κ阿片樣受體肽的N-氧化物的製作方法

2023-10-05 00:29:54

專利名稱：：κ阿片樣受體肽的N-氧化物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及某些合成肽醯胺的代謝物和某些合成肽醯胺的N-氧化物，包括作為高度選擇性k受體激動劑並表現出很少或者沒有細胞色素p450抑制活性(如CYP3A4抑制活性)的這類化合物。
背景技術：
：k阿片樣受體(KOR)存在於大腦、脊髓中和主要感官傳入神經的中樞端、外周端和胞體(軀幹和內臟)以及免疫細胞上。位於大腦的KOR已顯示出介導通常稱之為k激動劑的分子的中樞鎮痛作用，所述分子激活這些KOR。該發現引發許多嘗試(即來自於Upjohn的螺朵林和來自於Parke-Davis的依那朵林)以開發穿透大腦的非肽k激動劑用作原始的鎮痛藥，這將避免作用於p阿片樣受體(MOR)的嗎啡類似物的所不希望的副作用(便秘、呼吸抑制、依賴性和成癮)。在動物和人類中均已明確了這類化合物具有鎮痛活性以及不存在P阿片樣副作用。然而，一些全身性k激動劑還顯示出誘導特定副作用，如通過位於大腦的k受體所介導的多尿、鎮靜和焦慮，這將導致其發展的中止。除這些中樞介導的鎮痛之外，位於外周神經或脊髓中的KOR的刺激也可引起鎮痛。然而，不管是外周KOR還是脊髓KOR均與全身性k激動劑的任何副作用無關。因此，只要能產生不進入大腦的k受體阿片樣5激動劑(在外周或脊髓施用之後)，應當有可能獲得安全的原始性鎮痛劑。現在認為對KOR具有選擇性的肽類阿片樣激動劑對於此目的是理想的，這是因為它們很可能在外周或脊髓施用後至多僅能很少地進入大腦；因此，它們有望避免中樞副作用。美國專利第5,610,271號公開了能結合於KOR的含有四個D-異構體胺基酸殘基的四肽，並且美國專利第5,965,701號公開了具有長持續時間的外周活性的某些合成肽。胃腸外(靜脈內(i.v.)、肌內(i.m.)、皮下(s.c.)、硬膜外、外部或局部)施用途徑可適用於此類化合物，以治療與諸如類風溼性關節炎等炎症，或諸如源自於眼部手術、牙科手術、關節手術、腹部手術、分娩和剖腹產等術後疼痛相關的病症的疼痛。此外，腹部術後症狀(消化道梗阻)的緩解目前被認為是肽類k激動劑的主要治療靶。這些症狀包括諸如脹氣、噁心等蠕動紊亂以及與靈敏性紊亂有關的腸道轉運抑制，如膨脹可能導致的疼痛。這樣的運動障礙被認為是由局部炎症過程引起的神經敏化導致的內臟敏感性先期變化的結果，並且在動物模型中已顯示出阻斷疼痛的化合物能逆轉運動損傷(Riviere等，Gastroenterology,104:724-731，1993)。的確，非肽類k激動劑顯示出產生對試驗性腸梗阻的抗傷害感受作用(antinnociception)，並伴有正常運動功能的恢復。這為開發用於治療術後疼痛和消化道梗阻的非腦穿透性k激動劑提供了理論基礎(Friese等，LifeSciences,60(9):625-634，1997)。因為這樣的k激動劑一般不表現出便秘性或抗轉運性(antitransit)副作用，對於該適應症，它們相比於嗎啡樣化合物具有顯著的優勢。還已經顯示了k激動劑在由輕微局部炎症引起的小腸以及結腸痛覺過敏模型中產生外周抗傷害感受作用(Diop等，Eur.J.Pharm.，271:65-71，1994)。結果，腸易激症候群(IBS)(其包括可能與局部炎症相關的內臟超敏感性導致的放大內臟痛)也是外周k激動劑的靶(Junien和Riviere，AlimentaryPharmacologyandTherapeutics,9:117-126，1995)。除胃腸道之外，表現出牽涉主要感官傳入神經的活化和/或敏化(即局部炎症)的病理學病症的其他內臟也被認為代表這類k受體阿片樣物質的合適靶。可使用k受體阿片樣物質的這些病症的例子包括膀胱炎症(膀胱6炎)導致的失禁、痛經、血管運動性鼻炎、眼部炎症和腎結石或者膀胱結石導致的疼痛。在體細胞組織中已確定k激動劑也通過抑制從主要感官傳入神經中釋放物質P而阻斷神經源性炎症。假設這些活性也存在於胃腸道(GI)和內臟組織之中，預計外周k激動劑在與神經源性炎症相關的疼痛或內臟超敏感性的病症(例如膀胱炎)中具有緩解作用。也已知k阿片樣激動劑作用於免疫系統並在免疫細胞中主要具有抑制作用。其作用包括(i)T細胞依賴性抗體產生的抑制，(ii)有絲分裂原和抗原誘導的淋巴細胞增殖的變化，(iii)自然殺傷(NK)細胞和T細胞介導的細胞毒性的調節；(iv)源自外周血的單核細胞(PBMC)的趨化性，和(v)PBMC功能的改變。在一些對降低免疫應答具有重要意義的具體適應症中，這些作用是令人感興趣的。也已知k阿片樣激動劑能緩解與多種病症相關的搔癢症(g卩，發癢)，例如正在進行血液透析的患者的尿毒症瘙癢症，預計外周作用性k激動劑將可用於治療這些病症。另外，已知k阿片樣激動劑能產生游離水多尿或者促水排洩(aquaresis)。不希望受限於理論，據信該電解質不足的多尿歸因於對腎臟中或位於血腦屏障之外的垂體後葉和/或基底中部下丘腦神經元(basomedialhypothalamicneuron)中的k阿片樣受體的作用，所述作用可導致對加壓素的釋放和/或生物作用的抑制。因此，所述外周作用性k激動劑可用於治療正常血容積低鈉血症(euvolemichyponatremia),-—種在身體血液鈉水平低於正常水平時出現的潛在的危及生命的病症。當身體總水量增加而鈉幾乎不增加時出現的正常血容積低鈉血症最常見的是與諸如不適當的抗利尿激素症候群(SIADH)、腎上腺功能不全、肺紊亂、甲狀腺機能減退、某些癌症等病症和某些藥物(諸如一些抗抑鬱藥)的使用有關。低鈉血症經常起因於高水平的調節體內水鹽平衡的激素精氨酸加壓素(AVP)。這是住院患者中最常見的電解質紊亂並且是最難以治療的疾病之一。當前治療方法著眼於精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑，如考尼伐坦(conivaptan)。然而，因為考尼伐坦具有CYP3A4抑制活性，它不能與強7效的CYP3A4抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、利託那韋和印地那韋)共同施用，因此需要不受該限制的治療劑。本發明的外周作用性k激動劑有望具有改善諸如充血性心力衰竭、肝硬化和導致SIADH的病症等疾病中的鹽水失衡的臨床應用。特別希望的是對KOR表現出高親和力(與MOR相比)，但對細胞色素P450單加氧酶(CYP450)的同工酶/亞型，尤其是對CYP3A4同工酶/亞型具有很少或者不具有細胞色素抑制活性的肽類。這些特性是所希望的，這是因為許多重要藥物相互作用都牽涉這些位於小腸、肝臟、肺、腎臟和大腦的同工酶。藥物代謝分兩個階段進行階段I包括氧化、還原和水解，而階段II包括合成和結合。CYP450同工酶參與階段I中的氧化反應。CYP450藥物相互作用一般起因於以下兩個過程之一抑制和誘導。誘導是指物質刺激所述酶的合成，並提高代謝能力。抑制是指在酶的結合位點的競爭性結合。對CYP450同工酶具有高親和力的藥物將減緩通常通過該酶進行代謝的任何低親合性藥物的代謝，潛在地導致所述藥物在體內累積至毒性水平。