左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法

2023-10-17 14:31:34 2

專利名稱：左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學領域，具體地說是一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大成功，日本第一製藥公司開發的氧氟沙星及左旋氧氟沙星就是其中的優秀品種。左旋氧氟沙星，英文名Leovfloxacin，分子式C18H20FN3O4·1/2H2O，結構式如下 氧氟沙星，英文名Floxacin，分子式C18H20FN3O4，結構式如下 左氧氟沙星的合成主要有以下三種方法1、拆分法包括高壓液相拆分EP206283(1986)和酶拆分(K，Sakano，AginaBiol.chem.1987，51，1265)該法不適宜工業化生產；2、由四氟苯甲酸開始經7步反應，製備左旋氧氟沙星UP4777253(1988)；3、以三氟硝基苯為原料製得。EP36841(1990)、EP273399(1988)。
其中方法2的成環合成法，是目前採用的較為普遍的工業化合成方法。該方法的合成路線如下圖所示
在上述合成路線中，當DL-氨基丙醇與2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(下面簡稱為化合物(V))反應，採用相似的方法，就可以製得氧氟沙星，合成路線如下
在上述的二條合成路線中，由化合物(V)合成最終產物(左旋氧氟沙星和氧氟沙星)的這段路線，其先同時形成兩個環，然後水解，最後在10位上N-甲基哌嗪基，該段合成路線存在以下缺點1)由於反應各步的溶劑不同(一般採用N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基亞碸和水)，無法在同一反應器中連續操作，需分四步操作，固體轉移量大，粉塵多，且難以保證溶劑得到滿意的同收套用率；2)為了滿足同時上兩個環，反應不太容易進行，使製備時的溫度為120-150℃，時間為4-5hr，高溫下的反應時間長，容易發生副反應，產品質量和外觀會受到影響；3)需要大量的冰乙酸，生產成本大，水解反應時間長5-6hr，溶解困難，不容易水解完全，反應後分離困難，並且對環境的影響較大。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷，提供一條從化合物(V)快速合成左氧氟沙星和氧氟沙星的工藝路線，縮短反應時間，簡化工藝。
本發明的技術方案是這樣的左旋氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特徵在於a)在化合物(V)粗品中加入溶劑，冷凍滴加L-氨基丙醇，然後保溫至轉化完全後，加鹼，在50-90℃下反應，反應完畢後，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應1-3小時後減壓回收N-甲基哌嗪，反應溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時，結束反應，將反應液傾入水中，攪拌，冷卻過濾得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶並-[1，2，3，-de][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(下面簡稱為化合物(IX))；b)往化合物(IX)中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用鹼液調PH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得左旋氧氟沙星。
氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特徵在於a)在化合物(V)粗品中加入溶劑，冷凍滴加DL-氨基丙醇，然後保溫至轉化完全後，加鹼，在50-90℃下反應，反應完畢後，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應1-3小時後減壓回收N-甲基哌嗪，反應溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時，結束反應，將反應液傾入水中，攪拌，冷卻過濾得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶並-[1，2，3，-de][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(下面簡稱為化合物(X))；b)往化合物(X)中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用鹼液調PH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得氧氟沙星。
從化合物(V)製備左旋氧氟沙星的反應歷程如下
實際的反應式如下 同理可製得氧氟沙星
上述的製備方法，先在低溫下(60-70℃)上第一個環，接著上甲基哌嗪基，然後在高溫(120-130℃)下上第二個環，最後水解。由於採用上述的分步成環法(完全不同於現有技術的同步成環法)，即在兩個不同的溫度形成二個環，本發明使高溫階段的反應時間短(0.1-1.0小時)，大部分反應時間處於60-80℃的低溫階段，產品質量和外觀有了明顯的改善。由於從化合物(V)製備化合物(IX)或(X)的反應過程中使用的是同一種溶劑，這三個反應過程可以在同一反應器中一步完成，所以本發明所涉及的從化合物(V)製備最終產物實際上是二步反應，縮短了反應時間，在反應完畢後可集中回收溶劑並套用，降低了生產成本。此外，由於先上甲基哌嗪基後水解，水解在全溶解狀態下完成，更容易水解完全，極大地縮短了反應時間。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法，溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)或N，N-二甲基亞碸(DMSO)，不同的溶劑對反應的收率有影響。
所述的左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法，a步中的鹼為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。
本發明提供了一種左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法，具有以下有益效果1)通過控制反應的溫度，先上第一個環，接著上甲基哌嗪基，再上第二個環，最後進行水解，反應容易進行，縮短了高溫時間和整個反應時間；2)反應過程中使用同一種溶劑，化合物(V)製備化合物(IX)或(X)可以在同一反應器內一步完成，操作方便，縮短了反應步驟，簡化了工藝；3)方便進行集中回收溶劑並套用，且有很好的回收套用率，降低了生產成本；4)水解快速且完全；5)由於高溫時間短，產品質量和外觀有了明顯的改善。
