雜多環化合物及其作為金屬移變穀氨酸受體拮抗劑的應用的製作方法

2023-10-07 00:14:49 2

專利名稱：雜多環化合物及其作為金屬移變穀氨酸受體拮抗劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明提供了對金屬移變(metabotropic)穀氨酸受體有活性，並且可用於治療神經和精神疾病與障礙的化合物。
背景技術：
最近在解釋金屬移變穀氨酸受體的神經生理作用方面的進展已確立了這些受體是急性和慢性神經和精神障礙與疾病治療中的有希望的藥物靶目標。然而，實現該目標的主要挑戰是開發出金屬移變穀氨酸受體亞型選擇性化合物。
穀氨酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中的主要興奮性神經遞質。穀氨酸通過結合併由此激活細胞表面受體而產生對中樞神經元的作用。根據受體蛋白的結構特徵、受體將信號轉換到細胞中所用的工具、以及藥理學特徵，這些受體已被分成兩類，即離子移變和金屬移變穀氨酸受體。
金屬移變穀氨酸受體(mGluRs)是G蛋白偶聯受體，其在結合穀氨酸後激活多種不同的細胞內第二信使系統。在完整哺乳動物神經元中，mGluRs的激活引起一個或多個下述反應激活磷脂酶C；磷酸肌醇(PI)水解增加；細胞內鈣釋放；激活磷脂酶D；激活或抑制腺苷酸環化酶；環腺苷酸(cAMP)形成增加或減少；激活鳥苷酸環化酶；環鳥苷酸(cGMP)形成增加或減少；激活磷脂酶A2；花生四烯酸釋放增加；和電壓與配體門控離子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，TrendsPharmacol.Sci.1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
已經通過分子克隆鑑定了稱為mGluR1-mGluR8的8種不同的mGluR亞型。參見例如Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。通過表達其它剪切形式的一些mGluR亞型，發生了進一步的受體多樣性。Pin等人，PNAS 8910331(1992)；Minakami等人，BBRC 1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。
根據胺基酸序列同源性、受體使用的第二信使系統、和它們的藥理學特徵，金屬移變穀氨酸受體亞型可細分成三組，即第I組、第II組和第III組mGluRs。Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
第I組mGluRs包括mGluR1、mGluR5、和它們的其它剪切變型。激動劑與這些受體結合會導致磷脂酶C激活以及隨後的細胞內鈣活動。已使用電生理學測定證實了這些作用，例如在表達重組mGluR1受體的非洲蟾蜍卵母細胞中證實了這些作用。參見例如Masu等人，Nature 349760(1991)；Pin等人，PNAS 8910331(1992)。用表達重組mGluR5受體的卵母細胞獲得了類似結果。Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)；Minakami等人，BBRC 1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。另外，如通過標準生化測定法所測試的那樣，用激動劑激活在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表達的重組mGluR1受體會刺激PI水解、cAMP形成、和花生四烯酸釋放。Aramori等人，Neuron 8757(1992)。
通過比較，觀察到在CHO細胞中表達的mGluR5受體的激活刺激PI水解和隨後的細胞內鈣瞬變，但是不刺激cAMP形成或花生烯酸釋放。Abe等人，J.Biol.Chem.26713361(1992)。然而，在LLC-PK1細胞中表達的mGluR5受體的激活導致PI水解和cAMP形成增加。Joly等人，J.Neurosci.153970(1995)。第I組mGluRs的激動劑的效力是使君子氨酸＞穀氨酸＝鵝膏蕈氨酸＞(2S，1′S，2′S)-2-羧基環丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3R)-1-氨基環戊烷-1，3-二甲酸(ACPD)。與第II組和第III組mGluRs相比，使君子氨酸對第I組受體有較大選擇性，但是也是離子移變AMPA受體的有效激活劑。Pin等人，Neuropharmacology 341，Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
缺乏亞型特異性mGluR激動劑和拮抗劑已阻礙了闡明特定mGluRs的生理作用，並且影響CNS的mGluR相關病生理過程尚不明確。然而，與第II組和第III組mGluRs相比，用可獲得的非特異性激動劑和拮抗劑進行的研究已對第I組mGluRs有了一些一般認識。
闡明第I組mGluRs的生理作用的嘗試表明，激活這些受體可引起神經元興奮。很多研究已證實，通過施用給海馬、腦皮層、小腦、和丘腦以及其它腦區域中的神經元，ACPD可產生突觸後興奮作用。有證據表明，這樣的興奮作用是由於直接激活突觸後mGluRs，但是還有人提出，發生了突觸前mGluRs的激活，從而導致神經遞質釋放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)。
