羅蘇伐他汀鈣的藥物組合物的製作方法
2023-10-18 05:21:49
本申請是申請號為201280024199.0，申請日為2012年5月17日，發明名稱為「羅蘇伐他汀鈣的藥物組合物」的發明專利申請的分案申請。本發明涉及藥物組合物，更具體地涉及一種含有雙[(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)氨基]嘧啶-5-基]-(3r,5s)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(下文中式i的化合物，也稱為羅蘇伐他汀鈣(rosuvastatincalcium)並且在下文中稱為「藥劑」)的藥物組合物以及它們的製造方法。式ⅰ。
背景技術：
：該藥劑在歐洲專利申請公布第0521471號和bioorganicandmedicinalchemistry,(1997),5(2),437-444中被揭示為3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶a還原酶(hmg-coa還原酶)的抑制劑，並且可用於高膽固醇血症、高脂蛋白血症(hyperlipidproteinemia)和動脈粥樣硬化的治療。與該藥劑相關的一個問題是它在某些條件下發生降解。這使得難以將其製成產品並且提供具有足夠貯存期的藥物組合物。所形成的主要降解產物是相應的(3r,5s)內酯(在下文中稱為「內酯「)和氧化產物(在下文中稱為「b2」)，其中與碳-碳雙鍵相鄰的羥基被氧化成酮官能度。因此，重要的是發現在延長時間段內保持穩定的藥劑的藥物組合物。也優選的是，這種組合物具有良好的流速從而有助於加工成用於口服的單位劑型(例如片劑)，並且當加工成用於口服給藥的片劑時具有良好的崩解和溶出特性，所述片劑可以具有不同的劑量強度。我們的國際專利申請woo1/54668描述了這種穩定的片劑。需要他汀類藥物治療的患者也可能需要針對其它心血管疾病的同時治療。服用多種片劑的一種方便的替代是提供一種在單個片劑中的他汀類藥物與另一仲常用心血管藥物的聯合治療。製備這種聯合片劑會是成問題的，因為例如這兩種活性成分需要保持分離以避免彼此的相互作用，或者可能需要不同的條件(例如ph值或含水量)以便各自在片劑的保質期內保持穩定。為了在一系列可能的聯合治療藥的製造中提供最大靈活性，有利的是開發出一種可以將他汀類藥物包衣在含有其它活性成分的內核上的方法，例如通過將含有藥劑的溶液噴霧到內核上使得任何溶劑的蒸發可在核上留下含藥劑的包衣(噴霧包衣)。然而，為了實現穩固的且可重現的製造，他汀類藥物(例如藥劑)必須在延長的時間段內在包衣過程所使用的溶液(包衣溶液)中是穩定。上述藥劑的不穩定性表明這將會非常難以實現。wo2007/103557描述了一種用含有活性成分的包衣材料對膠囊進行噴霧包衣的方法，並且似乎主要是旨在解決與噴霧包衣膠囊有關的難點(膠囊殼的尺寸、平滑度和溶解性)。技術實現要素：我們已出人意料地發現，可將藥劑噴霧包衣在片芯上的條件，該片芯可含有另一種活性成分，以及基於穩定性測試所得片劑將會在商業上可行的保質期內保持在降解產物(包括上述內酯和b2降解產物)的允許界限內。類似地，也可通過相同的方法把藥劑噴霧包衣在微丸芯或顆粒芯上，然後可以將這些微丸或顆粒進一步製備成例如片劑。因此，應當理解的是「內芯」的引用可被理解成指片芯、微丸芯或顆粒芯。因此，在本發明的第一方面，提供一種包含被噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上的含羅蘇伐他汀鈣層的藥物製劑，所述含羅蘇伐他汀鈣層以在大約1:8至2:1之間的比率包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物。在本文的上下文中「大約」應被理解成表示±0.1。在一個方面，將藥劑噴霧到片芯上。在另一方面，將藥劑噴霧到微丸芯上。在另一方面，將藥劑噴霧到顆粒芯上。當把藥劑噴霧到微丸芯或顆粒芯上時，可通過本領域已知的和/或本文中所描述的方法對經包衣的芯實施進一步加工以形成藥品(例如膠囊或片劑)。在一個實施方式中，第一包衣聚合物包含羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素或hpmc)和聚乙二醇(peg)。在另一個實施方式中，第一包衣聚合物包含聚乙烯醇(pva)和聚乙二醇(peg)。適當地，第一包衣聚合物是作為opadryys-110925a或opadry85f19250或等效物來提供。opadryys-110925a含有90.90w/w%的羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素)(型號2910，6cps)和9.10w/w%的聚乙二醇400(因此是hpmc/peg混合物)。opadry85f19250含有52.260%w/w的部分水解的聚乙烯醇、30.00w/w%的滑石、14.74w/w%的聚乙二醇3350和3.00w/w%的聚山梨醇酯80(因此是pva/peg混合物)。將理解的是，等效聚合物也以與上述兩種聚合物相似的比率含有hpmc/peg或者pva/peg成分。此外，hpc(羥丙基纖維素)可取代一部分的hpmc。另外，可以使用替代的增塑劑，例如三醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、丙二醇、苯甲酸苄酯、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、氯丁醇、山梨糖醇、和/或二乙酸甘油酯。在一個方面，含羅蘇伐他汀鈣層還包含穩定劑，例如用於調節該層的ph值的化合物。在一個實施方式中，含羅蘇伐他汀鈣層的ph值是在5.6和11之間。在另一方面，該ph值是在6和8之間。