CYP3A4是人體內最豐富的CYP450同工酶，並且負責範圍最大的藥物的代謝，所述藥物包括胺碘酮、卡馬西平、阿米替林、萘發扎酮(nefazadone)、舍曲林、各種苯二氮雜卓類、鈣通道阻斷劑、阿司咪唑、特非那定、丁螺環酮、環丙沙星、蘭索拉唑、M也汀類藥物(statins)'和西沙必利。因此，如果患者還服用作為CYP3A4有效抑制劑的藥物，如大環內酯抗生素、氟西汀、氟伏沙明、葡萄柚汁、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑和利託那韋等時，施用這些藥物時必須十分小心。其他重要的CYP450同工酶包括CYP2D6——氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁是該酶的強效抑制劑。通過CYP2D6代謝的藥物包括胺碘酮、氟哌啶醇和司來吉蘭。CYP1A2——紅黴素和氟伏沙明是該酶的強效抑制劑。通過CYP1A2代謝的藥物包括對乙醯氨基酚、阿米替林和普萘洛爾。CYP2C9/10——SSRI抗抑鬱藥、西咪替丁、扎魯司特、'他汀類藥物，、胺碘酮、氟康唑是該酶的強效抑制劑。華法林、非甾族抗炎藥、苯妥英和血管緊張素II受體拮抗劑通過CYP2C9/10代謝。因此，本發明的一個目的是提供對這些CYP450酶具有很少或者沒有抑制活性的的k阿片樣肽，以通過避免與需要抗傷害感受作用或其他治療益處的受試對象服用的其他藥物的潛在、危險的相互作用而提高所述肽的治療應用。
發明內容在一個實施方式中，本發明主要提供了對KOR表現出高選擇性，並且不表現出任何明顯的CYP450酶抑制作用的一類合成肽醯胺。在本發明的一些實施方式中，沒有CYP450酶的明顯抑制作用體現為很少或者沒有表現出肝代謝性酶CYP3A4的抑制活性。在一些實施方式中，本發明提供了包括合成肽醯胺的代謝物的化合物，其中(i)所述代謝物可以由向哺乳動物施用所述肽醯胺而形成，(ii)所述化合物對k阿片樣受體所具有的親和力至少是其對(i阿片樣受體的親和力的l，OOO倍，(m)所述化合物表現出很少或不表現出細胞色素P450酶抑制活性，以及(iv)所述肽醯胺具有下式H-X叫-X叫-X叫-X叫-Q其中，Xaa,選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、Cl或者CH3取代的D-Phe，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Phe，D-Tyr，D-Tic，D-Acp，D-2-Thi，或D-3-Thi;Xaa2選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、Cl、3,4二氯或者CHs取代的D-Phe，D-lNal，D-2Nal，D-Tyr，或D-Trp;Xaa3選自由下列物質組成的組D-Nle，D-Leu，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe，或D-Acp;Xaa4選自由下列物質組成的組D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Lys(Ipr)，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf(G)，D-Dbu，D-Orn，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Orn，或D-Orn(Ipr)，而G是H或脒基；以及Q是NR,R2、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-單取代或4,4-二取代的哌嗪基或者5-鳥氨酸基，而R！是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或低級烷基。在本發明的一些實施方式中，所述代謝物是合成肽醯胺的N-氧化物。在--些實施方式中，本發明提供了作為合成肽醯胺的N-氧化物的化合物，所述肽醯胺具有下式H-Xaa,畫Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q-N-氧化物其中，Xaa,選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、CI或者CH3取代的D-Phe，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Phe，D-Tyr，D-Tic，D-Acp，D-2-Thi，或D-3-Thi;Xaa2選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、Cl、3,4二氯或者CH3取代的D-Phe，D-lNal，D-2Nal，D-Tyr，或D-Trp;Xaa3選自由下列物質組成的組D-Nle，D-Leu，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe，或D-Acp;Xaa4選自由下列物質組成的組D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Lys(Ipr)，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf(G)，D-Dbu，D-Om，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Orn，或D-Om(Ipr)，而G是H或脒基；以及Q是NR,R2、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-單取代或4，4-二取代的哌嗪基或者5-鳥氨酸基，而R,是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或低級烷基。-一些實施方式的特徵在於諸如2-吡啶甲基醯胺、3-吡啶甲基醯胺、4-吡啶甲基醯胺和哌嗪醯胺的N-氧化物等作為醯胺-N-氧化物的化合物。圖1是顯示根據小鼠乙酸扭體測試方法進行的步驟時間表的圖。圖2是顯示採用小鼠乙酸扭體測試方法測試的靜脈注射的1號肽對內臟痛的抗傷害感受作用的圖。將採用小鼠乙酸扭體測試方法測量的抗傷害感受作用百分比針對劑量以對數標度進行作圖，所述對數標度基於在10、30和100微克1號肽/千克體重的劑量的數據點進行線性擬合。具體實施方式用以定義所述肽的命名法在Schroder和Lubke的"ThePeptides"(AcademicPress出版，1965)中有詳細的說明，其中根據傳統表示法，N端出現在左側，而C端出現在右側。除非另外說明，否則凡胺基酸殘基有同分異構形式的，均為本文給出的胺基酸的L-異構體形式。在一些實施方式中，本發明提供了對KOR具有選擇性，並且不僅對KOR表現出強親和力而且很少或者不表現出CYP3A4抑制活性或者很少或者不表現出其他CYP450酶的抑制活性的肽。