藥理實驗表明第I組mGluRs起著該興奮機制的介質的作用。在iGluR拮抗劑存在下，低濃度使君子氨酸可再生出ACPD的作用。Hu等人，Brain Res.568339(1991)；Greene等人，Eur.J.Pharmacol.226279(1992)。已知能激活mGluR1的兩種苯基化合物，即(S)-3-羥基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羥基苯基甘氨酸((S)-DHPG)也產生興奮作用。Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。此外，已知是mGluR1拮抗劑的化合物(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)、和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)可阻斷該興奮作用。Eaton等人，Eur.J.Pharmacol.244195(1993)；Watkins等人，TrendsPharmacol.Sci.15333(1994)。
已有人提出金屬移變穀氨酸受體涉及哺乳動物CNS中的多個正常過程。據表明，mGluRs激活是誘導海馬長期加強和小腦長期阻抑所需要的。Bashir等人，Nature 363347(1993)；Bortolotto等人，Nature368740(1994)；Aiba等人，Cell 79365(1994)；Aiba等人，Cell79377(1994)。已證實了mGluR激活在感受傷害和止痛中的作用。Meller等人，Neuroreport 4879(1993)。此外，已有人提出mGluR激活在多種其它正常過程中起調製作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、編程性神經元死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心臟活動的中樞控制、醒、運動原控制、和前庭眼球反射的控制。通常參見Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。
還有人提出金屬移變穀氨酸受體在影響CNS的多種病生理過程和疾病中起作用。這些過程和疾病包括中風、頭部創傷、缺氧和缺血性損傷、低血糖、癲癇、和神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)；Cunningham等人，LifeSci. 54135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci. 1731(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.381417(1995)。據信，這些病症中的許多病變是由於穀氨酸誘導的CNS神經元高度興奮。因為第I組mGluRs似乎通過突觸後機制增強穀氨酸介導的神經元興奮，所以它們的激活可能會導致病變。依次，第I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能有治療價值，具體來說可用作神經保護劑、止痛劑、或抗驚厥劑。
用可獲得的mGluR激動劑和拮抗劑評價治療可能性的初步實驗已經產生了似乎矛盾的結果。例如，據報導，將ACPD施加給海馬神經元導致了癲癇發作和神經元損害(Sacaan等人，Neurosci.Lett.13977(1992)；Lipparti等人，Life Sci.5285(1993)。然而，其它研究表明，ACPD抑制了癲癇樣活動，並且還表現出神經保護性質。Taschenberger等人，Neuroreport 3629(1992)；Sheardown，Neuroreport 3916(1992)；Koh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA889431(1991)；Chiamulera等人，Eur.J.Pharmacol.216335(1992)；Siliprandi等人，Eur.J.Pharmacol.219173(1992)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
這些相矛盾的結果可能是由於ACPD缺乏選擇性，其引起了幾種不同mGluR亞型的激活。在發現神經元損害的實驗中，第I組mGluRs似乎被激活了，由此增強了不需要的興奮性神經傳遞。在表現出神經保護作用的實驗中，似乎發生了第II組和/或第III組mGluRs的激活，從而抑制了突觸前穀氨酸釋放，並減輕了興奮性神經傳遞。
這種解釋與下述觀察結果是一致的(S)-4C3HPG——一種第I組mGluR拮抗劑和第II組mGluR激動劑在DBA/2小鼠中預防了聽原性癲癇發作，而第II組mGluR選擇性激動劑DCG-IV和L-CCG-I保護神經元不受NMDA-和KA-誘導的毒性的影響。Thomsen等人，J.Neurochem.622492(1994)；Bruno等人，Eur.J.Pharmacol.256109(1994)；Pizzi等人，J.Neurochem.61683(1993)。
