽類貯源，因此全新組成可能來源於非人類宿主庫，而非來源於似乎與新組成除「三點識別」基本要求之外無關的現有人Replikin的突變(表2-5)。與乙型毒株相比，HIN1更易繁殖和僅由三種甲型毒株而不是由乙型毒株造成的流感世界大流行的事實，兩者均可以也隨人類甲型毒株接受來自非人類病毒貯源的新型Replikin組成的能力而變。
某些Replikin僅在一年內出現，然後消失，並且迄今並未重新出現(表3-6)。其它Replikin消失了1年至至多81年，直到相同的Replikin序列重新出現。關鍵性的Replikin′k′和′h′胺基酸及它們之間的間隔，在多年內在特定Replikin的恆定存在期間是保守的，如在關於以下株特異性Replikin的表23-6中所示10種乙型流感Replikikin、1種HIN1Replikin、和1種H2N3 Replikin、以及消失後重新出現的相同Replikin。儘管在其餘血凝素序列中在Replikin結構之內和之外的其它胺基酸存在顯著的置換或取代活性，但是流感Replikin組氨酸(h)似乎從未被取代，並且賴氨酸(k)很少被取代。該保守性的實例在以下序列中可以見到H1N1 Replikin「hp(v/i)tigecpkyv(r/k)(s/t)(t/a)k，」(SEQ ID NO.135)，在1918年和2000年之間恆定的；H3N2 Replikin「hcd(g/q)f(q，r)nekwdlf(v/i)er(s/t)k」(SEQ ID NO.277)，在1975年和1998年之間恆定的；和H3N2 Replikin「hqn(s/e)(e/q)g(t/s)g(q/y)aad(l/q)kstq(a/n)a(i/l)d(q/g)I(n/t)(g/n)k，(l/v)n(r/s)vi(e/c)k」(SEQ ID NO.276)，其首先在1975年出現，消失25年，然後在2000年重新出現。儘管許多胺基酸被取代，但是在大約不超過50個胺基酸中2個賴氨酸、間隔6-10個殘基、1個組氨酸、最低6％賴氨酸的基本Replikin結構是保守的。
全部隨機取代將不允許這些H1N1Replikin和H3N2Replikin的持久性，也不允許1902-2001年在乙型流感中10種Replikin結構的持久性，也不允許1919年的18聚體Replikin在消失後74年後於1993年重新出現。不是隨機類型的取代，而是所述恆定性提示，有序受控過程或者至少關鍵性的Replikin殘基的保護，致使它們以某種方式固定或結合賴氨酸也許與核酸結合，而組氨酸也許與呼吸氧化還原酶結合。控制該保守性的機制目前尚未了解。
REPLIKIN結構的保守性通過對口蹄疫病毒(FMDV)的各種分離株的蛋白質序列掃描，來檢查Replikin結構是保守性的，還是經過廣泛天然突變的，其中這些病毒蛋白中的突變最近數十年內全球有充分記載。用肉眼檢查FMDV分離株的蛋白質序列中這兩種完整Replikin和在特定Replikin中觀測到的每種組分Replikin胺基酸殘基的存在情況。
沒有在規定時間內在相鄰胺基酸中發生廣泛取代的胺基酸，即包含所述Replikin結構的胺基酸幾乎沒有或根本沒有發生取代，也就是說，所述Replikin結構是保守的。
例如，在FMDV O型的蛋白VP1中，發現Replikin(SEQ ID NO.3)「hkqkivapvk」在PubMed中報告的236株分離株中的78％是保守的，並且發現如下每種胺基酸在不同分離株中也是保守的his，95.6％；lys，91.8％，gln 92.3％；lys，84.1％；ile，90.7％；val，91.8％；ala，97.3％；pro，96.2％；ala，75.4％和lys，88.4％。高保守率提示所述Replikin結構的結構和功能穩定性並且提供用於治療的恆定靶。
同樣，在HIV的不同分離株中發現了其Replikin的序列保守性，例如HIV 1型中的(SEQ ID NO.5)「kcfncgkegh」或(SEQ ID NO.6)「kvylawvpahk」以及HIV 2型中的(SEQ ID NO.7)「kcwncgkegh」(表2)。在HIV tat蛋白例如(SEQ ID NO.613)″hclvckqkkglgisygrkk″中發現了序列保守性的其它實例，其中所述關鍵性的賴氨酸和組氨酸是保守的。(參見表7)同樣，在植物中，例如在小麥中，例如在小麥遍在蛋白激活酶E(SEQ ID NO.614-616)中觀測到序列保守性。小麥中的Replikin甚至提供一種用於刺激植物生長的可靠的靶，如此中所描述的。保守性的其它實例有毒曲菌素在組織培養超過十年的神經膠質細胞的連續世代中恆定存在，以及神經膠質瘤Replikin對通過免疫吸附從來自美國、英國、歐洲和亞洲的8,090份人血清分離的抗毒曲菌素抗體有恆定的親和力(如圖5和美國專利6,242,578B1)。
同樣，在HIV分離株的反式激活(Tat)蛋白中觀測到保守性。Tat(反式激活蛋白)蛋白是調節慢病毒轉錄的早期RNA結合蛋白。這些蛋白是所有已知的慢病毒(lentivirases)例如人免疫缺陷病毒(HIV)的生活周期中的必需組分。Tat是一種通過結合所述反式激活反應序列(TAR)RNA元件而起作用的轉錄調節蛋白並且激活處於LTR啟動子控制下的轉錄起始和/或延伸。如果沒有tat，則HIV不能複製，但其化學基礎尚不了解。在具有89-102個殘基的HIV tat蛋白序列中，我們發現了一種與其它生物體中快速複製相關的Replikin。這種Replikin的胺基酸序列為″hclvcfqkkglgisygrkk″。事實上，我們發現在每種HIVtat蛋白中都存在這種Replikin。某些tat胺基酸通常被其它胺基酸(以小寫字母排列在頻率最高的胺基酸之下(表7)，佔優勢的Replikin″hclvcfqkkglgisygrkk″的保守百分率)取代，如表8所示。這些取代似乎是個別胺基酸佔多數。然而，在所述Replikin序列內限定Replikin結構的關鍵性的賴氨酸和組氨酸在該序列中是100％保守的；而取代通常在別處的其它的胺基酸即在Replikin之內和之外的胺基酸中發生，沒有取代發生在這些關鍵性的組氨酸上。
如表7所示，在tat蛋白胺基酸序列中賴氨酸不被取代的情況並不是這樣的。從該表左邊看，恰好在相鄰的序列而不是在Replikin序列之外的第一個賴氨酸以及在該序列中在Replikin之內的第二個賴氨酸(k)而不是在所述Replikin形成非必需的「額外賴氨酸」，通常均被取代。然而，一起構成Replikin結構的括號內第三、第四和第五個賴氨酸及一個組氨酸從未被取代。因此，這些關鍵性的胺基酸序列是100％保守的。在流感病毒Replikin的情況下觀測也是如此，隨機取代將不允許這種由於機會而發生的選擇性取代和選擇性不取代。
表7PubMed中報告的HIV tat蛋白的前117個不同分離物中每種組分胺基酸的Replikin保守百分率(％)38 100 57 86 100 100 66 76 100 99 57 49100 94100 97 98 85 97 99100 100100％相鄰胺基酸 [ tatReplikin ]k (c) s y [(h) (c) l v (c) f q k (k) g (l) g i s y g (r) (k)(k)]下面是所觀測到的上述每種胺基酸的胺基酸取代hc fq il h t aa l y b qrw pl l i h qvy ssl mrsi sm ss rnvafpqReplikin結構的保守性提示，所述Replikin結構對HIV病毒而言具有特定的存活功能，因此其必須被保留並且是保守的，而且不能因為病毒「防禦」性胺基酸取代作用而喪失，病毒「防禦」性胺基酸取代的最大作用是避免抗體和其它「攻擊」。這些「防禦」功能，儘管也是必要的，但是不能與HIV複製的病毒存活功能「競爭」。
此外，在不同的HIV分離株的Replikin中例如在HIV 1型的Replikin 即″kcfncgkegh″(SEQ ID NO.5)或″kvylawvpahk″(SEQ ID NO.6)以及HIV 2型的Replikin即″kcwncgkegh″(SEQ ID NO.7)中都觀測到保守性。
FMVD和HIV Replikin中觀測到的高保守率提示，在流感Replikin的Replikin中也觀測到的保守性是病毒Replikin的一般特性。這種保守性使得Replikin成為一種用於破壞或刺激的持續可靠的靶，例如通過利用如供流感疫苗、FMVD疫苗或HIV疫苗用的特定Replikin，如以神經膠質瘤Replikin為例說明的。
同樣，如在包括流感病毒、FMDV和HIV在內的病毒中發現的實例所提供的，其中Replikin中高保守率提示，保守性是病毒Replikin的一般特性，因而使得Replikin成為一種用於破壞或刺激的持續可靠的靶，Replikin結構的保守性在植物中也出現。例如，在小麥植物中，Replikin是保守的並且提供一種用於刺激的可靠的靶。小麥植物遍在蛋白激活酶E中的保守Replikin的實例包括E3hkdrltkkvvdiarevakvdvpeyrrh(SEQ ID NO.614)E2hkerldrkvvdvarevakvevpsyrrh(SEQ ID NO.615)E1hkerldrkvvdvarevakmevpsyrrh(SEQ ID NO.616)* * * ** *同樣，對於在HIV tat蛋白中發現的保守性，小麥遍在蛋白激活酶E中的Replikin是保守的。如同HIV tat蛋白一樣，小麥遍在蛋白激活酶E中的Replikin變異體附近的胺基酸(用*標註)的取代是普遍的。然而，形成Replikin結構的關鍵性k和h胺基酸沒有改變，而所述「非必需」k即僅有的5個胺基酸(從左邊的第一個k起)被取代。
抗REPLIKIN抗體抗Replikin抗體是一種針對Replikin的抗體。關於抗Replikin抗體的數據也支持Replikin類別統一。抗Replikin抗體應答已經通過血清抗毒曲菌素抗體對固定化毒曲菌素的免疫吸附來定量(參見美國專利第5,866,690號中的方法一節)。通過將序列來源於毒曲菌素的合成形式的16聚體肽(不含糖類或其它基團)給予兔子，高豐度地生產抗毒曲菌素抗體，已經嚴格確認單獨的所述肽是一種表位，也就是說，它足以構成該免疫應答基礎(圖3)。所述16聚體肽產生所述抗體的IgM和IgG兩種形式。發現在感染前五年的早期，遠在通常觀察到肝癌之前，抗毒曲菌素抗體血清濃度在37％B型肝炎和C型肝炎的美國和亞洲的79個病例中增加，所述B型肝炎和C型肝炎在感染後持續大約15-25年。與傳染性肝炎和HIV感染兩者相比，轉化細胞可以是所述病毒安全地方的一種形式延長細胞壽命並且避免病毒收回(eviction)，使得所述病毒對於抗病毒治療仍是不可及的。
因為給予Replikin刺激免疫系統產生具有細胞毒性效應的抗體，所以基於特定流感病毒Replikin或在規定時間內觀察到濃度最高的Replikin組別的肽疫苗，提供針對在給定流感季節最有可能引起流感暴發的特定流感病毒株例如新出現的毒株或重新新出現的毒株的保護作用。例如，以每年或每二年為準，對所述流感病毒血凝素胺基酸序列的分析，提供可用於配製當年特異性靶流感疫苗的數據。不用說這樣的分析可以以每個區域為準或者在任何所需時間進行，使得可以檢測世界各地新出現的毒株，並且可以配製針對每個區域的特異性靶疫苗。
流感目前，國際WHO和CDC會議每年改變疫苗製劑兩次。疫苗製劑基於世界特定區域內當前流行最為廣泛的流感病毒株的血清學證據。然而，在本發明之前，沒有找出流感病毒株特定胺基酸變化與出現流感流行或大流行之間的聯繫。
對流感病毒蛋白中特異性Replikin及其濃度的觀察結果，提供流感世界大流行和流行的最早的特定定量早期化學相關性，並且保證生產和定時給予專門定製的流感疫苗，以治療世界特定區域內新出現的或重新新出現的流感病毒流行株。通過分析流感病毒株的分離株的蛋白質序列例如血凝素的蛋白質序列中Replikin的存在、濃度和/或保守性，可以預測流感病毒大流行和流行。此外，通過給予基於在給定時期，如約一年到約三年內，病毒分離株中最豐富或顯示在病毒分離株中增多的Replikin序列的流感肽疫苗，可以顯著降低所述流感暴發的嚴重程度。
本發明的流感肽疫苗可以包括一種Replikin肽序列或者可以包括在流感病毒株中觀察到的多種Replikin序列。優選所述肽疫苗基於顯示在給定時期內濃度逐漸增加並且至少在該時期內保守的Replikin序列。然而，疫苗可以包括一種保守的Replikin肽以及一種新的Replikin肽或者可以基於新的Replikin肽序列。所述Replikin肽可以通過包括化學合成或重組基因技術在內的任何方法合成並且可以包括非Replikin序列，雖然優選基於僅含有Replikin序列的肽的疫苗。優選本發明的疫苗組合物也含有藥學上可接受的載體和/或佐劑。
本發明的流感疫苗可以單獨給予或者與抗病毒藥聯合給予，所述抗病毒藥例如更昔洛韋；幹擾素；白介素；M2抑制劑，諸如金剛烷胺、金剛乙胺；神經氨酸酶抑制劑，諸如扎那米韋和奧塞米韋等以及若干種抗病毒藥的組合。
瘧疾中的REPLIKIN誘餌對位於裂殖子表面和/或寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原的一級結構的分析，揭示出該生物體，同流感病毒一樣，也含有多種Replikin(表8)。然而，在惡性瘧原蟲和流感病毒分離株中Replikin的觀察結果有幾個差異。例如，惡性瘧原蟲含有若干部分Replikin，本文稱為「Replikin誘餌(decoy)」。這些誘餌結構含有豐富的賴氨酸殘基，但缺乏Replikin結構所需的組氨酸。準確地講，這些誘餌含有以6-10殘基的重疊方式隔開的許多賴氨酸，與真正的瘧疾識別子相似，但不含組氨酸殘基。認為所述誘餌結構使抗瘧疾抗體或其它藥物與含有賴氨酸的重要性相對較低的結構即Replikin誘餌結合的機會最大化，而不是與在Replikin結構例如呼吸酶中的Replikin中存在的組氨酸結合，而後一種結合可以導致所述錐蟲的破壞。例如，對Replikin結構有特異性的新產生的抗體可能與Replikin誘餌結構結合，而留下真正的Replikin結構仍然未觸及。
因此，對瘧疾的抗Replikin治療需要兩個階段(雙重治療)i)用切割Replikin誘餌的蛋白水解酶進行初步治療，允許特異性抗Replikin治療的「安全通過」；和ii)用特異性抗體或者通過由合成瘧疾Replikin疫苗產生的細胞免疫或者通過靶向瘧疾Replikin的有機工具來攻擊瘧疾Replikin。
REPLIKIN結構的重複和重疊在惡性瘧原蟲中見到的另一差異是一種蛋白內個別Replkin結構的頻繁重複，這在流感病毒中沒有觀察到。可以通過(a)共享Replikin之間的賴氨酸殘基和(b)通過Replikin序列的一部分在另一Replikin序列內的重複而發生重複。
在流感病毒分離株和惡性瘧原蟲中觀察到的Replikin結構之間的第三個顯著性差異是瘧疾蛋白中Replikin結構的明顯重疊，例如在SEQ ID NO.393的39個胺基酸序列中有9個重疊Replikin(Replikin濃度＝23.1/100個胺基酸)；而在SEQ ID NO.467的41個胺基酸中有15個重疊Replikin(Replikin濃度＝36.6/100個胺基酸)。這些重疊Replikin結構中在血滋養體期和裂殖體期中都存在。相比之下，流感病毒Replikin在所述蛋白中更為分散，並且Replikin最高濃度約為7.5/100個胺基酸(圖7)；並且也觀察到具有重疊Replikin的番茄葉曲雙粒病毒組僅有約3.1/100個胺基酸。
這種賴氨酸重複多次的機制在癌蛋白例如在胃癌轉化蛋白的Replikin即ktkkgnrvsptmkvth(SEQ ID NO.88)和在肺癌轉化蛋白P21B(K-RAS 2B)的Replikin即khkekmskdgkkkkkks(SEQ ID NO.89)也可見到。
較高的Replikin濃度與快速複製的關係通過分析HIV分離株也得到證實。發現慢生長低滴度HIV毒株(早期HIV感染佔優勢的NSI「Bru」)的Replikin濃度為1.1(+/-1.6)Replikin/100個胺基酸，而快速生長高滴度HIV毒株(晚期HIV感染佔優勢的S1，「Lai」)的Replikin濃度為6.8(+/-2.7)Replikin/100個胺基酸殘基。
瘧疾、流感病毒和癌細胞中高濃度的重疊Replikin與瘧疾生物體的非常高而快速的複製能力相一致。瘧疾中多個重疊Replikin也給所述生物體大量湧入(flooding)並幹擾其宿主免疫系統提供機會，從而使產生和維持錯誤抗體的機會最大化，而留下關鍵性的瘧疾抗原不受傷害。
正如在流感病毒的情況下，例如，基於在瘧疾生物體中發現的Replikin結構的肽疫苗，可以提供一種預防和/或治療瘧疾的有效工具。針對瘧疾的疫苗接種可以通過給予含有在惡性瘧原蟲中觀察到的一種Replikin結構或所述Replikin結構的混合物的組合物而實現。此外，可以產生和給予抗瘧疾Replikin的抗體，用於被動免疫或瘧疾檢測。