在某些實施方式，本發明的k選擇性阿片樣肽對KOR所具有的親和力至少是對MOR所具有的親和力的1,000倍，許多化合物具有至少超過10,000倍的親和力，一些化合物表現出20,000倍以上的親和力。然而，對於許多適應症來說重要的是，與這種高選擇性一起，所述k激動劑應既表現出細胞色素P450抑制活性的缺乏也表現出體內抗傷害感受作用活性。如前文所概述，在某些實施方式中，本發明提供了一類具有以下式的D-異構體四肽H-Xaa,-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q-N-氧化物其中，Xaa,是(A)D-Phe、(CaMe)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、D-Acp、D-2-Thi或D-3-Thi，A是H、N02、F、C1或者CH3;Xaa2是(A')D-Phe、D-lNa、D-2Nal、D-Tyr或者D-Trp，A'是A或者3，4C12;Xaa3是D-Nle、(B)D-Leu、D-Hle、D-Met、D-Val、D-Phe或者D-Acp，B是H或者CaMe;Xaa鬥是D-Arg、D-Har、D-nArg、D-Lys、D-Lys(Ipr)、D-Arg(Et2)、D-Har(Et2)、D-Amf(G)、D-Dbu、(B)D-Orn或者D-Orn(Ipr)，G是H或者脒基，並且Q是NR,R2、(C)哌啶基、哌嗪基、單取代-或雙取代哌嗪基或者S-鳥氨酸基，R,是2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或者低級烷基；並且C是H、4-羥基或者4-氧。D陽Nle是指D-正亮氨酸、D-Hle表示D-高亮氨酸。D-Har表示D-高精氨酸，而D-nArg代表D-正精氨酸(D-norarginine)，它比D-Arg少一個碳。D-Nal是指丙氨酸的D-異構體，其在卩-碳上被萘基取代。優選的是，採用D-2Nal，即與萘連接的位置在環結構的2位；但是，也可以採用D-lNal。縮略詞D-Cpa和D-Fpa分別用以表示氯-D-Phe和氟-D-Phe，其li中優選的是D-4Cpa、D-2Fpa、D-3Fpa和D-4Fpa。D-Npa指硝基-D-Phe，而D-Mpa用以表示甲基D-Phe。D-3,4Cpa指3,4-二氯-D-Phe。D-Acp表示D-Ala(環戊基)。D-Orn表示D-鳥氨酸，D-Dbu表示a,二氨基丁酸。CML表示Ca甲基Leu，而CMP和CMO表示CaMePhe和CaMeOrn。D-4Amf指D-4(NH2CH2)Phe，而D-Gmf指的是Amf(咪基)，它表示其中4位被CH2NHC(NH)NH2取代的D-Phe。Amd表示咪基，也可以使用符號D-Amf(Amd)。D-Tic指D-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸。Ala(Thi)中的Thi表示噻吩基，該噻吩基優選地在其2位與丙氨酸連接，雖然3-噻吩基是等效的。Ily和Ior分別指異丙基Lys和異丙基Orn，其中側鏈氨基被異丙基烷基化。低等垸基指的是d到C6，並優選為C,到Cp但包括環丙基和環丁基。Me、Et、Pr、Ipr、Bu、Pn和Bzl用以表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和苄基。Cyp指的是環丙基，Cyb指的是環丁基。儘管連接鍵優選地連接至烷基鏈的一端，但所述連接鍵也可位於所述鏈的其他位置，例如3-戊基也可以指乙基丙基。4Nbz和4Abz表示4-硝基苄基和4-氨基苄基。2-、3-和4-吡啶甲基(Pic)指在2位、3位、4位上通過亞甲基連接的甲基吡啶基。4Ahx用以表示4-氨基環己基，hEt用以表不羥乙基，gp-CH2CH2OH。Aeb用以表示4-(2-氨基-2-羧乙基)苄基，如在美國專利5,965,701中所示。Pip指的是哌啶基，4-HyP和OxP指的是4-羥基哌啶基和4-氧-哌啶基。Ppz指的是哌嗪基。Ecp表示4-乙基氨基甲醯基哌嗪基；也可使用諸如4-二甲基哌嗪基(Dmp)或其他二-低級烷基取代的季銨部分。具有取代基的苄基優選為4-氨基苄基，2-Tzl指的是2-噻唑基，如美國專利5,965,701所示。Dor指的是5-鳥氨酸基，其中L-鳥氨酸的側鏈氨基通過醯胺鍵與C-端連接。本文使用的化學部分的縮略詞還另外描述在下表中縮略詞定義D-PheD-苯丙氨酸D-TyrD-酪氨酸D-TicD-l,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸D-AlaD-丙氨酸D-lNal在p-碳上取代有萘基的D-丙氨酸，連接位置在萘環結構的1位上12縮略詞定義D-2Nal.在P-碳上取代有萘基的D-丙氨酸，連接位置在萘環結構的2位上D-TrpD-色氨酸D-NleD-TE亮氨酸D-LeuD-亮氨酸D-HleD-高亮氮酸D-MetD-甲硫氨酸D-ValD-纈氨酸D-ArgD-精氨酸D-HarD-高精氨酸D-nArgD-正精氨酸D-LysD-賴氨酸D-Ily異丙基-D-賴氨酸D-Arg(Et2)二乙基-D-精氨酸D-Har(Et2)二乙基-D-高精氨酸D-AmfD-(NH2CH2)-苯丙氨酸D-GmfD-(CH2NHC(NH)NH2)-苯丙氨酸D-Dbua、y-二氨基丁酸D-OrnD-鳥氨酸D-Ior異丙基-D-鳥氨酸Aeb4-(2-氨基-2-羧乙基)苄基Ppz哌嗪基Pep4-苯基氨基甲醯基哌嗪-1-基Aao8-(乙醯氨基)-3,6-二氧辛-l-基Aoo8-氨基-3,6-二氧辛-l-基Hoh6-(L-氫乳清基氨基)-己-l-基；L-氫乳清酸為C4N2H5(0)2-COOHGhx6-(D-葡萄糖基氨基)-己基Gao6-(D-葡萄糖基氨基)-3，6-二氧辛-l-基D-4Fpa4-氟-D-苯丙氨酸D-4Cpa4-氯-D-苯丙氨酸D-3，4Cpa3,4-二氯-D-苯丙氨酸D-CMLCa甲基-D-亮氨酸D-AcpD-Ala(環戊基)Mor嗎啉基Tmo硫代嗎啉基Pip哌啶基4-HyP4-羥基哌啶-l-基OxP4-氧-哌啶-l-基Me甲基Et乙基Pr丙基Bu丁基13縮略詞定義HEt羥乙基(即，-CH2CH2OH)Cyp環丙基Bzl節基D-2Fpa2-氟-D-苯丙氨酸D-2-ThiNH2^"C〇2HD-3-(2-噻吩基)-丙氨酸D-3-ThiNH2^"C02HD-3-(3-噻吩基)-丙氨酸4Pic4-吡啶甲基Camethyl與胺基酸的a-碳相連的甲基在一些實施方式中，D-Phe或具有取代基的D-Phe位於1位。苯環可在環的2位、3位和/或4位上被取代，並且通常優選在環的2位或4位上被氯或氟取代。在一些實施方式中，(x碳原子也可被甲基化。也可以使用類似於D-Phe的其他等價殘基，這些包括D-Acp、D-Ala(噻吩基)、D-Tyr和D-Tic。2位殘基也優選為D-Phe或者被取代的D-Phe，這樣的取代優選包括苯環4位碳的取代，或者3位和4位上的取代。可替代地，可以使用被萘基取代的D-丙氨酸，以及D-Trp和D-Tyr。