根據上面的描述，很明顯目前可獲得的mGluR激動劑和拮抗劑由於缺乏效力和選擇性而價值有限。此外，大多數目前可獲得的化合物是生物利用度很有限的胺基酸或胺基酸衍生物，這阻礙了進行體內研究來評價mGluR的生理、藥理及其治療可能性。選擇性地抑制金屬移變穀氨酸受體第I組亞型的化合物應當可用於治療神經障礙和疾病例如老年痴呆、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、疼痛、偏頭痛、癲癇、頭部創傷、缺氧和缺血性損傷，精神障礙例如精神分裂症、抑鬱症、和焦慮症，眼科疾病例如各種視網膜病如糖尿病性視網膜病、青光眼，和聽覺神經障礙例如耳鳴，和神經病性疼痛病症，包括神經病例如糖尿病性神經病、化療引起的神經病、皰疹後神經痛、和三叉神經痛。
因此，需要對mGluR亞型，特別是第I組受體亞型表現出高選擇性的有效mGluR激動劑和拮抗劑。
發明概述因此，本發明的目的是提供對單一金屬移變穀氨酸受體亞型表現出高效力和選擇性的金屬移變穀氨酸受體活性化合物，並提供製備這些化合物的方法。
本發明的另一目的是提供含有對單一金屬移變穀氨酸受體亞型表現出高效力和選擇性的化合物的藥物組合物，並提供製備這些藥物組合物的方法。
本發明的另一目的是提供抑制第I組mGluR受體激活，和抑制由於第I組mGluR受體、具體來說是mGluR5的興奮性激活而引起的神經元損害的方法。
本發明的另一目的是提供治療與第I組mGluR受體、具體來說是mGluR5的興奮性激活有關的疾病的方法。
為了實現這些和其它目的，本發明提供了第I組mGluRs、具體來說是mGluR5的有效拮抗劑。這些激動劑可由式I代表，Ar1-G-Ar2其中Ar1是任選取代的雜芳基團，且Ar2是任選取代的苯環。G是不僅與Ar1和Ar2共價結合，以及促進Ar1和Ar2呈現合適的空間取向，而且自身還與蛋白相互作用以影響受體結合的基團。
在另一本發明實施方案中，G選自NH-、-S-、-O-、-CO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-、-CNHNHCH2-、-C＝NO-CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-、-NHCONH-、環戊烷、環戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1H-四唑、環己烷、哌啶、四氫吡啶、1，4-二氫吡啶、吡啶、苯、四氫吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、3，4-二氫-2H-噻喃、2H-硫雜環己二烯、4H-噻喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、和1，2，4，5-四嗪。
在本發明另一實施方案中，Ar1選自苯基、苄基、萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，且Ar2選自噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯甲醯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯並噻唑、苯並咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、和色烯基。
在另一實施方案中，本發明化合物可由式II代表 其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO，其中至少一個X、Y、和Z是雜原子；Ar1和Ar2獨立地選自含有1-4個選自N、O和S的雜原子的雜環或稠合雜環基團，所述基團選自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，其中Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR′、-OCOR、-OCONRR′、-NRCOR′、-NRCO2R′、-CN、-NO2、-CO2R、-CONRR′、-C(O)R、-CH(OR)R′、-CH2(OR)、-R、和-A-(CH2)n-NRR′；其中R或R′選自H、CF3、C1-C10烷基、環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、芳基，R和R′一起形成一個環，且A定義為CH2、O、NH、S、SO、SO2，且n是1、2、3、或4。所述雜環或稠合雜環優選選自喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、和吡嗪基。
在優選的本發明實施方案中，化合物選自3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑和它們的可藥用鹽。
在另一個本發明實施方案中，所述化合物選自2-(3，5-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(1-萘基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氟-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-喹啉基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯-5-甲硫基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-硝基苯基)-4-(2-吡啶基-1，3-噁唑、2-(3-溴苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑和它們的可藥用鹽。