表8提供幾種惡性瘧原蟲Replikin序列的一覽表。應該注意到該一覽表並不是完全的。所述生物體的不同分離株可以含有其它Replikin結構。
表8瘧疾Replikina)位於裂殖於表面和寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原的一級結構a)i)誘餌(C末端)keeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekk(SEQ ID NO.293)，orkeeeekekekekekeekekeekekeekekekeekekekeekeeekkek(SEQ ID NO.294)，orkeeeekekekekekeekekeekekekeekekeekekeekeekeeekk(SEQ ID NO.295)，orkeeeekekek(SEQ ID NO.296)ii)ReplikinSHkklikalkkniesiqnkk(SEQ ID NO.297)hkklikalkkniesiqnkm(SEQ ID NO.298)hkklikalkk (SEQ ID NO.299)hkklikalk(SEQ ID NO.300)katysfvntkkkiislksqghkk(SEQ ID NO.301)katysfvntkkkiislksqghk(SEQ ID NO.302)katysfvntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.303)htyvkgkkapsdpqca dikeeckellkek(SEQ ID NO.304)kiislksq ghk(SEQ ID NO.305)kkkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.306)kkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.307)kkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.308)kngrvsetiklih(SEQ ID NO.309)klihlgnkdkk(SEQ ID NO.310)kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklihlgnkdkkh(SEQ ID NO.311)hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqkatysfvntkkkiislk(SEQ ID NO.312)hliyknksynplllscvkkmnnlkenvdyiqnqnlfkelmnqkatysfvntk(SEQ ID NO.313)hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqnqnlfkelmnqk(SEQ ID NO.314)hliyknksynplllscvkkmnmlkenvdyiqknqnlfk(SEQ ID NO.315)hliyknksynplllscvkkmnmlk(SEQ ID NO.316)ksannsanngkknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.317)kknnaeemknlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.318)knlvnflqshkklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.319)kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.320)klikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.321)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.322)kniesiqnkkh(SEQ ID NO.323)knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.324)kklikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.325)kknnaeemknlvnflqshk(SEQ ID NO.326)knnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.327)klikalkkniesiqnkkqghkk(SEQ ID NO.328)kvkkigvtlkkfeplkngnvsetiklih(SEQ ID NO.329)kngnvsetiklih(SEQ ID NO.330)klihlgnkdkk(SEQ ID NO.331)
ksannsanngkknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.332)kknnaeemknlvnflqsh(SEQ ID NO.333)kklikalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.334)kalkkniesiqnkkh(SEQ ID NO.335)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.336)kelmnqkatysfvntkkkiislksqgh(SEQ ID NO.337)ksqghkk(SEQ ID NO.338)kkkiislksqgh (SEQ ID NO.339)kkiislksqgh(SEQ ID NO.340)kkniesiqnkkh(SEQ ID NO.341)kniesiqnkkh(SEQ ID NO.342)htyvkgkkapsdpqcadikeeckellkek(SEQ ID NO.343)htyvkgkkapsdpqcadikeeckellk(SEQ ID NO.344)
b)「肝期抗原-3」基因＝「LSA-3」Replikinhenvlsaalentqseeekkevidvieevk(SEQ ID NO.345)kenvvttilekveettaesvttfsnileeiqentitndtieekleelh(SEQ ID NO.346)hylqqmkekfskek(SEQ ID NO.347)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttk(SEQ ID NO.348)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnk(SEQ ID NO.349)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqk(SEQ ID NO.350)hylqqmkekfskeknnnvievtnkaekkgnvqvtnktekttkvdknnkvpkkrrtqksk(SEQ ID NO.351)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkkyk(SEQ ID NO.352)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffskvknfvkk(SEQ ID NO.353)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlkqnqdffsk(SEQ ID NO.354)hvdevmkyvqkidkevdkevskaleskndvtnvlk(SEQ ID NO.355)hvdevmkyvqkidkevdkevskalesk(SEQ ID NO.356)hvdevmkyvqkidkevdkevsk(SEQ ID NO.357)hvdevmkyvqkidkevdk(SEQ ID NO.358)hvdevmkyvqkidk(SEQ ID NO.359)kdevidlivqkekriekvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.360)kvkakkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.361)kakkkklekkveegvsgikkh(SEQ ID NO.362)kkkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.363)kkklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.364)kklekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.365)klekkveegvsglkkh(SEQ ID NO.366)kkveegvsglkkh(SEQ ID NO.367)kveegvsglkkh(SEQ ID NO.368)hveqnvyvdvdvpamkdqflgilneagglkemffnledvfksesdvitveeikdepvqk(SEQ ID NO.369)hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdkesledvttklgerveslk(SEQ ID NO.370)hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdkesledvttk(SEQ ID NO.371)hikgleeddleevddlkgsildmlkgdmelgdmdk(SEQ ID NO.372)hikgleeddleevddlkgsildmlk(SEQ ID NO.373)hiisgdadvlssalgmdeeqmktrkkaqrpk(SEQ ID NO.374)hditttldevvelkdveedkiek(SEQ ID NO.375)kkleevhelk(SEQ ID NO.376)kleevhelk(SEQ ID NO.377)ktietdileekkkeiekdh(SEQ ID NO.378)kkeiekdhfek(SEQ ID NO.379)kdhfek(SEQ ID NO.380)kfeeeaeeikh(SEQ ID NO.381)
c)28KDA動合子表面抗原前體Replikinkdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhksdpnhkkknbnnnnk(SEQ ID NO.382)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhksdpnhkk(SEQ ID NO.383)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhksdpnhk(SEQ ID NO.384)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhksdhnhk(SEQ ID NO.385)kdgdtkctlecaqgkkcikhksdhnhk(SEQ ID NO.386)kdgdtkctlecaqgkkcikhk(SEQ ID NO.387)kdgdtkctlecaqgkk(SEQ ID NO.388)kdgdtkctlecaqgk(SEQ ID NO.389)kciqaecnykecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.390)kecgeqkcvwdgih(SEQ ID NO.391)hieckcnndyvltnryecepknkctsledtnk(SEQ ID NO.392)
d)血滋養體期和裂殖體期Replikinksdhnhksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.393)ksdhnhksdhnhksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.394)ksdhnhksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.395)ksdhnhksdpnhkkknnnnnk(SEQ ID NO.396)kkknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.397)kknnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.398)knnnnnkdnksdpnhk(SEQ ID NO.399)kdnksdpnhk(SEQ ID NO.400)ksdpnhk(SEQ ID NO.401)hslyalqqneeyqkvknekdqneikkikqlieknk(SEQ ID NO.402)hslyalqqneeyqkvknekdqneikkik(SEQ ID NO.403)hslyalqqneeyqkvknekdqneikk(SEQ ID NO.404)hslyalqqneeyqkvknekdqneik(SEQ ID NO.405)hklenleemdk(SEQ ID NO.406)khfddntneqk(SEQ ID NO.407)kkeddekh(SEQ ID NO.408)keennkkeddekh(SEQ ID NO.409)ktssgilnkeennkkeddekh(SEQ ID NO.410)knihikk(SEQ ID NO.411)hikkkegidigyk(SEQ ID NO.412)kkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.413)kkgiqwnllkkmwtcklwdnkgneitknih(SEQ ID NO.414)kekkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.415)kkdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.416)kdsnenrkkkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.417)kkqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.418)kqkedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.419)kedkknpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.420)knpnklkkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.421)kkieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.422)kieytnkithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.423)kithffkaknnkqqnnvth(SEQ ID NO.424)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnskdik(SEQ ID NO.425)
hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedikndnsk(SEQ ID NO.426)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdikndnnedik(SEQ ID NO.427)hknnedikndnskdikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.428)hknnedikndnskdikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.429)hknnedikndnskdikndnskdik(SEQ ID NO.430)hknnedikndnskdikndnsk(SEQ ID NO.431)hknnedikndnskdik(SEQ ID NO.432)hknnedik(SEQ ID NO.433)kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.434)kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh (SEQ ID NO.435)kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.436)klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.437)knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.438)kneelkkyh(SEQ ID NO.439)hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkk(SEQ ID NO.440)knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.441)kpclykkckisqclykkckisqvwwcmpvkdtfintyemnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.442)hinneytnknpkncllykneemyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.443)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.444)hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.445)knktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.446)ktnqskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.447)kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.448)kgeyekkketngh(SEQ ID NO.449)ksgmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.450)kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.451)kkkssssnkvh(SEQ ID NO.452)kkssssnkvh(SEQ ID NO.453)kssssnkvh(SEQ ID NO.454)himlksgmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.455)himlksgmytnegnkscecsykkk(SEQ ID NO.456)himlksgmytnegnkscecsykk (SEQ ID NO.457)himlksgmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.458)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.459)krektqinktkyergdviidnteiqkiiiedyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.460)ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvhkldh(SEQ ID NO.461)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyhetlnvh(SEQ ID NO.462)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.463)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.464)krektqinktkyeergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.465)ktqinktkyergdviidnteiqkiiirdyh(SEQ ID NO.466)kkdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.467)kdkekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.468)kekkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith (SEQ ID NO.469)kkkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.470)kkdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.471)kdsnenrkkkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.472)kkkqkedkknpndnklkieytnkith(SEQ ID NO.473)kkqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.474)kqkedkknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.475)
kedkkupndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.476)kknpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.477)knpndnklkkieytnkith(SEQ ID NO.478)klkieytnkith (SEQ ID NO.479)kkieytnkith(SEQ ID NO.480)kieytnkith(SEQ ID NO.481)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdiskskslksdflek(SEQ ID NO.482)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdiskskslk(SEQ ID NO.483)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisksk(SEQ ID NO.484)hgqikiedvnnenfnneqmknkyndeekmdisk(SEQ ID NO.485)kkyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.486)kyddlqnkynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.487)kynilnklknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.488)klknsleekneelkkyh(SEQ ID NO.489)knsleekneelkkyh(SEQ ID NO.490)kneelkkyh(SEQ ID NO.491)hmgnnqdinenvynikpqefkeeeeedismvntkkcddiqenik(SEQ ID NO.492)ktnlyniynknddkdnildnenreglylcdvmknsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.493)knsnelkrindnffklh(SEQ ID NO.494)krindnffklh(SEQ ID NO.495)hinneytnknpkncllykneemyndnnikdyinsmnfkk(SEQ ID NO.496)hinneytnknpkncllykneernyndnnikdyinsmnfk(SEQ ID NO.497)hinneytnknpkncllyk(SEQ ID NO.498)kpclykkckisqvwwcmpvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.499)kckisqvwwcmpvkdtfntyernnvlnskienniekiph(SEQ ID NO.500)kienniekiph(SEQ ID NO.501)knktngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.502)tngskgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.503)kgvkgeyekkketngh(SEQ ID NO.504)kgeyekkketngh(SEQ ID NO.505)ktiekinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.506)kinkskswffeeldeidkplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.507)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.508)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.509)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.510)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.511)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyh(SEQ ID NO.512)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.513)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.514)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.515)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvhkldh(SEQ ID NO.516)kplaklrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.517)klrkrektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.518)krektqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.519)ktqinktkyergdviidnteiqkiirdyhtlnvh(SEQ ID NO.520)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.521)ksqmytnegnkscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.522)kscecsykkkssssnkvh(SEQ ID NO.523)kkkssssnkvh(SEQ ID NO.524)kkssssnkvh(SEQ ID NO.525)
kssssnkvh(SEQ ID NO.526)himlksqmytnegnkscecsykkkssssnk(SEQ ID NO.527)himlksqmytnegnkscecsykkk(SEQ ID NO.528)himlksqmytnegnkscecsykk(SEQ ID NO.529)himlksqmytnegnkscecsyk(SEQ ID NO.530)hnnhniqiykdkirnfmnphkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.531)hnnhniqiykdkrinfmnphkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.532)hnnhniqiykdkrinfmnphk(SEQ ID NO.533)hkvmyhdnmsknertek(SEQ ID NO.534)hkvmyhdnmsk(SEQ ID NO.535)結構蛋白中的REPLIKIN也已經確定某些結構蛋白包括Replikin結構。結構蛋白是參與支持組織和器官的分子，例如皮膚和結締組織以及膜結構中的膠原蛋白，例如腦中的澱粉狀蛋白A4前體蛋白(APP)。這些蛋白的過量產生與疾病有關；準確地說，在皮膚中過量產生膠原蛋白的情況下引起硬皮病(表9)，而在腦中過量產生APP的情況下引起早老性痴呆(表10)。
硬皮病和惡性腫瘤的聯繫一直是最近數年內的爭論話題。在較早的報告中已經提出了相互關係的幾種機制。最近的長期研究表明硬皮病和惡性腫瘤的相關比率增加。然而，基礎機制仍不明朗。(Wenzel，J.Eur.J.Dermatol.20002May-Jun；12(3)296-300)。
已經發現，與硬皮病中蛋白的過度產生有關的幾種蛋白含有Replikin結構。因此，這些為抑制或停止膠原蛋白的過度產生提供尚未認識到的靶的其它實例。表9提供硬皮病蛋白和相關Replikin的一覽表。
APP蛋白是澱粉狀蛋白βA4蛋白源，其過量時在腦的胞外間隙形成病斑，產生與早老性痴呆中神經細胞損失相關的毒性效應。迄今為止，大多的研究集中於不能清除A4的過度沉積物，但是還沒有認識到，這不是一個廢物清除問題，而這可能實際上是一個過量產生前體蛋白APP的問題。APP中Replikin的高濃度(3.3個Replikin/100個胺基酸)強烈地表明，過量產生可能正是早老性痴呆的病因(表10)。因此，可以通過與在神經膠質瘤Replikin中詳細說明的方法相同的方法，阻斷或抑制表10中包括的Replikin。
表9硬皮病中過量產生的蛋白和相關的ReplikinPMC1人類hreictiqssggimllkdqvlrcskiagvkvaeitelilk(SEQ ID NO.536)hreictiqssgginllkdqvlresk(SEQ ID NO.537)34KD核仁硬皮病抗原hreictiqssggimllkdqvlrcskiagvkvaeiteliklkalendqk(SEQ ID NO.538)hreictiqssggimllkdqvlrcskiagvkvaeitelilk(SEQ ID NO.539)纖維蛋白kkmqqenmkqpeqltlepyerdh(SEQ ID NO.540)kmqqenmkpqeqltlepyerdh(SEQ ID NO.541)SPOP人類hemeeskknrveindvepevfkemmcfiytgkapnldk(SEQ ID NO.542)hemeeskknrveindvepevfkemmcfiytgk(SEQ ID NO.543)著絲粒蛋白Ckhgelkvyk(SEQ ID NO.544)klilgpqeekgkqh(SEQ ID NO.545)hnrihhk(SEQ ID NO.546)hhnssrkstkktnqssk(SEQ ID NO.547)hnssrkstkktnqssk(SEQ ID NO.548)khhnilpktlandkhshkph(SEQ ID NO.549)hhnilpktlandkhshk(SEQ ID NO.550)hnilpktlandkhshk(SEQ ID NO.551)hnilpktlandk(SEQID NO.552)kntpdskkissmindhh(SEQ ID NO.553)kntpdskkissmindh(SEQ ID NO.554)kdtciqspskecqkshpksvpvsskkk(SEQ ID NO.555)kdtciqspskecqkshpksvpvsskk(SEQ ID NO.556)hpksvpvsskkk(SEQ ID NO.557)hpksvpvsskk(SEQ ID NO.558)hpksvpvssk(SEQ ID NO.559)
