一種甘草酸衍生物及其製備方法
2023-10-04 22:37:14 1
一種甘草酸衍生物及其製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種新型甘草酸衍生物及其製備方法，屬於有機化學領域範疇。本發明提供的甘草酸衍生物是由甘草酸鹽與鉑鹽水溶液反應製得，分子式為(C42H62O16)2·Pt。研究表明，其具有很高的抗腫瘤活性，具有很好的應用前景。經過多批驗證，本發明提供的製備方法具有很好的重複性和穩定性。
【專利說明】一種甘草酸衍生物及其製備方法【技術領域】
[0001]本發明涉及一類新型的甘草酸衍生物及其製備方法以及其作為治療抗癌藥物的用途，屬於有機化學領域範疇。
【背景技術】
[0002]腫瘤是世界衛生組織認定危害人類生命的第一大殺手，近年來發病率呈總體上升趨勢。世界衛生組織(WHO)在國際腫瘤學年會上提出，2010年癌症將取代心血管病成為世界死亡人數最多的疾病。據統計，2009年全球新確診的腫瘤病人多達1200萬，全球每年死於癌症的病人高達700萬人以上，估計到2015年將有1500萬新發病例。同時，惡性腫瘤已不再只是發達工業國家的嚴重疾病，發展中國家面臨著更大的疾病負擔。2008年惡性腫瘤發病人數發展中國家佔56%;2009年80%的癌症患者集中在中低收入國家；到2015年，發展中國家估計有900萬人死於癌症。我國已經成為世界第二大癌症高發國，由於工業化、城鎮化和人口老齡化進程的加快、不良的生活方式以及環境汙染等問題的存在，惡性腫瘤面臨的形勢也愈發嚴峻。
[0003]自1967年發現金屬鉬有抗癌活性，鉬類金屬抗癌藥物應用和研究得到了迅速發展，但目前研究出的鉬類抗癌藥物毒副作用大，會產生噁心，嘔吐，脫髮，骨髓抑制等不良反應。甘草入藥已有悠久歷史，《神農本草經》就將其列為藥之上乘，古代醫學家尊稱其為「國老」，由於其資源珍貴，被國家列入國家二級保護野生藥材。目前，以甘草入藥開發的製劑很多，臨床上得到了較廣泛的應用，其主要成分三萜皂苷類、黃酮類、生物鹼、多糖等具有明顯的抗腫瘤、增強機體免疫、調和百藥等藥理作用。
[0004]綜上所述，本發明選用甘草酸與鉬鹽反應製得的甘草酸鉬無論是降低毒性，還是增強抗腫瘤作用都是十分有意義。
[0005]在已經公開的文獻與專利中，還沒有與本發明相關或類似的報導。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在於提供一類新型的甘草酸衍生物即甘草酸鉬。本發明的另一目的是提供甘草酸鉬的製備方法及其在抗腫瘤方面的作用。
[0007]一種製備甘草酸鉬的方法，是通過以下技術方案實現的:
[0008](I)取一定量的甘草酸鹽，加入適量水中，在一定溫度下攪拌，使其溶解；
[0009](2)緩慢滴入化學計算量的鉬鹽溶液，在一定溫度下反應，有大量沉澱析出，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品；
[0010](3)取上述甘草酸鉬粗品，加入適量稀乙醇中，在一定溫度下攪拌，使其溶解，過濾，濾液放置結晶，過濾，真空乾燥，得甘草酸鉬。
[0011]上述的製法的步驟I中，所用的甘草酸鹽可為甘草酸鉀鹽、甘草酸酸銨鹽、甘草酸鈉鹽，具有同樣的反應效果；所用的水溶解倍量為甘草酸鹽的3~8倍(m/V)，優選為5倍量，溶解溫度為30~80°C，優選為60°C。[0012]上述的製法的步驟2中，鉬鹽溶液可以為1:1的氯化鉬水溶液(m/V)，l: I的硝酸鉬水溶液(m/V)，優選為1:1的硝酸鉬水溶液；用量為甘草酸鹽的0.5%~10% (m/V)，優選為8%;反應溫度為30~80°C，優選為60°C;滴加完畢後攪拌時間為0.5~3小時，優選為2小時。
[0013]上述的製法的步驟3中，稀乙醇為30%~80%乙醇水溶液，優選為60% ;所用的溶解倍量為3~8倍(m/V)，優選為5倍量；溶解溫度為30~80°C，優選為60°C;結晶溫度為-10~OV，優選為_5°C;結晶時間為8~24小時，優選為12小時；真空乾燥溫度為30~80°C，優選為60°C ;乾燥時間為2~8小時，優選為4小時。[0014]以下通過本發明提供的甘草酸鉬的抗腫瘤藥理研究來進一步說明本發明的實用性:
