用於糖尿病的磺醯脲類－格列酮類協同聯合給藥的製作方法

2023-10-17 15:50:44

專利名稱：用於糖尿病的磺醯脲類－格列酮類協同聯合給藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗糖尿病的磺醯脲類化合物與格列酮類(glitazone)化合物的聯合給藥，以及用這種聯合給藥治療糖尿病的方法。
背景技術：
糖尿病是一種以高血糖、胰島素抗性為特徵的代謝性疾病，並經常伴發其他疾病，諸如肥胖、高血壓、高脂血，以及諸如心血管疾病、視網膜病、神經病和腎病等併發症。該疾病本質上是進行性的，並經常可僅通過飲食開始得到控制，但一般需要用藥物進行治療，如磺醯脲類和外原性胰島素注射劑。稱作格列酮的一類新化合物目前已因其具有治療糖尿病的能力而引起廣泛注意。這些化合物通過提高整個體內的胰島素受體的敏感性、從而減少或消除對外原性胰島素的需要而發揮作用。
現在已發現，採用磺醯脲類和格列酮類的聯合療法可使血糖的控制得到顯著改善。因此，這種聯合給藥在糖尿病及相關併發症的治療中尤其有效。
發明概述本發明提供了通過向需要進行治療的患者進行磺醯脲類抗糖尿病劑和抗糖尿病的格列酮類的聯合給藥而治療糖尿病的方法。
磺醯脲是已廣泛用於治療糖尿病的一類化合物。這樣的化合物是熟知的，例如在美國專利第3,454,635、3,669,966、2,968,158、3,501,495、3,708,486、3,668,215、3,654,357和3,097,242中描述的那些。大多數磺醯脲類抗糖尿病劑可由下式定義
其中A是氫、滷素、或是諸如烷基、烷醯基、芳基、芳烷基、雜芳基和環烷基的有機基團，而B是烷基、環烷基和諸如六氫氮雜_的雜環基。優選使用的磺醯脲類是其中A為氯、諸如甲基的烷基、或被芳基羰基或芳基羧醯氨基取代的烷基的那些，例如3-氯-5-甲氧苯甲醯基乙基或5-甲基-2-吡嗪基羰基氨基乙基。
在本發明的聯合給藥中，尤為優選使用的磺醯脲類抗糖尿病劑是格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列派特、氯磺丙脲、格列波脲、格列齊特、格列美脲、苯磺丁脲和格列環脲。
按照本發明，前述的磺醯脲類抗糖尿病劑與格列酮類結合使用，來治療糖尿病和改善血糖控制。格列酮類是一類抗糖尿病劑，其特徵在於為噻唑烷二酮或相關類似物。它們記載於「現代藥物設計」(CurrentPharmaceutical Design)，1996；285-101。典型的格列酮具有以下結構式
其中n為1、2或3，Y和Z獨立地為O或NH；而E是環或二環芳族或非芳族環，可選地含有選自氧或氮的雜原子。
優選的格列酮具有以下結構式
其中R1和R2獨立地為氫或C1-C5烷基；R3是氫、C1-C6脂族醯基、脂環族醯基、芳族醯基、雜環醯基、芳代脂族醯基、(C1-C6烷氧基)羰基、或芳烷氧基羰基；
R4和R5獨立地為氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起為C1-C4亞烷二氧基；W是-CH2-、＞CO或CHOR6，其中R6是R3定義中的任何一個原子或基團，並且可與R3相同或不同；n、Y和Z如上所定義，及其藥學上可接受的鹽。
特別優選的格列酮是具有下列結構式的曲格列酮(troglitazone)
美國專利第5,457,109和5,478,852號中描述了可用於本發明的其他格列酮類抗糖尿病劑，它們均結合在此作為參考。其他優選的具體格列酮類抗糖尿病劑包括環格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、如下結構式的TA 174
和如下結構式的BRL 49653(羅格列酮(rosiglitazone))
其他優選的格列酮類抗糖尿病劑包括5-(4-[2-[1-(4-2』-吡啶基苯基)亞乙基氨基氧]乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-(4-[5-甲氧基-3-甲基咪唑[5，4-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，或其鹽酸鹽；5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯並咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(1-甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮；和5-[4-(5-羥基-1，4，6，7-四甲基苯並咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
附圖的簡要描述

圖1顯示了臨床研究的設計，用於確定本發明的方法和給予各個研究組的典型投藥法。
圖2顯示了每一個治療組在52周時，以mg/dL計的禁食血清葡萄糖(FSG)的變化，並顯示當用胰島素耐受試驗(ITT)進行評估時，用按照本發明的結合療法使FSG顯著降低。
圖3顯示了每一個治療組在52周時的血紅蛋白A1c(HbA1c)的變化百分數，並顯示結合療法使得HbA1c顯著減少。
圖4顯示了在52周的治療期間內，每一治療組在不同時距的FSG和HbA1c的平均濃度，並證明在用結合療法進行治療的第四周血糖控制(FSG)大多數改善。
圖5顯示了在基線和在治療的52周時，HbA1c濃度低於或等於8％的每一治療組中患者的分布百分數，並用結合療法確立了協同增長控制。
發明詳述按照本發明，對於需要進行治療的患者，可用磺醯脲與格列酮結合使用來治療糖尿病和改善血糖控制。這些化合物可以單個應用，或者也可以結合為一個單製劑，例如片劑、膠囊、糖漿劑、溶液，以及控釋製劑。在一個優選的實施方式中，磺醯脲與格列酮均單獨配製並以臨床上常用的相同的方式給藥。
每種試劑的劑量將依據疾病的嚴重程度、給藥的頻率、所使用的特定試劑和聯合用藥、以及主治醫師例行考慮的其它因素而變化。磺醯脲通常以約0.25mg到約500mg的日劑量給藥，一般是約3mg到約250mg。例如，格列本脲的典型劑量是每天約10到約20mg。格列酮常以每天約5mg到約2500mg的劑量給藥，更典型的是每天約50mg到約1500mg。優選的格列酮是曲格列酮，它將以每天約100mg到約1000mg的量使用。
本發明提供了磺醯脲和格列酮的組合物，以及治療糖尿病和控制血糖狀況的方法，該方法包含給予需要治療的患者有效量的磺醯脲和有效量的格列酮。當磺醯脲和格列酮配製在一起時，該組合物將含有約1到約1000重量份的磺醯脲，和約1000到約1重量份的格列酮。例如，格列本脲和曲格列酮的典型組合物將含有約12mg格列本脲和約500mg曲格列酮。成年患者將每天進行約1次這種聯合給藥，以達到協同血糖控制效果。
這些組合物可以含有常用賦形劑和載體，諸如澱粉、蔗糖、滑石、明膠、甲基纖維素、和硬脂酸鎂。這些組合物通常將製成用於口服給藥的形式，例如製成片劑或膠囊，不過也可以製成含水懸浮液或溶液、栓劑、緩釋劑型例如應用滲透泵、皮膚貼片、或類似形式。
在長期控制的臨床評估中已確定了用磺醯脲和格列酮的聯合給藥治療糖尿病的方法。該研究測定了單獨的曲格列酮和與磺醯脲類格列本脲結合給藥的曲格列酮治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)時的效能和安全性。該研究針對NIDDM人群的一部分，其中他們的疾病狀態已進展到了用最大劑量的磺醯脲類都不能產生足夠的血糖控制的地步。這些患者處於受到最大刺激的胰腺的胰島素分泌仍不能跟上逐漸增長的需求這一階段。由於在此人群中，β細胞的未受刺激的(不存在磺醯脲類)胰島素分泌能力非常低，單獨逆轉胰島素抗性將是部分有益的。因此，用磺醯脲類維持一定水平的受刺激胰島素分泌，同時加入曲格列酮以改善胰島素敏感性，可獲得用單獨的任何一種藥物均不能達到的一定水平的血糖控制。
該研究的主要目的是，通過對比在1年的治療時間內，血糖和脂質體內平衡的標記的變化，來評定單獨的曲格列酮或與微粉化格列本脲結合的曲格列酮對NIDDM患者的效能。長期安全性也是此項研究的目的，是通過不良反應和臨床實驗數據來評定的。
測定部分患者餐後葡萄糖耐量模式的治療效果(標準2小時進餐耐量試驗)。另外，監測部分患者的心臟狀況及功能(心回波描記過程)。
在美國有30個中心(表1)，每一個均有參與到該研究中的、匹配的方案和案例報告形式。該研究按照臨床實驗優良準則(Goodclinical Practices Guidelines)進行。在研究前，得到了公共機關審查委員會的批准和被告知患者的同意。
表1 研究者名單中心 州 患者數991-55- 隨機的完成的01 路易斯安那20702 印第安那 271603 伊莉諾14904a紐約 301805 喬治亞21906b德克薩斯 221107b路易斯安那8 808 麻薩諸塞 12509b密蘇裡11510 北卡羅林那19411 威斯康星 231312 佛羅裡達 292013 科羅拉多 191514b加利福尼亞11915 俄亥俄141116b密西根6 318b內布拉斯加271820 加利福尼亞18721 德克薩斯 261622 麻薩諸塞 13223 加利福尼亞10724 科羅拉多 151125 科羅拉多 321326 內布拉斯加352227 懷俄明11828 加利福尼亞231629b密西根15930 阿拉巴馬 9 531 密蘇裡251532 密西根7 6總計 552 318a在此地點進行進餐耐量試驗。b在此地點進行進餐耐量和心回波圖測定。
與Corning Nichols協會籤訂合同，由其提供所有血樣和尿樣的效能和安全性測試結果。Corning Hazelton(Madison，Wisconsin)提供所有曲格列酮血漿測定結果。
這是一個12個月的、雙盲的、隨機的、平行分組的、活性對照的、多中心的研究設計(圖1)。
經診視初篩後，滿足選入條件的患者進入四周的基線測定期(患者是知曉的)，在此期間，他們接受12mg微粉化格列本脲(6mg，每日兩次)。在該基線測定期結束時，禁食血清葡萄糖(FSG)仍顯示出＞140mg/dL而＜300mg/dL的患者隨機分到7個不知情的平行治療組中的一個中。治療由曲格列酮單療法、曲格列酮/格列本脲結合療法、或格列本脲單療法(活性對照)組成。
曲格列酮以200-mg片劑的形式供應(表2)。同時還提供相匹配的格列本脲片劑，以保持盲法實驗。
