含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的組合物的製作方法

2023-10-07 00:04:09 4

專利名稱：含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的組合物的製作方法
技術領域：
本發明是致力於在治療疼痛中有用的藥物組合物。更具體地說，本發明是致力於一種含有曲馬多(tramadol)材料和一種抗驚厥藥物的結合物的藥物組合物。
背景技術：
貫穿本公開內容，引證了各種出版物並在此引入作為參考，以便更充分地描述本發明所屬領域的現狀。
美國專利No.3,652,589公開了一類在環烷基環上帶有鹼性胺基的環烷醇取代的酚酯止痛藥。這種化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇，通常稱為曲馬多，在這裡具體地被公開。一系列有關曲馬多的藥理學、毒理學和臨床的研究論文可參看Arzneim.Forsch.，(藥物研究)，1978，28(1)，第11 4頁。曲馬多通過這樣一種機理來產生它的止痛作用，這種機理既不是完全類似鴉片、也不是不類似鴉片(參見Driessen等人.，Arch.Pharmacol.，1990，341，R104)。第VI屆世界疼痛問題大會(1990年4月1日至6日)的摘要公開了曲馬多鹽酸鹽是一種口服的活性純的類似鴉片的興奮劑止痛藥。然而，臨床實驗表明曲馬多沒有類似鴉片的興奮劑的許多典型副作用，例如呼吸衰退(W.Vogel等人，Arzneim.Forsch.，(藥物研究)，1978，28(1)，183頁)、便秘(I.Arend等人，Arzneim.Forsch.，(藥物研究)，1978，28(1)，199頁)、藥物耐受性(L.Flohe等人，Arzneim.Forsch.，(藥物研究)，1978，28(1)，213頁)、和濫用傾向性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.，(藥物研究)，1978，28(1)，158頁)。當通過快速靜脈注射以50毫克劑量給藥時，曲馬多可能產生一些曲馬多獨特的一些副作用，包括熱潮紅和出汗。儘管有這些副作用，曲馬多的「非典型」的非類似鴉片和類似鴉片活性的結合使曲馬多成為一種很獨特的藥物。曲馬多現已作為一種止痛藥流行市場。
鴉片類藥物多年來用作止痛藥治療嚴重的疼痛。然而，它們會產生不希望有的副作用，結果，它們常常不能以高劑量重複給藥。這些副作用問題已在文獻中廣為報導。可參看，例如，T.Reisine和G.Pasternak在Goodman和Gilman編著的「The Pharmacological Basisof Therapeutics」(治療的藥理學基礎)一書第9版中的論述Hardman等人；McGraw-Hill出版社，New York，1996年；第23章，第521-555頁；其中公開了嗎啡及其同族物，例如可待因、二氫可待因酮、羥二氫可待因酮和鴉片類興奮劑止痛藥呈現出諸如呼吸衰退、便秘、藥物耐受性和濫用傾向性等副作用。
為減小鴉片類藥物的副作用問題，曾將鴉片類藥物和其它藥物結合，包括非鴉片類的止痛劑，這樣可以降低所需鴉片類藥物的用量但產生同等程度的止痛作用。也已聲稱這些組合物中某些產物具有對每種成份較小量的需要而產生協同止痛作用的優點。包括鴉片類止痛藥和不是止痛藥的其它藥物的結合形成的組合物呈現出各種作用，即亞加合性(抑制)、加合性或超加合性(A.Takemori，Annals.New YorkAcad.Sci.，1976，281，262)。一種嗎啡和美沙酮(另一種鴉片類止痛劑)的結合，呈現出加合性效果(R.Taber等人，J.Pharm.Expt.Thera.，1969，169(1)，29)。美國專利No.4,571,400公開了二氫可待因、一種鴉片類止痛劑，和布洛芬，一種非鴉片類止痛劑的結合，當組份在某些比率範圍內時，可提供超加合性效果。也可參看美國專利No s.4,587,252和4,569,937，其中公開了其它的布洛芬和鴉片類的結合。布託啡諾撲熱息痛(一種鴉片類止痛劑和一種非鴉片類止痛劑的結合)以1∶125形成的混合物已被報導具有超加合性止痛作用，而1∶10的混合物卻不顯示出任何統計學有意義的超加合性止痛作用(A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，1978，235，116)。
作為一種止痛劑，曲馬多也曾和鴉片類以及非鴉片類的止痛劑結合。這類組合物在治療疼痛時曾呈現出協同作用，即每種組份都用較少的量來產生與原用量等價的止痛程度。具體地，美國專利No.5,516,803公開了曲馬多和一種NSAID，具體是布洛芬的組合物。美國專利No.5,468,744公開了曲馬多加上羥二氫可待因酮、可待因或二氫可待因中任何一種的組合物，美國專利No.5,336,691公開了曲馬多與撲熱息痛的結合。
作為一類藥物，尚不知道抗驚厥劑在治療疼痛中是有用的。然而，一些抗驚厥劑已被發現在治療神經病患者的疼痛時是有用的。美國專利No.4,513,006公開了一類抗驚厥劑藥物，包括2，3，4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸鹽類，它被稱為託吡酯。美國專利No.5,760,007，它在此引入作為參考，進一步公開了託吡酯在治療神經病患者的疼痛時是有用的。
此外，抗驚厥藥物還曾和對N-甲基-d-天冬氨酸酯(NMDA)受體無毒性的阻斷劑相結合。這類組合物被描述在治療神經病患者的疼痛中是有用的。例如，WO 98/07447廣泛地公開了能減輕神經病患者疼痛的抗驚厥藥物數量的組合，包括戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、丙戊酸、託吡酯、法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、二苯基乙內醯脲、苯妥英、甲妥英、乙妥英(3-乙基-5-苯基乙內醯脲)、N-甲基-5-苯基-5-乙基巴比土酸、樸米酮(去氧苯巴比妥)、卡馬西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮(解痙酮)、苯並二氮雜單、苯乙醯脲、乙醯唑磺胺、滷加比、氯硝安定(氯硝西泮)、雙丙戊酸鈉、硫酸鎂注射劑、甲基巴比妥、3，5-二甲基-5-乙基-噁唑-2，4-二酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氧異安定、磺斯安(硫噻嗪)、dilantin(即苯妥英鈉)、diphenylan或L-5-羥基色氨酸以及能增強抗驚厥劑所需數量的無毒性NMDA受體阻斷劑。但這一參考文獻並未講授本發明的有協同作用的組合物。