這種穩定劑的例子包括氫氧化鈉和乙酸鈣。應當理解的是，這種ph值調節的目的是有助於控制降解產物的形成速率。在另一個實施方式中，可添加並非直接打算改變ph值的穩定劑。這種穩定劑的一個例子是抗氧化劑，例如bha(丁基化羥基茴香醚)。其它可能的穩定劑包括藥學上可接受的氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋁；藥學上可接受的有機酸的鈣鹽，其中鈣取代全部質子(例如乙酸鈣、乳酸鈣、琥珀酸鈣、和富馬酸鈣)以及它們的鎂或鋁等效物；藥學上了接受的無機矽酸鎂、矽酸鎂鋁和矽酸鋁；藥學上可接受的含有鈣、鉀、鈉、鋁、鎂或鋰的無機陽離子鹽，特別是可溶性鹽。是上述鎂鹽或鈣鹽中的任一種鹽的穩定劑是本發明的具體實施方式。應當控制片劑的含水量，並且將含羅蘇伐他汀鈣層充分乾燥以實現此目的。在一個方面，片劑的含水量低於1.40w/w%。在另一方面，含水量低於1.2w/w%，例如低於1.0w/w%，例如低於0.8w/w%。應當理解的是，更高的含水量易於促進羅蘇伐他汀鈣的更快降解。在含有其它穩定劑(例如乙酸鈣)的製劑中可容許有更高的含水量。在一個方面，不含如上文中所述穩定劑的製劑具有低於0.8w/w%的含水量。通過對10個片劑進行稱重並且在烘箱中將這些片劑於50℃下在30和50%之間的相對溼度下加熱24小時來測量含水量。將這些片劑加熱大約24小時(不少於23.5小時)。在冷卻到室溫後，對這些片劑進行再次稱重以計算含水量。應當理解的是，為了測定各包衣中的含水量，必須在施加各包衣材料之後實施上述方法。將含羅蘇伐他汀鈣層施塗在片芯、微丸芯或顆粒芯上。在一個方面，片芯、微丸芯或顆粒芯不含有活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或顆粒芯含有並非羅蘇伐他汀鈣的活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或顆粒芯還含有羅蘇伐他汀鈣。「活性成分」表示具有期望生物活性的成分。在一個方面，在用含羅蘇伐他汀鈣層進行噴霧包衣之前，用第二包衣聚合物的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣。第二包衣聚合物可以是與含羅蘇伐他汀層中所使用第一包衣聚合物相兼容的任何合適的聚合物。有利地，第一和第二包衣聚合物是相同的。如果片芯、微丸芯或顆粒芯含有與羅蘇伐他汀不相容的活性成分(例如，由於其ph值)則亞包衣層的存在是必不可少的，因為亞包衣層防止這兩種成分之間的接觸。常常希望亞包衣層的存在以便提供將含羅蘇伐他汀層噴霧在其上面的平滑表面，由此有助於含羅蘇伐他汀層的均勻性。亞包衣層中的第二包衣聚合物可以與含羅蘇伐他汀鈣層中的第一包衣聚合物相同，或者可以不同但與之相容。在一個方面，第一與第二包衣聚合物是相同的。適當地，第二包衣聚合物是以opadryys-110925a或opadry85f19250或等效物提供，如上文中所述。片芯、微丸芯或顆粒芯可以具有適於用標準包衣設備進行包衣的任意尺寸。可以根據本領域已知方法將片芯、微丸芯或顆粒芯製備成用於立即釋放、控制釋放或修飾釋放。應當理解的是，本文中的術語「控制釋放」(本文中其也可以描述成「延長釋放」)是指其中在延長的時間段內使活性成分釋放入人體的製劑。應當理解的是，本文中的術語「修飾釋放」是指以規定的方式使活性成分釋放入人體的製劑，例如這可以包括在某個時間延遲後釋放、或者在某些ph值條件下釋放(例如利用腸溶包衣防止活性成分的釋放，直到片劑到達消化道中的某個點)。片劑也可以製備成當咀嚼時崩解。任選地，用包含第三包衣聚合物的表面包衣(topcoat)(外包衣材料)對含羅蘇伐他汀鈣層進行包衣，例如以防止片劑受到衝擊或空氣、水或光線的作用的破壞。在一個方面，用表面包衣(外包衣材料)對含羅蘇伐他汀鈣層進行包衣。適當地，表面包衣含有hpmc-peg或pva-peg(特別是hpmc-peg)聚合物。在一個方面，第三包衣聚合物還包含著色劑和/或遮光劑。合適的著色劑是本領域中已知的任意著色劑。合適的遮光劑是本領域中已知的遮光劑，具體地是二氧化鈦和/或氧化鐵。在一個方面，第三包衣聚合物還以足以防止光線穿透表面包衣的量含有氧化鐵(任選地還含有二氧化鈦)。應當理解的是，在把羅蘇伐他汀鈣以薄層的形式散布在整個片芯上的情況下，由於光的作用而存在更大的降解可能性,而在常規片劑中，羅蘇伐他汀是作為在賦形劑基質內的顆粒形式存在。因此，需要使用更大量的遮光劑來防止本發明製劑中的降解。以前已發現，氧化鐵尤其可有效防止羅蘇伐他汀的光降解(參見woo1/54669)。因此，在本發明的另一方面，外(表面)包衣包含含氧化鐵的光防護性包衣。適當地，第三包衣聚合物表面包衣是以opadry03b94523或opadryⅱ85f94317的形式來提供。opadry03b94523是由65.90%w/w的羥丙甲纖維素(型號2910，6cps)、9.10%w/w的聚乙二醇400、24.45%w/w的二氧化鈦和0.55%w/w的紅色氧化鐵組成。opadryⅱ85f94317是由40.0%w/w的部分水解的聚乙烯醇、14.8%w/w的滑石、20.2%w/w的聚乙二醇3350、24.27%w/w的二氧化鈦和0.73%w/w的氧化鐵組成。在一個方面，第三包衣聚合物與第一包衣聚合物相同。在一個實施方式中，第一、第二和第三包衣聚合物均包含例如hpmc-peg聚合物。應當理解的是，儘管第一、第二和第三包衣聚合物均可包含hpmc-peg聚合物，但各層中可具有不同的如上文中所述的其它成分。此外，為了化妝目的或商業目的，可將其它成分加入到該製劑中。例如，為了遮蓋一種或多種成分的味道，可以添加調味劑。方便地，可將調味劑加入到表面包衣中。