表2.研究藥物的批號/製劑號研究藥物 批號 製劑曲格列酮200-mg片劑 CM 0120295 137070-13CM 1581194 137070-13Glynase(格列本脲)3-mg Prestab片劑202JP 市售a944JD 市售a膠囊中的3-mg片 CM 0010195 137070-11CM 0560595 137070-11CM 0900694 137070-11CM 1491194 137070-11安慰劑片劑(與曲格列酮匹配) CM 0200295 137070-8PCM 0780594 137070-8P膠囊(與Glynase匹配) CM 1030694 14964-2PAM2CM 1481194 14964-2PAM2a所用為3-mg膠囊產品患者的選擇選入標準18歲以上的男或女NIDDM患者(國家糖尿病數據分組標準)，禁食C肽水平≥1.5ng/mL，FSG＞140mg/dL，而血紅蛋白A1c(HbA1c)濃度大於正常範圍(＞5.9％)的，均可選擇用於該研究。這些患者還要求已接受了可稱得上是磺醯脲治療失敗的最大劑量的磺醯脲。排除標準如果患者已使用了胰島素(長期地)，或者有酮酸中毒、症狀性糖尿病性神經病或視網膜病、或腎病歷史，則將他們從該研究中排除。分娩期患者，有心絞痛、充血性心力衰竭(III期或IV期)、顯著高血壓、在研究的3個月內進行過大的血管治療的、顯著肝酶升高、貧血、在該研究的5年內有活性癌、或者在篩選的1個月內接受了另一種研究藥物的患者也從該研究中排除。被禁止的藥物治療除了阻斷低血糖的急性腎上腺素能症狀(早期預兆)的β阻滯劑以外，沒有明確禁止同時使用其他藥物。隨著篩選的完成和基線測定期的開始，中斷以前的口服抗糖尿病藥物。
如果醫學上合適，所有同時使用的藥物的劑量濃度保持不變，同時該患者在研究中進行登記。特別令人感興趣的是噻嗪類利尿劑、類固醇、口服避孕劑、和鈣通道阻滯劑，已知它們能中和磺醯脲類的作用。
禁止使用胰島素，除非是進行緊急處理，時間不應超過連續3天。患者退出的準則在研究期間的任何時候，患者都可因顯著的負反應或健康情況惡化，不良的順應性，懷孕，或症狀性高血糖延長或持續惡化，或用FSG監測，血糖的控制未能得到改善等原因而自願退出，或者研究者讓其退出。需要緊急使用胰島素連續3天以上的患者也從該研究中排除。評估效能主要效能參數包括與葡萄糖體內平衡有關的終點FSG和HbA1c。對效能的主要測量就是在52周時，與活性對照(格列本脲)對比這些參數從基線的變化。對於早期從研究中終止的患者，也持續進行觀察(LOCF)到52周。這些參數的下降表示血糖控制得到改善。
次要的效能參數包括血糖體內平衡的標記(胰島素和C肽)和脂質代謝的標記(總膽固醇，總甘油三酯，HDL，VLDL，LDL(實測的)，游離脂肪酸，Lp(a)，Apo A1，和Apo B)。
所設定的下列治療對比是主要的·每一個曲格列酮/格列本脲結合組與格列本脲單療法組的對比。·每一個曲格列酮單療法組與格列本脲單療法組的對比。
所設定的下列治療對比是次要的·每一個曲格列酮單療法組與相應的曲格列酮/格列本脲結合組的對比。·曲格列酮單療法組的兩兩對比。·曲格列酮/格列本脲結合組的兩兩對比。
在基線、24周和治療結束時，對部分患者進行2-小時進餐耐量試驗，以評定關於預先測量的進餐(早餐)的餐後葡萄糖和胰島素變化。在葡萄糖濃度-時間曲線〔AUC(0-2hr)〕下的從基線開始的面積變化與格列本脲的進行對比。其他參數包括總胰島素和C肽。進餐耐量參數的分析測定是基於治療結束時的觀察；從24周開始不再進行觀察。藥代動力學12周時測定曲格列酮的凹點血漿濃度。將血樣(7ml)收集在加肝素的玻璃管中。經過離心後，將這些血漿樣品轉移到塑料管中並於-20℃下儲存，直到用於測試。
這些血漿樣品在Corning Hazleton公司，PO Box 7545，Madison，WI，53707，利用有效液體色譜法用電化學檢測進行測定。曲格列酮的最小數量限度是5ng/mL。低於該數量限度的濃度記錄為零。在樣品分析過程中，分析者對於處理的隨機編碼是不知情的。
利用SAS 6.08計算每一個治療組的曲格列酮凹點濃度的平均和百分相對標準誤差(％RSD)。生存質量(QOL)的評定在治療前和第12、24和52周時，按照患者的感覺，讓他們自行填寫為評估健康狀態而設計的調查表，從而評定QOL。該調查表由SF-36健康調查和糖尿病相關症狀部分組成。安全性在篩選過程中和在研究結束時，進行全面體檢和ECG。出於安全性原因，在整個研究過程中監測臨床實驗參數和重要指標，包括血壓。在臨床檢查時，記錄負反應，並由研究者評估其強度和與研究藥物的關係。在確證為低血糖的情況下，可減少微粉化格列本脲的日劑量。
通過在基線時和在治療6個月和12個月後，測量部分患者的左心室質量指數(LVMI)、心指數(CI)、心博量指數(SVI)、和外周阻力(R)，從而評定曲格列酮治療對心臟質量和功能的影響。心功能的分析是基於研究終點時的數據；從6個月起不再進行觀察。
隨機治療的所有患者都進行所有的安全性評估。臨床觀察和實驗室測量表3顯示了研究診視和過程的時間表。患者在需要採集樣本的診視之前，通知其禁食過夜。
表3.時間表和診視過程(第1頁，共2頁)期間長度(周) 篩選 基線1 4周 -5-4 -2 -1病史 X體檢 X12-鉛ECG X飲食規定/評估XX重量，脈搏，血壓 X XX並用的藥物查詢和AE查詢 X XXX糖尿病症狀評定 X XX實驗方案(安全性參數)aX XXX實驗方案(血糖指標)cX XXX實驗方案(脂質指標1)dX X實驗方案(脂質指標2)eX中斷先前的抗糖尿病藥物 X分配研究藥物 XX檢驗患者的順應性 X生命質量調查表a安全性參數列於附錄X。b樣本也進行藥物濃度分析。c血糖指標包括FSG，HbA1c，胰島素，C肽。d脂質指標1包括總膽固醇，甘油三酯，游離脂肪酸，LDL(實測的)，HDL，和VLDL(β定量)e脂質指標2包括Apo A1，Apo B，和Lp(a)。
表3.時間表和診視過程(第2頁，共2頁)期間長度(周) 活性治療52周周 0481216 202428323640444852病史體檢 X12-鉛ECG X飲食規定/評估體重，脈搏，血壓 XXXX XX X X X X X X X X並用的藥物查詢和AE查詢 XXXX XX X X X X X X X X糖尿病症狀評定 XXXX XX X X X X X X X X實驗方案(安全性參數)aXXXXbXX X X X X X X X X實驗方案(血糖指標)cXXXX XX X X X X X X X X實驗方案(脂質指標1)dXXXXX X X實驗方案(脂質指標2)eX X X X X中斷先前的抗糖尿病藥物分配研究藥物 XXXX XX X X X X X X X檢驗患者的順應性 XXXX XX X X X X X X X X生命質量調查表 X XX Xa安全性參數列於附錄X。b樣本也進行藥物濃度分析。c血糖指標包括FSG，HbA1c，胰島素，C肽。d脂質指標1包括總膽固醇，甘油三酯，游離脂肪酸，LDL(實測的)，HDL，和VLDL(β定量)e脂質指標2包括Apo A1，Apo B，和Lp(a)。數據可評估性以2組人群，要進行治療組和治療結束組，進行效能分析。要進行治療組包括所有已進行了基線測量和在隨機劃分後進行了至少一項後續測量的所有隨機治療的患者。在52周前從研究中退出的患者包括在利用LOCF過程的分析中；有關治療的最後測量替代為缺少的52周測量。要進行治療的患者樣本是評定效能的主要樣本。結束治療組包括在要進行治療的樣本中完成了52周治療的患者。
對所有隨機治療的患者進行安全性分析。統計學方法效能分析對於從基線到52周的變化的分析利用協方差分析(ANCOVA)進行。主要模型包括治療和中心的效果及隨之協變的基線。補充模型也檢驗治療-基線和治療-中心的相互作用。· 對于格列本脲與每一結合組的主要對比，劑量應答的檢測線性趨勢的遞降試驗以主要模型為基礎進行。· 對於其餘的格列本脲與每一單治療組的主要兩兩比較，用協方差分析的MSE進行T檢驗(帶有Bonferroni-Holm調整)。對於與格列本脲的所有比較，利用Dunnett’s檢驗提供95％置信區間。
所有檢驗均為雙側的並以α＝0.05進行。針對實驗的重複性校正主要治療比較的顯著性水平。該校正是在每一組主要治療比較中進行的。次要治療比較不用校正顯著性水平。主要效能參數有關HbA1c和FSG在基線期、後續治療期(隨機劃分後)、和從基線的變化的匯總統計通過治療組和診視計算。對於每個患者，所給參數的基線測量結果定義為0周測量結果。
研究基線協變的影響，如年齡、性別、種族、體重指數、和糖尿病持續時間。次要效能參數禁食脂質參數、C肽、胰島素、和血壓利用治療組和診視計算次要效能參數在基線期、後續治療期(隨機劃分後)、和從基線的變化的匯總統計學結果。對於每一位患者，對胰島素、C肽、血壓、總膽固醇、甘油三酯、LDL、HDL、VLDL、和游離脂肪酸的基線測量結果定義為0周測量結果。為了減小變異性，基線Apo A、Apo B、和Lp(a)水平定義為-1周和1周測量結果的均值。與此類似，治療終點的Apo A、Apo B、和Lp(a)測量結果定義為48周和52周測量結果的平均值。對於這些特定脂質參數，從20周和24周開始不再繼續進行平均。血紅蛋白A1c和葡萄糖響應者血紅蛋白A1c從基線開始至少絕對降低1％的患者定義為響應者。響應者的頻數分布(數量和百分數)通過治療組和診視得到。對於有關格列本脲比結合療法的整套主要治療比較，每一治療組比格列本脲組中的響應者的逐步比較由各層研究中心通過順序應用檢測線性趨勢的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)檢驗來進行。對3組格列本脲比曲格列酮單療法的主要比較利用檢測一般相關性的、帶有Bonferroni-Holm校正的CMH檢驗進行。該檢測一般相關性的CMH檢驗也用於作為補充分析的次要治療比較。
對葡萄糖響應者進行類似分析，葡萄糖響應者定義為，從基線開始，禁食葡萄糖至少降低了30mg/dL的患者。進餐耐量在基線、6個月和12個月時提供葡萄糖、胰島素和C肽水平的匯總統計處理，每30分鐘測一次，進行2小時。對以下應答變量進行分析從0到2小時期間從基線開始變化的曲線下的面積(AUC)，2小時的時候，上述參數從基線開始的變化，和胰島素在基線和12個月時的tmax。
利用協方差分析對比各治療組之間的每一應答變量從基線開始的變化。該分析包括有基線和12個月時的檢驗數據的所有患者。主要模型包括治療和中心的影響及隨之協變的基線。對於治療組之間的兩兩比較，均提供基於該主要模型的治療差異的95％置信區間。安全性分析總結病史、體格檢查情況、重要指標、生化參數、心電圖、和負反應等情況。
對心臟質量和功能參數(LVMI和CI)進行匯總統計分析。對於每一參數，每一治療組和格列本脲組從基線開始的平均變化間的差異有95％置信區間。利用響應的患者進行12月時的分析。