抗驚厥藥物與NSAIDS或麻醉止痛劑的結合也被描述可用於治療疼痛。WO 99/12537公開了一種抗驚厥化合物戊丙氨酪酸或pregabalin與NSAID甲氧萘丙酸或與麻醉止痛劑的結合。也已提議抗驚厥藥物和別的藥物與鴉片類止痛劑的結合(參見Donnadieu，S.等人，PainRelief，Presse Medicale，1998，27/39，2062-2069)。但這些參考文獻也沒有講授本發明的有協同作用的組合物。
迄今，還沒有參考文獻公開過一種含有中樞作用止痛劑曲馬多和一種抗驚厥藥物的結合的組合物，證實這樣一種組合物具有協同作用，即每種組份都只需用少於原來所需的量，來治療哺乳動物中的疼痛症狀和神經病學和精神病學的疾病。
這樣，本發明的一個目的是生產一種具有改進性質的曲馬多材料的結合產物。本發明的目的也包括用曲馬多材料和一種抗驚厥藥物生產一種結合產物，其中的結合物具有協同作用，即每種組份只需用較少的量。本發明的另一個目的是用曲馬多鹽酸鹽和一種抗驚厥藥物生產一種結合產物，該抗驚厥藥物可選自、但不限於、託吡酯、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪或RWJ-333369；其中這種結合物具有協同作用，即每種組份只需用較少的量。本發明的進一步的目的是提供一種治療哺乳動物中的疼痛症狀和神經病學和精神病學的疾病的方法。
發明概述簡言之，按照本發明，提供了一種含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物的藥物組合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的50％有效劑量(ED50)的值的分數，該比率為從約1∶1至約300∶1，或從1∶1至約1∶300。
本發明這種藥物組合物的一個實施方案包含曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約100∶1或從1∶1至約1∶100。
本發明的藥物組合物的另一個實施方案包含曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約30∶1開從約1∶1至約1∶30。
本發明的藥物組合物可通過曲馬多材料和抗驚厥藥物託吡酯的結合物來示例說明，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約20∶1。
本發明的藥物組合物也可通過曲馬多材料和抗驚厥藥物戊丙氨酪酸的結合物來示例說明，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約2∶1至約20∶1。
本發明的藥物組合物進一步可用曲馬多材料和抗驚厥藥物拉莫三嗪的結合物來示例說明，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶2至約1∶8。
本發明的藥物組合物還進一步可用曲馬多材料和抗驚厥藥物RWJ-333369的結合物來示例說明，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數。該比率為從約1∶1至約20∶1或從約1∶1至約1∶20。
本發明也提供一種在需要時治療哺乳動物中的疼痛症狀或神經病學或精神病學疾病的方法，它包括給這種哺乳動物服用治療有效劑量的、治療疼痛或神經病學或精神病學疾病的藥物組合物，後者包含曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率，是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約300∶1或從約1∶1至約1∶300。
本發明方法的一種實施方案包括服用治療有效劑量的藥物組合物，該組合物含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約100∶1或從約1∶1至約1∶100。
本發明方法的另一種實施方案包括服用治療有效劑量的藥物組合物，該組合物含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約30∶1或從約1∶1至約1∶30。
本發明的方法可這樣示例說明，即服用治療有效劑量的含有曲馬多材料和抗驚厥藥物託吡酯的結合物的藥物組合物，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約20∶1。
本發明的方法也可這樣來示例說明，即服用治療有效劑量的藥物組合物，該組合物包含曲馬多材料和抗驚厥藥物戊丙氨酪酸的結合物，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約2∶1至約20∶1。
本發明的方法還可進一步這樣來示例說明，即服用治療有效劑量的藥物組合物，該組合物含有曲馬多材料和抗驚厥藥物拉莫三嗪的結合物，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶2至約1∶8。
本發明的方法還可進一步這樣來示例說明，即服用治療有效劑量的藥物組合物，該組合物含有曲馬多材料和抗驚厥藥物RWJ-333369的結合物，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約20∶1或從約1∶1至約1∶20。
附圖簡述

圖1是顯示用Chung氏模型在小鼠身上進行的某些曲馬多鹽酸鹽和託吡酯結合物的抗異常性疼痛的等效線圖解。每種結合物的每種組份的劑量水平表示為它的ED50值的分數。
圖2是顯示用Chung氏模型在小鼠身上進行的某些曲馬多鹽酸鹽和RWJ-333369的結合物的抗異常疼痛的等效線圖解。每種結合物的每種組份的劑量水平表示為它的ED50值的分數。
圖3是顯示用小鼠熱板模型在小鼠身上進行的某些曲馬多鹽酸鹽和託吡酯的結合物抗感受傷害性的劑量應答曲線。