依據本發明另一實施方案，本發明提供了包含上述式I和式II化合物與可藥用稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
依據本發明另一實施方案，本發明提供了製備上述化合物的方法。具體來說，本發明化合物一般可通過在含有合適的Ar1和Ar2基團的兩個前體化合物之間形成G基團而製得。當該連接基團含有1，2，4-噁二唑時，該雜環可用眾所周知的技術製得，例如偕胺肟與醯氯的反應，或者偕胺肟與醯基咪唑的反應。下文實施例3-6提供了該轉化的舉例說明。
偕胺肟可用眾所周知的技術通過將Ar1取代的腈與羥基胺反應而製得。下文在實施例1中提供了該轉化的舉例說明。
在大多數情況下，前體Ar2羰基氯易於獲得，或者可用簡單的有機化學方法製得。例如，可通過與例如亞硫醯氯或草醯氯反應來將羧酸轉化成相應的醯氯。
當連接基團含有1，3-噁唑時，化合物可按照類似於Kelly等人在J.Org.Chem.61，4623-4633(1996)中描述的方法製得。3，5-二取代的-1，3-噁唑可通過將滷代酮與醯胺在回流的甲苯中反應3天而製得。將所得混合物冷卻至室溫，除去溶劑並純化殘餘物。
依據另一本發明實施方案，本發明提供了抑制第I組mGluR受體、具體來說是mGluR5激活的方法，包括用有效量的上述化合物處理第I組mGluR受體。
在本發明另一實施方案中，本發明提供了抑制由於第I組mGluR受體興奮性激活而引起的神經元損害的方法，包括用有效量的上述化合物處理神經元。
在本發明另一實施方案中，本發明提供了治療與穀氨酸引起的神經元損害有關的疾病或病症的方法，或者治療與第I組mGluR激活有關或可用第I組mGluR拮抗劑治療的疾病或病症的方法，包括給患有所述疾病或病症的患者施用有效量的上述組合物，其中所述疾病或病症選自老年痴呆、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、疼痛、偏頭痛、癲癇、頭部創傷、缺氧和缺血性損傷，精神障礙例如精神分裂症、抑鬱症、焦慮症，糖尿病性視網膜病、青光眼、耳鳴、糖尿病性神經病、化療引起的神經病、皰疹後神經痛、和三叉神經痛。
通過閱讀下述詳細描述，本發明的其它目的、特徵和優點將變得顯而易見。然而，應當理解，雖然這些詳細描述和特定實施例給出了優選的本發明實施方案，但是它們僅是舉例說明，因為對於本領域技術人員來說，通過閱讀該詳細描述，在本發明實質和範圍內的各種不同改變都是顯而易見的。
附圖簡述附

圖1表示的本發明化合物的實例。
發明詳述本發明提供了是mGluR5的有效選擇性拮抗劑的化合物。本發明化合物可由式I代表，Ar1-G-Ar2其中Ar1是任選取代的雜環基團，且Ar2是任選取代的碳環基團。G是不僅與Ar1和Ar2共價結合，以及促進Ar1和Ar2呈現合適的空間取向，而且自身還與蛋白相互作用以允許受體結合的基團。Ar1和Ar2基團的結構Ar1基團一般定義為雜環基團，Ar2一般定義為碳環基團。Ar1和Ar2基團可以是單環或稠合二環基團。Ar2優選定義為芳基或烷芳基。Ar1優選定義為雜環基、雜芳基或雜芳基烷基。Ar1的環系可包含最高達4個獨立地選自N、S和O的雜原子。當Ar1是雜芳基環或環系時，其優選包含1個或2個雜原子。至少一個雜原子優選為氮(N)。雜環或稠合雜環基團優選選自喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、和吡嗪基。
單環Ar1基團包括但不限於噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯甲醯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、和噠嗪基。單環Ar2基團包括但不限於苯基和苄基。稠合二環Ar2包括但不限於萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基。稠合二環Ar1基團包括但不限於苯並噻唑、苯並咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、吲嗪基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、和色烯基。Ar1優選為2-吡啶基。Ar2優選為取代的苯基。
Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代滷素、C1-C3烷基、C1-C3O-烷基、-OH、-OCF3、-COOR、-COR、-SOR、-SO2NRR′、-NRR′、-CN、-CF3、-CONRR′、-A-(CH2)n-NRR′，其中A是C、O、N、SO、SO2，R和R′獨立地選自C1-C3烷基、H、環烷基、雜環烷基、芳基，且n是1、2、3、或4。G的結構G一般由1-14個原子構成。G可獨立地選自下列原子C、H、N、O、和S。
G可以由非環基團構成。這些非環基團的幾個實例是-NH-(胺)、-S-(硫醚)、-O-(醚)、-CO-(酮)、-CONH-(醯胺)、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-(脒)、-CNHNHCH2-、-C＝NO-CH2-(methoxime)、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-(胍)、和-NHCONH-(脲)。
