製備胍衍生物的方法
2023-10-17 22:12:29
專利名稱：製備胍衍生物的方法
技術領域：
本發明是關於製備式I的胍衍生物的方法，
式中R1是C1-C8亞烷基或二價的含有5-10個碳原子的環脂族基，R2是H或C1-C8烷基，或R1和R2與其連接的N原子一起表示5-或6-員Z-取代的環，Z是COOR3、SO2OR3或PO(OR3)(OR4)，R3在各種情況下分別各自是H、一個等價的鹼金屬或鹼土金屬，R4是H、一個等價的鹼金屬或鹼土金屬、或C1-C6烷基，和R5和R6分別各自是H或C1-C8烷基，該方法包括將式II的氨基腈衍生物
式中R5′和R6′分別各自是H、等價的鹼金屬或鹼土金屬或C1-C8烷基，與式III的胺反應，
式中R1、R2和Z含義如上。
本發明特別是關於從氨基腈或其鹽和肌氨酸鹽製備肌酸的方法。
式I的胍化合物廣泛分布在自然界中。這類物質的重要代表，例如精氨酸和肌酸之類的化合物。肌酸在脊椎動物肌肉組織中特別以肌酸磷酸鹽形式存在，並在細胞中作為能量載體起著重要作用。肌酸日益用作食物補充以提高身體的效能。肌酸還用於治療以尿中肌酸分泌高為特徵的肌肉功能紊亂。
EP-A 0754679描述通過氨基腈與肌氨酸鈉或肌氨酸鉀反應製備肌酸的方法。所述反應間歇式進行，據說反應一般在2-5小時後完成。間歇法有缺點，因為以含水懸浮液形式得到的批量反應產物像其生產方式一樣需間歇式處理或臨時存放在攪拌緩衝罐中。間歇式合成人力密集並易受誤差影響。此外，因為飽含肌酸的洗滌水未循環到所述工藝過程中，結果產率降低而不能令人滿意。
本發明的目的是開發本文開始時所述方法，用簡單的方式以高純度和高收率連續地得到式I的胍衍生物。
我們發現在式I胍衍生物的晶種存在下，式II氨基腈衍生物與式III胺連續結合能達到上述目的。「連續結合」意思是反應物的加入要以下述方式，即如果合適的話，除了開始階段外，反應混合物中反應物的濃度比例在反應時間內基本不變。特別是在一種反應物首先引入而另一種反應物在很長一段時間內計量加入時情況就不是這樣。
上述新方法使用式II的氨基腈衍生物。對於氨基腈和其鹽來說，可從市場買到，其合成方法熟練技術人員是熟知的。
式I中R5和R6分別各自是H、支鏈或無支鏈C1-C8烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基，優選C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。優選R5＝R6＝H。
式II中R5′和R6′其含義分別如R5和R6所述，還可以是等價的鹼金屬或鹼土金屬。特別優選R5′＝R6′＝H或R5′＝H或R6′＝鹼金屬或R5′和R6′一起是鹼土金屬，特別是鈣。
氨基腈最優選是式II的氨基腈衍生物。
使用的另一原料是式III的胺。R1是支鏈或無支鏈的C1-C8亞烷基，優選亞甲基、亞乙基、正亞丙基、1-甲基亞乙基、正亞丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、正亞戊基、1-甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、3-甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、正亞己基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1-甲基亞戊基、2-甲基亞戊基、3-甲基亞戊基、4-甲基亞戊基、1，1-二甲基亞丁基、1，2-二甲基亞丁基、1，3-二甲基亞丁基、2，2-二甲基亞丁基、2，3-二甲基亞丁基、3，3-二甲基亞丁基、1-乙基亞丁基、2-乙基亞丁基、1，1，2-三甲基亞丙基、1，2，2-三甲基亞丙基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、正亞庚基、正亞辛基，或二價的含有5-10個碳原子的環脂族基，例如，1，2-、1，3-、1，4-環亞己基，1，2-或1，3-環亞戊基，或下列結構的基團