因子CTCBF，KU抗原kalqekveikqlnh(SEQ ID NO.560)ktlfplieakkdqvtageifgdnhedgptakklktegggah(SEQ ID NO.561)ktlfplieakkkdqvtageifqdnb(SEQ ID NO.562)klcvfkkierhsih(SEQ ID NO.563)klcvfkkierh(SEQ ID NO.564)kgpsfplkgiteqqkegleivk(SEQ ID NO.565)hgpsfplkgiteqqk(SEQ ID NO.566)ATP合酶亞基6htllkilstflfk(SEQ ID NO.567)hllgnndknllpsk(SEQ ID NO.568)FBRL核蛋白hrhegvficrgkedalvtk(SEQ ID NO.569)hegvficrgkedalvtk(SEQ ID NO.570)hsggnrgrgrggkrghqsgk(SEQ ID NO.571)krgnqsgknvmveph(SEQ ID NO.572)krgnqsgknvmvephrh(SEQ ID NO.573)kkmqqenmkpqeqltlepyerdh(SEQ ID NO.574)kmqqenmkpqeqltlepyerdh(SEQ ID NO.575)HP1H-α蛋白haypedaenkeketak(SEQ ID NO.576)keanvkcpqiviafyeerltwh(SEQ ID NO.577)kvldnvvkgqveyllkwkgfseeh(SEQ ID NO.578)kgqveyllkwkgfseeh(SEQ ID NO.579)FM/Scl核仁蛋白ksevaagvkksglpsaerlenvlfgphdcsh(SEQ ID NO.580)ksevaagvkksgplpsaerlenvlfgph(SEQ ID NO.581)kaaeygkkaksetfrllhakniirpqlk(SEQ ID NO.582)kaaeygkkaksetfrllhak(SEQ ID NO.583)ksetfrllhak(SEQ ID NO.584)hakniirpqlk(SEQ ID NO.585)hmnlkiaeelpk(SEQ ID NO.586)hsldhllklycnvdsnk(SEQ ID NO.587)hllklycnvdsnk(SEQ ID NO.588)
表10澱粉狀蛋白βA4前體蛋白(APP)Replikinkakerleakh(SEQ ID NO.589)kdrqhtlk(SEQ ID NO.590)kdrqhtlkh(SEQ ID NO.591)ketcsekstnlh(SEQ ID NO.592)kteeisevkmdaefgh(SEQ ID NO.593)kteeisevkmdaefghdsgfewrh(SEQ ID NO.594)kkyvraeqkdrqhtlkh(SEQ ID NO.595)kyvraeqkdrqhtlkh(SEQ ID NO.596)kkyvraeqkdrqh(SEQ ID NO.597)kyvraeqkdrqht(SEQ ID NO.598)hhvfnmlkkyvraeqk(SEQ ID NO.599)hvfnmlkkyvraeqk(SEQ ID NO.600)hhvfnmlkkyvraeqkdrqhtlkh(SEQ ID NO.601)hvfnmlkkyvraeqkdrqhtlkh(SEQ ID NO.602)hahrqkakerleakh(SEQ ID NO.603)hahfqkakerleak(SEQ ID NO.604)hfqkakerleak(SEQ ID NO.605)hqermdvcethlhwhtvaketcsekstnlh(SEQ ID NO.606)hqermdvcethlhwhtvaketcsek(SEQ ID NO.607)hwhtvaketcsek(SEQ ID NO.608)htvaketcsek(SEQ ID NO.609)hlhwhtvaketcsek(SEQ ID NO.610)hmnvqngkwesdpsgtktcigtk(SEQ ID NO.611)hmnvqngkwesdpsgtk(SEQ ID NO.612)被動免疫在本發明的另一個實施方案中，可以用分離的Replikin肽產生可以用來例如給個體提供被動免疫的抗體。通過將抗經鑑定的流感病毒株的Replikin序列的抗體給予有需要的患者，可以獲得針對通過本發明方法鑑定的、最有可能是將來流感感染病因的流感病毒株的被動免疫。同樣，通過給予抗惡性瘧原蟲Replikin的抗體，可以獲得針對瘧疾的被動免疫。
可以用本領域已知的各種方法來生產抗Replikin序列的抗體。這樣的抗體包括但不限於多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體、單鏈抗體、Fab片段和由Fab表達文庫產生的片段。也可以產生與細胞毒性劑連接的抗體。也可將抗體與抗病毒藥聯合給予。此外，可以將抗體與不同Replikin的組合作為抗體混合物給予。
為了生產抗體，可以通過注射Replikin肽或組合的Replikin肽，來免疫各種宿主動物或植物，所述動物包括但不限於兔、小鼠、大鼠和較大的哺乳動物。
可以通過應用提供生產抗體分子的任何技術，製備抗Replikin的單克隆抗體。這些技術包括但不限於最先由Kohler和Milstein描述的雜交瘤技術(Nature，1975年，256495-497)、人B細胞雜交瘤技術(Kosbor等，1983，Immunology Today，472)和EBV雜交瘤技術(Cole等，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，Inc.，第77-96頁)。另外，可以使用開發用於生產嵌合抗體的技術(Morrison等，1984，Proc.Nat.Acad.Sci USA，816851-6855)或其它技術。另一方面，可以修改針對生產單鏈抗體描述的技術(US 4,946,778)，以生產Replikin特異性單鏈抗體。
本發明特別有用的抗體是與在流感病毒肽和/或多肽中所含的Replikin序列特異性結合的那些抗體。例如，抗觀察存在於流感病毒新出現的或重新新出現的毒株中任何肽的抗體及這類抗體的各種組合，可用於治療和/或預防流感。同樣，抗瘧疾抗原上存在的任何Replikin的抗體及這類抗體的各種組合可用於預防和治療瘧疾。
含有Replikin結合部位的抗體片段可以通過已知技術來產生。例如，這樣的片段包括但不限於可以通過用胃蛋白酶消化所述抗體分子產生的F(ab′)2片段，和可以通過使F(ab′)2片段的二硫橋還原而產生的Fab片段。或者，可以產生Fab表達文庫(Huse等，1989，Science，2461275-1281)，使得可以快速容易地鑑定具有所需特異性的單克隆Fab片段。
抗毒曲菌素抗體在人惡性腫瘤中濃度增加與癌細胞類型無關的事實(圖5)以及該抗體與惡性細胞結合與細胞類型無關的事實，現在可以通過本文發現在大多數惡性的腫瘤中存在的Replikin結構的存在得到解釋(圖1和表2)。種群研究已經表明，健康成年人中抗毒曲菌素抗體的濃度隨年齡的增加而增加，在高危家族中更是如此，癌症頻率增加也是如此。在早期惡性腫瘤中出現的超過2倍或更高的抗體增加已用大小1-10mm乳腺癌中97％的敏感性獨立地加以證實。已顯示在體內，所述抗體優先定位於惡性細胞，而在體外，在組織化學上，所述抗體不與正常細胞結合，而是選擇性地與轉化細胞結合(圖4a，圖4b)，並且對所述轉化細胞有高細胞毒性(圖4c-f)。由於在這些實例中，同一抗體被幾種細胞類型即腦神經膠質瘤細胞、造血細胞(白血病)和小細胞肺癌細胞結合，再次證明惡性Replikin類別統一。
抗毒曲菌素不隨良性增殖而增多，但是在體內乳腺中僅隨惡性轉化和複製而特異性增多，並且在消除惡性細胞後從升高值恢復至正常值(圖5)。已經表明抗毒曲菌素抗體濃度與癌症患者的生存時間呈定量相關，也就是說，抗體越多，生存時間越長。綜上所述，這些結果表明，抗Replikin抗體可能是控制細胞轉化和複製機制的一部分。該免疫應答的增強可以或者用合成Replikin作為疫苗來主動控制複製，或者通過給予抗Replikin抗體或者通過引入基於非免疫的有機物例如糖、脂質等來被動控制複製，所述基於非免疫的有機物同樣設計用於特異性地靶向所述Replikin。
在本發明的另一個實施方案中，含有抗從接觸一種或多種Replikin的個體中獲得的一種或多種Replikin的抗體的免疫血清，可以用來在另一個體或動物體內誘導被動免疫。可以將免疫血清通過靜脈內給予需要治療的患者。被動免疫也可通過給受體注射抗一種或多種Replikin的預先形成的抗體來實現。被動免疫可以用來給已接觸感染性生物的個體提供即時保護作用。給予免疫血清或預先形成的抗體是常規的，有經驗的醫師可以容易地確定達到所需效應所需的血清量或抗體量。
合成REPLIKIN疫苗(主動免疫)
基於Replikin例如神經膠質瘤Replikin(SEQ ID NO.1)「kagvaflhkk」或C型肝炎Replikin(SEQ ID NO.18)「hyppkpgcivpak」或HIV Replikin例如(SEQ ID NO.5)「kcfncgkegh」或(SEQ ID NO.6)「kvylawvpahk」的合成Replikin疫苗或者優選基於在規定時間內保守的和/或新出現或重新新出現的Replikin的流感疫苗，可以用來增加抗體濃度，以便裂解受相應病毒感染的細胞並且將病毒釋放到細胞外，病毒在細胞外會受到有效的化學處理。同樣，例如基於在裂殖子表面或寄生泡內的惡性瘧原蟲瘧疾抗原中觀察到的Replikin的瘧疾疫苗可以用來產生抗瘧疾的細胞毒性抗體。
可以將識別子和/或Replikin肽給予受治療者，以誘導所述受治療者的免疫系統產生抗Replikin抗體。一般而言，將每種肽0.5mg至約2mg劑量、優選每種肽1mg劑量給予所述受治療者以誘導免疫應答。如有需要可以給予後續劑量。
所述Replikin序列結構與複製功能相關。因而，無論本發明的Replikin是否可用來靶向含有例如用於診斷性鑑定、啟動複製或者抑制或攻擊複製的Replikin的序列，所述Replikin的結構-功能關係是十分重要的。
當力圖誘導將會識別並結合所述Replikin片段的抗體從而使所述細胞破壞時，優選僅使用所述特異性Replikin結構。即使所述較大的蛋白質序列可能本領域稱之為具有「複製相關功能」，但是使用較大蛋白質的疫苗常常失敗或證明無效。
雖然本發明人不希望受理論的束縛，但是本文的研究表明，現有技術的疫苗是無效的，因為它們是基於較大蛋白質序列的應用。所述較大蛋白質序列總是具有一個或多個表位(可以誘導特異性抗體形成的獨立抗原序列)；Replikin結構通常包含這些潛在表位中的一個。所述較大蛋白質內其它表位的存在通過使優先於所述Replikin抗原的無關抗原刺激「大量湧入」免疫系統，可以幹擾抗所述Replikin抗體的適當形成，參見例如Webster，R.G.，J.Immunol.，97(2)177-183(1966)；和Webster等，J.Infect.Dis.，13448-58，1976；Klenerman等，Nature 394421-422(1998)，關於眾所周知的「抗原性原罪(originalantigenic sin)」現象的論述，因此由免疫系統呈遞和識別的第一個肽表位隨後獲得特權並且產生抗其的抗體，即使其它肽表位同時呈遞時也是如此。其另一個原因是，在疫苗製劑中，重要的是首先將恆定的Replikin肽呈遞給免疫系統，然後呈遞來自生物體的其它表位，以便不是預先沒有Replikin而只是存在免疫記憶中。
抗非Replikin表位的抗體的形成可以允許與所述細胞結合，但不一定導致細胞破壞。瘧疾蛋白C末端上結構「誘餌」的存在是其它表位幹擾有效抗Replikin抗體結合的該能力的另一方面，這是由於所述誘餌表位具有多個賴氨酸殘基而無組氨酸殘基所致。因此，誘餌表位可以結合抗Replikin抗體，但可能使所述抗體遠離組氨酸結合的呼吸酶。因此，治療可能在兩個階段是最有效的1)蛋白酶水解誘餌，然後；2)抗Replikin抗體或其它抗Replikin藥物。
本領域眾所周知的是，在針對「外源」蛋白的抗體產生過程中，所述蛋白首先被水解成較小的片段。通常，選擇含有大約6-10個胺基酸的片段用於抗體形成。因此，如果蛋白質的水解不產生含有Replikin的片段，則將不會產生抗Replikin抗體。在該方面，有趣的是，Replikin含有定位間隔6-10個胺基酸殘基的賴氨酸殘基，由於已知賴氨酸殘基與膜結合。
此外，Replikin序列含有至少一個組氨酸殘基。組氨酸通常參與與氧化還原中心的結合。因此，特異性識別Replikin序列的抗體具有使含Replikin的細胞滅活或者破壞所述細胞的較好的機會，正如用抗毒曲菌素抗體所觀察到的，所述抗體也許是已描述的、濃度為皮克/細胞就有活性的最具細胞毒性的抗癌抗體。
針對致病因子的特定蛋白抗原的疫苗在提供針對所述疾病的保護作用方面不十分有效(例如已開發針對VP1蛋白或VP1蛋白的大區段的口蹄疫疫苗)的其中一個原因，是因為一直沒有產生最佳抗體，也就是說，可能尚未產生抗所述Replikin的抗體。尚未產生Replikin。也就是說，或者較大蛋白質片段中存在的除Replikin以外的表位可以依照上述「抗原性原罪」的現象進行幹擾，和/或因為較大蛋白質序列被水解成較小的序列用以加工產生抗體，導致已存在的任何Replikin結構的完整性喪失，例如所述Replikin被切割成兩個和/或所述組氨酸殘基在水解加工中喪失。本研究表明，對於需生產的有效疫苗，所述Replikin序列而非其它表位，應該作為疫苗使用。例如，可以用通過所述三點識別系統鑑定的Replikin肽中的任一個，來生產本發明的疫苗。
例如供流感疫苗用的特別優選的肽包括這樣的肽已證明在1年或更長時間、優選大約3年或更長時間內是保守的、和/或相對於其它流感病毒株例如新出現的毒株的Replikin濃度而言，Replikin濃度增加最大的流感病毒株中存在的肽。顯示Replikin濃度增加優選在至少大約6個月至1年內、優選至少大約2年或更長時間內、最優選大約3年或更長時間內出現。在可供流感病毒疫苗用的所述優選Replikin肽中是那些觀察在血凝素胺基酸序列中消失1年或更長時間後「重現」的Replikin。
將本發明的Replikin肽單獨地或以各種組合給予受治療者，優選通過靜脈內注射或肌內注射，以便刺激所述受治療者的免疫系統產生抗所述肽的抗體。一般而言，所述肽的劑量在約0.1μg至約10mg、優選約10μg至約1mg、最優選約50μg至約500μg的範圍內。有經驗的醫師可以容易地確定需要產生有效免疫應答的劑量和給藥次數。
定量測量對REPLIKIN疫苗的早期應答定量測量在數天或幾周內對Replikin疫苗的早期特異性抗體應答的能力是優於其它疫苗的主要實用性優點，為此可以測量數月或數年後的臨床反應。
佐劑根據不同的與宿主物種，可以用各種佐劑來增強免疫應答，所述佐劑包括但不限於弗氏(完全和不完全)佐劑、礦物凝膠例如氫氧化鋁、表面活性物質例如溶血卵磷脂、多聚醇、聚陰離子、肽類、油乳液、匙孔血藍蛋白、二硝基苯酚和潛在有用的人用佐劑例如BCG和小棒桿菌(Corynebacterium parvum)。
REPLIKIN核苷酸序列Replikin DNA或RNA可以具有用於診斷因感染病毒、細菌或其它編碼Replikin的因子所引起的疾病的多個用途。例如，可以將Replikin核苷酸序列用於活檢組織或血液的雜交測定例如DNA印跡分析或RNA印跡分析中，包括原位雜交測定，以診斷例如組織樣品或環境樣品中特定生物體的存在。本發明也考慮了試劑盒，所述試劑盒含有特異性抗特定目標病原體中存在的特定Replikin的抗體或者含有與特定Replikin特異性雜交的核酸分子(有義或反義)，任選地含有各種緩衝劑和/或診斷所需的試劑。
包括其功能是抑制含有Replikin或識別子的mRNA的翻譯的反義RNA和DNA分子和核酶的寡核糖核苷酸序列也在本發明範圍內。反義RNA分子和反義DNA分子及核酶均可以通過本領域的任何已知方法來製備。可以將所述反義分子摻入到用於傳遞至受治療者體內的各種各樣的載體中。有經驗的醫師可以容易地確定最佳的遞藥途徑，雖然，一般而言，靜脈內或肌內遞藥是常規途徑。劑量也是容易確定的。
特別優選的反義核酸分子是那些與在編碼例如流感病毒多肽的mRNA中所含有的Replikin序列互補的反義核酸分子，其中所述Replikin序列包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。更優選的是與編碼所述流感病毒血凝素蛋白的基因編碼鏈或mRNA中存在的Replikin互補的反義核酸分子，其中所述反義核酸分子與編碼已證明在6個月至1年或更長時間內是保守的和/或存在於顯示相對於其它流感病毒株中Replikin濃度而言Replikin濃度增加的流感病毒株中的Replikin的核苷酸序列互補。Replikin濃度增加在至少6個月內、優選大約1年內、最優選大約2年或者3年或更長時間內出現。
同樣，與編碼細菌Replikin的mRNA互補的mRNA互補的反義核酸分子包含一種Replikin序列，所述Replikin序列包含7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。更優選的是與編碼細菌蛋白的基因編碼鏈或mRNA互補的反義核酸分子。