在本發明的一個實施方式(ia)中，提供一種包含被包被在片芯、微丸芯或顆粒芯上的含羅蘇伐他汀鈣層的藥物製劑，所述含羅蘇伐他汀鈣層以在大約1:8至2:1之間的比率包含羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物，其中通過對羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液實施噴霧包衣而將含羅蘇伐他汀鈣層包被在片芯、微丸芯或顆粒芯上。在本發明的另一個實施方式(ib)中，提供一種包含被包被在片芯、微丸芯或顆粒芯上的含羅蘇伐他汀鈣層的藥物製劑，所述含羅蘇伐他汀鈣層包含羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物，其中所述製劑進一步用包含hmpc聚合物和氧化鐵的外層進行包衣。在本發明的另一個實施方式(ic)中，提供一種包含用包含在hmpc/peg聚合物中的羅蘇伐他汀鈣的層對其進行噴霧包衣的片芯、微丸芯或顆粒芯的藥物製劑，其中用包含hmpc聚合物和氧化鐵的外層材料對該製劑進行進一步包被，其中通過對羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液實施噴霧包衣，而將含羅蘇伐他汀鈣層包被在片芯、微丸芯或顆粒芯上。在這些實施方式(ia)、(ib)和(ic)的一個方面，片芯、微丸芯或顆粒芯含有並非羅蘇伐他汀鈣的活性成分。在另一方面，該活性成分也並非選自以下成分中的任意一種或多種：煙酸或煙酸類似物、貝特類藥物、二甲雙胍、cetp抑制劑、和/或阿司匹林。在另一方面，該活性成分可用於治療心血管疾病、血栓性疾病或糖尿病，儘管優選地並非本節以上的方面中所列出藥劑中的一種。在另一方面，該活性成分是選自下文中所列出的成分。在這些實施方式(ia)、(ib)和(ic)的另一方面，包含羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的溶液還包含穩定劑，具體地乙酸鈣或bha，更具體地乙酸鈣。在這些實施方式(ia)、(ib)和(ic)的另一方面，在用羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液實施噴霧包衣之前，用聚合物(具體地hpmc/peg聚合物)的亞包衣對片芯、顆粒芯或微丸芯進行包衣。應當理解的是，片芯將含有各種輔料以及任選地活性成分(如本文中所述)。可使用本領域已知的任何常規輔料(例如填充劑、崩解劑或潤滑劑)，條件是它們與存在的任何活性成分相容並且與任何包衣聚合物或含羅蘇伐他汀層相容(如果它們直接接觸)。如上文中所述，配製羅蘇伐他汀的此方法可應用於微丸或顆粒。應當理解的是，這種經包衣的微丸或顆粒自身可製備成片劑，然後可將第三包衣層(外包衣或表面包衣)施加到整個片劑上。為了進一步配製，可將經包衣的微丸或顆粒與其它輔料混合然後壓製成片劑。應當理解的是，此方法將允許通過本領域已知的方法形成例如咀嚼片。咀嚼片被設計成被咀嚼而不是被整個地吞下。通常，咀嚼片的製劑將含有糖(例如蔗糖)或者糖醇或多元醇(例如甘露醇或木糖醇)。優選的是糖醇，因為它們提供清涼感。通常，咀嚼片包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或者這些的組合。其它潤滑劑包括氫化植物油和硬脂醯富馬酸鈉。可添加著色劑、調味劑和甜味劑。典型的甜味劑是糖精(或其鹽)、阿司帕坦、乙醯舒泛鉀、阿司帕坦-乙醯舒泛鉀組合、三氯蔗糖(sucralose)、和甜菊糖(stevia)。另一種可能的甜味劑是環己氨磺酸鹽(或其鹽)。如果需要或如果期望，可添加其它成分，例如澱粉類(例如增加口感的光滑度)或者助流劑。在混合後，對這些片劑進行壓縮。咀嚼片通常大於通常的片劑，以便存在足夠大體積以便於咀嚼和/或增加片劑成分的承載能力。為了包括本發明的製劑，在水不存在下製備咀嚼片，例如通過在制粒完成之後添加含羅蘇伐他汀的顆粒劑、或者作為直接壓片混合物。口服崩解片(odt)被設計成放在舌上且在短時間內崩解(例如在30秒內)。雖然口服崩解片碎裂或崩解的機制不同於咀嚼片，但存在一些共同的部分，例如以上有關於糖類、著色劑、甜味劑和調味劑使用的論述。有利地，可使用增加唾液產生的調味劑(例如薄荷)。使用潤滑劑，但對潤滑劑的量必須加以限制，因為它將減慢水進入或水芯吸。通常，odt含有研磨成小粒徑以便於快速芯吸和溶出的糖醇或者與其它糖醇類和/或澱粉的組合。將各成分混合到一起而成為粉共混物。對潤滑劑的量加以限制並且/或者使用將潤滑劑噴射到模壁上的壓片機。如上所述，羅蘇伐他汀鈣是一種hmg-coa還原酶抑制劑，其對降低低密度脂蛋白(ldl)膽固醇的作用是眾所周知的。因此，本發明的藥物製劑可用於治療與ldl-膽固醇升高有關的疾病。由於片芯、微丸芯或顆粒芯還可以含有活性成分，該活性成分自身可用於治療不同於用hmg-coa還原酶抑制劑所治療疾病的疾病，所以本發明的製劑可具有多種可能的用途。適當地，可存在於片芯、微丸芯或顆粒芯中的活性成分是選自：煙酸和煙酸類似物、雙胍類(例子包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍)、磺醯脲類(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮類(例子包括羅格列酮、吡格列酮)、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、兩性羧酸類(例子包括非諾貝特、吉非羅齊(gemfibrizil))、磷酸二酯酶-3抑制劑(例子包括西洛他唑)、膽固醇酯轉運蛋白(cetp)抑制劑、血小板聚集抑制劑(例子包括噻吩並吡啶類(例子包括氯吡格雷(clopidigrel)、普拉格雷(prasugrel)、阿司匹林)、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑(例子包括達比加群)、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)和維生素d3(膽鈣化醇)。