儘管迄今為止，曲格列酮單治療未使所研究患者產生低血糖，但結合療法或格列本脲單療法有可能導致低血糖。低血糖，其定義為FSG＜50mg/dL(經驗證的實驗室值)，將被記錄為負反應。患者人口統計、治療和處置總患者樣本的特徵隨機治療的所有患者的特徵總結於表4中；總的說來，40％患者是女性，且26％的年齡≥65歲(平均年齡58歲)。各治療組間患者的性別和種族是平衡分布的。各治療組的平均年齡、糖尿病持續時間、和體重指數(BMI)也類似。一般說來，平均BMI為32mg/kg2，就表明患者是肥胖的。總之，糖尿病的平均持續時間在8年以上；平均FSG為224mg/dL，平均HbA1c為9.6％，表明這些患者在基線時的血糖控制普遍不好。
約有三分之一的患者，其母親或父親也有糖尿病。家庭成員中大血管併發症的發生率也高，諸如心臟病發作、中風、和充血性心力衰竭。
表4.基線時患者的特徵-所有患者(第1頁，共4頁)曲格列酮單療法200mg 400mg 600mgN＝78 N＝81 N＝78性別，N(％)男 40(51.3) 43(53.1) 48(61.5)女 38(48.7) 38(46.9) 30(38.5)絕經後的 29(37.2) 31(38.3) 22(28.2)年齡，歲均值(SD)58.5(10.4) 58.9(10.6)56.4(10.2)中值 60.5 61.0 58.5最小值，最大值 35.0，75.0 32.0，91.035.0，76.0＜65歲，N(％)52(66.7) 61(75.3) 61(78.2)≥65歲，N(％)26(33.3) 20(24.7) 17(21.8)種族，N(％)白種人/高加索人 63(80.8) 64(79.0) 59(75.6)黑人 5(6.4) 6(7.4)4(5.1)西班牙人 10(12.8) 11(13.6) 11(14.1)亞洲人0(0.0) 0(0.0)0(0.0)土著 0(0.0) 0(0.0)2(2.6)其他 0(0.0) 0(0.0)2(2.6)糖尿病持續時間，年均值(SD) 8.6(5.7) 8.8(7.8) 7.7(5.5)中值 8.07.0 6.0最小值，最大值 ＜1，27.0 ＜1，40.01.0，30.0體重指數(BMI)，kg/m2均值(SD) 32.7(6.7) 34.0(7.9)32.3(7.1)中值30.5 33.0 30.5最小值，最大值 22.2，53.8 20.6，58.4 20.5，54.5SD＝標準偏差表4.基線時患者的特徵-所有患者(第2頁，共4頁)結合療法曲格列酮/格列本脲格列本脲單療法200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg總計N＝78 N＝76 N＝82 N＝79 N＝552性別，N(％)男 54(69.2)50(65.8)49(59.8) 49(62.0) 333(60.3)女 24(30.8)26(34.2)33(40.2) 30(38.0) 219(39.7)絕經後的 19(24.4)17(22.4)22(26.8) 27(34.2) 167(30.3)年齡，歲均值(SD) 56.9(10.4) 57.1(10.2) 56.3(11.6) 58.7(10.8) 57.5(10.6)中值 56.057.556.5 59.0 58.0最小值，最大值 28.0，80.0 30.0，76.0 32.0，87.0 33.0，87.0 28.0，91.0＜65歲，N(％) 59(75.6)56(73.7)64(78.0) 56(70.9) 409(74.1)≥65歲，N(％) 19(24.4)20(26.3)18(22.0) 23(29.1) 143(25.9)種族，N(％)白種人/高加索人 54(69.2)62(81.6)61(74.4) 61(77.2) 424(76.8)黑人11(14.1) 4(5.3) 5(6.1) 5(6.3)40(7.2)西班牙人12(15.4) 9(11.8)14(17.1) 12(15.2) 79(14.3)亞洲人 1(1.3) 1(1.3) 1(1.2) 0(0.0) 3(0.5)土著 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 2(0.4)其他 0(0.0) 0(0.0) 1(1.2) 1(1.3) 4(0.7)糖尿病持續時間，年均值(SD)8.7(6.1)8.7(5.9)7.7(6.1) 9.0(8.4) 8.4(6.6)中值 7.0 7.0 5.5 7.07.0最小值，最大值 1.0，30.0 ＜1，31.0 1.0，39.01.0，57.0 ＜1，57.0體重指數(BMI)，kg/m2均值(SD)31.3(5.0) 31.2(5.7) 31.5(6.9)31.9(6.1) 32.1(6.6)中值 30.229.830.1 31.1 30.5最小值，最大值 21.3，47.5 21.2，48.4 21.7，58.9 23.5，54.4 20.5，58.9SD＝標準偏差表4.基線時患者的特徵-所有患者(第3頁，共4頁)曲格列酮單療法200mg 400mg 600mgN＝78 N＝81 N＝78腰-髖比，CM均值(SD) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1)中值0.91.01.0最小值，最大值0.8，1.2 0.8，1.3 0.8，1.2重量，1b均值(SD) 202(41.2) 218(53.1) 207(45.8)中值 194214201最小值，最大值133，292 121，380 127，312FSG，mg/dL均值(SD) 226.3(45.5)214.1(50.1)229.8(48.6)中值228.5 221.0 219.0最小值，最大值124，32497，321 115，358HbA1c，％均值(SD) 9.5(1.4) 9.4(1.4) 9.7(1.7)中值9.59.59.8最小值，最大值 6.4，12.9 6.3，13.4 5.7，13.4總胰島素，μIU，mL均值(SD) 32.3(30.6) 32.7(18.2) 30.3(17.5)中值26.2 27.8 22.3最小值，最大值8.1，264 8.9，110 9.4，101C肽，ng/mL均值(SD) 2.9(1.1) 3.1(1.2) 3.0(1.2)中值2.82.92.9最小值，最大值1.1，9.0 1.1，7.1 1.4，8.4SD＝標準偏差表4.基線時患者的特徵-所有患者(第4頁，共4頁)結合療法曲格列酮/格列本脲 格列本脲單療法200mg/12mg 400mg/12mg600mg/12mg 總計N＝78 N＝76 N＝82 N＝79N＝552腰-髖比，CM均值(SD) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1) 1.0(0.1)1.0(0.1)中值1.01.01.00.9 1.0最小值，最大值0.8，1.1 0.8，1.1 0.8，1.1 0.8，1.50.8，1.5重量，1b均值(SD) 204(37.4) 201(43.1) 198(44.7) 206(49.1) 205(45.4)中值 206194191199 199最小值，最大值105，312 102，324 115，327 124，389102，389FSG，mg/dL均值(SD) 225.7(51.0)230.9(42.6)220.2(51.0)222.2(41.2) 224.0(47.4)中值223.0 234.0 217.5 224.0 225.0最小值，最大值 126，443 146，329 120，338 141，31997，443HbA1c，％均值(SD) 9.5(1.3) 9.7(1.3) 9.4(1.5) 9.6(1.2)9.6(1.4)中值 9.59.89.59.7 9.6最小值，最大值6.2，12.4 6.2，12.5 5.9，13.0 6.6，12.4 5.7，13.4總胰島素，μIU，mL均值(SD) 28.2(13.3) 24.8(10.6) 26.7(13.9) 27.3(14.2) 28.9(18.1)中值 25.0 23.9 22.6 25.825.1最小值，最大值8.8，72.0 5.8，51.7 6.3，80.7 6.8，72.0 5.8，264C肽，ng/mL均值(SD) 2.8(1.1) 2.6(0.9) 2.9(1.1) 2.7(0.9)2.8(1.1)中值2.62.52.82.6 2.7最小值，最大值0.9，6.5 1.0，6.8 1.2，8.2 0.8，4.40.8，9.0SD＝標準偏差用藥程度研究中的投藥法表5總結了患者施用研究藥物情況。28％到46％的患者完成了52周的曲格列酮單療法；71％到85％的患者完成了52周的結合治療。大於(或等於)92％的患者在整個研究中是配合的(基於研究者對配合性的評定)。
表5.施用研究藥物的時間〔患者數(％)〕(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法至少完成a200mg400mg 600mgN＝78N＝81 N＝781給藥 78(100) 81(100)78(100)4周 78(100) 81(100)78(100)8周 69(88.5) 67(82.7) 72(92.3)12周52(66.7) 61(75.3) 66(84.6)24周38(48.7) 44(54.3) 48(61.5)36周25(32.1) 39(48.1) 38(48.7)52周22(28.2) 37(45.7) 34(43.6)總結，周均值 26(19) 31(22) 33(19)中值(最小值，最大值) 21(1，57)25(1，60) 27(1，59)a附錄D.1中規定的研究周數。
表5.施用研究藥物的時間〔患者數(％)〕(第2頁，共2頁)結合療法 曲格列酮/格列本脲至少完成a200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲單療法N＝78N＝76N＝82 N＝791給藥 78(100) 76(100) 82(100) 79(100)4周 78(100) 76(100) 80(97.6) 79(100)8周 77(98.7) 74(97.4) 80(97.6) 78(98.7)12周 76(97.4) 72(94.7) 79(96.3) 77(97.5)24周 72(92.3) 63(82.9) 76(92.7) 67(84.8)36周 60(76.9) 59(77.6) 72(87.8) 56(70.9)52周 55(70.5) 55(72.4) 70(85.4) 45(57.0)總結，周均值45(13) 44(16) 48(12) 42(15)中值(最小值，最大值)52(4，60)52(1，60)52(0，56)52(3，60)a附錄D.1中規定的研究周數。同時用藥和先前使用的抗糖尿病藥物大多數患者(95％-99％)同時服用一種或多種藥物。在治療中最普遍的同服藥物是心血管藥，肌骨骼藥(止痛藥)，和抗感染藥。預期這幾類藥物不會影響研究結果。