診斷應用對於生物體例如硅藻類浮遊生物、口蹄疫病毒、番茄葉曲雙粒病毒組、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒、HIV、流感病毒和惡性細胞，經鑑定的組分Replikin可用作疫苗，並且也可以作為診斷目的的靶。例如，可以通過篩選汙染生物特異性的Replikin的存在，根據生物例如HIV的汙染情況，對採集供輸血用的血液進行篩選。另外，根據對特定致病生物特異性的Replikin結構進行篩選，從而診斷性檢測機體組織或環境中的所述生物體。
REPLIKIN刺激生長在本發明的另一個實施方案中，可以用Replikin結構來提高細胞、組織或器官的複製速率。這樣一種方法可用來提高複製速率通過加入對希望更快速複製的其它細胞、組織或器官的特異性Replikin結構，用或不用本領域已知的對所述細胞、組織或器官的細胞分裂的合適刺激物來提高複製速率和產率。例如通過本領域已知的方法，通過用至少一種Replikin結構修飾或轉化生物體中編碼具有複製功能的蛋白或酶或與其相關的基因，可以完成這一步。
在本發明的另一方面，用Replikin結構增加生物體的複製。本發明證明，例如在流感病毒中，與流行相關的複製增加與Replikin濃度增加相關。所述增加是由於1)前些年存在但此後消失1年或1年以上的特定Replikin結構的重新出現；和/或2)新型Replikin組成的出現。另外，在瘧疾Replikin中，同樣的Replikin在一種蛋白質中發生重複。
因此，本發明提供用於增加生物體複製的方法和組合物。同樣，可以以靶向不同生物體的Replikin以抑制任何生物體的複製的方式，Replikin可以用來增加任何生物體的複製。例如，可以通過增加水稻作物的任何特定水稻品系的濃度(Replikin數/100個胺基酸殘基)，提高給全人類提供食物的重要作物例如水稻、玉米和小麥作物的產量。
作為一個實例，在水稻的Oryza sativa品系中，觀察到從未成熟種子中分離的過氧化氫酶在所述蛋白的491個胺基酸序列中含有以下不同的Replikinkfpdvihafkpnprsh(SEQ ID NO.638)kfpdvihafk(SEQ ID NO.639)karyvkfwk(SEQ ID NO.640)hpkvspelraiwvnylsqedeslgvkianlnvk(SEQ ID NO.641)katihkqndfk(SEQ ID NO.642)happtpitprpvvgrrqkatihkqndfk(SEQ ID NO.643)kfrpsssfdtkttttnagapvwndnealtvgprgpilledyhliekvah(SEQ ID NO.644)kfrpsssfdtkttttnagapvwndnealtvgprgpilledyn(SEQ ID NO.645)因此，通過應用本領域眾所周知的重組基因克隆技術，可以增加Replikin結構在生物體例如糧食作物中的濃度，這將會促進所述生物體的複製增加。例如，通過本領域眾所周知的方法，將額外的Replikin序列如以上鑑定的Replikin插入到Oryza sativa過氧化氫酶基因中，將會促進該生物體的複製。
同樣，在Oryza sativa(japonica栽培品種)的NBS-LRR蛋白中，發現了下面的Replikinkvkahfqkh(SEQ ID NO.647)kvkahfqk(SEQ ID NO.648)kdyeidkddlih(SEQ ID NO.648)hmkqcfafcavfpk(SEQ ID NO.650)hvfwelvwrsffqnvkqigsifqrkvyrygqsdvttskihdlmhdlavh(SEQ ID NO.651)kqigsifqrkvrygpsdvttskihdhmhdlavh(SEQ ID NO.652)kqigsifqrkvyrygpsdvttskihdlmh(SEQ ID NO.653)kqigsifqrkvyrygqsdvttskih(SEQ ID NO.654)此外，根據天冬氨酸蛋白酶oryzasin 1前體蛋白，發現了下面的Replikinkhgvsagik(SEQ ID NO.655)htvfdygkmrvgfak(SEQ ID NO.657)hsryksgqsstyqkngk(SEQ ID NO.658)同樣，在Oryza sativa(indica栽培品種)的MADS框的蛋白FDRMADS3轉錄因子中，發現了下面的Replikinkqeamvlkqeinllqkglryiygnraneh(SEQ ID NO.659)kqeinllqkglryiygnraneh(SEQ ID NO.660)kskegmlkaaneilqekiveqnglidvgmmvadqqngh(SEQ ID NO.661)kaaneilqekiveqnglidvgmmvadqqngh(SEQ ID NO.662)
同樣，在LONI MAIZE(ATP結合氧化還原相關水解酶；絲氨酸蛋白酶；多基因家族；線粒體)中，發現了下面的Replikinkvlaahrygik(SEQ ID NO.663)klkiamkhliprvleqh(SEQ ID NO.664)klkiamkh(SEQ ID NO.665)ktslassiakalnrkfirislggvkdeadirgh(SEQ ID NO.666)kalnrkfirislggvkdeadirgh(SEQ ID NO.667)kfirislggvkdeadirgh(SEQID NO.668)kvrlskatelvdrhlqsilvaekitqkvegqlsksqk(SEQ ID NO.669)hlqsilvaekitqkvegglsksqk(SEQ ID NO.670)kvrlskatelvdrh(SEQ ID NO.671)kvggsavesskqdtkngkepihwhskgvaaralh(SEQ ID NO.672)kvggsavesskqdtkngkepihwh(SEQ ID NO.673)kvggsavesskqdtkngkepih(SEQ ID NO.674)kqdtkngkepihwhskgvaaralh(SEQ ID NO.675)kqdtkngkepih(SEQ ID NO.676)同樣，根據甘油醛3-磷酸脫氫酶A即葉綠體前體，發現了下面的Replikinhrdlrraraaalnivptstgaakavslvlpnlk(SEQ ID NO.677)kvlddqkfgiikgtmttth(SEQ ID NO.678)hiqagakkvlitapgk(SEQ ID NO.679)hgrgdaspldviaindtggvkqashllk(SEQ ID NO.680)kqashllk(SEQ ID NO.710)
此外，所發現的抗鏽性樣蛋白RP1-4(玉米黍(Zea mays))的實例包括下面的Replikinkvrrvlskdysslkqlmtlmmdddiskhlqiiesgleeredkvwmkeniik(SEQ ID NO.681)
kyrrvlskdysslkqlmtlmmdddiskh(SEQ ID NO.682)hlqiiesgleeredkvwmkeniik(SEQ ID NO.683)hdlreniimkaddlask(SEQ ID NO.684)hvqnlenvigkdealask(SEQ ID NO.685)kkqgyelrqlkdlnelggslh(SEQ ID NO.686)kqgyelrqlkdlnelggslh(SEQ ID NO.687)klylksrlkelilewssengmdamnilh(SEQ ID NO.688)hlqllqlngmvetlpnkvcnlsklryirgykdqipnigk(SEQ ID NO.689)hlqllqlngmverlpnkvcnlskrykgyk(SEQ ID NO.690)hlqllqlngmverlpnkvcnlsk(SEQ ID NO.691)hnsnklpksvgelk(SEQ ID NO.692)klpkvgelkh(SEQ ID NO.693)hlsvrvesmqkhkeiiyk(SEQ ID NO.694)khkeiiyk(SEQ ID NO.695)klrdilqesqkfllvldlalfkh(SEQ ID NO.696)hafsgaeikdqllrmklqdtaeeiakrlgqcplaakvlgsrmcrrk(SEQ ID NO.697)hafsgaeikdqllrmk(SEQ ID NO.698)klqdtaeeiakrlgqclaakvlgsrmcrrkdiaewkaadvwfeksh(SEQ ID NO.699)kylgsrmcrrkdiaewkaadvwfeksh(SEQ ID NO.700)kdiaewkaadvwfeksh(SEQ ID NO.701)kaadvwfeksh(SEQ ID NO.702)hvptttslptskvfgrnsdrdrivkfllgktttaeasstk(SEQ ID NO.703)kailteakqlrdllglph(SEQ ID NO.704)kakaksgkgpllredessstattvmkpfh(SEQ ID NO.705)ksphrgkleswlrrlkeafydaedlldeh(SEQ ID NO.706)
ksphrgkleswlrrlk(SEQ ID NO.707)hrgkleswlrrlk(SEQ ID NO.708)ksphrgk(SEQ ID NO.709)如先前所討論的，小麥遍在蛋白激活酶E(SEQ ID NO.614-616)中的Replikin是保守的。Replikin結構的這種保守性為刺激植物的生長提供了可靠的靶。
小麥中該結構也清楚地表明Replikin與氧化還原酶之間的密切關係。因此，這種小麥遍在蛋白激活酶E通過首先用ATP使其羧基末端甘氨酸殘基腺苷酸化，此後使該殘基與E1(SEQ ID NO.614)中的半胱氨酸殘基的側鏈連接，從而激活遍在蛋白，產生遍在蛋白-E1硫醇酯和游離的AMP。
在PSABWheat蛋白中也發現了小麥Replikin與氧化還原酶有關係的又一個實例，PSABWheat蛋白是從麵包用中國春季小麥葉綠體普通小麥(Triticum aestivum)中分離的光合系統I P700葉綠素A脫輔基蛋白A2(PsaB)(PSI-B)。該蛋白起以下作用PsaA和PsaB結合9700即光合系統I(PSI)的初級電子供體以及電子受體A0、A1和FX。PSI起質體藍素/細胞色素c6-鐵氧還蛋白氧化還原酶的作用。輔因子P700是葉綠素A二聚物，A0是葉綠素A，A1是葉綠醌，而FX是4Fe-4S鐵-硫中心。亞基A psaA/S雜二聚體首先結合P700葉綠素特異性對，隨後結合電子受體。高等植物和藻類的PSI反應中心由一個至少11個亞基構成。這是一種葉綠體類囊體膜的膜內在蛋白。與「h」結合的4Fe-4S鐵-硫「中心」是至關重要的；因此，Replikin結構中的「h」具有重要意義。其次，對於細菌Replikin，這些小麥Replikin和植物Replikin是Replikin結構對複製以及複製所需的能源重要性的最原始的進化例證。該基本關係貫徹到藻類、病毒Replikin、細菌、癌細胞並且顯然與複製有關的所有生物體。
在對小麥生長至關重要的PSAB小麥蛋白中發現了Replikin的其它實例。這些Replikin包括hlqpkwkpslswfknaesrlnhh(SEQ ID NO.617)hlqpkwkpslswfk(SEQ ID NO.618)kwkpslswfknaesrlnhh(SEQ ID NO.619)kwkpslswfknaesrlnh(SEQ ID NO.620)kpslswfknaesrlnhh(SEQ ID NO.621)kpslswfknaesrlnh(SEQ ID NO.622)hhaialglhtttlilvkgaldargsklmpdkk(SEQ ID NO.623)haialglhtttlilvkgaldargsklmpdkk(SEQ ID NO.624)hhaialglhtttlilvkgaldargsk(SEQ ID NO.625)haialglhtttlilvkgaldargsk(SEQ ID NO.626)htttlilvkgaldargsklmpdkk(SEQ ID NO.627)htttlilvkgaldargsklmpdk(SEQ ID NO.628)htttli lvkgaldargsk(SEQ ID NO.629)小麥Replikin與氧化還原的關係的再一個實例是在PSAA_WHEAT光合系統I 9700葉綠素A脫輔基蛋白A1中提供的，該Replikin包括
hhhlaiailfliaghmyrtnwgighglkdileahkgpftgqghk(SEQ ID NO.630)hhlaiailfliaghmyrtnwgighglkdileahkgpftrqghk(SEQ ID NO.631)hlaiailfliaghmyrtnwgighglkdileahkgpftgqghk(SEQ ID NO.632)hmyrtnwgighglkdileahkgpftgqghk(SEQ ID NO.633)hglkdileahkgpftgqghk(SEQ ID NO.634)hdileahkgpftgqghk(SEQ ID NO.635)hkgpftgqghk(SEQ ID NO.636)kgpftgqghk(SEQ ID NO.637)用於鑑定REPLIKIN的計算機軟體本發明也提供用於鑑定胺基酸序列或核酸序列中Replikin序列的方法。在開發本發明的三點識別方法中，對4000多種序列進行可視掃描。然而，包含核苷酸序列和/或胺基酸序列的資料庫，也可用計算機根據滿足所述三點識別要求的序列的存在進行掃描。
按照本發明的另一個實施方案，可以用計算機進行本文描述的三點識別方法。圖6是供本發明前述實施方案用的可利用的計算機簡圖。所述計算機可以包括處理器、輸入/輸出裝置和存儲可執行程序指令的存儲器，所述可執行程序指令代表前述實施方案的三點識別方法。所述存儲器可以包括靜態存儲器、易失性存儲器和/或非易失性存儲器。所述靜態存儲器通常可以是一種在磁存儲媒體、或電存儲媒體或光存儲媒體上提供的只讀存儲器(「ROM」)。所述易失性存儲器可以是一種隨機存取存儲器(「RAM」)並且可以集合成處理器內的高速緩衝存儲器，或所述處理器外部作為獨離的集成電路提供的高速緩衝存儲器。所述非易失性存儲器可以是一種電存儲媒體、磁存儲媒體或光存儲媒體。
從蛋白質組的觀點看，構建基於所述新型神經膠質瘤肽序列的「三點識別」模板，直接導致鑑定出具有相關結構和功能的橫跨整個生物界的一類蛋白質。所述三點識別方法的操作類似於通過運用「關鍵字」搜索的鑑定；但是不用關鍵字「kagvaflhkk」(SEQ ID NO.1)的精確拼寫法，如在典型序列同源性搜索中或者在胺基酸的核苷酸說明中，使用由所述「三點識別」參數定界的關鍵字的抽象。雖然這種抽象定界來源於一種相對短的胺基酸，但是導致鑑定出一類具有由同一說明限定的結構的蛋白質。除結構之外，該特殊功能(在這種情況下為轉化和複製)證明也可以由暴露的類別的成員共享，提示這些結構和功能是相關的。因此，根據該新鑑定的、先前尚未描述過的短肽序列，將分子識別「語言」公式化。此外，免疫特異性由所述類別的不同成員共享，如此處所述癌性Replikin所證明的一樣，本文證明提示B細胞及其產物抗體通過相似的識別語言識別Replikin。
三點識別方法的其它應用由於「三點識別」是一種詳細說明一類特殊的蛋白質的蛋白質組方法，所以通過其它肽的三個或更多個不同的識別點同樣應該提供對於其它蛋白質類別有用的信息。此外，所述「三點識別」方法適用於其它識別子，例如適用於生物脂多糖的TOLL「先天」識別。也可以修改所述三點識別方法，以鑑定其它以共價鍵連接的有機分子的有用化合物，包括其它以共價鍵連接的胺基酸、核苷酸、糖類、脂質或它們的組合。在本發明的該實施方案中，根據含有三個或更多個所需結構特徵的亞序列，對序列進行篩選。在篩選由以共價鍵連接的胺基酸、脂質或糖類組成的化合物的情況下，7個至約50個以共價鍵連接的單位的亞序列應該含有(1)至少一個第一個胺基酸、糖或脂質殘基，與所述第一個胺基酸、糖或脂質殘基的第二個相距7-10個殘基；(2)編碼至少一個第二個胺基酸、脂質或糖殘基；和(3)至少6％的所述第一胺基酸、糖或脂質殘基。在篩選核苷酸序列的情況下，約21至約150個核苷酸的亞序列應該含有(1)至少一個編碼第一胺基酸的密碼子，與編碼所述第一個胺基酸殘基的第二個密碼子相距18-30個核苷酸；(2)至少一個第二個胺基酸殘基；且(3)編碼至少6％的所述第一個胺基酸殘基。
本文具體說明和描述了本發明的幾個實施方案。然而，人們將會認識到，在不偏離本發明的精神和計劃範圍的情況下，上述內容和在所附權利要求書範圍內包括對本發明的各種修改和變化。