在另一方面，合適地存在於片芯、微丸芯或顆粒芯中的活性成分是選自：雙胍類(例子包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍)、磺醯脲類(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮類(例子包括羅格列酮、吡格列酮)、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制劑(例子包括噻吩並吡啶類(例子包括氯吡格雷、普拉格雷)、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑(例子包括達比加群)、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)和維生素d3(膽鈣化醇)。在另一方面，合適地可存在於片芯、微丸芯或顆粒芯中的活性成分是選自：磺醯脲類(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮類(例子包括羅格列酮、吡格列酮)、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制劑(例子包括噻吩並吡啶類(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑(例子包括達比加群)、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)和維生素d3(膽鈣化醇)。在另一方面，合適地可存在於片芯、微丸芯或顆粒芯中的活性成分是選自：磺醯脲類(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮類(例子包括羅格列酮、吡格列酮)、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制劑(例子包括噻吩並吡啶類(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑(例子包括達比加群)、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)和維生素d3(膽鈣化醇)。在另一方面，合適地可存在於片芯、微丸芯或顆粒芯中的活性成分是選自gpr40激動劑(例子包括tak875和amg837)、抗肥胖藥(例子包括qnexa(芬特明與託吡酯的固定劑量組合)、contrave(安非他酮(bupriopion)與納曲酮(naltresone)的固定劑量組合)和lorqess(氯卡色林(lorcaserin))。在本發明的另一方面，提供一種治療心血管疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的溫血動物(例如人類)給予合適的本發明製劑。應當理解的是，所使用的活性成分將取決於要被治療的疾病或病患，本領域技術人員將了解上述活性成分的用途。在本發明的另一方面，提供用於治療心血管疾病、血栓性疾病和/或糖尿病的藥物製劑的用途。在本發明的另一方面，提供該藥物製劑在用於治療心血管疾病、血栓性疾病和/或糖尿病的藥物的製造中的用途。在這些方面的一個實施方式中，所述用途是用於心血管疾病的治療。在另一個實施方式中，所述用途是用於心血管疾病和血栓性疾病的治療。在另一個實施方式中，所述用途是用於治療心血管疾病和糖尿病。在本發明的另一方面，提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上。在本發明的另一方面，提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層。在本發明的另一方面中，還提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括：a)用第二包衣聚合物的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣；b)將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在經包衣的片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層。在本發明的另一方面，還提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括：a)任選地，用第二包衣聚合物的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣；b)將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在(任選地包衣的)片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層；以及c)用包含第三包衣聚合物的外包衣對含羅蘇伐他汀鈣層實施包衣。在本發明上述方面的一個實施方式中，片芯、微丸芯或顆粒芯包含並非羅蘇伐他汀鈣的活性成分，特別是選自上文中所述的一系列活性成分。方便地，在本發明的上述方面和實施方式中，第一包衣聚合物包含hpmc和peg、或者pva和peg(更具體地hpmc和peg)作為主要成份。此外，第一包衣聚合物方便地還包含穩定劑，例如乙酸鈣或bha，特別是乙酸鈣。方便地，第一包衣聚合物、第二包衣聚合物(如果使用)和第三包衣聚合物(如果使用)均是相同的，特別是均包含hpmc和peg、或者pva和peg，更具體地均包含hpmc和peg。