式中n和m可以是數值0，1或2，條件是n和/或m不是0。所述環脂族基可以是順式或反式構型。優選C1-C6亞烷基，例如亞甲基和亞乙基。
R1基可以被一個或多個(例如1-3個)取代基取代，所述取代基選自視需要加以保護的氨基、羥基或氰基。
R2是H或C1-C8烷基，優選H、甲基或乙基。
Z是COOR3、SO2OR3，或PO(OR3)(OR4)，其中R3在各種情況下分別各自是H、鹼金屬，例如鈉或鉀，或一個等價的鹼土金屬，例如鈣，而R4是H、鹼金屬，一個等價的鹼土金屬或C1-C6烷基。
式III的胺優選氨基羧酸、氨基磺酸或氨基磷酸或其鹽。肌氨酸，特別是肌氨酸鈉或肌氨酸鉀，和甘氨酸、牛磺酸或4-氨基甲基環己烷羧酸特別優選。
根據本發明，在式I的胍衍生物晶種存在下，式II氨基腈與式III胺連續地互相接觸。因此例如，可優選使水溶液形式氨基腈衍生物物流，與晶種混合，得到的懸浮液可與式III的胺，優選水溶液形式的所述胺反應。另一方面，式III的胺可與晶種混合，然後與氨基腈衍生物混合。另一個可供選擇的方法是將晶種配製成懸浮液，再將式II的氨基腈衍生物和式III的胺與懸浮的晶種混合。
所用式II的氨基腈衍生物與式III的胺的摩爾比優選2∶1-1∶2，特別是0.8∶1-1.1∶1。
所述新反應一般在水介質，例如水本身，或水與其混溶的有機溶劑的混合物中進行，所述有機溶劑，例如是甲醇或乙醇之類的醇、丙酮或THF。式II的氨基腈衍生物和式III的胺可以以水或所述水混溶的溶劑或其混合物中的溶液形式使用。
該新反應優選在pH 8-12，特別是9-10下進行。為了保持pH在所述範圍內，根據使用的式II的氨基腈衍生物和式III的胺的性質，一般必須將酸或鹼引入所述反應介質中。
合適酸的例子是有機酸，例如甲酸、乙酸，和無機酸，例如鹽酸、硫酸和磷酸，而特別是氣體或固體形式的二氧化碳。
調節pH用的合適的鹼具體是NaOH、KOH、LiOH或Ca(OH)2。
引入酸或鹼可以根據需要加以控制。為此目的，反應介質當時的pH值，通過連續操作pH測定儀測定，並與預設的pH比較，加入校正pH所需之量的酸或鹼。測定的pH例如可以以電信號形式提供，並用電子數據處理器與預設值比較，所述電子數據處理器可自動計算所需的酸和鹼量並控制計量系統。
有關酸計量的特別優選實施方案中，通過向式III胺的水溶液中加入二氧化碳來調節pH值，用所述溶液與氨基腈衍生物反應。例如用通入CO2氣體或加入乾冰而引入二氧化碳。其中，使用的式III胺溶液的pH高於反應介質希望的pH情況下該方案特別優選。一個例子是由肌氨腈鹼水解製備的、且通常含有或多或少過量鹼的肌氨酸/肌氨酸鹽的工業級溶液。在加入二氧化碳的胺溶液中，建立了與相應的氨基甲酸酯的平衡。在與式II的氨基腈反應時，釋放的氫氧根離子被氨基甲酸酯再裂解基本消耗掉，以至該體系是自緩衝的，而不必外部pH控制。在該情況下，式III的胺是肌氨酸鈉或肌氨酸鉀的水溶液，後者可以用二氧化碳調節，例如調至pH 8-12，特別是9-10，並連續地與式II的氨基腈衍生物(例如氨基腈)結合。
所述新方法優選在溫度+20-150℃，優選40-100℃，特別是在60-80℃下進行。式II的氨基腈衍生物與式III的胺之間的反應是微放熱反應。因此，為了保持上述溫度通常需要加熱反應介質。加熱反應介質宜於用熱交換器進行。另一種方法是將部分反應介質用泵通過溫度控制區連續地循環。該新方法中，反應器中的停留時間一般是0.5-48小時，優選2-36小時，特別優選4-24小時。
所述新方法可以在高壓、大氣壓或減壓下進行，例如降至10mbar絕對壓力下進行。一般優選大氣壓下進行。為了從反應混合物中分離作為反應副產物生成的氨減壓是有利的。
所述新方法中，在式I的胍衍生物的晶種存在下，式II的氨基腈與式III的胺連續的結合。逐漸形成胍衍生物的結晶，可以連續地或間歇地分離出。