3位殘基優選被諸如D-Nle、D-Leu、D-CML、D-Hle、D-Met或D-Val等胺基酸殘基佔據；然而，也可以使用D-Acp或者D-Phe。可被二乙基取代的D-Arg和D-Har通常優選用於4位殘基；然而，也可以使用D-nArg和其他等價殘基，如D-Lys或者D-Om(其中任一個可用異丙基烷基化其O)-氨基，或者使其a-碳基團甲基化)。此外，也可以使用D-Dbu、D-4Amf(優選取代有咪基)和D-His。在一些實施方式中，通過製備在C-端具有取代醯胺基的四肽化合物(諸如在美國專利第5，965，701號中公開的那些化合物)的形成有N-氧化物部分的衍生物，這樣的化合物的CYP3A4抑制活性被充分削弱，這是令人驚訝的。這些N-氧化物可以是吡啶甲基N-氧化物的形式，以及其他等價殘基(如具有取代基的苄基)的形式。通常，對於單取代醯胺而言,優選的是吡啶甲基N-氧化物取代基。二垸基取代基例如二乙基氨基是代替單取代醯胺的另一選擇；然而，優選的是這樣的二取代C-端由哌啶N-氧化物或4-哌嗪基N-氧化物部分所佔據。不希望受限於任何具體理論，通常認為KOR結合是四肽的胺基酸序列的屬性，因此一些實施方式提供了選擇性K受體阿片樣肽，只要其對K受體表現出的結合親和力使得其IC5。在本文所描述的檢測條件下等於約10nM或以下。在一些實施方式中，本發明提供了具有下式的阿片樣肽亞屬H-Xaa!-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q-N-氧化物其中，Xaa,是D-Phe(未取代或取代有CaMe、2F、4F或者4C1)、D-Acp、D陽2陽Thi或者D-3-Thi;Xaa2是(A')D-Phe、D-lNal、D-2Nal或者D-Trp，A'是H、4F、4C1、4N02或者3，4C12;Xaas是D-Nle、D-Leu、D-CML，D-Met或D-Acp;Xaa4是D-Arg、D-Arg(Et2)、D-Lys、D-Ily、D-Har、D-Har(Et2)、D-nArg、D-Om、D-Ior、D-Dbu、D-Amf禾nD陽Amf(Amd);並且Q是NR,R2、Pip、4-HyP、OxP或者Ppz，而R,是Me、Et、Pr、Bu、hEt、Cyp、BzI或者4-吡啶甲基，且R2是H或者Et。本發明的另一個實施方式提供了具有下式的K阿片樣肽亞屬H-Xaa!-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q-N-氧化物其中，Xaa,是D-Phe、D-4Fpa、D-2Fpa、D-4Cpa、D-Acp或者D-Ala(Thi);Xaa2是D-Phe、D-4Fpa、D-4Cpa、D-lNal、D-2Nal或者D-Trp;Xaa3是D-Nle、D-Met、D-CML或者D-Leu;Xaa4是D-Arg、D-Lys、D-Har、D-nArg或者D-Orn;並且Q是NR!R2、Pip、4-HyP或者Ppz，而R,是Et、Pr、Bu、Cyp、hEt、Bzl或者4-Pic，且R2是H或Et。本發明的另一個實施方式提供了具有下式的K阿片樣肽亞屬H-Xaa,-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q-N陽氧化物其中，Xaa!是D-Phe、D-4Fpa、D-2Fpa、D-Acp或者D-Ala(2Thi);Xaa2是(A)D-Phe、D-lNal、D-2Nal或者D-Trp，A是4F或4C1;Xaa3是D-Nle、D-Met或D-Leu;Xaa4是D-Arg、D-Har、D-nArg、D-Lys、D-Orn或者D-Amf(Amd);並且Q是NHR,、Pip或Ppz，而R!是Et、Pr或者4Pic。在--些實施方式中，Xaa!和Xaa2是D-Phe，Xaa3是D-Nle或D-Leu，以及Xaa4是D-Arg或D-Om。此外，在另外一些實施方式中，本發明提供了化合物H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-口比啶甲基N-氧化物，所述N-氧化物任選包括或者不包括任何藥學可接受的反離子，其中乙酸根離子是藥學可接受的反離子的一個例子。在一些實施方式中，本發明的阿片樣肽被認為具有抗傷害感受作用體內活性以及實質性降低的細胞色素P450酶抑制，這是在4位胺基酸殘基的C-端引入N-氧化物取代醯胺的結果。這個特別出乎意料的屬性使得此類肽具有特別的價值，這是由於其中某些肽不但具有鎮痛劑活性，而且基本沒有CYP3A4抑制活性，並且因此不會導致基於細胞色素CYP3A4抑制的藥物相互作用。在本發明的一些前述實施方式中，製備成不具有N-氧化物取代C-端醯胺的某些四肽也對KOR表現出高選擇性(與MOR相比)，並且它們在10微摩爾以下濃度也可能表現出CYP3A4抑制活性。然而，完全可以預料的是，當合成為在C-端具有諸如4-吡啶甲基-N-氧化物等N-氧化物取代醯胺時，這些阿片樣肽中的許多肽將表現出甚至更低的CYP3A4抑制活性。雖然在本發明的以上實施方式的描述中闡述了許多胺基酸序列，但肽化學領域中的普通技術人員應當理解，一個或多個所述胺基酸殘基可通過保守胺基酸取代進行取代，例如用一個鹼性胺基酸取代另一個鹼性胺基酸，或者用一個疏水胺基酸取代另一個疏水胺基酸，例如D-Ile取代D-Leu。同樣，各種殘基也可經本領域中普遍已知的方式進行修飾；例如D-Phe(如之前所指出的)可通過(通常)在3位和/或4位引入滷素或硝基而進行修飾，或者a-碳可被甲基化。這些修飾被認為能夠形成等效的k受體阿片樣肽。所述肽可由任何適宜的方法合成，如專用的固相技術或經典溶液加成，或者作為另外一種選擇，通過部分固相技術或通過片段縮合技術。例如，在教科書Solid-PhasePeptideSynthesis(Stewart&Young，第2版，PierceChemicalCompany,Rockford，Ill.，1984)中描述的專用固相肽合成(SPPS)技術，以及由美國專利第4,105,603號以舉例方式公開的技術。片段縮合合成法在美國專利第3,972,859號中有例舉，而其他可採用的合成在美國專利第3,842,067號和第3,862,925號中有例舉。經典溶液加成合成在Bodanzsky等的PeptideSynthesis(第2版，JohnWiley&Sons,NewYork,1976)中有詳細描述。偶聯型肽化學合成的共同點是，對被偶聯的胺基酸的任何不穩定側鏈進行保護，並且通常也對ot-氨基進行所述保護，因此，加成發生在被加成的單個胺基酸或二肽或三肽的羧基上。這些保護基團在本領域中是熟知的，叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)通常優選用作SPPS或經典溶液合成中的(x-氨基保護基，不過有大量的其他各種a-氨基保護基可供選用。當使用SPPS時，C-端胺基酸殘基偶聯於固體樹脂支持體，如0--CH2-聚苯乙烯支持體、0-CH2-苄基-聚醯胺樹脂支持體、—NH-二苯甲基胺(BHA)樹脂支持體或--NH-對甲基二苯甲基胺(MBHA)樹脂支持體。當需要未取代醯胺吋，由於切割直接得到C-端醯胺，所以經常優選使用BHA或MBHA。