應當理解的是，甚至在本文中把第一包衣聚合物、第二包衣聚合物(如果使用)和第三包衣聚合物(如果使用)描述成均為相同的情況下，各層中可包含不同的其它成分。例如，含羅蘇伐他汀鈣層還可以包含如上文中所述的穩定劑，並且外包衣還可以包含添加劑(具體地氧化鐵)，以便防止羅蘇伐他汀鈣的光降解。在一個方面中，亞包衣層(如果使用)、含羅蘇伐他汀鈣層和外包衣層(如果使用)均是通過噴霧包衣技術來施加。在本發明的另一方面，提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括：a)任選地，用hpmc/peg聚合物(任選地包含如上文中所述的其它成分，具體地乙酸鈣或bha，更具體地乙酸鈣)的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣；b)將包含羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液噴霧包衣在(任選地包衣的)片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層。在本發明的另一方面，還提供一種用於製造製劑的方法，該方法包括：a)任選地，用hpmc/peg聚合物(任選地包含如上文中所述的其它成分，具體地乙酸鈣或bha，更具體地乙酸鈣)的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯實施包衣；b)將包含羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液噴霧包衣在(任選地包衣的)在片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層；以及c)用包含hpmc/peg聚合物(任選地包含其它成分，例如氧化鐵)的外包衣對含羅蘇伐他汀鈣層實施包衣。在上述這些方法的一個方面，片芯、微丸芯或顆粒芯包含並非羅蘇伐他汀鈣的活性成分。在另一方面，該活性成分也並非選自以下成分中的一種或多種：煙酸或煙酸類似物、貝特類、二甲雙胍、cetp抑制劑、和/或阿司匹林。在另一方面，該活性成分可用於治療心血管疾病、血栓性疾病或糖尿病，儘管優選地並非本節以上的方面中所列出藥劑中的一種。在另一方面，該活性成分是選自下面所列出的成分：磺醯脲類(例子包括氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲)、噻唑烷二酮類(例子包括羅格列酮、吡格列酮)、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑(例子包括西洛他唑)、血小板聚集抑制劑(例子包括噻吩並吡啶類(例子包括氯吡格雷、普拉格雷))、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑(例子包括達比加群)、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)和維生素d3(膽鈣化醇)、gpr40激動劑(例子包括tak875和amg837)、抗肥胖藥(例子包括qnexatm(芬特明與託吡酯的固定劑量組合)、contravetm(安非他酮與納曲酮的固定劑量組合)和lorqesstm(氯卡色林)。在上述方法的所有方面的一個實施方式中，含羅蘇伐他汀層以在大約1:8至2:1之間的比率包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物。在本發明的又一方面，提供一種可通過如上文中所描述方法獲得的產品。在本發明的又一方面，提供一種可通過如上文中所描述方法獲得的產品。本發明的另一方面包括羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物在水中的穩定溶液。可以通過如ich(國際協調會議)指導原則中規定的監測降解產物的形成來評價本發明製劑的適合性。通過在特定條件下針對特定時間段對產物降解進行分析確定該產品的可能的保質期和儲存條件。本發明的其它方面包括：1.一種包含噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上的含羅蘇伐他汀鈣層的藥物製劑，所述含羅蘇伐他汀鈣層以在大約1:8至2:1之間的比率包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物。2.如1中定義的藥物製劑，其中含羅蘇伐他汀鈣層還包含穩定劑。3.如1或2中定義的藥物製劑，其中在用含羅蘇伐他汀鈣層進行噴霧包衣之前，用第二包衣聚合物的亞包衣材料對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣。4.如3中定義的藥物製劑，其中第一包衣聚合物與第二包衣聚合物是相同的。5.如以上定義的藥物製劑，其中用第三包衣聚合物的外包衣材料對含羅蘇伐他汀鈣層進行進一步包衣。6.如5中定義的藥物製劑，其中所述外包衣材料還包含著色劑和/或遮光劑。7.如5或6中定義的藥物製劑，其中第三包衣聚合物與第二包衣聚合物是相同的。8.一種用於形成1至7中任一項定義的製劑的方法，所述方法包括將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上。本發明的其它方面還包括：1.一種用於形成包含含羅蘇伐他汀鈣層的藥物製劑的方法，所述方法包括將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在片芯、微丸芯或顆粒芯上。2.