常規反應器，例如特別是連續的攪拌反應器或串聯的攪拌反應器，對實施所述新方法是合適的。這樣的反應器可保證反應物在反應室中充分混合。
連續法的優點是溶於反應介質中的是濃度基本不變的反應物和基本恆量的式I胍衍生物。用該方法可以保持基本上不變的可控制的超飽和程度，並可控制式I胍衍生物的結晶速度。控制式I胍衍生物結晶速度意味著可以得到具有基本上均勻的顆粒分布和平均粒度(例如150μm以上)的高純度產物。這樣可以降低懸浮液在過濾器中的阻力，例如其值可小於10×1012mPas·m-2，達到可實施的過濾時間。得到的結晶通常具有足夠高的純度，這樣若適當的話，可在洗滌後，但不進一步提純的情況下使用，例如可作為食品補充劑。
在特別優選的實施方案中，反應在反應室中進行，向其中連續地引入式II的氨基腈衍生物和式III的胺，並從其中連續地分離出式I胍衍生物，優選以結晶懸浮液形式分出。適合以水溶液形式引入式II的氨基腈衍生物和/或式III的胺。式I的胍衍生物結晶必須總是存在於反應室中作為晶種。例如有控制地分離出晶體，這樣在反應室中保留一些晶體作為晶種便可保持這種狀態。
但是，為了得到預定的均勻大小分布的產物，優選將懸浮液形式的式I胍衍生物晶種連續地引入反應室中。所引入晶種的平均晶體粒度和/或晶體粒度分布，可與分離出的晶體不同。
作為產物分離出的式I的胍衍生物晶體可按大小分級，得到細物料級分和粗物料級分，細物料級分作為晶種返回反應室，而粗物料級分作為產物從工藝過程中分離出。適合作為晶種的細物料級分實際粒度分布例如1-小於100μm。粗物料級分實際粒度分布例如100μm-500μm。晶體大小分級可以懸浮液形式或幹態進行。為了以幹態分級，將結晶預先從母液中移出並乾燥。用篩分等方法得到的細物料部分可以懸浮於含水介質中，用於返回反應室。大小分級合適的設備例子是懸液分離器和溼格篩。分級晶體合適的設備例子是旋風分離器或篩子。
式III的胺優選以水溶液形式使用，所述水溶液濃度例如85-15％，特別是70-30％(重量)。合適溶液的例子是市場上可買到的肌氨酸鈉水溶液，其含量40％(重量)和純度85-90％(重量)。
將式II的氨基腈衍生物和/或式III的胺或其水溶液，以及若適合的話，將需要的酸或鹼以下述方式引入反應介質中將部分反應介質從反應室中移出，與氨基腈衍生物和/或胺和/或酸或鹼混合，然後再返回反應室。移出、混合和返回，優選用泵抽送反應介質，通過計量區和混合區連續地進行，將氨基腈衍生物和/或胺或其水溶液和/或酸加入混合區中。可以以該方式調節需要的濃度。用該方式可以避免局部濃度峰值和pH變化。
將以產物流形式分離出的式I胍衍生物結晶的再懸浮液進行常規處理，例如過濾或離心分離，從母液中分離出產物。適合的設備，例如壓濾器、帶式真空過濾器、轉鼓式過濾器和乳油分離器對熟練技術人員均是熟知的。分離後的母液從工藝過程中排放出例如棄去。排放掉剩餘的母液是為避免所用的式II氨基腈衍生物和/或式III胺中的副產物和雜質體系聚集。
從母液中分離出的結晶例如可以用冷水或熱水洗滌。為此目的，可以將結晶懸浮於洗滌介質中，然後從其中分離。本發明的優選方案中，將洗滌所得式I胍衍生物結晶產生的洗滌介質循環使用。例如可以將所述洗滌介質用於預稀釋或溶解所述氨基腈衍生物或胺。所述洗滌介質也可以用於稀釋反應混合物。一方面，這樣能使水消耗限制到最少，另一方面，可將洗滌產物時溶於洗滌介質中的部分式I胍衍生物返回反應室，並保留在總系統中。
從母液中分離出的式I胍衍生物結晶，如果合適的話，可以洗滌後用常規方法乾燥。合適設備的例子是氣流乾燥器或流化床。結晶適合乾燥至結晶水形式的未結合水含量5-0％(重量)，優選2.5-0％(重量)為止。在特殊情況下可以優選將從母液中分離後得到的溼晶體塊與預先乾燥的物料混合以避免乾燥中結塊。合適的回收乾燥物料的測量法，對熟練技術人員是已知的。
根據溫度和環境溼度，無水形式或水合物是式I胍衍生物熱力學上最穩定的形式；如果合適的話，得到亞穩態結構的含有不同組成的其他水合物。對肌酸而言，一水合物是市場上出售的常用形式；必須注意，如果合適的話，乾燥中要避免用熟練技術人員已知的方法進行不需要的過分乾燥。