實施例1REPLIKIN的提取、分離和鑑定方法及應用REPLIKIN靶向、標記或破壞含有REPLIKIN的生物體a)藻類以下藻類採自Bermuda水站，或者在當天對其進行提取，或者將其於在-20℃下冷凍，然後在第二天進行提取。所述藻類在冷室(0-5℃)內、在韋林氏攪切器中、以1克等份樣品在中性緩衝液例如100cc.0.005M磷酸緩衝液pH 7(「磷酸緩衝液」)中勻漿15分鐘，以3000rpm離心，上清液通過蒸發濃縮，然後對冷磷酸緩衝液透析，得到大約15ml的體積。記錄該提取溶液的體積，取出一份等份樣品進行蛋白質分析，其餘樣品進行分級分離，以獲得pK範圍在1-4之間的蛋白質級分。
優選的分級分離方法是如下的層析法將提取溶液在冷室(4℃)內、在已經用0.005M磷酸緩衝液平衡的DEAE纖維素(Cellex-D)柱2.5×11.0cm上進行分級分離。用以下溶液造成分步洗脫溶劑的改變溶液1-將4.04g.NaH2PO4和0.5g NaH2PO4溶於15升蒸餾水中(0.005摩爾，pH7)；溶液2-將8.57g.NaH2PO4溶於2,480ml蒸餾水中；溶液3-將17.1g.NaH2PO4溶於2480ml蒸餾水中(0.05摩爾，pH4.7)；
溶液4-將59.65g.NaH2PO4溶於2470ml蒸餾水中(0.175摩爾)；溶液5-將101.6g.NaH2PO4溶於2455ml蒸餾水中(pH4.3)；溶液6-將340.2g.NaH2PO4溶於2465ml蒸餾水中(1.0摩爾，pH4.1)；溶液7-將283.63g.80％磷酸(H3PO4)溶於2460ml蒸餾水中(1.0摩爾，pH1.0)。
讓6-10ml體積的提取溶液通過所述柱子並且用溶液1覆蓋，連接300ml溶液1的貯液池，讓溶液1藉助重力滴加到柱子上。收集3ml等分洗脫液，在OD 280分析蛋白質含量，直至所有需被溶液1除去的蛋白質已從所述柱中除去。然後將溶液2上樣至柱子中，接著順序加入溶液3、4、5、6和7，直至所有可以用每種溶液除去的蛋白質從所述柱中除去。將得自溶液7的流出液合併，對磷酸緩衝液透析，測定dialysand和透析液中的蛋白質含量，通過凝膠電泳進行分析。在溶液7中獲得分子量在3,000-25,000道爾頓之間的一個或兩個肽或蛋白條帶。例如藻類墨西哥蕨藻(Caulerpa mexicana)、鈍形凹頂藻(Laurencia obtura)、Cladophexa prolifera、溧浮馬尾藻(Sargassum natans)、輪生蕨藻(Caulerpa verticillata)、標準仙掌藻(Halimeda tuna)和頭狀畫筆藻(Penicillos capitatus)，在如上提取和處理之後，所有都證明在溶液7流出液中有在該分子量範圍內無汙染物的窄肽條帶。將這些溶液7蛋白質或其洗脫帶水解，測定其胺基酸組成。如此獲得的、賴氨酸組成為6％或6％以上的肽是Replikin前體。然後測定這些Replikin肽前體的胺基酸序列，並且通過如在美國專利6,242,578B1中詳述的水解和質譜法測定所述Replikin。滿足由所述「三點識別」方法限定的標準的那些肽被鑑定為Replikin。該方法也可以用來獲得酵母、細菌和任何植物的Replikin。
b)病毒用與以上用於藻類的a)相同的提取和柱層析分離方法，分離並鑑定受病毒感染的細胞中的Replikin。
c)腫瘤細胞體內和體外組織培養用與以上用於藻類的a)相同的提取和柱層析分離方法，分離並鑑定腫瘤細胞中的Replikin。例如，從惡性腦腫瘤中分離的星形細胞膜抗原的Replikin前體、從組織培養物中的成膠質細胞瘤腫瘤細胞、組織培養物中的MCF7乳腺癌細胞和組織培養物中的P3J淋巴瘤細胞中分離的毒曲菌素(Aglyco 1OB)，每種如以上a)中所述進行處理，得到賴氨酸含量分別為9.1％、6.7％、6.7％和6.5％的Replikin前體。如U.S.6,242,578B1的實施例10中所述方法，對Aglyco 1OB進行水解和質譜分析，得到胺基酸序列為ykagvaflhkkndiide即所述16聚體Replikin。
實施例2作為Replikin診斷用途的一個實例Aglyco 1OB或所述16聚體Repliken可以用作抗原來捕獲血清中存在的其相應抗體並且定量測定所述抗體的量，以用於診斷目的，如U.S.6,242,578B1的圖2、圖3、圖4和圖7中所示。
作為生產連接Replikin的藥物以用於標記、營養或破壞目的的一個實例將所述16聚體Replikin注射到兔子體內，以產生抗所述16聚體Replikin的特異性抗體，示於U.S.6,242,578B1的實施例6及圖9A和圖9B中。
作為用藥物標記Replikin的一個實例用抗所述16聚體Replikin的抗體標記含有該Replikin的特定細胞，示於U.S.6,242,578B1的圖5和實施例6中。
作為用藥物破壞Replikin的一個實例用抗所述16聚體Replikin的抗體抑制或破壞含有該Replikin的特定細胞，示於U.S.6,242,578B1的圖6中。
實施例3通過對序列進行可視掃描或者通過運用本文描述的、基於所述三點識別系統的電腦程式，對流感病毒血凝素蛋白或神經氨酸酶蛋白分離物的序列數據中Replikin的存在和濃度進行分析。通過本領域已知的任何方法，例如通過對血凝素基因或神經氨酸酶基因測序以及從其中衍生蛋白質序列，獲得流感病毒分離株並且獲得流感血凝素和/或神經氨酸酶蛋白的胺基酸序列。根據每種分離株中新型Replikin的存在、Replikin隨時間變化的保守性和Replikin的濃度，對序列進行掃描。將Replikin序列和濃度與從較早時間(例如約6個月至約3年前)的分離株中獲得的胺基酸序列進行比較，提供用來預測在即將來臨的流感季節最有可能引起流感的新變異株的數據，並且為季節性流感肽疫苗或基於核酸的疫苗提供根據。在約6個月至約3年或更長時間內，觀察到給定流感病毒株中Replikin濃度增加、特別是Replikin濃度逐步增加，是作為在將來流感流行或大流行可能病因的新變異株的預兆。
產生基於在新變異株中觀察到的Replikin的肽疫苗或核酸型疫苗。新變異株被鑑定為具有在規定的時間內在血凝素和/或神經氨酸酶序列中的replikin序列濃度增加最高的流感病毒株。優選所述肽疫苗或核酸疫苗基於或者包括觀察到在新變異株中是保守的任何Replikin序列。保守的replikin最好是那些在血凝素或神經氨酸酶蛋白序列中存在約2年、優選更長時間的Replikin序列。所述疫苗可以包括在新變異株中鑑定的任何組合的Replikin序列。
對於疫苗生產，通過任何方法，包括化學合成和分子生物學技術，包括克隆、在宿主細胞中表達和從其中純化，合成鑑定為可用於有效疫苗的一種或多種Replikin肽。最好將所述肽以確定為誘導治療性抗體反應的量與藥學上可接受的載體混合。一般而言，劑量為約0.1μg至約10mg。
最好在「流感季節」來臨之前，將所述流感疫苗給予其需要患者。流感季節一般發生在每年10月下旬且持續到翌年4月下旬。然而，所述疫苗可以在每年的任何時間給予。所述流感疫苗最好每年給予一次，並且基於觀察到在流感病毒新變異株中存在的、優選保守的Replikin序列。在流感疫苗中包括的另一優選Replikin是證明在流感病毒株中消失1年或更長時間後重新出現的Replikin。
實施例4通過對序列進行可視掃描或者通過運用本文描述的基於所述三點識別方法的電腦程式，對惡性瘧原蟲抗原分離物序列數據中Replikin的存在和濃度進行分析。獲得惡性瘧原蟲的分離株並且通過本領域已知的任何方法，例如通過對基因測序以及從其中衍生蛋白質序列，獲得所述蛋白的胺基酸序列。根據每種分離株中Replikin的存在、Replikin隨時間變化的保守性和Replikin的濃度，對序列進行掃描。該信息為製備抗瘧疾肽疫苗或核酸型疫苗提供基礎數據。
產生基於在引起瘧疾的生物體中觀察到的Replikin的肽疫苗或核酸型疫苗。優選所述肽疫苗或核酸疫苗基於或者包括觀察到在所述生物體表面抗原上存在的任何Replikin序列。所述疫苗可以包括引起瘧疾的株系中鑑定的任何組合的Replikin序列。
對於疫苗生產，通過任何方法，包括化學合成和分子生物學技術，包括克隆、在宿主細胞中表達和從其中純化，合成鑑定為可用於有效疫苗的一種或多種Replikin肽。最好將所述肽以確定為誘導治療性抗體反應的量與藥學上可接受的載體混合。一般而言，劑量為約0.1μg至約10mg。
所述瘧疾疫苗最好在每年的任何時間、特別是到熱帶環境旅行之前給予其需要患者。
另一個實施方案包括與編碼生物體中Replikin的基因編碼鏈或mRNA互補的反義核酸分子，所述生物體包括但不限於病毒、錐蟲、細菌、真菌、藻類、阿米巴和植物，其中所述反義核酸分子與含有Replikin的生物體的核苷酸序列互補。
序列表110BOGOCH，SAMUELBOGOCH，ELENORE S.
120REPLIKIN肽及其使用方法13009425/469765140尚未給予申請號1412002-07-09150PCT/US02/092401512002-03-2615060/278,7611512001-03-2715060/303,3961512001-07-0915009/984,0561512001-10-2615009/984,0571512001-10-26160711170PatentIn 2.1210121110212PRT213人工序列
220
223人工序列的描述合成神經膠質瘤replikin4001Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys1 5 10210221113212PRT213釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)4002His Ser Ile Lys Arg Glu Leu Gly Ile Ile Phe Asp Lys1 5 10210321110212PRT213Gemini vinis virus4003His Lys Gln Lys Ile Val Ala Pro Val Lys1 5 10210421116212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子4004
Tyr Lys Ala Gly Val Ala Phe Leu His Lys Lys Asn Asp Ile Asp Glu1 5 10 15210521110212PRT213人免疫缺陷病毒1型4005Lys Cys Phe Asn Cys Gly Lys Glu Gly His1 5 10210621111212PRT213人免疫缺陷病毒1型4006Lys Val Tyr Leu Ala Trp Val Pro Ala His Lys1 5 10210721110212PRT213人免疫缺陷病毒2型4007Lys Cys Trp Asn Cys Gly Lys Glu Gly His1 5 10210821111212PRT
213玉米條紋病毒4008Lys Tyr Ile Val Cys Ala Arg Glu Ala His Lys1 5 10210921117212PRT213玉米條紋病毒4009Lys Glu Lys Lys Pro Ser Lys Asp Glu Ile Met Arg Asp Ile Ile Ser1 5 10 15His210102119212PRT213金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)40010Lys Lys Glu Lys Thr Thr His Asn Lys1 52101121110212PRT213牛皰疹病毒440011His Lys Ile Asn Ile Thr Asn Gly Gln Lys1 5 10
2101221110212PRT213吐綬雞皰疹病毒1(Meleagrid herpesvirus 1)40012His Lys Asp Leu Tyr Arg Leu Leu Met Lys1 5 102101321115212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子40013Lys Phe Arg Ile Asn Ala Lys Asn Tyr Phe Leu Thr Tyr Pro His1 5 10 152101421119212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子40014Lys Asn Leu Glu Thr Pro Val Asn Lys Leu Phe Ile Arg Ile Cys Arg1 5 10 15
Glu Phe His2101521114212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子40015His Pro Asn Ile Gln Ala Ala Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys1 5 102101621119212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子40016Lys Ser Ser Thr Asp Val Lys Ala Tyr Met Asp Lys Asp Gly Asp Val1 5 10 15Leu Asp His2101721121212PRT213未知生物220
223未知生物的描述病毒識別子40017Lys Ala Ser Ala Leu Asn Ile Leu Arg Glu Lys Ala Pro Lys Asp Phe1 5 10 15Val Leu Gln Phe His202101821113212PRT213C型肝炎病毒40018His Tyr Pro Pro Lys Pro Gly Cys Ile Val Pro Ala Lys1 5 10210192114212PRT213人(Homo sapiens)40019Tyr Lys Ala Gly1210202116212PRT213人(Homo sapiens)40020Tyr Lys Ala Gly Val Ala
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212PRT213Diseula dcstructiva40039Lys Leu Glu Glu Asp Ala Ala Tyr His Arg Lys Lys1 5 102104021117212PRT213Ophiostoma novo-ulmi40040Lys Val Ile Leu Pro Leu Arg Gly Asn Ile Lys Gly Ile Phe Phe Lys1 5 10 15His2104121111212PRT213侵襲性內阿米巴(Entamoeba invadens)40041Lys Leu Ile Leu Lys Gly Asp Leu Asn Lys His1 5 10210422118212PRT213幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)40042Lys Ser Val His Ala Phe Leu Lys
1 5210432119212PRT213Mycoplasma pulmonis40043Lys Val His Phe Phe Gln Leu Lys Lys1 5210442119212PRT213擬南芥(Arabidopsis thaliana)40044Lys Asp His Asp Phe Asp Gly Asp Lys1 52104521111212PRT213擬南芥(Arabidopsis thaliana)40045Lys Met Lys Gly Leu Lys Gln Lys Lys Ala His1 5 102104621112212PRT213擬南芥(Arabidopsis thaliana)
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213炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)40094Lys Trp Glu Lys Ile Lys Gln His1 52109521118212PRT213炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)40095Lys Lys Leu Gln Ile Pro Pro Pro Ile Glu Pro Lys Lys Asp Asp Ile1 5 10 15Ile His2109621131212PRT213炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)40096His Asn Arg Tyr Ala Ser Asn Ile Val Glu Ser Ala Tyr Leu Leu Ile1 5 10 15Leu Asn Glu Trp Lys Asn Asn Ile Gln Ser Asp Leu Ile Lys Lys20 25 302109721124212PRT213炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)