當需要N-甲基醯胺時，可由N-甲基BHA樹脂生成。其他單取代醯胺可通過W.Kornreich等(Int.J.PeptideProteinRes.，25:414-420,1985)所描述的步驟(在美國專利第4,701,499號中也有描述)進行合成。在C-端具有諸如N-哌啶基等二取代醯胺的肽優選通過經典溶液合成或通過溶液中的片段縮合進行製備。一旦合成，採用本領域中熟知的用於短肽純化的方法就可容易地純化這些四肽，所述方法例如為反相高效液相色譜(RP-HPLC)或其他適宜的方法。這些純化在J.Rivier等，J.Chromatography,288:303-328，1984，和C.Miller和J.Rivier，PeptideScience,Biopolymers,40:265-317(1996)中有詳細描述，在固相合成等之後進行的這些純化的具體例子示於美國專利第5,098,995號中。可以採用各類檢測方法測試本發明的化合物是否對k阿片樣受體顯示出高親和力和選擇性。受體檢測在本領域中是已知的，並已克隆了來自數個物種的k阿片樣受體，例如有阿片樣受體和S阿片樣受體。k17阿片樣受體以及|h阿片樣受體和S阿片樣受體是典型的、七跨膜G蛋白偶聯受體。雖然使用這些克隆受體可以容易地對特定候選化合物例如肽進行篩査，但是，如本領域中已知的，自然來源的哺乳動物阿片樣受體同樣可用於篩查(DooleyCT等，Selectiveligandsforthemu、delta、andkappaopioidreceptorsidentifiedfromasinglemixturebasedtetrapeptidepositionalscanningcombinatoriallibrary.J.CAew.273:18848-18856，1998)。因此，無論k阿片樣受體和p阿片樣受體是重組來源的還是自然來源的，都可以針對它們進行篩査，以確定一種或多種化合物對k阿片樣受體的選擇性(相對於|i阿片樣受體)。結合親和力指的是配體和受體之間相互作用的強度。為了說明對阿片樣受體的結合親和力，可以使用競爭結合研究來評價本發明的化合物。可以使用在穩定轉染的細胞系中表達的經克隆的K阿片樣受體和p阿片樣受體或者自然產生自如上所述的富含受體的組織源的阿片樣受體來進行這些研究。在這些研究中，使用測試化合物(未被標記的配體)以逐步增加的濃度來置換對所研究的受休具有高親和力和選擇性的放射性標記配休的特異性結合。經滴定的U-69，593和DAMGO可以分別用作k阿片樣受體和p阿片樣受體研究中的配體。兩種配體都可以商購獲得(NEN-Dupont)。DAMGO是[D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5]-腦啡肽的首字母縮寫。放射性配體的親和力定義為放射性配體的導致飽和研究中的半數最大特異性結合(KD)的濃度。所述測試化合物(未被標記的配體或者非放射性配體)的親和力在競爭結合研究中通過根據以下公式計算的抑制常數(K,)來確定Ki=IC50/[l+(F/KD)]其中，IC5Q=抑制50%的所述放射性配體的特異性結合的所述非放射性配體的濃度F=游離放射性配體濃度KD二放射性配體的在飽和研究中所確定的親和力。當釆用相對較低濃度的受體在特定條件下進行這些檢測時，針對測試化合物所算得的K,是其解離常數Kd的一個很好的近似信，它表示佔18據一半(50%)結合位點所需的配體濃度。在納摩爾和亞納摩爾範圍內的低Ki值被認為是鑑別出阿片樣受體的高親和力配體。優選的類似物對k阿片樣受體具有約lO納摩爾(nM)以下的Ki，而更優選的類似物具有約1nM以下的K,。優選高親和力化合物以(l)能使用相對較低劑量的藥物，從而將由於低親和力相互作用而產生副作用的概率降至最低，以及(2)潛在地減少製造藥劑的成本，這是由於，假設發生同等的吸收、分配、代謝和排洩，產生所希望的治療效果所需的親和力較高的化合物的量相應減少。優選的類似物也具有約1微摩爾0iM)以上的對(i阿片樣受體的Ki，而更優選的類似物具有約10以上的對)i阿片樣受體的Kj。出於鑑別本發明有用的化合物的目的，在適宜的檢驗條件下，ICs。是Ki的有用的近似值。這些使用k阿片樣受體和p阿片樣受體的結合檢驗法簡單易行，並可以容易地針對大量的化合物進行，以確定這些化合物對k阿片樣受體是否具有選擇性以及是否具有高親和力。這些結合檢測可以用本領域技術人員已知的各種方法來進行，而該常見類型檢測的一個具體例子在YoungEA等的[3H]DynorphinAbindingandkappaselectivityofprodynorphinpeptidesinrat,guineapigandmonkeybrain.五tmJ".jP/zarwaco/.121:355-365,1986中有描述。可以採用各種檢測來測試本發明的化合物對一般的CYP450酶以及具體的CYP3A4是否表現出低抑制活性。酶檢測在本領域中是熟知的，並且已克隆有來自數個物種的CYP450酶。雖然使用這些克隆的酶可以容易地對特定候選化合物例如肽進行篩選，但是，如本領域中所熟知的，天然來源(例如肝微粒體)的CYP450酶也可用於篩選。優選的類似物具有約]0微摩爾OM)以上的對CYP450酶的Ki，而更優選的類似物具有100微摩爾0iM)以上的對|i阿片樣受體的Ki。出於鑑別本發明有用的化合物的目的，IQo是K,的有用的近似值。通過以下實施例進一歩描述本發明。然而，該實施例絕不應解釋為對由本文末尾的權利要求所描述的本發明的實質或範圍進行限制。19具有式H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-卩比啶甲基N-氧化物的1號肽按照肽合成領域熟知的方式恰當地合成，尤其是考慮到在美國專利第5,965,701號中公開的諸如H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-卩比啶甲基的合成。l號肽的結構如下formulaseeoriginaldocumentpage20釆用分別含有KOR和MOR的豚鼠和大鼠腦細胞膜進行如前所述的結合檢測。根據通過結合放射性配體的競爭性置換所進行的測定，KOR以高親和力與1號肽結合，而IC5Q測定為約6.3nM(表1)。相比於MOR，親和力的差異非常明顯，其中ICs。太高，以致於在所述檢測條件下無法測定，這是由於測量到了僅15.5%的最大結合抑制(表2)。因此，1號肽與KOR的結合比與MOR的結合強不止1,000倍。在KOR上的1號肽的生物活性在使用腺苷酸環化酶的G介導抑制的功能性第二信使檢驗中得以證明(表3)，這是按照本領域所熟知的用環AMP(cAMP)檢測進行測量的。表11號肽對k阿片樣受體結合的置換tableseeoriginaldocumentpage20表21號肽缺乏對p阿片樣受體結合的置換tableseeoriginaldocumentpage20表3在K阿片樣受體上的1號肽的生物活性tableseeoriginaldocumentpage21經選擇的肽中的一種肽特地進一步接受體內測試以確定鎮痛活性。