根據記錄，所有患者在參與研究前均按需要服用了抗糖尿病藥物。多數已服用了磺醯脲類格列本脲(68％-77％)或格列吡嗪(22％-29％)。患者用藥傾向根據研究者的測定，318名患者(58％)完成了該研究(表6)。用結合療法進行治療的患者的完成率是最高的(71％-85％)，而用曲格列酮單療法進行治療的患者的完成率是最低的(28％-44％)；用格列本脲單療法治療的患者的完成率是58％。
退出研究的最普遍的原因是缺乏效能，其中因此原因退出的，最多的是用200mg曲格列酮治療的患者，高達55％，最少的是用600mg曲格列酮/12mg格列本脲結合治療的患者，僅為4％。有25％用格列本脲單療法治療的患者因缺乏療效而退出。所有治療組中因負反應而退出研究的比率相當。
表6.患者用藥傾向〔患者數(％)〕(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法200mg400mg600mg隨機治療數78 81 78在治療結束前退出缺乏效力 43(55.1) 32(39.5) 34(43.6)負反應6(7.7) 7(8.6) 6(7.7)缺乏配合性3(3.8) 2(2.5) 3(3.8)懷孕 0(0.0) 1(1.2) 0(0.0)其他 4(5.1) 3(3.7) 1(1.3)總計 56(71.8) 45(55.6) 44(56.4)完成研究a22(28.2) 36(44.4) 34(43.6)a基於研究者對最終病例報告表的反應表6.患者用藥傾向〔患者數(％)〕(第2頁，共2頁)結合療法曲格列酮/格列本脲 格列本脲單療法 總計200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg隨機治療數 78 76 8279 552在治療結束前退出缺乏效力11(14.1) 7(9.2) 3(3.7)20(25.3)150(27.2)負反應 5(6.4) 8(10.5) 5(6.1)6(7.6) 43(7.8)缺乏順應性 0(0.0) 1(1.3) 2(2.4)1(1.3) 12(2.2)懷孕0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)0(0.0) 1(0.2)其他6(7.7) 6(7.9) 2(2.4)6(7.6) 28(5.1)總計22(28.2) 22(28.9)12(14.6) 33(41.8)234(42.4)完成研究a56(71.8) 54(71.1)70(85.4) 46(58.2)318(57.6)a基於研究者對最終病例報告表的反應進行效能分析的患者數進行主要效能分析的患者數總結於表7中。結果效能主要效能參數FSG和HbA1cITT人群分析表8顯示了52周時FSG和HbA1c從基線開始的變化均值。用200mg/12mg-600mg/12mg曲格列酮/格列本脲結合療法治療的患者，其FSG從基線開始的變化均值已分別校正為-31.0，-38.0和-56.4mg/dL；這些代表了與分別為-53.7，-60.8和-79.1mg/dL的格列本脲的平均差異(所有p值小於0.0001)。與用格列本脲單療法治療的患者相比，用400和600mg曲格列酮單療法治療的患者的FSG下降了；然而，這些下降並不顯著。
對於HbA1c，所觀察到的情況類似。用200mg/12mg-600mg/12mg曲格列酮/格列本脲結合療法治療的患者，從基線開始的變化均值分別為-0.70％，-0.91％和-1.75％；這些代表了與分別為-1.60％，-1.81％和-2.65％的格列本脲的平均差異(所有p值小於0.0001)。
用曲格列酮單療法治療的患者的HbA1c從基線開始升高了。在200mg劑量的曲格列酮時，這種升高與格列本脲比有顯著差異(其為1.92％，而格列本脲為0.90％)。這可能是由於加入了因缺乏效力而從研究中退出的、用200mg曲格列酮治療的患者的數據而導致的；在該治療組中，因缺乏效力而退出研究的患者佔55％。
與格列本脲相比，用600mg/12mg劑量結合治療時的FSG從基線的下降值顯著大於用200mg/12mg劑量結合治療時的下降值(p＝0.009)。進行主要參數測定的各中心的治療效果是一致的。
圖3說明了52周時，FSG和HbA1c從基線開始的變化均值。
表7. 52周時進行主要效能分析a的患者(患者數)曲格列酮單療法 結合療法曲格列酮/格列本脲格列本脲200mg 400mg 600mg 200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 單療法隨機的 78 81 78 78 76 8279ITT分析中的 78 78 76 78 76 8079患者數完成者分析中22 37 34 55 55 7045的患者總數a對於FSG
表8. 12個月時，主要血糖參數從基線的變化值ITT人群研究991-055(第1頁，共2頁)參數 曲格列酮單療法200mg 400mg600mg禁食血清葡萄糖，mg/dLN78 78 76基線均值226.3 212.9230.2校正後的從基線的平均變化(SE) 42.4(7.0) 20.6(7.0)11.1(7.1)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)a19.6(9.7) -2.2(9.7)-11.6(9.7)95％置信區間b(-5.3，44.6) (-27.1，22.8)(-36.7，13.4)血紅蛋白A1c，％N78 79 76基線均值9.54 9.44 9.71校正後的從基線的平均變化(SE) 1.92(0.20) 0.85(0.20) 0.93(0.20)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)a1.02*(0.28) -0.05(0.28) 0.03(0.28)95％置信區間b(0.31，1.74) (-0.76，0.66)(-0.69，0.75)a利用線性趨勢或Bonferroni-Holm校正的遞減檢驗，測定治療和中心效果的ANCOVA和隨之協變的基線。b基於Dunnett’s檢驗的95％置信區間。*p≤0.001**P≤0.0001
表8. 12個月時，主要血糖參數從基線的變化值ITT人群研究991-055(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲 格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg600mg/12mg單療法禁食血清葡萄糖，mg/dLN 787680 79基線均值 225.7 230.9 220.8 222.2校正後的從基線的平均變化(SE) -31.0(7.0)-38.0(7.1)-56.4(6.9) 22.7(6.9)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)a-53.7**(9.7) -60.8**(9.7) -79.1**(9.6)95％置信區間b(-78.6，-28.9)(-85.8，-35.7)(-103.9，-54.4)血紅蛋白A1c，％N 787680 79基線均值 9.49 9.72 9.459.57校正後的從基線的平均變化(SE) -0.70(0.20) -0.91(0.20) -1.75(0.20) 0.90(0.20)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)a-1.60**(0.28)-1.81**(0.28)-2.65**(0.28) --95％置信區間b(-2.31，-0.88)(-2.53，-1.10)(-3.36，-1.94)a利用線性趨勢或Bonferroni-Holm校正的遞減檢驗，測定治療和中心效果的ANCOVA和隨之協變的基線。b基於Dunnett’s檢驗的95％置信區間。*p≤0.001**P≤0.0001
圖4說明了對於ITT人群，FSG和HbA1c隨時間變化的平均濃度。對血糖控制(FSG)的大多數改善是從治療的第4周開始觀察到的。對完成者的分析對於用結合療法治療的患者，對完成人群的分析結果與對ITT人群的分析結果類似(表9)；與格列本脲相比，用所有劑量的結合療法治療的患者(完成者)的FSG和HbA1c顯著降低了(p＜0.0001)。但是，對於用400和600mg曲格列酮單療法治療的患者來說，與格列本脲單療法相比，HbA1c顯著降低了(p≤0.05)；該結果僅適用於完成了1年研究的44％患者。
表9. 52周時的主要參數完成者(第1頁，共2頁)參數 曲格列酮單療法200mg 400mg 600mg血紅蛋白A1c，％N 213734基線均值(SD) 9.53(1.57)9.07(1.61)9.35(1.77)校正後的從基線的平均變化(SE) 0.55(0.38)-0.25(0.29) -0.26(0.30)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE) -0.23(0.46) -1.03*(0.38) -1.04*(0.39)95％置信區間a(-1.43至0.97) (-2.02至-0.04)(-2.06至-0.02)禁食血清葡萄糖，mg/dLN 223734基線均值(SD) 217.5(44.6) 196.8(42.4) 212.4(48.9)校正後的從基線的平均變化(SE) 13.4(12.0)-20.5(9.4)-11.7(9.8)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE) 0.3(14.6) -33.6*(12.3) -24.8(12.6)95％置信區間a(-37.6，38.2) (-65.5，-1.8) (-57.5，7.8)aANCOVA(對於治療和中心效果，和隨之協變的基線)。*p≤0.05**P≤0.0001