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1 5 10 15Leu Ile Asp Val Gly Met Met Val Ala Asp Gln Gln Asn Gly His20 25 3021066321111212PRT213玉米黍(Zea mays)400663Lys Val Leu Ala Ala His Arg Tyr Gly Ile Lys1 5 1021066421117212PRT213玉米黍(Zea mays)400664Lys Leu Lys Ile Ala Met Lys His Leu Ile Pro Arg Val Leu Glu Gln1 5 10 15His2106652118212PRT213玉米黍(Zea mays)400665Lys Leu Lys Ile Ala Met Lys His1 5
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213玉米黍(Zea mays)400705Lys Ala Lys Ala Lys Ser Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Glu Asp Glu1 5 10 15Ser Ser Ser Thr Ala Thr Thr Val Met Lys Pro Phe His20 2521070621129212PRT213玉米黍(Zea mays)400706Lys Ser Pro His Arg Gly Lys Leu Glu Ser Trp Leu Arg Arg Leu Lys1 5 10 15Glu Ala Phe Tyr Asp Ala Glu Asp Leu Leu Asp Glu His20 2521070721116212PRT213玉米黍(Zea mays)400707Lys Ser Pro His Arg Gly Lys Leu Glu Ser Trp Leu Arg Arg Leu Lys1 5 10 1521070821113212PRT213玉米黍(Zea mays)
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223人工序列的描述Replikin formulasequence220
221MOD_RES
222(1)223Lys、His、Arg、Tyr、Ile、Ser、Val、Ala、Phe、Pro或Gln220
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221MOD_RES222(20)223Gly或Gln400711Xaa Cys Xaa Xaa His Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Leu Xaa1 5 10 15Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Lys Lys
權利要求
1.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的肽，所述肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
2.權利要求1的分離或合成的肽，其中所述肽的胺基酸序列包含7-25個胺基酸殘基。
3.權利要求1的分離或合成的肽，其中所述肽的胺基酸序列包含7-16個胺基酸殘基。
4.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的病毒肽，所述病毒肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
5.權利要求4的肽，其中所述肽是一種流感病毒肽。
6.權利要求4的肽，其中所述肽是一種人免疫缺陷病毒(HIV)肽。
7.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種肝炎病毒肽。
8.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種玉米條紋病毒肽。
9.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種皰疹病毒肽。
10.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種牛皰疹病毒肽。
11.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種吐綬雞(meleagrid)皰疹病毒肽。
12.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種貓免疫缺陷病毒肽。
13.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種口蹄疫病毒肽。
14.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種勞斯肉瘤病毒肽。
15.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種禽肉瘤病毒肽。
16.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種成神經細胞瘤RAS病毒癌基因肽。
17.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種多瘤病毒肽。
18.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種辛德比斯病毒(sindbis virus)肽。
19.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種人乳頭瘤病毒肽。
20.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種骨髓單核細胞腫瘤病毒肽。
21.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種鼠急性白血病肽。
22.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種人嗜T淋巴細胞病毒肽。
23.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種番茄葉曲病毒肽。
24.權利要求6的肽，其中所述HIV病毒肽是一種HIV反式激活蛋白肽。
25.權利要求24的肽，其中所述病毒肽具有SEQ ID NO613所示的序列。
26.一種分離的包含7個至約50個胺基酸的細菌肽，所述細菌肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
27.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種螺桿菌屬(Helicobacter)肽。
28.權利要求27的肽，其中所述螺桿菌屬肽是一種幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)肽。
29.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種葡萄球菌屬(Stahylococcus)肽。
30.權利要29求的肽，其中所述葡萄球菌屬肽是一種金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)肽。
31.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種軍團菌屬(Legionella)肽。
32.權利要求31的肽，其中所述軍團菌屬肽是一種嗜肺軍團菌(Legionella pneumophilia)肽。
33.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種乙酸桿菌屬(Acetobacter)肽。
34.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一种放線菌屬(Actinomyces)肽。
35.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種氣桿菌屬(Aerobacter)肽。
36.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種節桿菌屬(Arthrobacter)肽。
37.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種固氮菌屬(Azotobacter)肽。
38.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種芽孢桿菌屬(Bacillus)肽。
39.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種短桿菌屬(Brevibacterium)肽。
40.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種梭菌屬(Clostridium)肽。
41.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種棒桿菌屬(Corynebacterium)肽。
42.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種歐文氏菌屬(Erwinia)肽。
43.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種埃希氏菌屬(Escheria)肽。
44.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種克雷伯氏菌屬(Klebsiella)肽。
45.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種乳桿菌屬(Lactobacillus)肽。
46.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種嗜血菌屬(Haemophilus)肽。
47.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種黃桿菌屬(Flavobacterium)肽。
48.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種甲基單胞菌屬(Methylomonas)肽。
49.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種微球菌屬(Micrococcus)肽。
50.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種分枝桿菌屬(Mycobacterium)肽。
51.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種小單孢菌屬(Micronomspora)肽。
52.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種支原體屬(Mycoplasma)肽。
53.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種奈瑟氏球菌屬(Neisseria)肽。
54.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種諾卡氏菌屬(Nocardia)肽。
55.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種變形菌屬(Proteus)肽。
56.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種假單胞菌屬(Pseudomonas)肽。
57.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種根瘤菌屬(Rhizobium)肽。
58.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種沙門氏菌屬(Salmonella)肽。
59.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種沙雷氏菌屬(Serratia)肽。
60.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種葡萄球菌屬肽。
61.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種鏈球菌屬(Streptocossus)肽。
62.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種鏈黴菌屬(Streptomyces)肽。
63.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種鏈孢囊菌屬(Streptosporangium)肽。
64.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種鏈輪絲菌屬(Streptovirticillium)肽。
65.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種弧菌屬(Vibrio)肽。
66.權利要求26的肽，其中所述細菌肽是一種黃單胞菌屬(Xanthomas)肽。
67.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的真菌肽，所述真菌肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
68.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種青黴屬(Penicillium)肽。
69.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種Diseula肽。
70.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種長喙殼屬(Ophiostoma)肽。
71.權利要求70的肽，其中所述長喙殼屬肽是一種Ophiostomanovo-ulmi肽。
72.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種念珠菌屬(Candida)肽。
73.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種犁頭黴屬(Absidia)肽。
74.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種麴黴屬(Aspergillus)肽。
75.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種頭孢屬(Cephalosporium)肽。
76.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種鐮孢屬(Fusarium)肽。
77.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種漢遜酵母屬(Hansenula)肽。
78.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種毛黴屬(Mucor)肽。
79.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種擬青黴屬(Paecilomyces)肽。
80.權利要求68的肽，其中所述青黴屬肽是一種馬爾內菲青黴(Penicillium marneffei)肽。