本發明的詳盡描述曲馬多材料是下列物質中的任何一種(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇(曲馬多)、它的N-氧化物衍生物(「曲馬多N-氧化物」)、它的O-脫甲基衍生物(「O-脫甲基曲馬多」)或者它們的混合物。它也包括各別的立體異構體、立體異構體的混合物，包括消旋混合物、這種胺類的藥物上可接受的鹽類，諸如鹽酸鹽，溶劑化物和曲馬多材料和多晶型物。曲馬多在市場上可從Grunenthal公司買到，也可以用美國專利No.3,652,589中描述的方法來製造，該專利在此引入作為參考。
曲馬多N-氧化物可通過用一種氧化劑例如過氧化氫(30％)在一種有機溶劑例如甲醇或異丙醇，在加熱條件、但優選不加熱的條件下處理曲馬多的游離鹼來製備。參看「Reagents For Organic Synthesis」(有機合成試劑)第1卷471頁，Fieser Fieser出版，Wiley N.Y；(1987)以及B.Kelentey等人.，Arzneim.Forsch.，1957，7，594。如果加熱，反應約需1小時，而不加熱時反應大約需要三天。氧化反應後，反應混合物要用一種試劑例如PtO2或最好是Pd/C處理約1天以毀掉過量的過氧化氫。把混合物過濾，濾液蒸發後把殘餘物從有機溶劑的混合物例如二氯甲烷/乙酸乙酯中重結晶。
O-脫甲基曲馬多是在O-脫甲基反應條件下處理曲馬多的游離鹼而製得的，例如把它和強鹼諸如NaOH或KOH，在噻吩和二甘醇(DEG)中加熱至回流(Wildes等人，J.Org.Chem.，1971，36，721)。反應約需1小時，然後冷卻，把反應混合物在水中淬滅。淬滅後的混合物被酸化，用有機溶劑諸如乙醚提取，鹼化後再用滷化有機溶劑諸如二氯甲烷提取。提取液乾燥後蒸去溶劑，即得O-脫甲基產物，然後可將它作短路(分子)蒸餾，再把它轉化為相應的鹽，例如可用一種酸化溶液(HCl/乙醇)處理，再用有機溶劑混合物例如乙醇/乙酸乙酯重結晶。
按照本發明範圍的抗驚厥藥物，是有效的抗癲癇化合物，其中有一些被報導可用於治療神經病患者的疼痛，包括，但不限於，託吡酯、RWJ-333369、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、pregabalin、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、甲妥英、乙妥英(3-乙基-5-苯基乙內醯脲)、丙戊酸、法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、N-甲基-5-苯基-5-乙基巴比土酸、甲基巴比妥、二苯基乙內醯脲、樸米酮(去氧苯巴比妥)、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮(解痙酮)、苯並二氮雜、苯乙醯脲、乙醯唑磺胺、滷加比、氯硝安定(氯硝西泮)、雙丙戊酸鈉、硫酸鎂注射劑、3，5-二甲基-5-乙基噁唑-2，4-二酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氧異安定、磺斯安(硫噻嗪)、dilantin(即苯妥英鈉)、diphenylan、或5-羥甲色氨酸、它們的鹽類、它們的複合物以及任何上述藥物所組成的混合物。
抗驚厥藥物託吡酯是以下物質中的任何一種2，3，4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸鹽類，它的衍生物或混合物。也包括各別的立體異構體、立體異構體的混合物，包括它們的消旋混合物，例如各種α和β-連接物，即在6元環結構的平面上面或下面，藥物上可接受的鹽類、諸如鹽酸鹽、以及託吡酯材料的溶劑合物和多晶型物。託吡酯在市場上可從Ortho藥物公司(OrthoPharmacentical Corporation)購買，也可以用美國專利No.4,513,006中所描述的方法來製造，該專利在此引入作為參考。
RWJ-333369被公開於美國專利5,698,588中，並被描述為在中樞神經系統疾病的治療中是有用的，特別是作為抗驚厥劑、抗癲癇劑、神經保護劑和中樞作用肌弛緩劑。RWJ-333369進一步被化學摘要服務(CAS)索引名稱命名為1，2-乙二醇，1-(2-氯苯基)2-氨基甲酸酯，(S)-，其CAS登錄號為194085-75-1。
在本發明的藥物組合物中，組合物的抗驚厥藥物部份可以是託吡酯、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、RWJ-333369、其它抗驚厥劑，也可以是託吡酯和，不限於，一種或多種其它抗驚厥劑的結合物。打算把含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物以基於它們各自的ED50值的分數組成協同作用比率的結合物作為活性組份的藥物組合物，以及以協同作用比率製備這種組合物的方法也包括在本發明中。
在本發明的一種藥物組合物中，曲馬多材料和一種抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率依賴所希望達到的結果，可從約1∶1至約300∶1或反過來，從約1∶1至約1∶300之間變化；優選從約1∶1至約100∶1或從1∶1至約1∶100之間變化；更優選從約1∶1至約30∶1或從1∶1至約1∶30之間變化。一種本發明組合物可含有，例如，一種曲馬多材料和一種抗驚厥藥物託吡酯的結合物，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約20∶1，優選約1.5∶1至約10∶1；更優選約3∶1至約5∶1。本發明的組合物也可包含曲馬多材料和抗驚厥劑戊丙氨酪酸的結合物，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比例是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約2∶1至約20∶1；優選從約9∶1至約15∶1。本發明的組合物進一步可包含曲馬多材料和抗驚厥藥物拉莫三嗪的結合物，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶2至約1∶8；優選約1∶3。本發明的組合物還可進一步包含曲馬多材料和抗驚厥藥物RWJ-333369的結合物，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶1至約20∶1或從約1∶1至約1∶20；優選從約1∶1至約10∶1或從約1∶1至約1∶10；更優選從約1∶1至約4∶1或從約1∶1至約1∶4。含有這些比率範圍內的曲馬多材料和抗驚厥藥物的結合物的組合物呈現出協同作用。按照本發明的藥物組合物含有治療有效劑量的曲馬多材料，在需要時結合一種抗驚厥藥物用於治療哺乳動物中的疼痛症狀或神經病學或精神病學的疾病。最好是，本發明組合物含有曲馬多鹽酸鹽和一種抗驚厥藥物的結合物，後者可選自託吡酯、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪或RWJ-333369。