體內測試採用非常適用於測定抗傷害感受作用生物活性的持續時間長短的小鼠扭體試驗(WT)進行。該試驗在G.A.Bentley等的文章(Br.J.Phamac.，73:325-332,1981)中有詳細描述，並且該試驗使用購自Harlan的體重在20克和30克之間的清醒雄性ICR小鼠。在試驗前，小鼠要禁食約12小時到16小時。通過腹膜內(i.p.)施用稀乙酸來引發被監測的疼痛反應行為(即扭體)。每千克體重使用10毫升的0.6%的乙酸水溶液。對稀乙酸施用後15分鐘時段的扭體進行打分。化合物通常以3倍到4倍逐步增加的劑量，在特定的預處理時間(乙酸注射前的-5分鐘)，通過靜脈內途徑施用而進行測試。該歩驟用於確定效價(WT-ED5Q)以及次最大有效劑量(約8090%的抗傷害感受作用)。在整個試驗過程中，使用一組僅施用不含有候選肽的賦形劑(vehicle)的小鼠作為對照組。在從乙酸注射時開始的15分鐘時段內對扭體次數進行計數，生物活性即抗傷害感受作用以百分比表示，如美國專利第5,965,701號所述。在小鼠乙酸扭體測試(如下文所述和圖1所示)中的肽的測試顯示出靜脈施用後約0.027mg/kg的Aso(圖2;95%置信限:0.019到0.040;R2=0.603)。化合物1對數種細胞色素P450酶活性的測試證明沒有明顯的抑制活性(表4)，這對於P4503A4同工酶尤為明顯，而對於僅在C端醯胺沒有N-氧化物取代的相關化合物，則觀察到所述活性受到抑制。表4化合物1對細胞色素P450酶活性的影響tableseeoriginaldocumentpage21tableseeoriginaldocumentpage22阿片樣肽可用作鎮痛藥和其他藥學應用以治療與KOR系統相關的病理。它們表現出勝過p激動劑止痛藥(例如具有諸如便秘、呼吸抑制和搔癢等不利作用的嗎啡)的優點。採用之前描述的小鼠扭體測試(WT)測量了外周作用。因為這些肽牢固地結合KOR，所以它們也可用於體外檢驗以研究受體和確定在特定組織樣品中存在何種受體，因此，它們可用於這方面的l參斷並且對體內診斷也具有潛在的用途。通常，這些阿片樣肽可用以在治療內臟痛中實現抗傷害感受作用，並且還可用以治療類風溼關節炎。它們對治療腹部術後症狀如消化紊亂和疼痛特別有用。它們還被認為可有效治療IBS、不穩定膀胱、失禁和局部炎症引起腸或其他內臟的疼痛狀態的其他適應症，例如炎性腸病(IBD)和痛經。這些阿片樣肽降低免疫應答的能力可有利於應對IBD和諸如自身免疫疾病等其他適應症。關於急性和慢性炎性病症，可採用所述肽的施用來產生局部鎮痛作用。它們可用於治療具有諸如脹氣、噁心等症狀的消化道梗阻或與疼痛相關的腸道轉運抑制(例如可能由痙攣收縮導致的腸梗阻)。所述阿片樣肽還可有效地產生外周鎮痛作用，並且它們可經耙向而緩解術後疼痛以及慢性疼痛，如由胃腸道和內臟組織的炎症導致的疼痛，並且還能在藥物成癮戒斷時用以緩解。這些化合物還可用於治療與各種病症相關的搔癢(發癢)，例如正在進行血液透析的患者的尿毒症瘙癢症，並且可以進一步用於在例如正常血容積低鈉血症等水鈉失衡的病症中誘導促水排洩，所述正常血容積低鈉血症出現於身體總水量增加而鈉幾乎不增加時，經常與諸如不適當的抗利尿激素症候群(SIADH)、腎上腺功能不全、肺紊亂、甲狀腺機能減退、某些癌症等病症和某些藥物(諸如一些抗抑鬱藥)的使用有關。所述化合物還可用於產生促水排洩以治療在諸如充血性心力衰竭和肝硬化等機能紊亂中的鹽水失衡。本發明的化合物可以以藥用無毒鹽(如本領域中熟知的酸加成鹽)的形式進行施用。這些酸加成鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、丹寧酸鹽、雙羥萘酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、藻酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽和酒石酸鹽等。如果活性成分以片劑形式使用，則所述片劑可含有藥用無毒稀釋劑，其包括粘合劑，如黃芪膠、玉米澱粉或明膠。也可以以等滲鹽水、磷酸鹽緩衝液、甘露醇或葡萄糖溶液進行靜脈內施用。藥物組合物通常含有有效量的肽以及傳統藥用載體或稀釋劑。所述組合物一般含有抗傷害感受作用量，即能有效阻斷疼痛的量。通常，靜脈給藥時，劑量為每千克宿主體重約1微克到約io毫克的肽。可按需施用所述組合物；例如，以36小時的間隔重複施用。這些化合物的性質可允許有效的口服施用；然而，口服劑量可能會較高。如果希望在更長時間(例如一周以上的時間)內以單次施用來輸送所述阿片樣肽，則可採用緩釋劑型、貯庫製劑或植入物劑型。例如，用於注射的適宜的緩釋貯庫製劑可含有分散在或者包封在緩慢降解的無毒或非抗原性聚合物例如聚乳酸/聚羥基乙酸聚合物(如美國專利3,773,919所述)中的肽或其鹽。也已知緩釋施用可通過矽橡膠植入物或使用口腔貼片劑來實現，這在本領域中已有描述。23這些化合物可通過靜脈內、皮下、肌內、經皮、鼻內、肺內、直腸內或陰道內向哺乳動物施用以實現抗傷害感受作用，如逆轉腹膜刺激導致的胃腸道轉運抑制。它們也可用於緩解術後疼痛。有效劑量隨施用形式和所治療的具體哺乳動物物種而變化。一種典型的劑型是pH為約3到8(例如約6)的含有肽的抑菌水溶液，持續地腸胃外施用所述溶液以提供每天每千克體重約0.3微克到3mg的劑量。據認為體內是能夠充分耐受這些化合物的，並且它們被認為特別適用於以抑菌水溶液等通過皮下注射進行施用。對於鼻部施用，可將外周選擇性k阿片樣受體激動劑配製成氣霧劑。術語"氣霧劑"包括本發明的化合物的任何可以被吸入細支氣管或者鼻道的氣載懸浮相。具體而言，氣霧劑包括本發明化合物的氣載懸浮小滴，如可以在計量劑量吸入器或霧化器中形成，或者在彌霧器中形成。氣霧劑也包括懸浮在空氣中或者其他載氣中的本發明化合物的乾粉組合物，例如，它們可以通過吸入裝置而吹入。參見Ganderton禾flJones，DmgDeliverytotheRespiratoryTract,'EllisHorwood(1987);Gonda(1990)CWf/ct//尺ev/e窗T7era/ezi"cZ>wgCam'erSy他腐6:273-313;禾口Raeburn等，(1992)J.r。x,co/.胸/zoA27:143-159。本發明的製劑的腸胃外施用包括靜脈內、皮下、肌內和透皮施用。腸胃外施用製劑包括準備用於注射的無菌溶液、準備在剛要使用時與溶劑相混合的無菌乾燥可溶性產品(包括皮下注射片)、準備用於注射的無菌懸浮液、準備在剛要使用時與賦形劑相混合的無菌乾燥非溶性產品和無菌乳液。所述溶液可以是水性的或者非水性的，並藉此配製成用於通過注射、輸注或使用植入泵進行輸送。對於靜脈內施用、皮下施用和肌內施用，本發明的有用製劑包括具有控釋性能的微膠囊製劑(R.Pwar20044(8):1203-1212)或者包封在脂質體中的製劑，優選形式是聚乙烯被覆的脂質體，在本領域中己知這樣的製劑具有較長的在血管系統內循環的日寸間(例如Koppal,T."Drugdeliverytechnologiesarerightontarget",Z>wgDev.6，49-50,2003)。