在G中，原子還可以排列成5元環。這些5元環的幾個實例是環戊烷、環戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、和1H-四唑。1，2，4-噁二唑是最優選的。
在G中，原子還可以排列成6元環。這些6元環的幾個實例是環己烷、哌啶、四氫吡啶、1，4二氫吡啶、吡啶、苯、四氫吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、3，4-二氫-2H-噻喃、2H-硫雜環己二烯、4H-噻喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、和1，2，4，5-四嗪。
在G中，原子還可以排列成具有一個或多個羰基的5元或6元環。這些環的幾個實例是2-氮雜環丁烷酮、1，2-二氮雜環丁烷-3-酮、環戊酮、2-環戊烯酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯啉-2-酮、琥珀醯亞胺、馬來醯亞胺、3-吡唑烷酮、2-咪唑烷酮、4-咪唑啉-2-酮、2H-咪唑-2-酮、4-咪唑啉酮、3-吡唑啉-5-酮、乙內醯脲、1H-咪唑-2，5-二酮、2-噁唑啉-4-酮、2-噁唑烷酮、3-噁唑啉-5-酮、3(2H)-異噁唑酮、2，4-噁唑烷二酮、1，2，4-三唑啉-3，5-二酮、2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮、2H-吡喃-2-酮、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、4(3H)-嘧啶酮、3，4-二氫嘧啶-4-酮、戊二醯亞胺、4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮、1，3，5-三嗪-2(1H)-酮、和氰尿酸。
在優選的實施方案中，G包含雜環5-元環系。G優選為噁唑或1，2，4-噁二唑環。相對於Ar1和Ar2，G可具有兩種可能取向中的任一種。例如，本發明優選具有4-(Ar1)-2-(Ar2)-噁唑或3-(Ar1)-5-(Ar2)-1，2，4-噁二唑構型的化合物。
在另一實施方案中，本發明化合物可由式II代表 其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO，其中至少一個X、Y、和Z是雜原子；Ar1和Ar2獨立地選自含有1-4個選自N、O和S的雜原子的雜環或稠合雜環基團，所述基團選自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，其中Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR′、-OCOR、-OCONRR′、-NRCOR′、-NRCO2R′、-CN、-NO2、-CO2R、-CONRR′、-C(O)R、-CH(OR)R′、-CH2(OR)、-R、和-A-(CH2)n-NRR′；其中R或R′選自H、CF3、C1-C10烷基、環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、芳基，R和R′一起形成一個環，且A定義為CH2、O、NH、S、SO、SO2，且n是1、2、3、或4。
在優選的本發明實施方案中，化合物選自3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑和它們的可藥用鹽。
在另一個本發明實施方案中，所述化合物選自2-(3，5-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(1-萘基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氟-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-喹啉基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯-5-甲硫基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-硝基苯基)-4-(2-吡啶基-1，3-噁唑、2-(3-溴苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑和它們的可藥用鹽。製備第I組mGluR拮抗劑製備本發明化合物的許多原料可商購獲得，例如從AldrichChemical Company(Milwaukee，WI)購得。此外，本發明化合物易於使用本領域眾所周知的簡單轉化由可獲得的前體製得。本領域技術人員應當理解，本發明第I組mGluR拮抗劑可用熟知的有機化學技術通過眾所周知的方法製得。合適的反應描述在有機化學標準教科書中。例如參見March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
更具體來說，本發明化合物一般可通過在含有合適的Ar1和Ar2基團的兩個前體化合物之間形成G基團而製得。當該連接基團含有1，2，4-噁二唑時，該雜環可用眾所周知的技術製得，例如偕胺肟與醯氯的反應，或者偕胺肟與醯基咪唑的反應。下文實施例3-6提供了該轉化的舉例說明。
偕胺肟可用眾所周知的技術通過將Ar1取代的腈與羥基胺反應而製得。下文在實施例1中提供了該轉化的舉例說明。