含有曲馬多材料和抗驚厥藥物的結合物作為活性組份的藥物組合物與藥物載體的緊密混合物，可以按照通常的藥物混合技術來製備。這種載體依賴於所需服藥的製劑形式可採取各種型式，例如靜脈內給藥、口服或非腸道給藥。這種組合物也可藉助氣霧劑給藥。在製備這種組合物的口服劑型時，可用任何普通的藥物介質。例如，在口服液體製劑(諸如懸浮液、酏劑和溶液)的情況下，可以用水、乙二醇、油類、醇類、增香劑、防腐劑、著色劑等。在口服固體製劑的情況下(諸如粉劑、膠囊和片劑)，可以用載體諸如澱粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、裂解劑等。由於它們服用容易，片劑和膠囊代表最有益處的口服單位劑型，在這種情況下顯然可使用固體藥物載體。如果需要，片劑可用標準技術做成糖衣的或包有腸溶衣的。對於非腸道給藥，載體通常包含無菌水，雖然還可包括其它成份，例如，為幫助溶解或防腐的目的。也可製成可注射的懸浮液，在這種情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。在要往含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的組合物中加入一種或多種別的藥物活性組份的情況下，那些組份可以本領域中已知的量加入，並且按這類組份通常的劑量給藥。本發明的藥物組合物通常是做成劑量單位的形式，例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、一茶匙(4毫升)等，其中包含的每種活性組份優選的量是用上述比率來決定的。
劑量單位是基於給70公升體重的人一次服用時所需活性組份的量來計算的。本發明的藥物組合物的每天劑量可從約5毫克/天至約8000毫克/天。然而，根據所用的每種活性成份的相對量、所用的具體曲馬多材料和抗驚厥藥物以及上述協同作用比率，對活性組份的精確治療有效劑量作適當改變應該是有益的。藥物組合物的配方的一次劑量證實具有協同作用活性，這樣，可包含活性成份的治療有效劑量從約20毫克至約400毫克曲馬多和一種抗驚厥藥物的結合物，優選由約20毫克至約200毫克；更優選從約20毫克至約100毫克；最優選從約20毫克至約50毫克。這樣，例如，一種含有曲馬多材料和抗驚厥藥物託吡酯的具有協同作用的結合物的藥物組合物的20毫克配方，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率約為3∶1，即其中含有約15毫克的曲馬多材料和約5毫克託吡酯。進一步，曲馬多材料和抗驚厥藥物不必要存在同一配方中來達到這裡所描述的效果。它們可以在大約同時各別地服用或在同一片劑中服用。有益地，本發明的藥物組合物可以單一的每日劑量服用，或把總的每日劑量分成每天兩次、三次或四次的分開劑量中服用。最佳的服用的治療有效劑量可由本領域的技術人員容易地決定，它將隨著具體使用的曲馬多材料和抗驚厥藥物的結合物、用在基於它們各自的ED50值的分數確定的協同作用比率中的活性組份的數量、製劑的強度、服藥的方式以及症狀的進展情況或治療的疾病等因素而變化。此外，與具體的被治療主體有關的因素，包括主體的年齡、體重、飲食、服藥時間都將導致需要來調節劑量至合適的治療有效劑量水平。
本發明的藥物組合物可用來治療哺乳動物中疼痛症狀和一些神經病學和精神病學疾病，即通過服用含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物的組合物。治療哺乳動物疼痛這一領域中的技術人員知道哺乳動物所感受到的疼痛類型是各種各樣的。哺乳動物疼痛症狀的實例包括，但不限於，中樞神經間介的疼痛、周圍神經間介的疼痛、與結構組織或軟組織受傷有關的疼痛、與進行性疾病有關的疼痛以及神經疼痛狀態，所有這些都包括急性疼痛，諸如由急性受傷，外傷或外科手術所引起的疼痛；慢性疼痛諸如神經病症狀、糖尿病患者周圍神經病、帶狀皰疹後的神經痛、三叉神經痛等引起的疼痛、中風後的疼痛綜合症或叢集性頭痛或偏頭痛；以及炎症疼痛諸如骨關節類、類風溼性關節炎或疼痛後遺症、急性受傷或外傷所引起的疼痛；本發明組合物也可用於治療一些神經病學和精神病學的疾病，包括，但不限於，雙向情感障礙、精神病、外傷後的應力障礙、社交恐怖症、強迫性行為失調、運動障礙諸如靜坐不能(靜坐恐怖)、多動腿綜合症、遲發性運動障礙或中樞震顫；神經變性疾病諸如局部缺血(急性、延誤性、恢復性)或由於阿爾茨海默疾病、帕金森病或外科手術引起的神經系統細胞的變性；特別是開胸外科手術；更具體地是心臟外科或旁路外科手術。
實驗實施例以下的實驗實施例更具體地描述了這種含有曲馬多材料和一種抗驚厥藥物結合物的組合物，它是打算作為說明本發明的一種方式而不是對本發明的限制。
一般方法A試驗所述組合物抗異常性疼痛效應的實驗程序檢測和比較本發明組合物用的協同增效性(它和治療人類疼痛的功效有良好的相關性)的實驗程序是在Chung氏模型中發現的異常疼痛的測量程序(參見Chaplan S.R.，Bach F.W.，Pogrel J.W.，ChungJ.M.和Yaksh T.L.在J.Neurosci.Meth.，1994，53，55-63頁發表的題為「Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in theRat Paw」和Kim S.H.，Chung J.M.在Pain，1992，50，355-363頁發表的題為「An Experimental Model for Peripheral NeuropathyProduced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」)。