表9. 52周時的主要參數完成者(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 單療法血紅蛋白A1c，％N 55 55 70 45基線均值(SD) 9.33(1.35) 9.60(1.32) 9.35(1.53) 9.49(1.33)校正後的從基線的平均變化(SE) -0.85(0.24) -1.10(0.24) -1.96(0.21) 0.78(0.27)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)-1.63**(0.35) -1.88**(0.34) -2.74**(0.33) --95％置信區間a(-2.54，-0.73) (-2.77，-0.99) (-3.60，-1.88)禁食血清葡萄糖，mg/dLN 55 55 70 45基線均值(SD) 221.7(55.7) 224.6(43.0) 218.5(51.1) 214.7(34.5)校正後的從基線的平均變化(SE) -34.1(7.6) -46.0(7.7) -58.1(6.8) 13.1(8.6)校正後的與格列本脲單療法的平均差異(SE)-47.2**(11.2) -59.1**(11.1) -71.2**(10.6) --95％置信區間a(-76.3，-18.1) (-87.8，-30.4) (-98.7，-43.7)aANCOVA(對於治療和中心效果，和隨之協變的基線)。*p≤0.05**P≤0.0001次要效能參數ITT人群總胰島素和C肽一般來說，52周時，與用格列本脲治療的患者相比，用曲格列酮單療法和結合療法治療的患者的總胰島素顯著(p≤0.05)降低(表10)。
僅用曲格列酮的單療法組(200mg和600mg曲格列酮)觀察到了C肽的顯著(p≤0.05)下降。由於與磺醯脲治療相關的胰島素刺激作用的撤出，使得所觀察到的這些下降的程度或真實的藥物效果(胰島素敏感性下降)是不清楚的。不過，結合治療組的總胰島素的下降有可能代表真實藥物效果(因為未去除磺醯脲的胰島素刺激作用)，並顯示胰島素的敏感性得到改善。
對於完成了研究的患者(完成者)，用400和600mg曲格列酮治療的患者的總胰島素下降了，這與格列本脲有顯著差異(P＜0.05)。對於任何劑量的單療法或結合療法組來說，C肽的變化與格列本脲相比沒有顯著差異。
表10、52周時的總胰島素和C肽ITT(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法參數 200mg 400mg 600mgN＝78 N＝78 N＝76總胰島素，μIU/mL基線均值(SD)32.3(30.6)33.0(18.4) 30.5(17.7)校正後的從基線的變化均值(SE)-8.41(1.39) -5.90(1.40) -11.53(1.42)校正後的與格列本脲的平均差異-6.96*-4.44*-10.07*(95％置信區間) (-11.96至-1.96) (-9.45至0.59)(-15.09至-5.06)C肽，ng/mL基線均值(SD)2.9(1.1) 3.1(1.2) 3.0(1.2)校正後的從基線的變化均值(SE)-0.96(0.07) -0.78(0.07) -1.01(0.08)校正後的與格列本脲的平均差異-0.29*-0.11-0.34*(95％置信區間) (-0.56，-0.02)(-0.38，0.16)(-0.61，-0.07)*p≤0.05
表10、52周時的總胰島素和C肽ITT(第2頁，共2頁)結合療法曲格列酮/格列本脲格列本脲參數200mg/12mg 400mg/12mg600mg/12mg 單療法N＝78 N＝76 N＝80 N＝79總胰島素，μIU/mL基線均值(SD) 28.2(13.3) 24.9(10.6) 26.4(13.9) 27.3(14.2)校正後的從基線的變化均值(SE) -3.84(1.39)-5.88(1.42) -6.08(1.38)-1.45(1.39)校正後的與格列本脲的平均差異 -2.39 -4.43*-4.63*--(95％置信區間) (-7.37至2.59) (-9.45至0.58)(-9.58至0.32) --C肽，ng/mL基線均值(SD) 2.8(1.1) 2.6(0.9) 2.9(1.1) 2.7(0.9)校正後的從基線的變化均值(SE) -0.75(0.07)-0.76(0.08) -0.76(0.07)-0.67(0.07)校正後的與格列本脲的平均差異 -0.08 -0.09-0.09 --(95％置信區間) (-0.35，0.18) (-0.35，0.18)(-0.36，0.17) --*p≤0.05HbA1c和葡萄糖響應者表11顯示了52周時，FSG下降≥30mg/dL，或HbA1c下降≥1％的患者(響應者)的數量。用所有劑量結合療法治療的患者，與格列本脲相比，其HbA1c和FSG響應者比率明顯更高(p≤0.001)。分別有66％和64％用600mg/12mg結合療法治療的患者符合FSG和HbA1c的響應者標準。
表11. 52周時的響應者ITT(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法(mg)如下定義的響應者 200 400 600N＝78 N＝78 N＝76FSG下降≥30mg/dLa響應者，N(％) 11(14)20(26)18(24)HbA1c下降≥1％a響應者，N(％) 3(4) 13(17)8(11)*p≤0.001，與格列本脲有顯著差異(基於遞減CMH檢驗)。a從基線開始表11. 52周時的響應者ITT(第2頁，共2頁)曲格列酮/格列本脲(mg)結合治療如下定義的響應者 200/12 400/12 600/12格列本脲N＝78N＝76N＝80FSG下降≥30mg/dLa響應者，N(％) 37*(47) 47*(62) 53*(66) 10(13)HbA1c下降≥1％a響應者，N(％) 29*(37) 39*(51) 51*(64) 4(5)*p≤0.001，與格列本脲有顯著差異(基於遞減CMH檢驗)。a從基線開始
HbA1c≤8％的患者的數量(圖5)進一步證明了血糖控制方面的這些改善。在研究結束時，用200mg/12mg至600mg/12mg結合療法治療的患者，其HbA1c≤8％的分別佔33％、33％和60％，而僅用格列本脲治療的患者其HbA1c≤8％的只佔10％。另外，在52周時，分別有22％、21％和41％的用200mg/12mg至600mg/12mg結合療法治療的患者，其HbA1≤7％，而用格列本脲單療法治療的患者其HbA1c≤7％的僅佔1％。脂質參數在基線和在52周過程中定期測定禁食血清脂質情況。Apo A1，ApoB，和Lp(a)僅在基線、6個月和12個月時測定，作為特定實驗室方案的一部分。表12顯示了有關脂質參數的匯總統計學結果。
除了格列本脲治療組以外，其他所有治療組的平均甘油三酯水平均下降了，而格列本脲治療組卻在12個月時顯示其平均升高了。對於結合療法來說，平均降低值是臨床上顯著的，為-33至-51mg/dL(與格列本脲有差異，-47至-65mg/dL)，與格列本脲單療法組相比，其甘油三酯平均升高了14mg/dL。
對於用單療法和結合療法治療的患者，其HDL平均水平升高了(0.9-4.5mg/dL)，但用400mg/12mg結合療法治療的患者除外，他們顯示出輕微下降。對於用600mg曲格列酮單療法治療的患者來說，HDL的校正後的從基線開始的變化均值顯著大於(p＜0.05)格列本脲治療組(與格列本脲相差4.9mg/dL)。
所有治療組在12月時總膽固醇平均濃度升高了。所有劑量的曲格列酮的校正後的平均升高值與格列本脲有顯著差異(p＜0.05)(200、400和600mg與格列本脲分別相差25、26和28mg/dL)。所有治療組的LDL均值也升高了；用200mg和600mg曲格列酮治療的患者的校正後的平均升高值與格列本脲有顯著差異(p＜0.05)(與格列本脲分別相差23和19mg/dL)。VLDL沒有臨床上的或統計學的顯著變化。
游離脂肪酸、Apo A、或Apo B也沒有統計學上的顯著變化。所有治療組的Lp(a)都升高了；用400和600mg單療法和結合療法治療的患者的校正後的平均升高值與格列本脲有顯著差異(p＜0.05)。這些升高不被認為是臨床上顯著的。
總之，有關脂質參數的變化表明，曲格列酮，無論是作為單療法或是結合療法，對NIDDM患者均沒有致動脈粥樣硬化的危險，反而顯示出臨床上的潛在益處。
表12a. 52周時的脂質參數ITT人群(第1頁，共2頁)參數曲格列酮單療法200mg 400mg600mg總膽固醇，mg/dLN 7877 76基線均值 227.97215.77 217.45(SD) (65.04) (43.03) (44.50)中值 216.50208.00 210.00(最小值，最大值) (150.0，663.0)(120.0，337.0) (140.0，346.0)從基線的變化均值 19.96 24.7825.88(SD) (58.37) (45.32) (46.64)中值 21.00 20.0020.50(最小值，最大值) (-347，126.0) (-94.0，165.0) (-113，192.0)LDL膽固醇，mg/dLN 7877 76基線均值 137.33129.32 131.43(SD) (39.07) (31.42) (38.20)中值 132.00129.00 130.50(最小值，最大值) (65.0，243.0) (47.0，221.0)(50.0，240.0)從基線的變化均值 17.78 12.0916.21(SD) (41.17) (31.49) (34.29)中值 20.50 11.0015.00(最小值，最大值) (-149，132.0) (-95.0，89.0)(-71.0，88.0)