24將用於透皮輸送的製劑裝入到適用於所述輸送的裝置中，所述裝置採用例如離子電滲療法(KaliaYN等，Iontophoreticdrugdelivery.Z>wgDe"viev.56:619-658，2004)或者真皮穿透表面(PrausnitzMR.Microneedlesfortransdermaldrugdelivery.Z)e//v56:581-587,2004)，如本領域中所已知的能用於改善藥物的透皮輸送的方法。電轉運裝置及其操作方法在美國專利6,718,201中公開。使用離子電滲療法來促進肽的透皮輸送的方法在美國專利6,313,092和美國專利6,743,432中公開。本文的術語"電轉運"、"離子電滲療法"和"離子電滲療法的"用於指通過將電動勢施加到包含有試劑的儲庫的方式把一種或多種本發明的藥學活性化合物通過身體表面(如皮膚)輸送。所述試劑可通過電遷移、電穿孔、電滲透或其任意組合來輸送。電滲透也可以指電水療法(electrohydrokinesis)、電子對流和電力誘導滲透作用。通常，化合物電滲透進入組織源自於含有該化合物的溶劑的遷移，是對治療物種儲庫施加電動勢的結果，即其他離子物種電遷移所誘導的溶劑流動的結果。在電轉運的過程中，皮膚可能會出現一定的改變或者變化，例如在皮膚上形成暫時出現的小孔，也被稱為"電穿孔"。任何通過身體表面上的改變或變化(例如，皮膚中小孔的形成)而增強物種的電助轉運也包含在如本文中所使用的術語"電轉運"中。因此，應用於本發明的化合物時，如本文中所使用的術語"電轉運"、"離子電滲療法"和"離子電滲療法的"指的是(l)通過電遷移來輸送帶電的試劑，(2)通過電滲透方法來輸送不帶電的試劑，(3)通過電穿孔來輸送帶電或不帶電的試劑，(4)通過結合電遷移和電滲透方法來輸送帶電試劑，和/或(5)通過結合電遷移和電滲透方法來輸送帶電的和不帶電的試劑的混合物。電轉運裝置一般使用兩個電極，這兩個電極均放置成與身體皮膚的一些部分緊密地電接觸。一個電極叫做有源電極或者供體電極，所述治療試劑從這個電極被輸送到體內。另外一個電極叫做對電極或者返回電極，用以閉合通過身體的電路。與病人皮膚接合在一起，通過把電極與電源(如電池)連接在一起而構成電路，並且所述電路通常是能夠控制通過所述裝置的電流的電路。根據要透皮輸送的化合物的電荷，陽極或者陰極都可以是所述有源電極或供體電極。因此，如果待轉運的化合物帶正電，例如本文實施例1中所舉例的化合物，則正極(陽極)將是有源電極，而負極(陰極)將用作對電極，從而構成電路。但是，如果待輸送的化合物帶負電，那麼陰極將是有源電極，而陽極將是對電極。電遷移裝置另外還需要待輸送至體內的治療劑儲庫或治療劑源。這些藥物儲庫與所述電轉運裝置的陰極或者陽極連接，以提供一種或多種所需物種或試劑的固定的或可更新的來源。每個電極組件包括電導電極，該電導電極與在使用時和患者皮膚相接觸放置的離子導電液體儲庫具有離子傳遞關係。諸如在Webster(美國專利4，383，529)中描述的凝膠儲庫是--種優選的儲庫形式，這是因為水合凝膠比充填有液體的容器更容易處理和製造。水是目前用作所述儲庫的優選液體溶劑，部分是因為本發明的優選肽化合物的鹽是水溶性的，還有部分是因為水對皮膚沒有刺激作用，因此使得所述水凝膠儲庫可與皮膚長期接觸。儲庫和來源的實例包括在美國專利4，250，878中所描述的囊袋、在美國專利4,382,529中所公開的預成型凝膠體、以及在美國專利4,722.726的附圖中所公開的裝有藥物的液體溶液的玻璃或塑料容器。對於電轉運，本發明的肽可與通量增強劑(fluxenhancer)如離子表面活性劑(例如美國專利4,722,726)或者除水之外的助溶劑(例如歐洲專利申請278,473)—起進行配製。作為選擇，可以在電轉運輸送之前，將待進行該電轉運輸送的外層皮膚(即皮膚的角質層)進行機械性破壞(例如美國專利5,250,023)。非常適合於電轉運的外周選擇性K阿片樣受體激動劑可通過測量其通過身體表面(例如皮膚或者黏膜)的電轉運通量，例如與具有已知的電轉運通量特性的標準化測試肽(如促甲狀腺激素釋放激素)(R.Bumette等，./.5W.(1986)75:738)或血管力口壓素(Nair等，屍/z,mflco/i紅48:175-182，2003)相比較而進行選擇。可以採用多種本領域內己知的體內或體外方法測定透皮電轉運通量。體外方法包括在電轉運通量單元的供體室和受體室之間夾持一片適當的哺乳動物的皮膚(例如人屍體皮膚)，使皮膚片的角質層側面對供體室。含有待輸送的藥物的液體溶液或凝膠放置成與角質層相接觸，並向電極施加電流，每個室中有一個電極。透皮通量是通過對受體室裡藥物的量進行採樣而計算得到的。例如，用以優化透皮電轉運藥物輸送的兩個成功模型是分離的豬皮瓣模型(HeitMC等，Transdermaliontophoreticpeptidedelivery:W加andWvostudieswithluteinizinghormonereleasinghormone.JP/zawi5W.82:240-243，1993)和使用從無毛齧齒動物或者豚鼠中分離得到的無毛皮膚(例如參見Hadzij'aBW等,Effectoffreezingoniontophoretictransportthroughhairlessratskin./P/wmr.屍/wr附aco/.44:387-390,1992)。本發明的用於離子電滲療法輸送的優選化合物可以具有一個帶電的氮原子(或者最優選具有兩個帶電的氮原子)以促進它們的輸送。其他有用的透皮輸送裝置採用了壓力下高速輸送從而實現皮膚穿透而無需使用針頭。如本領域內已知的，可以通過使用化學增強劑來改善透皮輸送，所述化學增強劑在本領域中有時候也稱為"滲透增強劑"，即與所述藥物同時施用(或者在一些情況下在藥物施用之前用於預處理皮膚)以提高角質層的滲透性，並因此提高藥物通過皮膚的穿透性的化合物。優選的化學穿透增強劑是無害的化合物並且只用來促進藥物通過角質層，而無論是通過被動擴散方法還是通過諸如電轉運等能量驅動方法(參見伊J如MeidanVM等，Enhancediontophoreticdeliveryofbuspironehydrochlorideacrosshumanskinusingchemicalenhancers.屍/z"r,w.264:73-83,2003)。雖然已就本發明的優選實施方式對本發明進行了描述，但是可以作出對木領域技術人員而言顯而易見的變化和修改，而不背離在所附權利要求中所闡述的本發明的範圍，這是可以理解的。例如，在本領域內已知的不明顯降低所述肽的有效性的其他取代也可在本發明的肽中採用。其他具有取代基的D-Phe殘基，如(4Br)D-Phe或(2，4Cl2)D-Phe，可以用於2位。D-Lys(Bu)和D-Lys(Et2)均被認為等效於D-Ily和D-Arg(Et2)。如果需要，所述四肽的N-端可如在本領域中所知的那樣進行全甲基化。以上提及的所有美國專利的公開內容都通過引用結合在此。本發明的具體特徵在隨後的權利要求中加以強調。權利要求1.