本發明的組合物的抗異常性疼痛效應在Chung氏模型中被表達為MPE％(最大可能效應的百分數)。動物把從Harlan Industries(Indianapolis，IN)買來的體重200克的、無病原體的雄性白化Sprague-Dawley小鼠飼養在12小時光/暗循環(早600開始光照)的控制氣候條件的屋中，其中可隨意獲得食物和水。外科手術程序以及異常疼痛的測量用異氟烷經吸入麻醉法把小鼠麻醉。在背側根神經節遠側左腰脊柱神經進入坐骨神經前的部位以L5等級緊緊結紮(4～0絲縫線)，如Kim和Chung所描述的那樣。切口縫合併讓小鼠在上述條件下康復。這一程序導致左後爪的機械性異常性疼痛。假裝的手術，當實施時包括類似的實驗程序，只是沒有最後的脊柱神經的結紮。機械的(觸覺的)異常疼痛通過鐵絲網觀察籠記錄作用在受影響的爪(與神經受傷害的位置同側)使其因受到分等級的刺激而收回時的壓力來評估，該分等級的刺激(4.0至148.1mN範圍內的von Frey絲)垂直地作用於爪的足底表面(腳墊之間)通過相繼增加和降低刺激強度並用Dixon非參數試驗(Chaplan等人)分析爪收回時的數據來測定爪收回閾值(PWT)。正常小鼠、經假裝手術的小鼠和經L5等級結紮小鼠的對側的爪能經受住至少148.1mN(等價於15克)的壓力而無應答。脊柱神經結紮過的小鼠受影響的爪則在低至4.0mN(等價於0.41克)的壓力時就作出應答。進行本研究試驗的小鼠都不呈現運動機能障礙(例如爪拖拉或下垂)並且它們的PWT均低於39.2mN(等價於4.0克)。曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的組合物藥劑的製備藥劑材料都是在賦形劑、即羥丙基甲基纖維素在蒸餾水中的0.5％懸浮液中製備的；藥物重量以游離鹼重量來計算。先製備曲馬多溶液，然後把這溶液的適當體積加到淨量抗驚厥藥物中給出最終藥劑的懸浮液。藥劑重量以游離鹼計算，所用比率是基於曲馬多和這種抗驚厥劑各自的ED50值。對每種比率所需的劑量分別被製備並且每隻小鼠的口服劑量為10毫升體積/公斤體重。動物藥劑量用於Chung氏模型中的小鼠均口服含有曲馬多鹽酸鹽(以游離鹼計算)和抗驚厥藥物(以游離鹼計算)結合物的組合物，或者每種試劑分別地溶解在蒸餾水或溶解在0.5％羥丙基甲基纖維素在蒸餾水中的懸浮液中的組合物。劑量體積為10毫升/公斤體重。
小鼠被單獨用曲馬多鹽酸鹽的各種劑量、單獨用抗驚厥藥物的各種劑量、曲馬多鹽酸鹽和抗驚厥藥物的結合藥劑或賦形劑諸如蒸餾水或0.5％羥丙基甲基纖維素在蒸餾水中的懸浮液插管法給藥。抗異常性疼痛效果的分析在單獨口服曲馬多鹽酸鹽以後的某段時間內，以及單獨服用抗驚厥劑、服用含有曲馬多鹽酸鹽和抗驚厥藥的組合物或單獨服用賦形劑的某段時間內，開始PWT試驗。每隻小鼠僅用於單一的一種劑量比率的評估中。
確定每種固定比率時組合物可能的增效作用的分析(參見R.J.Tallarida等人在Life Sci.，1989，45，947頁的文章)。這一實驗程序涉及確定在50％劑量等級時產生指定增效的抗異常性疼痛作用所需的在混合物中的總量即ED50混合或Z混合，以及在簡單加合性條件下相應的預期總量(ED50加合或Z加合)。在對於一種特定的固定比率確立了Z混合＜Z加合的場合，表明這種組合物具有增效的抗異常性疼痛作用。量ED50混合和ED50加合兩種數量都是隨機變量。ED50混合是從組份的特定比率的劑量-應答曲線上測定的；ED50加合是從各別藥物的ED50值計算出來的。Z混合然後經「學生」t-試驗與Z加合比較。
曲馬多鹽酸鹽和抗驚厥藥之間的相互作用是在精密的曲馬多鹽酸鹽和抗驚厥藥物的比率上測定的。用一種實驗設計對每組選定的組合的多重(一般4-6)編碼劑量進行增效抗異常性疼痛作用的研究，該設計允許試驗的分別的劑量形式完全隨機化。
實施例A1曲馬多/託吡酯的組合物的增效作用在Chung氏模型中基於曲馬多鹽酸鹽和託吡酯的ED50值的分數選擇的精密比率的每種比率劑量的相互作用通過數據被顯示在表1中，並在等價的圖1中說明。
在圖1中，各別藥物單獨使用時的ED50值的分數列在它們各自的坐標軸上。例如，曲馬多單獨使用時在服藥後2小時的ED50值為94.47毫克/公斤體重，在圖1說明中它相當於1。託吡酯單獨使用時在服藥後2小時的ED50值為97.04毫克/公斤體重，並在圖1說明中相當於它的ED50值軸上的1。這樣，連接這兩種分開的藥物的ED50值的連線就代表在不同比率時抗異常性疼痛效果計算的簡單加合性。
按此，研究的每種組合，即帶星號字母(例如A*)所標示的點，就代表一種特定劑量比率的理論加合的ED50值(Z加合)。進一步，標有字母A、B、C的點代表實際的、實驗測定的曲馬多鹽酸鹽和託吡酯分別以3∶1、1∶1和1∶3的比率組合時的ED50值(Z混合)的分數。
試驗的每種固定比率的組合都顯示出明顯的抗異常疼痛的增效作用(在點A和B用「學生」t-檢驗，0.01等級，在點C為0.05等級)。這樣，增效作用是明顯的(例如，對於A*/A，Z加合/Z混合比率為4.87，對於C*/C為1.69)，並且觀察了範圍寬廣的劑量比率。
表1曲馬多∶託吡酯Chung氏模型數據
1SEM＝平均的標準誤差2藥物單獨的代表性ED50值實施例A2曲馬多/戊丙氨酪酸組合物的增效作用在Chung氏模型中基於曲馬多鹽酸鹽和戊丙氨酪酸的ED50值的分數選擇的精密比率的每種比率劑量的相互作用通過數據顯示在表2中。固定的比率組合9∶1顯示出明顯的抗異常性疼痛增效作用(P＜0.05)。
表2曲馬多∶戊丙氨酪酸Chung氏模型數據
注1，SEM＝平均標準偏差注2，表示藥物單獨使用時的ED50值注3，混合物中要在50％劑量水平上產生指定抗增效作用所需總量的測定(即ED50混合或Z混合)以及相應的在簡單加合性條件下預期的總量(ED50加合或Z加合)*增效組合實施例A3曲馬多拉莫三嗪組合物的增效作用在Chung氏模型中基於曲馬多鹽酸鹽和拉莫三嗪的ED50值的分數選擇的精密比率的每種比率劑量的相互作用通過數據顯示在表3中。固定的比率1∶3顯示出明顯的抗異常性疼痛增效作用(P＜0.05)。
表3曲馬多拉∶莫三嗪Chung氏模型數據
注1，SEM＝平均標準偏差注2，代表藥物單獨使用時的ED50值注3，混合物中要在50％劑量水平上產生指定的柱allody和c增效作用所需總量的測定(即ED50混合或Z混合)以及相應的在簡單加合性條件下預期的總量(ED50加合或Z加合)*增效組合實施例A4曲馬多/RWJ-333369組合物的增效作用在Chung氏模型中基於曲馬多鹽酸鹽和RWJ-333369的ED50值的分數選擇的精密比率的每種比率劑量的相互作用通過數據顯示在表4中，並在等效線圖解法的圖2中說明。