如項目1所述的方法，包括：a)用第二包衣聚合物的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣；以及b)將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在經包衣的片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層。3.如項目1或2所述的方法，包括：a)任選地，用第二包衣聚合物的亞包衣層對片芯、微丸芯或顆粒芯進行包衣；b)將包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物的水溶液噴霧包衣在(任選地包衣的)片芯、微丸芯或顆粒芯上，以提供含羅蘇伐他汀鈣層；以及c)用包含第三包衣聚合物的外包衣材料對含羅蘇伐他汀鈣層進行包衣。4.如項目1至3中任一項所述的方法，其中所述片芯、微丸芯或顆粒芯包含並非羅蘇伐他汀鈣的活性成分。5.如項目4所述的方法，其中所述芯含有並非選自以下成分中的任意一種或多種的活性成分：煙酸或煙酸類似物、貝特類、二甲雙胍、cetp抑制劑和/或阿司匹林。6.如項目4或5所述的方法，其中所述芯包含選自以下成分的活性成分：磺醯脲類、噻唑烷二酮類、dpp-4抑制劑、sglt-2抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、磷酸二酯酶-3抑制劑、血小板聚集抑制劑、因子xa抑制劑、雙嘧達莫、外周鈣通道阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素ⅱ受體拮抗劑、直接凝血酶抑制劑、輔酶q-10、維生素d1(麥角鈣化醇)、維生素d3(膽鈣化醇)、gpr40激動劑和抗肥胖藥。7.如前述項目中任一項所述的方法，其中所述第一包衣聚合物是hmpc/peg聚合物。8.如前述項目中任一項所述的方法，其中所述第一包衣聚合物還包含穩定劑。9.如項目8所述的方法，其中所述穩定劑是乙酸鈣或bha。10.如項目8所述的方法，其中所述穩定劑是乙酸鈣。11.如前述項目中任一項所述的方法，其中全部的包衣聚合物是hmpc/peg聚合物。12.如項目3至11中任一項所述的方法，其中所述外包衣材料還含有氧化鐵。13.如前述項目中任一項所述的方法，其中所述含羅蘇伐他汀層以在大約1:8至2:1之間的比率包含羅蘇伐他汀鈣和第一包衣聚合物。14.如前述項目中任一項所述的方法，其中所述芯是片芯。15.如前述項目中任一項所述的方法，其中所述芯是微丸芯或顆粒芯。16.如項目15所述的方法，其中對經包衣的微丸芯或顆粒芯進一步處理以形成藥品。17.一種可通過如前述項目中任一項中所述的方法獲得的產品。18.一種包含用包含在hmpc/peg聚合物中的羅蘇伐他汀鈣的層實施噴霧包衣、再用包含hmpc聚合物和氧化鐵的外層實施包衣的片芯、微丸芯或顆粒芯的藥物製劑，其中通過用羅蘇伐他汀鈣和hpmc/peg聚合物的水溶液實施噴霧包衣而將所述含羅蘇伐他汀鈣層包衣到片芯、微丸芯或顆粒芯上。具體實施方式利用帶孔的滾動塗布器對下面所述實施例中的片劑進行包衣，但也可以使用其它藥學上可接受的包衣設備。晶片具有膠囊形狀，並且具有以下的近似尺寸：9.8mm×19.3mm且厚度為大約8mm。在下文中，術語「亞包衣」是指亞包衣層，術語「藥劑包衣」是指含羅蘇伐他汀鈣層，術語「表面包衣」是指外包衣層。實施例1表1實施例1配方每片(mg)晶片1200opadryys-1-10925a60水740用包含opadryys-1-10925a和水的混合物對晶片進行包衣。以70g/min的速率進行184分鐘的噴霧，進口溫度為70-72℃。實施例2表2每片(mg)晶片1200opadryⅱ85f1925060水740用包含opadryⅱ85f19250和水的混合物對晶片進行包衣。以70g/min的速率進行160分鐘的噴霧，進口溫度為70-73℃。實施例3表3亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a166.4水3972.8表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1484opadry03b9452372.3水891.7用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率進行330分鐘的噴霧，進口溫度為56.0-61.9℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率進行70分鐘的噴霧，進口溫度為60.8-62.5℃。實施例4表4亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a166.4水3972.8表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1480opadry03b9452372.3水891.7用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施342分鐘的噴霧，進口溫度為69.1-72.7℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施50分鐘的噴霧，進口溫度為52.2-58.5℃。實施例5表5亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a166.4bha0.52乙醇usp4.68水3967.6表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1482opadry03b9452372.3水891.7用藥劑、opadryys-1-10925a、bha-乙醇溶液和水的混合物對包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施340分鐘的噴霧，進口溫度為58.4-61.0℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施65分鐘的噴霧，進口溫度為62.0-65.1℃。