表12a. 52周時的脂質參數ITT人群(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg600mg/12mg Glynase總膽固醇，mg/dLN787679 78基線均值 208.97218.00212.71 215.50(SD) (45.15) (41.71) (39.94)中值 205.50218.50209.00 209.00(最小值，最大值) (106.0，380.0)(133.0，305.0)(134.0，356.0) (131.0，326.0)從基線的變化均值 15.55 7.71 11.586.17(SD) (34.34) (39.09) (42.95) (36.74)中值 17.00 13.50 4.00 6.50(最小值，最大值) (-73.0，96.0) (-85.0，161.0)(-91.0，140.0) (-113，122.0)LDL膽固醇，mg/dLN787679 78基線均值 117.53126.87121.80 132.27(SD) (37.84) (30.75) (33.16) (31.51)中值 117.00126.50119.0131.00(最小值，最大值) (3.0，240.0) (49.0，217.0) (54.0，215.0)(70.0，212.0)從基線的變化均值 14.74 8.63 12.703.49(SD) (36.33) (31.75) (33.39) (27.83)中值 13.50 8.50 14.004.00(最小值，最大值) (-69.0，130.0)(-66.0，131.0)(-66.0，121.0) (-60.0，84.0)
表12b. 52周時的脂質參數ITT人群(第1頁，共2頁)參數 曲格列酮單療法200mg400mg 600mgVLDL膽固醇，mg/dLN 78 77 76基線均值48.4944.2754.67(SD)(31.05) (26.94) (40.67)中值42.5039.0044.00(最小值，最大值)(8.0，170.0) (3.0，152.0) (16.0，243.0)從基線的變化均值3.54 8.48 -0.36(SD)(26.20) (34.65) (46.41)中值3.50 3.00 -3.00(最小值，最大值)(-8.10，104.0) (-47.0，168.0) (-145，223.0)HDL膽固醇，mg/dLN 78 77 76基線均值36.8737.7337.68(SD)(8.97) (16.24) (17.75)中值35.5036.0035.00(最小值，最大值)(21.0，70.0) (14.0，144.0)(16.0，158.0)從基線的變化均值0.86 2.99 4.53(SD)(6.72) (14.98) (24.83)中值1.00 3.00 3.00(最小值，最大值)(-18.0，19.0)(-94.0，66.0)(-112，160.0)
表12b. 52周時的脂質參數ITT人群(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲單療法VLDL膽固醇，mg/dLN 78 76 79 78基線均值51.0654.51 51.4246.81(SD)(41.61) (34.10) (37.56) (33.35)中值41.5046.00 39.0038.00(最小值，最大值)(5.0，285.0) (7.0，191.0)(3.0，239.0) (9.0，197.0)從基線的變化均值3.36 -4.47 -4.01-2.78(SD)(23.93) (30.71) (29.14) (27.77)中值2.00 -3.00 -3.00-1.00(最小值，最大值)(-96.0，58.0)(-138，90.0)(-80.0，69.0)(-133，127.0)HDL膽固醇，mg/dLN 78 76 79 78基線均值36.6338.34 35.0135.71(SD)(11.63) (18.74) (11.60) (7.37)中值34.5035.00 33.0035.00(最小值，最大值)(17.0，100.0)(22.0，146.0) (18.0，110.0)(18.0，58.0)從基線的變化均值1.67 -1.76 4.47 -0.15(SD)(14.35) (18.99) (15.75) (5.97)中值1.00 -0.50 3.00 -1.00(最小值，最大值)(-70.0，90.0)(-122，17.0)(-82.0，81.0)(-13.0，20.0)
表12c. 52周時的脂質參數ITT人群(第1頁，共2頁)參數 曲格列酮單療法200mg400mg 600mg甘油三酯，mg/dLN 78 77 76基線均值275.54 273.21 279.76(SD)(459.17) (327.86) (239.93)中值201.50 198.00 212.00(最小值，最大值)(74.0，4120) (47.0，2770) (83.0，1741)從基線的變化均值-35.77 -3.86 -9.59(SD)(414.77) (333.10) (307.28)中值3.50 -2.00 -24.00(最小值，最大值)(-3514，365.0) (-2281，1062) (-1027，2186)游離脂肪酸，mEq/LN 78 78 76基線均值0.74 0.86 0.81(SD)(0.33) (0.50) (0.84)中值0.68 0.78 0.73(最小值，最大值)(0.1，2.3) (0.3，3.6) (0.3，7.7)從基線的變化均值-0.09-0.17 -0.19(SD)(0.33) (0.54) (0.89)中值-0.04-0.12 -0.11(最小值，最大值)(-1.7，0.6) (-3.0，0.8)(-7.4，1.1)
表12c. 52周時的脂質參數ITT人群(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg格列本脲單療法甘油三酯，mg/dLN 787679 78基線均值284.19265.78251.70 223.40(SD)(383.59) (185.17) (205.06) (156.11)中值194.50218.00198.00 176.50(最小值，最大值)(55.0，3215) (56.0，1129) (39.0，1594) (53.0，831.0)從基線的變化均值-32.86-37.33-50.46 14.24(SD)(248.21) (149.09) (177.90) (145.74)中值-3.00 -15.00-39.00 8.00(最小值，最大值)(-1795，487.0)(-890，388.0) (-1091，618.0) (-467，831.0)游離脂肪酸，mEq/LN 787680 79基線均值0.72 0.79 0.70 0.76(SD)(0.38)(0.40)(0.23) (0.49)中值0.66 0.72 0.66 0.68(最小值，最大值)(0.3，2.7)(0.3，3.0)(0.2，1.4) (0.3，3.8)從基線的變化均值-0.12 -0.15 -0.08 -0.05(SD)(0.36)(0.37)(0.26) (0.51)中值-0.10 -0.12 -0.09 0.03(最小值，最大值)(-1.3，0.8) (-2.2，0.9) (-0.5，0.6)(-3.5，0.9)
表12d. 52周時的脂質參數ITT人群(第1頁，共2頁)參數 曲格列酮單療法200mg 400mg 600mgApo A1a，mg/dLN 22 3735基線均值143.9 138.6 138.3(SD)(20.4) (23.6)(24.8)中值(最小值，最大值)(108，190) (103.5，203.0)(94.5，197.0)從基線的變化均值1.9 -1.5 -1.9(SD)(14.2) (15.4) (21.1)中值(最小值，最大值)(-21.5，26.5)(-53.0，40.0)(-54.5，57.5)Apo Ba，mg/dLN 22 37 35基線均值134.9124.2118.2(SD)(31.8) (28.4) (30.0)中值(最小值，最大值)(94.0，209.5)(77.5，198.5)(68.0，199.5)從基線的變化均值6.4 3.4 3.1(SD)(29.0) (35.5) (37.9)中值(最小值，最大值)(-55.0，59.5)(-99.0，121.5) (-60.5，172.0)
表12d. 52周時的脂質參數ITT人群(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg 格列本脲單療法Apo A1a，mg/dLN 56 56 70 47基線均值142.4140.1138.1141.5(SD)(23.7) (21.4) (22.3) (20.8)中值(最小值，最大值)(90.0，211.0)(83.5，198.0)(93.5，212.0)(108，208)從基線的變化均值-1.2 -4.8 -4.9 -1.1(SD)(18.5) (20.7) (14.1) (14.2)中值(最小值，最大值)(-44.0，67.5)(-60.0，89.0)(-33.5，38.0)(-53.5，38.0)Apo Ba，mg/dLN 56 56 70 47基線均值117.4123.5117.6124.5(SD)(26.7) (25.3) (23.7) (21.5)中值(最小值，最大值)(68.0，211.0)(80.5，181.5)(67.0，190.5)(85.0，166.0)從基線的變化均值6.3 0.1 -0.7 2.9(SD)(20.4) (23.3) (21.7) (23.0)中值(最小值，最大值)(-42.5，85.5)(-66.0，58.0)(-55.5，66.0)(-52.5，101.5)
表12e. 52周時的脂質參數ITT人群(第1頁，共2頁)參數曲格列酮單療法200mg400mg 600mgLp(a)a，mg/dLN 22 37 35基線均值23.4 24.114.3(SD)(21.7) (24.9) (19.4)中值(最小值，最大值)(0.8，82.5) (0.8，76.5) (0.8，84.0)從基線的變化均值8.8 10.09.1(SD)(13.2) (12.0) (11.7)中值(最小值，最大值)(-10.0，38.0)(-9.5，33.5)(-8.0，36.5)
表12e. 52周時的平均脂質參數ITT人群(第2頁，共2頁)參數 結合療法曲格列酮/格列本脲200mg/12mg 400mg/12mg 600mg/12mg格列本脲單療法Lp(a)a，mg/dLN 56 56 70 47基線均值 25.422.4 16.8 16.5(SD) (29.0) (27.5) (23.0) (19.9)中值(最小值，最大值) (0.8，131.0)(0.8，131.0) (0.8，134.5) (0.8，94.5)從基線的變化均值 7.0 10.7 10.4 1.4(SD) (12.5) (18.0) (18.1) (11.3)中值(最小值，最大值) (-28.5，46.5) (-5.0，75.5) (-33.0，95.1)(-13.0，68.5)血壓一般說來，該研究中的患者沒有高血壓；該研究人群的平均血壓(BP)約為129/78mmHg。與用格列本脲單療法治療的患者相比，用600mg/12mg結合療法治療的患者的平均舒張壓顯著下降了(p＜0.05)(與格列本脲比，下降了-2.6mmHg)。進餐耐量試驗部分患者在基線和在6個月及12個月時進行進餐耐量試驗。在標準膳食(Sustacal HC)後的第30、60、90和120分鐘時，測定餐後葡萄糖、胰島素、和C肽水平(表13)。