在圖2中，各別藥物單獨使用時的ED50值的分數列在它們各自的坐標軸上。例如，曲馬多單獨使用時在服藥後1小時的ED50值為48.56毫克/公斤體重，在圖2中用數值1來說明。RWJ-333369單獨使用時的ED50值在服藥後1小時為77.37毫克/公斤體重，在圖2中也用數值1來說明。這樣，連接這兩種分開的藥物的ED50值的連線就代表在不同比率時抗異常性疼痛效果的計算的簡單加合性。
按此，研究的每種組合，即帶星號的字母(例如A*)所標示的點，就代表一種特定劑量比率的理論加合的ED50值(Z加合)。進一步，標有字母A、B、C的點代表實際的、實驗測定的曲馬多鹽酸鹽和RWJ-333369分別以4∶1、1∶1和1∶4的比率(ED50值的比率)組合時的ED50值(Z混合)的分數。
試驗的每種固定比率的組合都顯示出明顯的抗異常性疼痛的增效作用(「學生」t-檢驗，P＜0.05)。這樣，在寬廣的劑量比率範圍內都觀察到了增效作用。
表4曲馬多∶RWJ-333369 Chung氏模型數據
注1，SEM＝平均標準誤差注2，代表藥物單獨使用時的ED50值注3，混合物中要在50％劑量水平上產生指定的抗異常性疼痛增效作用所需總量的測定(即ED50混合或Z混合)以及相應的在簡單加合條件下預期的總量(ED50加合或Z加合)* 增效組合一般方法B組合物抗感受傷害效應的試驗程序用來檢測和比較本發明組合物增效作用的試驗程序是在小鼠熱板模塑中發現的為測量抗傷害效應所用的程序稍經修飾而成，它與治療人類疼痛的功效有良好的相關性(參見Eddy and Leimbach，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1953，107，385-393頁；O』callaghan andHoltzman，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1975，192，497-505頁)。小鼠被放在加熱的表面(48℃)記錄下放置到開始打顫、舔動或後爪捲起的時間間隔作為服藥前潛伏期的應答。在按10毫克/公斤體重口服試驗藥物以後的不同時間重複上述同樣的實驗程序。
在口服曲馬多鹽酸鹽、託吡酯或曲馬多鹽酸鹽和託吡酯的結合物後一段時間後，試驗即告完成。每隻小鼠只用於一種劑量比率中單一劑量的評估中。48℃的小鼠熱板試驗可按下式用來計算最大可能效果的％(％MPE) 在每種固定的藥物比率組合可能的增效作用的分析按上述Tallarida等人描述的方法來確定。曲馬多鹽酸鹽和託吡酯組合物藥劑的製備藥劑材料都是在賦形劑、即羥丙基甲基纖維素在蒸餾水中的0.5％懸浮液中製備的。藥物重量按游離鹼計算。先製備曲馬多的溶液，再把適量體積的這種溶液加到純淨量的託吡酯中以得到最終藥劑的懸浮液。藥物重量按游離鹼計算。所需的藥劑分別被製備，口服劑量按10毫升體積/每隻小鼠的公斤體重配製。
實施例B1曲馬多託吡酯組合物的協同作用對曲馬多、託吡酯和3∶1比率的曲馬多∶託吡酯結合物進行了劑量-應答研究。曲馬多單獨使用和試驗的結合物呈現出依賴於劑量的抗感受傷害性效果(見表5、圖3)。對曲馬多以及曲馬多∶託吡酯結合物而言。在較高的劑量時觀察到充份的抗感受傷害效果。在3∶1的比率時，口服曲馬多和託吡酯的結合物，在48℃的小鼠熱板試驗中呈現出在產生抗感受傷害效果的協同作用。這一研究證實在疼痛條件下曲馬多∶抗驚厥藥物結合物寬廣的協同作用。
表5曲馬多∶託吡酯小鼠熱板模型數據
aSEM＝平均的標準誤差b藥物單獨的代表性ED50值
權利要求
1.一種含有曲馬多材料和抗驚厥藥物的結合物的藥物組合物，其中的曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率從約1∶1至約300∶1或從約1∶1至約1∶300。
2.權利要求1的藥物組合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率從約1∶1至約100∶1或從約1∶1至約1∶100。
3.權利要求1的藥物組合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率從約1∶1至約30∶1或從約1∶1至約1∶30。
4.權利要求1的藥物組合物，其中的曲馬多材料是選自(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇，(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇，(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的外消旋混合物，(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的N-氧化物衍生物，(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的N-氧化物衍生物，(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的N-氧化物衍生物和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的N-氧化物衍生物的外消旋混合物，(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的O-脫甲基衍生物，(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的O-脫甲基衍生物，(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的O-脫甲基衍生物和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-環己醇的O-脫甲基衍生物的外消旋混合物，以及它們的溶劑化物、多晶型物和藥物上可接受的鹽類。
5.權利要求4的藥物組合物，其中的曲馬多材料是曲馬多鹽酸鹽。
6.權利要求5的藥物組合物，其中的曲馬多鹽酸鹽是外消旋的。
7.權利要求6的藥物組合物，其中的曲馬多鹽酸鹽是一種對映異構體。
8.權利要求4的藥物組合物，其中的曲馬多材料是O-脫甲基的曲馬多。