從母液中分離，洗滌和乾燥諸步驟優選在適合該目的的設備中連續地進行。
本發明現以下面實施例詳細說明。
實施例-肌酸晶體存在下連續的肌酸合成在75℃下將150ml飽含肌酸的洗滌水和1g肌酸一水合物引入雙壁玻璃反應器中。然後同時和連續地計量加入下列物流(i)-(iii)(i)以1.5ml/min加入前試驗中得到的合併洗滌液；(ii)以1.833ml/min加入水溶液，體積5500ml，是將約550g二氧化碳氣通入5375ml濃度40％肌氨酸鈉鹽的工業級溶液製備的；這樣在75℃下pH＝9。這相當於平均停留時間10小時內計量加入4.8mol前體；(iii)以0.525ml/min加入濃度50％ 15℃的氨基腈水溶液，相當於在平均停留時間10小時內加入4.0mol前體。
劇烈攪拌反應器，內部溫度用恆溫器保持在75℃，設定恆定pH約10.0。在混合物剛達到體積2300ml時，就通過閥每次放出約100ml產物懸浮液。50小時後，將保留在反應器中的35℃體積2300ml的懸浮液冷卻，在表壓1.5bar壓力下使其通過燒結金屬絲布複合板；壓濾器中的阻力是2×1.012mPas·m-2。反應器用400ml飲用水漂洗，同時回收濾餅；在表壓0.5bar壓力下吹乾10分鐘。將殘留物懸浮於飲用水中兩次每次350ml，每次劇烈攪拌30分鐘；其間可吸乾至剩餘水含量10％。最後含有約50％固體的懸浮液在室溫下用飽含水的空氣抽吸過濾一夜直到肌酸以一水合物形式保留。得到450g(3.0mol)H2 N-C(＝NH)-NMe-CH2-COOHXH2O，相應收率，以肌氨酸鈉為基礎計是62.5％，以氨基腈為基礎計是75％。用HPLC和滴定法測定的所需產物含量大於99.5％，硫酸化灰分小於0.1％；乾燥中未發生產物結塊。
權利要求
1.製備式I胍衍生物的方法，
式中R1是C1-C8亞烷基或二價的含有5-10個碳原子的環脂族基，R2是H或C1-C8烷基，或R1和R2與其連接的N原子一起表示5-或6-員Z-取代的環，Z是COOR3、SO2OR3或PO(OR3)(OR4)，R3在各種情況下分別各自是H、一個等價的鹼金屬或鹼土金屬，R4是H、一個等價的鹼金屬或鹼土金屬或C1-C6烷基，和R5和R6分別各自是H或C1-C8烷基，該方法包括將式II的氨基腈衍生物，
式中R5′和R6′分別各自是H、等價的鹼金屬或鹼土金屬或C1-C8烷基，與式III的胺反應，
式中R1、R2和Z如上述含義，其中，在式I胍衍生物晶種的存在下，使式II的氨基腈衍生物與式III的胺連續地結合。
2.根據權利要求1的方法，其中反應在反應室中進行，該反應室中連續地引入式II的氨基腈衍生物和式III的胺，並從其中連續地分出式I的胍衍生物結晶。
3.根據權利要求2的方法，其中式I的胍衍生物晶種連續地引入反應室中。
4.根據權利要求3的方法，其中分出的晶體進行大小分級，得到細物料級分和粗物料級分，細物料級分作為晶種返回反應室，而粗物料級分作為產物從工藝過程中移除。
5.根據上面權利要求任一項的方法，其中得到的式I胍衍生物結晶用含水介質洗滌，而洗滌介質全部或部分再返回工藝過程中。
6.根據上面權利要求任一項的方法，其中反應在pH 8-12下進行。
7.根據權利要求6的方法，其中pH用CO2調節。
8.根據上述權利要求任一項的方法，其中反應在溫度20-150℃下進行。
9.根據上述權利要求任一項的方法，其中使用工業級純度的式II氨基腈衍生物和/或式III的胺。
全文摘要
本發明描述了製備胍衍生物,特別是肌酸的方法,需要在胍衍生物結晶存在下使氨基腈衍生物與伯胺或仲胺連續地結合。
文檔編號C07C277/08GK1265392SQ0010231
公開日2000年9月6日 申請日期2000年2月12日 優先權日1999年2月11日
發明者K·凱塞爾, M·克魯格, T·博根斯泰特, G·舍爾 申請人:Basf公司