[0015]1.甘草酸鉬對人體肝癌QGY裸鼠移植瘤的藥理研究
[0016]1.1試驗目的
[0017]測試樣品甘草酸鉬對移植於裸鼠的人體肝癌QGY生長的抑制作用。
[0018]1.2受試藥物
[0019]甘草酸鉬:江蘇天晟藥業有限公司提供；性狀:白色粉末，含量99.1% (HPLC)；
[0020]陽性對照藥物:5氟尿嘧啶注射液(5FU)。
[0021]1.3 動物
[0022]品系:BALB/C裸鼠(SPF 級);
[0023]性別:雄性；
[0024]體重:18_20g;
[0025]每組動物數:6隻。
[0026]1.4移植性腫瘤:人體肝癌
[0027]1.5試驗方法
[0028]接種後7日開始給藥，連續經口灌胃16天，定期用遊標卡尺測瘤塊的長徑(a)、短徑(b),腫瘤體積(tumor volume, TV)計算公式為:TV = l/2XaXb2,相對腫瘤體積(relative tumor volume, RTV)計算公式為:RTV = Vt/Vo, Vo為分籠時(即do)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時的腫瘤體積。抗腫瘤活性的評價指標為相對腫瘤增殖抑制率(% ):(1-1/0\100%，並進行1'檢驗。接種後24天(dl7)處死動物，解剖取瘤塊，稱瘤重，計算瘤重抑瘤率，合併用藥的效應根據金氏公式計算Q值。
[0029]1.6試驗結果
[0030]根據瘤重計算，15mg/kg的5FU連續腹腔注射15天抑瘤率為47.12%;甘草酸鉬在劑量40、20、10mg/kg，連續經口灌胃16天，對人體肝癌QGY的抑瘤率為63.27%、57.68%,52.38%。
[0031]1.7試驗結論
[0032]試驗結果表明，甘草酸鉬對人體肝癌QGY的生長有一定的抑制作用，優於5FU對照組。
【具體實施方式】
[0033]以下實施例中所用甘草酸鹽由江蘇天晟藥業有限公司提供，含量均達99%，氯化鉬，硝酸鉬為分析純，所用乙醇為藥用級，水為純化水，其他溶劑為分析純。
[0034]實施例1
[0035]取甘草酸二鉀100g，加入500ml水中，60°C攪拌，使其溶解；在攪拌狀態下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸鉬水溶液8ml，控制反應溫度為60°C，滴加完畢後，繼續攪拌2小時，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品92g ；
[0036]取上述甘草酸鉬92g，加入460ml 60%乙醇中，在60°C下攪拌使其溶解，過濾，濾液在_5°C放置結晶12小時，過濾，60°C下真空乾燥4h，得甘草酸鉬88.4g。
[0037]經HPLC測定，本批甘草酸鉬含量為99.3%。
[0038]實施例2
[0039]取甘草酸單銨鹽200g，加入600ml水中，40°C攪拌，使其溶解；在攪拌狀態下向溶液中逐滴加入1:1的氯化鉬水溶液6ml，控制反應溫度為40°C，滴加完畢後，繼續攪拌I小時，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品125g ；
[0040]取上述甘草酸鉬125g，加入375ml 60%乙醇中，在80°C下攪拌使其溶解，過濾，濾液在0°c放置結晶12小時，過濾，60°C下真空乾燥2h，得甘草酸鉬115.3g。
[0041]經HPLC測定，本批甘草酸鉬含量為98.5%。
[0042]實施例3
[0043]取甘草酸二鈉50g，加入400ml水中，60°C攪拌，使其溶解；在攪拌狀態下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸鉬水溶液1.5ml，控制反應溫度為60°C，滴加完畢後，繼續攪拌2小時，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品32g ；