具體實施例方式
實施例1a)化合物(IX)的製備在500ml的三頸瓶中投入60.0g化合物(V)、150ml DMF，冷凍至0℃，滴加14.0g L-氨基丙醇，然後保溫0.5小時後，加入45.0gK2CO3，60-70℃反應3小時，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃攪拌反應2小時後減壓回收N-甲基哌嗪。升高反應溫度至120-130℃，0.5小時後，反應結束，反應液傾入裝有500ml水的1000ml燒杯中，攪拌，即有白色固體析出，冷卻過濾、乾燥得43.0g化合物(IX)，收率57.9％。
b)左旋氧氟沙星(I)的製備在500ml的三頸瓶中依次投入a步中得到的50.5g化合物(IX)、150ml水、50ml濃鹽酸，攪拌回流半小時，固體完全溶解，反應結束。溶液稍冷後加入150ml水與30.0gNaOH配製的鹼液調PH為7.0，然後用50ml/次×5次的氯仿萃取，合併濃縮氯仿層，得38.5g左旋氧氟沙星，收率94.2％。
實施例2與實施例1的不同之處在於，採用異戊醇作為溶劑，加入的鹼為碳酸氫鈉，a步得到的收率為45.7％，b步得到的收率為92.3％。
實施例3a)化合物(X)的製備在500ml的三頸瓶中依次投入60.0g化合物(V)、150mlDMF，冷凍至0℃，滴加14.0g DL-氨基丙醇，然後保溫0.5小時後，加入45.0gK2CO3，60-70℃反應3小時，母液中加入30.0g N-甲基哌嗪，70-80℃攪拌反應2小時後減壓回收N-甲基哌嗪。升高反應溫度至120-130℃，0.5小時後，反應結束，反應液傾入裝有500ml水的1000ml燒杯中，攪拌，即有白色固體析出，冷卻過濾、乾燥得45.0g，收率60.6％。
b)氧氟沙星(XI)的製備在500ml的三頸瓶中依次投入a步中得到的52.0g固體化合物、150ml水、50ml濃鹽酸，攪拌回流半小時，反應結束。溶液稍冷後加入400ml乙醇，即析出大量白色固體，攪拌冷凍後過濾、乾燥得41.5g氧氟沙星，收率97.1％。
實施例4與實施例3的不同之處在於，採用二甲苯作為溶劑，加入的鹼為吡啶，a步得到的收率為23.7％，b步得到的收率為94.6％。
權利要求
1.文件來源電子申請
2.收文日期2004-6-22
3.申請號
4.權利要求項權利要求1左旋氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特徵在於a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加L-氨基丙醇，然後保溫至轉化完全後，加鹼，在50-90℃下反應，反應完畢後，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應1-3小時後減壓回收N-甲基哌嗪，反應溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時，結束反應，將反應液傾入水中，攪拌，冷卻過濾得S-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶並-[1，2，3，-de][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的產物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用鹼液調PH為7.0，加入氯仿萃取，濃縮萃取層即得左旋氧氟沙星。權利要求2根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於所述的溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基亞碸。權利要求3根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於a步中的鹼為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。權利要求4氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特徵在於a)在2-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加DL-氨基丙醇，然後保溫至轉化完全後，加鹼，在50-90℃下反應，反應完畢後，母液中加入N-甲基哌嗪，55-95℃攪拌反應1-3小時後減壓回收N-甲基哌嗪，反應溫度升至120-130℃保溫0.1-1.0小時，結束反應，將反應液傾入水中，攪拌，冷卻過濾得9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧--2，3-二氫-7H-吡啶並-[1，2，3，-de][1，4]苯並噁嗪-6-羧酸乙酯；b)往a步所得的產物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用鹼液調PH為7.0，加入氯仿萃取，濃縮萃取層即得氧氟沙星。權利要求5根據權利要求4所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於所述的溶劑為異戊醇、二甲苯、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺或N，N-二甲基亞碸。權利要求6根據權利要求4所述的左旋氧氟沙星的製備方法，其特徵在於a步中的鹼為碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。□
全文摘要
本發明涉及抗感染藥物左旋氧氟沙星和氧氟沙星的製備方法，是以四氟苯甲酸為原料的合成法，其特徵在於在2－(2，3，4，5－四氟苯甲醯基)－3－乙氧基－丙烯酸乙酯粗品中加入溶劑，冷凍滴加L－氨基丙醇或DL－氨基丙醇，然後保溫至轉化完全後，加鹼，在50－90℃下反應，反應完畢後，母液中加入N－甲基哌嗪，55－95℃攪拌反應1－3小時後減壓回收N－甲基哌嗪，反應溫度升至120－130℃保溫0.1－1.0小時，結束反應，將反應液傾入水中，攪拌，冷卻過濾；過濾物中加入水、酸，攪拌回流至水解完全，用鹼液調pH為7.0，加入萃取劑萃取，濃縮萃取層即得。本方法縮短了反應步驟，簡化了工藝，方便集中回收溶劑並套用。
文檔編號C07D241/04GK1594320SQ200410155139
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月22日 優先權日2004年6月22日
發明者張衛東, 楊朱紅, 潘一斌, 葉偉東, 梁賽紅 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