實施例6表6亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a166.4bha0.52乙醇usp4.68水3967.6表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1481opadry03b9452372.3水891.7用藥劑、opadryys-1-10925a、bha-乙醇溶液和水的混合物對包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施360分鐘的噴霧，進口溫度為66.0-73.6℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施68分鐘噴霧，進口溫度為57.0-59.1℃。實施例7表7亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1285藥劑20.8opadryⅱ85f19250166.4水3972.8表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1475opadryⅱ85f9431772.3水891.7用藥劑、opadryⅱ85f19250和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施307分鐘的噴霧，進口溫度為56.5-66.1℃。在藥劑包衣完成後，用由opadryⅱ85f94317和水所組成的表面包衣系統對這些片劑進行包衣。以15g/min的速率實施54分鐘的噴霧，進口溫度為59.2-69.9℃。實施例8表8亞包衣每片(mg)如實施例2藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1285藥劑20.8opadryⅱ85f19250166.4水3972.8表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1476opadryⅱ85f9431772.3水891.7用藥劑、opadryⅱ85f19250和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施330分鐘的噴霧，進口溫度為68.0-76.8℃。在藥劑包衣完成後，用由opadryⅱ85f94317和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施48分鐘的噴霧，進口溫度為65.0-72.6℃。實施例9表9亞包衣每片(mg)如實施例2藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1285藥劑20.8opadryⅱ85f19250166.4bha0.52乙醇usp4.68水3967.6表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1488opadryⅱ85f9431772.3水891.7用藥劑、opadryⅱ85f19250、bha-乙醇溶液和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施290分鐘的噴霧，進口溫度為54.9-65.4℃。在藥劑包衣完成後，用由opadryⅱ85f94317和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施50分鐘的噴霧，進口溫度為64.5-70.5℃。實施例10表10亞包衣每片(mg)如實施例2藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1285藥劑20.8opadryⅱ85f19250166.4bha0.52乙醇usp4.68水3967.6表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1461opadryⅱ85f9431772.3水891.7用藥劑、opadryⅱ85f19250、bha-乙醇溶液和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施330分鐘的噴霧，進口溫度為67.8-75.7℃。在藥劑包衣完成後，用由opadryⅱ85f94317和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施62分鐘的噴霧，進口溫度為66.0-70.3℃。實施例11表11亞包衣每片(mg)晶片1228opadryys-1-10925a86.4水1065.6藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1310藥劑10.4opadryys-1-10925a83.2水1986.4表面包衣每片(mg)無表面包衣用包含opadryys-1-10925a和水的混合物對該晶片進行包衣。以15g/min的速率實施119分鐘的噴霧，進口溫度為65.9-68.9℃。然後，利用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施180分鐘的噴霧，進口溫度為61.5-68.0℃。