[0044]取上述甘草酸鉬32g，加入160ml60%乙醇中，在60°C下攪拌使其溶解，過濾，濾液在-10°c放置結晶24小時，過濾，40°C下真空乾燥8h，得甘草酸鉬29.lg。
[0045]經HPLC測定，本批甘草酸鉬含量為99.4%。
[0046]實施例4
[0047]取甘草酸三鉀100g，加入500ml水中，60°C攪拌，使其溶解；在攪拌狀態下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸鉬水溶液8ml，控制反應溫度為60°C，滴加完畢後，繼續攪拌3小時，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品94g ；
[0048]取上述甘草酸鉬94g，加入282ml 40%乙醇中，在60°C下攪拌使其溶解，過濾，濾液在_5°C放置結晶24小時，過濾，80°C下真空乾燥2h，得甘草酸鉬83.5g。
[0049]經HPLC測定，本批甘草酸鉬含量為97.5%。
[0050]實施例5
[0051]取甘草酸三鈉100g，加入300ml水中，80°C攪拌，使其溶解；在攪拌狀態下向溶液中逐滴加入1:1的硝酸鉬水溶液10ml，控制反應溫度為80°C，滴加完畢後，繼續攪拌3小時，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品92g ；
[0052]取上述甘草酸鉬92g，加入736ml 40%乙醇中，在80°C下攪拌使其溶解，過濾，濾液在_5°C放置結晶24小時，過濾，80°C下真空乾燥2h，得甘草酸鉬83.5g。
[0053]經HPLC測定，本批甘草酸鉬含量為92.5%。
【權利要求】
1.一種甘草酸的衍生物，分子式為=(C42H62O16)2.Pt。
2.一種製備甘草酸鉬的方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)取甘草酸鹽，在一定溫度下加入適量水溶解； (2)緩慢滴入化學計算量的鉬鹽溶液，在一定溫度下反應，有大量沉澱析出，冷卻，過濾，用冰水洗滌，得甘草酸鉬粗品； (3)取甘草酸鉬粗品，加入一定量稀乙醇中，在一定溫度下攪拌，使其溶解，過濾，濾液放置結晶，過濾，真空乾燥，得甘草酸鉬。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所用的甘草酸鹽可以為甘草酸單鉀、甘草酸二鉀、甘草酸三鉀、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸三銨、甘草酸單鈉，甘草酸二鈉、甘草酸三鈉；水的用量為甘草酸鹽的3~8倍(m/V)，優選為5倍量；溶解溫度為30~80°C，優選為60°C。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的鉬鹽溶液可以為1: 1的氯化鉬水溶液(m/V)，1:1的硝酸鉬水溶液(m/V)，優選為1:1的硝酸鉬水溶液；用量為甘草酸鹽的0.5%~10% (m/V)，優選為8% ;反應溫度為30~80°C，優選為60°C ；滴加完畢後攪拌時間為0.5~3小時，優選為2小時。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)中所述的稀乙醇為30%~80 %乙醇水溶液，優選為60 %;所用的溶解倍量為3~8倍(m/V)，優選為5倍量；溶解溫度為30~80°C，優選為60°C;結晶溫度為-10~(TC，優選為-5°C;結晶時間為8~24小時，優選為12小時；真空乾燥溫度為30~80°C，優選為60°C ;真空乾燥時間為2~8小時，優選為4小時。
【文檔編號】A61P35/00GK103509078SQ201210218976
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月29日 優先權日:2012年6月29日
【發明者】金顯友, 楊永安, 鍾慧, 袁繼文, 易銘, 魏元剛, 黃全書, 季浩 申請人:江蘇天晟藥業有限公司