一種化合物，包括一種合成肽醯胺的代謝物，其中，(i)所述代謝物可以由向哺乳動物施用所述肽醯胺而形成，(ii)所述化合物對κ阿片樣受體具有的親和力至少是所述化合物對μ阿片樣受體的親和力的1,000倍，(iii)所述化合物表現出很少或不表現出細胞色素P450酶抑制活性，以及(iv)所述肽醯胺具有下式H-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Q其中，Xaa1選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被NO2、F、Cl或者CH3取代的D-Phe，其中的胺基酸α碳被甲基取代的D-Phe，D-Tyr，D-Tic，D-Acp，D-2-Thi，或D-3-Thi；Xaa2選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被NO2、F、Cl、3，4二氯或者CH3取代的D-Phe，D-1Nal，D-2Nal，D-Tyr，或D-Trp；Xaa3選自由下列物質組成的組D-Nle，D-Leu，其中的胺基酸α碳被甲基取代的D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe，或D-Acp；Xaa4選自由下列物質組成的組D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Lys(Ipr)，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf(G)，D-Dbu，D-Orn，其中的胺基酸α碳被甲基取代的D-Orn，或D-Orn(Ipr)，而G是H或脒基；以及Q是NR1R2、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-單取代或4，4-二取代的哌嗪基或者δ-鳥氨酸基，而R1是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或低級烷基。2.如權利要求1所述的化合物，其中，所述代謝物是該合成肽醯胺的一種N-氧化物。3.如權利要求2所述的化合物，其中，Q是NHR,，R,是2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、或者4-吡啶甲基。4.如權利要求3所述的化合物，其中，所述N-氧化物形成在所述吡啶甲基部分的環氮上。5.如權利要求14所述的化合物，其中，Xaa,和Xaa2是D-Phe，Xaa3是D-Nle或D-Leu，Xaa4是D-Arg或D-Orn。6.如權利要求1所述的化合物，其中，所述合成肽醯胺是H-D-Phe-D-Phe-DNle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基，任選包括或不包括任何藥學可接受的反離子。7.如權利要求6所述的化合物，其中，所述化合物是H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基N-氧化物，可選擇地包括或不包括任何藥學可接受的反離子。8.—種化合物或者所述化合物的任何多晶型物，所述化合物是具有下式的一種合成肽醯胺的N-氧化物H-X叫-X叫-X叫-X叫-Q-N-氧化物，其中，Xaa,選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、Cl或者CH3取代的D-Phe，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Phe，D-Tyr，D-Tic，D-Acp，D-2-Thi，或D-3-Thi;Xaa2選自由下列物質組成的組其中的苯基任選被N02、F、Cl、3，4二氯或者CH3取代的D-Phe，D-lNal，D-2Nal，D-Tyr，或D-Trp;Xaa3選自由下列物質組成的組D-Nle，D-Leu，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Leu，D-Hle，D-Met，D-Val，D-Phe，或D-Acp;Xaa4選自由下列物質組成的組D-Arg，D-Har，D-nArg，D-Lys，D-Lys(Ipr)，D-Arg(Et2)，D-Har(Et2)，D-Amf(G)，D-Dbu，D-Orn，其中的胺基酸a碳被甲基取代的D-Orn，或D-Om(Ipr)，而G是H或脒基；以及Q是NRiR2、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-氧-哌啶基、哌嗪基、4-單取代或4,4-二取代的哌嗪基或者S-鳥氨酸基，而R！是具有取代基的苄基、2-噻唑基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，R2是H或低級垸基。9.如權利要求8所述的化合物，其中，Q是NHR,，Ri是2-吡啶甲基，3-吡啶甲基或者4-吡啶甲基，以及所述N-氧化物形成在所述吡啶甲基部分的環氮上。10.如權利要求89中任二項所述的化合物，其中，Xaa和Xaa2是D-Phe，Xaa3是D-Nle或D-Leu，Xaa4是D-Arg或D-Orn。11.如權利要求10所述的化合物，其中，所述化合物是H-D-Phe-D-Phe-DNle-D-Arg-NH-4-卩比啶甲基N-氧化物，任選包括或不包括任何藥學可接受的反離子。12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含抗傷害感受作用量的權利要求111中任一項所述的化合物以及一種對其藥學可接受的液體或固體載體。13.—種治療方法，該方法包括施用藥學有效量的權利要求111中任一項所述的化合物，其中所述方法能有效地(a)在存在內臟痛、類風溼性關節炎、腹部術後症狀或者急性或慢性疼痛時實現抗傷害感受作用，或者(b)治療不穩定膀胱、失禁或消化道梗阻，(c)治療炎性腸病或自身免疫疾病，或者(d)緩解搔癢症，或者(e)在一種病症中產生促水排洩，所述病症的症狀由體內鈉和水失衡所促成。全文摘要本發明涉及表現出與μ阿片樣受體相比而言對κ阿片樣受體(KOR)的高選擇性並表現出很少或者沒有CYP3A4抑制活性的某些肽，所述肽包括四個D-異構體胺基酸殘基的四肽，所述四肽具有作為N-氧化物取代醯胺的C-端，例如H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物。一個優選的化合物是H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-吡啶甲基-N-氧化物，其對KOR的親和力至少是其對μ阿片樣受體的親和力的1000倍，並且對CYP3A4具有大於約10微摩爾的IC50。文檔編號C07K5/10GK101454338SQ200780019373公開日2009年6月10日申請日期2007年5月25日優先權日2006年5月26日發明者克勞迪奧·D·施泰菌格特,吉恩-路易斯·朱尼安,哈維爾·S·迪亞斯,託德·W·范德拉赫,皮埃爾·J·M·裡維埃,耶日·A·特洛伊納爾,麥可·E·劉易斯申請人:卡拉治療學股份有限公司