81.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種畢赤酵母屬(Pichia)肽。
82.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種根黴屬(Rhizopus)肽。
83.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種酵母屬(Saccharomyces)肽。
84.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種球擬酵母屬(Torulopsis)肽。
85.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種木黴屬(Trichoderma)肽。
86.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種白粉菌屬(Erysiphe)肽。
87.權利要求67的肽，其中所述真菌肽是一種致病疫黴(Phytophthora infestans)肽。
88.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的藻類肽，所述藻類肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
89.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種Caldophera肽。
90.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種Isolepisprolifera肽。
91.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種紫菜屬(Porphyra)肽。
92.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種角叉菜屬(Chondrus)肽。
93.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種江蘺屬(Gracilaria肽。
94.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種石花菜屬(Gelidium)肽。
95.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種蕨藻屬(Caulerpa)肽。
96.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種凹頂藻屬(Laurencia)肽。
97.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種Cladophexa肽。
98.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種馬尾藻屬(Sargassum)肽。
99.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種Penicillos肽。
100.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種仙掌藻屬(Halimeda)肽。
101.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種海帶屬(Laminaria)肽。
102.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種墨角藻屬(Fucus)肽。
103.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種泡葉藻屬(Ascophyllum)肽。
104.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種裙帶菜屬(Undari)肽。
105.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種紅皮藻屬(Rhodymenia)肽。
106.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種巨藻屬(Macrocystis)肽。
107.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種麒麟菜屬(Eucheuma)肽。
108.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種伊穀草屬(Ahnfeltia)肽。
109.權利要求88的肽，其中所述藻類肽是一種雞毛菜屬(Pteroclasia)肽。
110.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的酵母肽，所述酵母肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
111.權利要求110的肽，其中所述酵母肽是一種酵母屬肽。
112.權利要求110的肽，其中所述酵母肽是一種隱球菌屬(Cryptococcus)肽。
113.權利要求110的肽，其中所述隱球菌屬肽是一種新型隱球菌(Cryptococcus neoformas)肽。
114.權利要求110的肽，其中所述酵母肽是一種裂殖酵母屬(Schizosaccharomyces)肽。
115.權利要求110的肽，其中所述酵母肽是一種稻屬(Oryza)肽。
116.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的阿米巴肽，所述阿米巴肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
117.權利要求116的肽，其中所述阿米巴肽是一種侵襲性內阿米巴(Entamoeba invadens)肽。
118.權利要求116的肽，其中所述阿米巴肽是一種阿米巴科(Amoebidae)肽。
119.權利要求116的肽，其中所述阿米巴肽是一種棘阿米巴屬(Acanthamoeba)肽。
120.權利要求116的肽，其中所述阿米巴肽是一種耐格裡原蟲屬(Naegleria)肽。
121.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的植物肽，所述植物肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
122.權利要求121的肽，其中所述植物肽是一種小麥肽。
123.權利要求121的肽，其中所述植物肽是一種水稻肽。
124.權利要求121的肽，其中所述植物肽是一種玉米肽。
125.權利要求122的肽，其中所述小麥肽是一種遍在蛋白激活酶肽。
126.權利要求125的肽，其中所述小麥肽是一種PsaB小麥肽。
127.權利要求125的肽，其中所述小麥肽是一種PsaA小麥肽。
128.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的結構複製相關肽，所述結構複製相關肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
129.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種PMCl肽。
130.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種核仁硬皮病抗原。
131.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種纖維蛋白肽。
132.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種SPOP肽。
133.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種著絲粒蛋白C肽。
134.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種CTCBF，KU抗原肽。
135.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種ATP合酶肽。
136.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種FBRL核肽。
137.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種HP1H-α肽。
138.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種PM/Scl核仁肽。
139.權利要求128的肽，其中所述結構複製相關肽是一種澱粉狀蛋白βA4前體肽。
140.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的腫瘤病毒相關肽，所述腫瘤病毒相關肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
141.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的轉化相關肽，所述轉化相關肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。轉化相關肽。
142.一種分離或合成的包含7個至約50個胺基酸的癌細胞相關肽，所述癌細胞相關肽而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。權利要求1的肽，其中所述肽是一種癌細胞相關肽。
143.一種用於提高生物體的複製速率的方法，所述方法包括用至少一種Replikin結構轉化所述生物體中編碼具有複製功能的酶或其它蛋白的基因。
144.權利要求143的方法，其中所述生物體是食用植物。
145.權利要求144的方法，其中所述生物體是水稻植物。
146.權利要求144的方法，其中所述生物體是小麥植物。
147.權利要求144的方法，其中所述生物體是玉米植物。
148.一種抗體，所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的病毒肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
149.一種組合物，所述組合物包含權利要求148的抗體和藥學上可接受的載體或佐劑。
150.一種抗體，所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的細菌肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
151.一種組合物，所述組合物包含權利要求150的抗體和藥學上可接受的載體或佐劑。
152.一種抗體，所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的真菌肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
153.一種組合物，所述組合物包含權利要求152的抗體和藥學上可接受的載體或佐劑。
154.一種抗體，所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的酵母肽或多肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
155.一種組合物，所述組合物包含權利要求154的抗體和藥學上可接受的載體或佐劑。
156.一種抗體，所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的阿米巴肽或多肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸殘基相距6-10個胺基酸殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
157.一種組合物，所述組合物包含權利要求156的抗體和藥學上可接受的載體或佐劑。
158.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的病毒肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
159.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的細菌肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
160.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的真菌肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
161.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的酵母肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
162.一種包含多種抗體的抗體混合物，其中每種所述抗體與具有7個至約50個胺基酸而且包括以下組成的阿米巴肽序列特異性結合(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸殘基；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
163.一種刺激受治療者的免疫系統產生與病毒Replikin特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種病毒Replikin肽的組合物。
164.一種刺激受治療者的免疫系統產生與病毒Replikin特異性結合的抗體的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的一劑包含至少一種基於非免疫的、特異性地靶向細菌Replikin序列的有機物的組合物。
165.權利要求164的方法，其中所述有機物為核酸。
166.權利要求165的方法，其中所述核酸為反義構型。
167.權利要求164的方法，其中劑量以約1mg劑型給予。
168.一種治療瘧疾的雙重治療方法，所述方法包括(1)給予有效量的至少一種蛋白水解酶；和(2)給予有效量的至少一種抗體，所述抗體對至少一種分離的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)Replikin肽有特異性，所述Replikin肽具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
169.權利要求168的方法，其中給予多種特異性針對惡性瘧原蟲Replikin的抗體。
170.一種治療瘧疾的方法，所述方法包括(1)給予有效量的至少一種蛋白水解酶；和(2)給予有效量的一種預防性或治療性疫苗，所述疫苗包含至少一種分離的惡性瘧原蟲Replikin肽，所述Replikin肽具有7個至約50個胺基酸而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
171.權利要求170的方法，其中所述疫苗包含多種特異性針對惡性瘧原蟲的Replikin。
172.權利要求170的方法，其中所述疫苗包含重疊Replikin。
173.一種識別Replikin肽結構的方法，所述方法被稱為「三點識別法」，因此所述Replikin肽由7個至約50個胺基酸組成而且包括(1)至少一個賴氨酸殘基，所述賴氨酸殘基與第二個賴氨酸相距6-10個殘基；(2)至少一個組氨酸；和(3)至少6％賴氨酸殘基。
174.權利要求4的肽，其中所述病毒肽是一種天花病毒肽。
175.權利要求38的肽，其中所述芽孢桿菌屬肽是一種炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)肽。
全文摘要
本發明提供一類與快速複製相關的新型肽及其在診斷、預防和治療疫病中的應用。
文檔編號C07K2/00GK1946736SQ02817542
公開日2007年4月11日 申請日期2002年7月9日 優先權日2001年7月9日
發明者塞繆爾·博戈奇, 埃倫諾爾S·博戈奇 申請人:塞繆爾·博戈奇, 埃倫諾爾S·博戈奇