實施例12表12亞包衣每片(mg)晶片1228opadryys-1-10925a111水1369藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1342藥劑10.4opadryys-1-10925a83.2水1986.4表面包衣每片(mg)無表面包衣用包含opadryys-1-10925a和水的混合物對晶片進行包衣。以15g/min的速率實施140分鐘的噴霧，進口溫度為59.4-65.0℃。然後，利用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施175分鐘的噴霧，進口溫度為62.0-68.1℃。實施例13表13亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a20.8水4118.4表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1325opadry03b9452326.7水1041.3用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施311分鐘的噴霧，進口溫度為62.4-70.5℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施60分鐘的噴霧，進口溫度為67.0-72.3℃。實施例14表14亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a83.2水4056表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1385opadry03b9452326.7水1041.3用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施306分鐘的噴霧，進口溫度為63.3-73.1℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施60分鐘的噴霧，進口溫度為54.5-70.8℃。實施例15表15亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a10.4水4128.8表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1326opadry03b9452325水975用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施435分鐘的噴霧，進口溫度為66.0-71.7℃。在藥劑包衣完成後，由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施90分鐘的噴霧，進口溫度為64.5-68.8℃。實施例16表16亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a20.8水4118.4表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1335opadry03b9452325水975用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施435分鐘的噴霧，進口溫度為66.0-74.4℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施85分鐘的噴霧，進口溫度為66.5-69.7℃。實施例17表17亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a31.2水4108表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1349opadry03b9452325水975用藥劑、opadryys-1-10925a和水的混合物對包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施438分鐘的噴霧，進口溫度為66.7-71.1℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施95分鐘的噴霧，進口溫度為66.0-70.0℃。實施例18表18亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a20.8乙酸鈣6.6水4118.4表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1335opadry03b9452325水975用藥劑、乙酸鈣、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施390分鐘的噴霧，進口溫度為66.4-68.0℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對片劑進行包衣。以15g/min的速率實施70分鐘的噴霧，進口溫度為67.5-73.7℃。實施例19實施例19亞包衣每片(mg)如實施例1藥劑包衣每片(mg)亞包衣的片1293藥劑20.8opadryys-1-10925a20.8氫氧化鈉0.8水4117.6表面包衣每片(mg)藥劑包衣的片1337opadry03b9452325水975用藥劑、氫氧化鈉溶液、opadryys-1-10925a和水的混合物對經包衣的晶片進行包衣。以15g/min的速率實施390分鐘的噴霧，進口溫度為67.0-68.5℃。在藥劑包衣完成後，用由opadry03b94523和水所組成的表面包衣系統對該片劑進行包衣。以15g/min的速率實施70分鐘的噴霧，進口溫度為69.0-75.0℃。內酯形成(%w/w)以下的穩定性信息說明了本發明製劑的穩定性。當前第1頁12