12個月時，與格列本脲治療組相比，用所有劑量的曲格列酮/格列本脲結合療法和600mg曲格列酮單療法治療的患者的平均葡萄糖AUC(0-2小時)顯著降低了(p≤0.05)。所有劑量的單療法和結合療法組均顯示胰島素和C肽AUC(0-2時)降低了；但是，這些下降沒有一個達到統計學顯著水平。
表13. 12個月時，標準膳食後2小時AUC(0-2小時)從基線開始的變化均值a完成者(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法參數 200mg400mg 600mgN＝8 N＝8 N＝11葡萄糖AUC(0-2小時)，mg/dL·hr基線(SD) 574(104) 568(103) 558(97)12月時從基線的變化(SD)5(97) 37(170) -137*(123)總胰島素AUC(0-2小時)，μIU/mL·hr基線(SD) 154.6(110.0) 140.8(69.0) 171.0(72.3)12月時從基線的變化(SD)-46.7(27.1)-54.1(55.3) -65.5(44.6)C肽AUC(0-2小時)，ng/mL·hr基線(SD) 8.3(3.9) 9.7(3.4) 10.4(3.7)12月時從基線的變化(SD)-2.2(1.9) -4.2(2.7) -3.1(3.0)a從基線開始的負變化值表示改善*p≤0.05，基於ANCOVA，包括中心、治療的效果，以及隨之協變的基線。校正後的平均變化值見附錄D.5。
表13. 12個月時，標準膳食後2小時AUC(0-2小時)從基線開始的變化均值a完成者(第2頁，共2頁)結合療法曲格列酮/格列本脲參數 200mg/12mg 400mg/12mg600mg/12mg格列本脲單療法N＝13 N＝13 N＝8N＝15 N＝12葡萄糖AUC(0-2小時)，mg/dL·hr基線(SD) 629(156)598(72) 583(110) 582(77)12月時從基線的變化(SD) -155*(183) -114*(103) -94*(138) 35(88)總胰島素AUC(0-2小時)，μIU/mL·hr基線(SD) 148.9(66.5) 123.2(51.4) 133.7(75.1) 124.2(45.3)12月時從基線的變化(SD) -39.7(40.1) -25.1(37.3) -27.1(56.6) -21.7(28.6)C肽AUC(0-2小時)，ng/mL·hr基線(SD) 10.0(4.5) 9.8(5.2)10.1(2.9)8.8(2.7)12月時從基線的變化(SD) -3.7(3.0) -3.8(3.4) -2.9(2.4)-2.3(2.6)a從基線開始的負變化值表示改善*p≤0.05，基於ANCOVA，包括中心、治療的效果，以及隨之協變的基線。校正後的平均變化值見附錄D.5。體重與用格列本脲治療的患者相比，用所有劑量的結合療法治療的患者的平均體重統計學上顯著增加了(6-13lbs)(p≤0.0001)(表14)；用格列本脲單療法治療的患者的重量平均減輕了1lb。用曲格列酮單療法治療的患者的體重，從基線開始平均下降了1-7lbs。用結合療法治療的患者的體重增加可能是血糖控制得到改善、糖尿減少、或是磺醯脲療法對體重增加的已知作用加強的結果。
表14、12個月時體重從基線的變化均值ITT(第1頁，共2頁)曲格列酮單療法(mg)200 400 600N＝79 N＝78N＝76基線均值(SD)201.7(42.0) 216.6(54.8) 207.1(46.1)校正後的變化均值(SE)-6.9(1.2) -3.9(1.2)-0.8(1.2)與格列本脲的差值(SE)-5.6*(1.6) -2.6(1.6)0.5(1.6)*p≤0.05**p≤0.0001表14、12個月時體重從基線的變化均值ITT(第2頁，共2頁)曲格列酮/格列本脲(mg)結合療法200/12400/12600/12 格列本脲N＝77 N＝75 N＝79 N＝79基線均值(SD)202.5(35.8) 200.6(42.4) 196.2(43.2)196.2(43)校正後的變化均值(SE)5.8(1.2) 7.7(1.2) 13.1(1.2) -1.3(1.2)與格列本脲的差值(SE)7.1**(1.6) 9.0**(1.6) 14.4**(1.6) -- --*p≤0.05**p≤0.0001糖尿病症狀評定在基線時和在整個研究中的每個月，評定糖尿病的10個常見症狀，包括疲勞、尿頻和口渴的嚴重程度(0＝沒有，1＝輕微，2＝中度，3＝嚴重)。所有10個症狀在基線時的平均分值一般都低於1，在研究結束時平均分值仍維持1以下。藥物動力學分析曲格列酮的血漿凹點濃度附錄E顯示了各個曲格列酮凹點血漿濃度。12周時的曲格列酮平均凹點血漿濃度總結於表15中。
表15、12周時曲格列酮的平均(％RSD)凹點血漿濃度(ng/mL)曲格列酮 曲格列酮 曲格列酮 曲格列酮 曲格列酮曲格列酮200mg QD 200mg QD+格列本 400mg QD 400mg QD+格列本 600mg QD 600m QD+格列本脲 脲 脲(N＝48) (N＝76) (N＝54) (N＝70) (N＝61) (N＝77)145(150％)111(70％) 238(76％)181(70％) 285(86％)291(93％)
％RSD值大，反映出曲格列酮凹點血漿濃度的變異性高。曲格列酮平均凹點濃度一般隨曲格列酮劑量的增加而升高。在該研究中，利用CM 1581194和CM 0120295批號的曲格列酮片劑得到的凹點濃度，與在劑量-比例研究中利用CM 1581194批次的曲格列酮片劑，在相應劑量組觀察到的結果類似。對於曲格列酮的每一個劑量組來說，曲格列酮單療法的曲格列酮平均凹點血漿濃度看來與曲格列酮/格列本脲結合療法的類似。這與表明格列本脲與曲格列酮之間缺乏藥物動力學相互作用的研究結果是一致的。安全性負反應下面利用修正的COSTART字典概述治療中出現的負反應(基線時不存在)。不過，如果基線時存在的負反應的強度或頻率在治療過程中升高了，也將其包括在概述中。對於報告負反應的每一位患者，不管負反應出現幾次，都只計數一次。相關負反應是研究者認為可能、或許、或明確無疑與研究治療有關的那些。概述曲格列酮單療法和曲格列酮/格列本脲結合療法在整個研究中有良好的耐受性。總的來說，70％用曲格列酮單療法治療的患者的負反應與90％用格列本脲(對照)單療法治療的患者相當。用結合療法治療的患者負反應的發生率與格列本脲治療組類似，為91％。對於曲格列酮單療法組來說，受負反應發生率的影響導致的退出率的高達程度是未知的。
總的來說，負反應的發生率不受年齡和絕經狀況的影響。總之，用結合療法治療的患者的相關負反應的發生率(26％)比用格列本脲治療的患者要高(10％)。
所有治療組中嚴重負反應的發生情況類似；治療中因負反應而退出的患者的百分數為8％。臨床實驗室測量從基線到正常值外的變化基線臨床實驗室參數與研究結束時(最後一次檢查)的值進行比較，以確定任何異常的趨勢。以實驗室值的變化超出參考值之外危險狀態的患者的數量為基礎，計算實驗室值升高或降低的患者的百分數；即，在基線時分別具有低或高值的患者不認為有降低或升高的危險。
在任何實驗室參數中均未見到臨床不利傾向。不過，所有結合療法組的尿葡萄糖顯著改善(即降低)是明顯的。臨床重要變化用臨床實驗室值的評估準則來確定一個或多個實驗室值在研究中的任何點已發生了臨床重要改變的患者。然後再評估這些特定患者的實驗室結果，以確定所給實驗室參數已確實發生臨床重要改變的患者。所有治療組中，任何實驗室參數均發生了微小變化。
下面討論符合發生臨床重要改變標準的患者。用曲格列酮結合療法治療的患者發生符合臨床有意義改變標準的實驗室改變的人數，比用曲格列酮單療法治療的患者多。有一名患者的ALT和AST顯著抬高，研究者認為可歸因於研究藥物，且這種因果性不能被有把握地排除患者4，中心16，曲格列酮600mg結合療法治療57天後ALT(1155 U/L)和AST(458 U/L)顯著抬高，並接受流感疫苗。治療49天後恢復到基線水平的ALT和AST被撤出。特定實驗室參數血液學任何血液學參數均發生了微小變化。符合可能是臨床重要變化標準的變化是在正常範圍內的升高或降低或是隨後既被消除的瞬間變化。本研究中出現了血液學參數符合臨床重要變化的患者。有34名患者的血紅蛋白或血細胞比容或二者的變化符合臨床有意義變化的標準。有7名患者出現輕微瞬間下降，其又恢復到基線水平，同時出現在曲格列酮組(3名患者；400mg 2名，600mg 1名)或曲格列酮結合組(4名患者；400mg/12mg 3名，600mg/12mg 1名)。有8名患者在正常值範圍內出現輕微下降，或是在基線時接近最低正常限度，而在研究過程中下降到正常限度以下，而血紅蛋白或血細胞比容水平在整個研究中保持穩定。有8名患者的血紅蛋白或血細胞比容水平在基線時就低於正常參考限度，而在整個研究中仍低於正常限度值，沒有一個因此原因退出研究。有14名患者在因多種原因的失血後激發血紅蛋白和血細胞比容下降，例如因車禍導致急性出血，因痔瘡導致直腸出血，獻血，出血性潰瘍(2名患者)，CABG手術(4名患者)。這些患者中有2名服用了至多50並用藥物，還有2名患者有與嚴重感染相關的臨時血紅蛋白和血細胞比容下降。在對患者的實驗室數據充分再檢查後，沒有患者出現任何可直接歸因於曲格列酮的、血液學參數的臨床重要下降。肝酶有13名患者的ALT、AST、或是二者出現臨床上有意義的升高。這些患者中有3名因酶升高而終止了研究；所有在隨後酶都恢復到了基線或在正常限度內。還有4名患者出現隨後即消除的瞬間升高，這同時出現在曲格列酮或曲格列酮結合組。有2名用600mg曲格列酮結合治療的患者，3名用300mg曲格列酮結合治療的患者，和1名用200mg曲格列酮單療法治療的患者在研究結束時出現輕微升高(＜3×正常上限值)。這些患者中有3名使用許多其他藥物治療伴發的疾病，不能排除這是他們的酶升高的原因。討論儘管格列酮類(例如曲格列酮)在細胞水平上增強了胰島素的作用，但它們沒有刺激胰島素的釋放，也沒有模擬其作用。格列酮的治療作用依賴於足夠量胰島素的有效性。向並用的磺醯脲中加入格列酮使得胰島素的刺激釋放和胰島素抗性的改善達到平衡。該研究中得到的結果提供了只有極少其他治療選擇的患者的血糖控制得到顯著和協同改善的證據。血糖參數對於600T/12G，其FSG從基線的變化均值為-56mg/dL，這表示與對照組相差-79mg/dL。相同治療組的HbA1c從基線的變化均值-1.75％證實了FSG的改善，其與活性對照組相差-2.65％。在600T/12g組中，大約有60％患者達到了HbA1c水平≤8％。這些變化的數值表示血糖控制顯著改善，而沒有使用外源胰島素。儘管在400T/12G和200T/12G組觀察到的血糖改善較小，但這些數據提供了基於血糖控制濃度的滴定原理。