9.權利要求8的藥物組合物，其中的O-脫甲基曲馬多是外消旋的。
10.權利要求9的藥物組合物，其中的O-脫甲基曲馬多是一種對映異構體。
11.權利要求1的藥物組合物，其中的抗驚厥藥物是至少一種選自下列的藥物託吡酯，RWJ-333369、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、pregabalin、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、甲妥英、3-乙基苯基乙內醯脲、丙戊酸、法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、N-甲基-5-苯基-5-乙基巴比土酸、甲基巴比妥、二苯基乙內醯脲、樸米酮(去氧苯巴比妥)、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮(解痙酮)、苯並二氮雜、苯乙醯脲、乙醯唑磺胺、滷加比、氯硝安定(氯硝西泮)、雙丙戊酸鈉、硫酸鎂注射劑、3，5-二甲基-5-乙基-噁唑-2，4-二酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氧異安定、磺斯安(硫噻嗪)、diantin(即苯妥英鈉)、diphenylan、和L-5-羥基色氨酸；以及它們的鹽類、它們的複合物以及任何上述藥物形成的混合物。
12.權利要求11的藥物組合物，其中的抗驚厥藥物是託吡酯。
13.權利要求12的藥物組合物，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為由大約1∶1至大約20∶1。
14.權利要求12的藥物組合物，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1.5∶1至約10∶1。
15.權利要求12的藥物組合物，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約3∶1至約5∶1。
16.權利要求11的藥物組合物，其中的抗驚厥藥物是戊丙氨酪酸。
17.權利要求16的藥物組合物，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約2∶1至約20∶1。
18.權利要求16的藥物組合物，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約9∶1至約15∶1。
19.權利要求11的藥物組合物，其中的抗煉厥藥物是拉莫三嗪。
20.權利要求19的藥物組合物，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為從約1∶2至約1∶8。
21.權利要求19的藥物組合物，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率約1∶3。
22.權利要求11的藥物組合物，其中的抗驚厥藥物是RWJ-333369。
23.權利要求2 2的藥物組合物，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約20∶1或1∶1至約1∶20。
24.權利要求22的藥物組合物，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約10∶1或1∶1至約1∶10。
25.權利要求22的藥物組合物，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約4∶1或1∶1至1∶4。
26.權利要求1的藥物組合物，它進一步含有一種藥物上可接受的載體。
27.一種在需要時治療哺乳動物疼痛症狀或神經病學或精神病學疾病的方法，它包括給這種哺乳動物服用治療有效劑量的藥物組合物來治療這種疼痛症狀或神經病學或精神病學疾病，該劑量中包含一種曲馬多材料和一種抗驚厥藥物的結合物，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約300∶1或約1∶1至約1∶300。
28.權利要求27的方法，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約100∶1或約1∶1至約1∶100。
29.權利要求27的方法，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約30∶1或約1∶1至約1∶30。
30.權利要求27的方法，其中的曲馬多材料是選自(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇、(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇、(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的外消旋混合物、(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的N-氧化物衍生物、(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇N-氧化物衍生物、(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇N-氧化物衍生物和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的N-氧化物衍生物的外消旋混合物、(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的O-脫甲基衍生物、(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的O-脫甲基衍生物、(1R，2R)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的O-脫甲基衍生物和(1S，2S)-2-[(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環己醇的O-脫甲基衍生物的外消旋混合物，它們的溶劑化物、多晶型物和藥物上可接受的鹽類。
31.權利要求30的方法，其中的曲馬多材料是曲馬多鹽酸鹽。