另一方面，對曲格列酮單療法治療組的結果應當仔細地解釋。考慮到曲格列酮的緩慢作用性能，立即從磺醯脲轉變為曲格列酮，在觀察到任何改善之前，將會導致血糖控制的惡化。另外，已經處於不良控制的患者立即進行這種轉變，將使葡萄糖毒性程度加強，甚至使得足夠的血糖控制更難以實現。在單療法組中觀察到了這種情形。那些患者在隨機的時間，從最大劑量的格列本脲轉變為曲格列酮單療法。結果，大多數患者的血糖控制惡化，而出現過高高血糖的患者因安全性目的而退出研究。由於LOCF的ITT分析的性質，FSG和HbA1c的平均變化是早期中斷的患者的高血糖值的反映。換句話說，早期的退出率越高，研究結束時出現的結果越糟。這種情況尤其發生在T200組，因為其因缺乏效力而導致的退出率幾乎達到60％。因此，在這種情況下，ITT分析的結果不能較好地反映所有患者的真實響應。另一方面，完成者的分析結果表現了有利於曲格列酮的偏離。該完成者的分析將有效地選擇更有可能對研究藥物產生應答的亞人群。這些治療組的真實的反應更有可能存在於ITT和完成者人群的結果之間的某處。然而，這些數據的臨床解釋表明，將使用磺醯脲、特別是使用高劑量的磺醯脲的患者轉變為曲格列酮單療法，不是一個適當的治療方法。
應當根據需要將曲格列酮加入到從200mg開始並增加到至多600mg的磺醯脲的現行治療方案中，以使對血糖的控制最佳化。當患者的血糖控制達到了預期目標時，在血糖控制水平的基礎上，可以減少磺醯脲的劑量，或者甚至除去它。因此，在這些患者(磺醯脲治療失敗者)中，只要以血糖控制參數為基礎證明是可以的，就能使用曲格列酮單療法。面臨減少藥劑之一的劑量的選擇時，應當考慮疾病的病理生理學情況。治療II型糖尿病的基本缺陷，即，胰島素抗性，應當優先於通過磺醯脲刺激而耗盡胰腺的胰島素分泌。因此，當血糖控制已改善時，應考慮減少磺醯脲的劑量，或者如果得到指示甚至可以中止使用磺醯脲。單獨的曲格列酮對於沒有很好地控制飲食和運動但還沒有用口服藥劑控制的自然患者是有效的。自然患者的胰島素分泌能力不足一般是相對的，且胰島素敏感性的改善足以恢復血糖量正常。胰島素，C肽，和進餐耐量試驗在結合治療中觀察到的胰島素減少反映出胰島素敏感性的改善，因為較低的胰島素水平與FSG和HbA1c的顯著下降而不是升高有關。在結合療法組的進餐耐量試驗過程中，胰島素和血清葡萄糖的AUC的類似變化也反映了胰島素和血清葡萄糖的禁食濃度的變化趨勢。要求胰腺分泌胰島素是疾病自然發展的預期結果，而改善的胰島素敏感性使得對胰腺分泌胰島素的要求減少。
單療法組中胰島素減少的數量大於各結合療法組觀察到的結果。然而基於增強的胰島素活性，本可預期在單療法和結合療法組之間有類似的減少，胰島素水平的額外的下降可能是由於排除了磺醯脲刺激的胰島素分泌。最後，對照組(微粉化格列本脲)中觀察到的減少可能是由於胰腺分泌功能的逐漸退化或一般用磺醯脲治療時觀察到的隨時間繼發的衰竭。這一變化不能歸因於胰島素敏感性的改善，因為FSG濃度升高而不是下降。所有治療組的類似的C肽濃度的變化趨勢和數量也證實了所觀察到的胰島素水平的變化。脂質參數糖尿病人群的胰島素抗性的典型表現是甘油三酯升高和低水平的HDL。因此，胰島素抗性的逆轉應預期為引起了這些脂質參數的有利轉變，正如本研究中所觀察到的。儘管某些(而不是全部)治療組達到了統計學上顯著的變化，但這些變化的總的趨勢與胰島素抗性的逆轉一致，即，甘油三酯降低，而HDL升高。胰島素水平的降低和所產生的脂蛋白脂肪酶(LPL)活性的升高可能是甘油三酯和HDL變化的原因。單療法組中觀察到了總膽固醇和LDL的臨床最低有效性的適當升高。與此類似，在結合療法組僅觀察到少數顯著變化。注意直接測量LDL水平而不是利用Freidwald公式從甘油三酯和膽固醇濃度間接地計算，這一點是很重要的。LDL和膽固醇均是相對恆定參數，且不受患者禁食狀況的影響。但是，甘油三酯是非常易變的，且受患者禁食狀況的影響。這種變異性可解釋T600/G12組觀察到的臨床期望的平均降低超過50mg/dL，沒有達到統計學顯著程度，相反，膽固醇和LDL的變化量的臨床顯著程度很小(在結合療法組僅為4％-7％)，但卻是統計學上顯著的。
在該研究中觀察到的脂質變化與以前的研究結果是一致的。甘油三酯、HDL和FFA的有利變化與總膽固醇、LDL、Lp(a)的微小升高形成對照，而Apo(A1)和Apo(B)沒有變化。總的來說，這些變化可解釋為具有對致動脈粥樣硬化危險的潛在的有益效果。應當注意到，甘油三酯水平升高的患者有可能受益於曲格列酮的治療，並能對他們的異常脂血症的管理提供協同作用，因為甘油三酯水平升高被認為是心血管疾病的一個獨立的危險因素。血壓研究結束時，對於心臟收縮壓沒有觀察到統計學或臨床上的顯著變化。但是，用600mg/12mg結合療法治療的患者的平均舒張壓顯著降低(p＜0.05)。舒張壓的降低與其他曲格列酮研究中觀察到的類似結果一致。DBP(舒張壓)變化的方向和數量提供了此人群的臨床上可期望的終點。給定的將高血壓患者從本研究中排除的事實，使得僅能預期較小的變化。由於本研究沒有提供檢測小血壓變化的能力，所以所觀察到的變化的方向仍代表此人群的預期變化。舒張壓的降低得到了本研究中進行心輸出量測量的患者的外周阻力下降計算值的確證。血壓的這種變化可以從相反的胰島素抗性和高胰島素血的改善間接地產生，或者相反，從曲格列酮對外周血管系統的直接作用而產生。體重結合療法組中觀察到體重有統計學上顯著的增加，而曲格列酮單療法組的體重卻適當降低了1-7lbs。雖然變化的數量相當小(約6％)，但本人群的較小的體重增加也應仔細地監測。僅在結合療法組觀察到體重增加而在單療法組中未觀察到的事實，提示並非是曲格列酮治療對體重增加起作用，而是存在其他的因素。在本研究中體重增加可歸因於多種因素。體重增加的事實主要是在與血糖控制改善的治療組中觀察到的，這提示，糖尿減少可能是體重增加的原因。體重增加可能是已知的磺醯脲治療對體重增加的作用加強的結果。此外，在研究期間，指導本研究中的患者採用保持體重的飲食。本研究中不施行目標為理想體重的適當的糖尿病飲食規定。最後，改善此人群的高血糖和實現目標血糖控制是保持嚴格熱量及糖攝取量的抑制因素。在臨床實踐中，應著重強調飲食和運動，以避免可能的重量增加。安全性在研究中，作為單療法和結合療法的曲格列酮均有良好的耐受性。曲格列酮/格列本脲結合療法的綜合負反應概況與格列本脲單療法的負反應概況類似。與用格列本脲單療法治療的患者相比，用曲格列酮單療法治療的患者多數負反應的發生率都較低。這可能是因為曲格列酮的負反應狀況更好，且部分可能是由於用曲格列酮單療法治療的患者的高退出率。很少出現不能接受水平的臨床實驗室參數也證實了耐受性；隨著研究治療的繼續，所發生的這些多數也都解決了。總結總的來說，接受最大劑量磺醯脲的II型糖尿病患者只剩下非常少的口服治療選擇。除了胰島素抗性以外，此階段疾病的品質證明主要是胰腺對葡萄糖刺激的應答減弱。當向現行的治療方案中加入能刺激胰島素釋放的藥物(例如，磺醯脲)時，改善胰島素抗性是非常有益的。格列酮和磺醯脲的結合療法看來是安全的，有良好耐受性的，並可使血糖控制得到顯著和協同改善。應該注意到，對於使用最大劑量磺醯脲的患者，不應該轉換為格列酮單療法。只有當磺醯脲劑量向下滴定(downward titration)顯示，才可使用單療法。最後，本研究結果的應用不應限於用最大劑量磺醯脲治療失敗的患者，而是可延伸到使用較低劑量磺醯脲的患者。結論對於用磺醯脲療法不能得到足夠控制的NIDDM患者，在52周內，與格列本脲單療法相比，200mg/12mg到600mg/12mg劑量的曲格列酮/格列本脲結合療法有良好的耐受性，並顯著(p＜0.0001)改善了血糖控制。
按照本發明，結合療法的其他實施例將使用格列酮BRL 49653和選自格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、和格列吡嗪的磺醯脲。另一種組合是格列酮TA 174與選自格列派特、醋酸己脲、格列波脲、和妥拉磺脲的磺醯脲結合。本發明提供的又一種組合是恩格列酮與格列波脲、格列本脲、或格列派特一起。這些組合產生了協同的血糖控制，並將以有協同作用的劑量使用。本發明的協同組合療法也可用於治療諸如葡萄糖耐量異常(IGT)，由此防止或延遲症狀明顯的NIDDM的發生。
權利要求
1.一種組合物，它包含協同有效量的磺醯脲類抗糖尿病劑和格列酮類抗糖尿病劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其中磺醯脲類選自格列派特、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、和格列環脲。
3.如權利要求2所述的組合物，其中格列酮類選自曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、恩格列酮、TA 174、和BRL 49653。
4.如權利要求3所述的組合物，它採用曲格列酮和格列本脲。
5.通過給予需要進行治療的患者有效量的磺醯脲類抗糖尿病劑結合有效量的格列酮類抗糖尿病劑而治療糖尿病的方法。
6.按照權利要求5的方法，其中磺醯脲類抗糖尿病劑選自格列派特、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、和格列環脲。
7.按照權利要求6的方法，其中格列酮類抗糖尿病劑選自曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、恩格列酮、TA 174、和BRL 49653。
8.按照權利要求7的方法，它採用格列本脲與曲格列酮相結合。
全文摘要
磺醯脲類抗糖尿病劑和格列酮類抗糖尿病劑聯合給藥可用於治療糖尿病和改善血糖控制。
文檔編號A61K31/472GK1244801SQ97181434
公開日2000年2月16日 申請日期1997年12月1日 優先權日1997年2月19日
發明者R·W·惠特科姆 申請人:沃尼爾·朗伯公司