32.權利要求31的方法，其中的曲馬多鹽酸鹽是外消旋的。
33.權利要求32的方法，其中的曲馬多鹽酸鹽是一種對映異構體。
34.權利要求30的方法，其中的曲馬多材料是O-脫甲基曲馬多。
35.權利要求34的方法，其中的O-脫甲基曲馬多是外消旋的。
36.權利要求35的方法，其中的O-脫甲基曲馬多是一種對映異構體。
37.權利要求27的方法，其中的抗驚厥藥物至少有一種是選自託吡酯、RNJ-333369、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、pregabalin、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、甲妥英、3-乙基-5-苯基乙內醯脲、丙戊酸、法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、N-甲基-5-苯基-5-乙基巴比土酸、甲基巴比妥、二苯基乙內醯脲、樸米酮(去氧苯巴比妥)、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮(解痙酮)、苯並二氮雜、苯乙醯脲、乙醯唑磺胺、滷加比、氯硝安定(氯硝西泮)、雙丙戊酸鈉、硫酸鎂注射劑、3，5-二甲基-5-乙基-噁唑-2，4-二酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、氧異安定、磺斯安(硫噻嗪)、diantin(即苯妥英鈉)、diphenylan、和L-5-羥基色氨酸；以及它們的鹽類、複合物、以及任何上述藥物形成的混合物。
38.權利要求37的方法，其中的抗驚厥藥物是託吡酯。
39.權利要求38的方法，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約20∶1。
40.權利要求38的方法，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1.5∶1至約10∶1。
41.權利要求38的方法，其中曲馬多材料和託吡酯存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約3∶1至5∶1。
42.權利要求37的方法，其中的抗驚厥藥物是戊丙氨酪酸。
43.權利要求42的方法，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約2∶1至約20∶1。
44.權利要求42的方法，其中曲馬多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約9∶1至約15∶1。
45.權利要求37的方法，其中的抗驚厥藥物是拉莫三嗪。
46.權利要求45的方法，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶2至約1∶8。
47.權利要求45的方法，其中曲馬多材料和拉莫三嗪存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶3。
48.權利要求37的方法，其中的抗驚厥藥物是RWJ-333369。
49.權利要求48的方法，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約20∶1或約1∶1至約1∶20。
50.權利要求48的方法，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約10∶1或約1∶1至約1∶10。
51.權利要求48的方法，其中曲馬多材料和RWJ-333369存在的比率是基於它們各自的ED50值的分數，該比率為約1∶1至約4∶1或約1∶1至1∶4。
52.權利要求27的方法，其中藥物組合物的治療有效劑量為從約5毫克/日至約8000毫克/日。
53.權利要求27的方法，其中曲馬多材料和抗驚厥藥物是在大約同時分別服用的。
54.權利要求27的方法，其中抗驚厥藥物還進一步含有大約同時分別服用的權利要求13中的至少兩種抗驚厥藥物。
55.權利要求27的方法，其中曲馬多材料和抗驚厥藥是在一種單一片劑中被服用的。
56.權利要求27的方法，其中曲馬多材料和權利要求54的抗驚厥藥物是在一種單一片劑中被服用的。
57.權利要求27的方法，其中疼痛的症狀是選自中樞間介的疼痛、周圍間介的疼痛、神經病患者的疼痛、結構組織受傷引起的疼痛、軟組織受傷引起的疼痛、或進行性疾病引起的疼痛。
58.權利要求27的方法，其中疼痛的症狀是選自急性疼痛、慢性疼痛或炎症引起的疼痛。
59.權利要求58的方法，其中的急性疼痛是選自由急性受傷、創傷或外科手術引起的疼痛。
60.權利要求58的方法，其中的慢性疼痛是選自神經病症狀、糖尿病患者周圍神經病、帶狀皰疹後的神經痛、三叉神經痛引起的疼痛，中風後的疼痛綜合症或叢集性頭痛或偏頭痛。
61.權利要求58的方法，其中炎症引起的疼痛是選自骨關節炎、類風溼性關節炎或疾病後遺症、急性受傷或創傷所引起的疼痛。
62.權利要求27的方法，其中的神經病或精神病是選自雙向情感障礙、精神病、外傷後的應力障礙、社交恐怖症、強迫性行為失調、運動障礙或神經變性。
63.權利要求62的方法，其中的運動障礙是選自靜坐不能(靜坐恐怖)、多動腿綜合症、遲發性運動障礙或中樞震顫。
64.權利要求62的方法，其中的神經變性是選自由於急性局部缺血、延誤的局部缺血、恢復性局部缺血引起的神經變性或由於阿爾茨海默疾病、帕金森病或外科手術引起的神經系統細胞的變性。
65.權利要求64的方法，其中的外科手術是開胸外科手術。
66.權利要求65的方法，其中的開胸外科手術是選自心臟外科或旁路外科手術。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物,它包含一種曲馬多材料和一種抗驚厥藥的結合物,也涉及這種組合物在治療疼痛以及神經病學或精神病學疾病的症狀中的藥理學應用。這種組合物產生一種具有改進了性質的結合物,對每種成份只需較少的量並產生增效作用。
文檔編號A61P25/28GK1379686SQ00814499
公開日2002年11月13日 申請日期2000年8月9日 優先權日1999年8月20日
發明者E·E·科德, R·P·馬蒂內茨, K·E·羅傑斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司