在大多數情況下，前體Ar2醯氯易於獲得，或者可用簡單的有機化學方法製得。例如，可通過與例如亞硫醯氯或草醯氯反應來將羧酸轉化成相應的醯氯。
當連接基團含有1，3-噁唑時，化合物可按照類似於Kelly等人在J.Org.Chem.61，4623-4633(1996)中描述的方法製得。3，5-二取代的-1，3-噁唑可通過將滷代酮與醯胺在回流的甲苯中混合3天而製得。將所得混合物冷卻至室溫，除去溶劑並純化殘餘物。測試化合物的第I組mGluR拮抗劑活性本發明化合物的藥理性質可用機能活動標準測定法來分析。穀氨酸受體測定法的實例是本領域眾所周知的，例如參見Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)；Balazs，等人，J.Neurochemistry 69151(1997)。將在這些出版物中描述的方法引入本發明以作參考。
方便起見，可通過在表達結合化合物的mGluR5的細胞中測定細胞內[Ca2+]i活動的測定法來測試本發明化合物。適於該測定的眾所周知的細胞系描述在Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)中，該文獻引入本發明以作參考。據表明，將大鼠星形細胞暴露於生長因子基本成纖維細胞生長因子EGF或轉化生長因子-α顯著地增加了內源性mGluR5的蛋白表達和機能活動(Miller等人，J.Neuroscience，15(9)6103-6109，1995)。
簡言之，使用Miller等人的方法的改進形式，由3-5天大小的Sprague-Dawley大鼠幼崽製備初始星形細胞培養物，並在含有胎牛血清(FCS)的Dulbecco′s改性Eagle′s培養基(DMEM)中鋪在聚L賴氨酸包被的燒瓶中。為了進行比色杯分析，在燒瓶中用生長因子將培養物正調節3-5天，然後收穫並製備以進行如上所述的[Ca2+]i活動測定(Nemeth等人，1998)。
為了進行螢光成象板讀數計(FLIPR)分析，將細胞接種到具有黑色側面的聚D賴氨酸包被的透明底96-孔平板上，用生長因子正調節3天後，進行[Ca2+]i活動分析。
FLIPR實驗是用設置為0.800W和0.4秒CCD攝影光閘速度的雷射器進行的。首先用存在於細胞平板各孔中的180μl緩衝液開始FLIPR實驗。分別加入化合物後，以一秒鐘的間隔抽取50次螢光信號，然後以5秒鐘的間隔抽取3次。以在樣本期間內反應的峰高來表示反應。
從以一式兩份方式進行的8點濃度反應曲線(CRC)中獲得數據來確定EC50和IC50。激動劑CRC是通過將對於平板所觀察到的所有反應按比例縮放至最大反應而產生的。將激動劑攻擊的拮抗劑阻斷規一成在相同平板上的14個對照孔中的平均激動劑攻擊反應。下文在實施例4中提供了測試本發明化合物的詳細方案。製備含有mGluR拮抗劑的藥物組合物及其在治療神經病中的應用本發明化合物可用於治療神經障礙或疾病。雖然這些化合物一般用於治療人類患者，但是它們也可用於獸醫以治療類似或相同疾病。在治療和/或診斷應用中，可配製本發明化合物以適於多種不同給藥方式，包括適於系統和局部或定位給藥。技術和製劑一般可參見REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(第18版)，Mack PublishingCo.(1990)。
本發明化合物在很寬的劑量範圍內有效。例如，在成人患者的治療中，可使用約0.01-約1000mg/60-70kg成人體重/天、優選為約0.5-約100mg/60-70kg成人體重/天的劑量。更優選的劑量為約2mg-約70mg/60-70kg成人體重/天。準確的劑量將取決於給藥途徑、施用化合物的劑型、所治療的個體、所治療個體的體重、和臨床醫師的偏好以及經驗。
可藥用鹽一般是本領域技術人員眾所周知的，並且可包括例如但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、besylate、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇醯基對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽或teoclate。其它可藥用鹽可參見例如上文所述的REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(第18版)。
優選的可藥用鹽包括例如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、或酒石酸鹽。
根據所治療的特定病症，可將活性劑配製成液體或固體劑型，並系統或局部給藥。活性劑可以以例如本領域技術人員已知的定時或持續釋放形式來釋放。關於配製和給藥的技術可參見上文所述的REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(第18版)。合適的給藥途徑可包括口服、頰、舌下、直腸、透皮、陰道、透黏膜、鼻或腸的給藥；非胃腸道給藥，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接的心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內、或眼內注射。
為了注射，可將本發明活性劑配製成水溶液，優選在生理相容緩衝液例如Hank′s溶液、林格溶液、或生理鹽水緩衝液中配製。為了透黏膜給藥，在製劑中可使用適於穿透屏障的滲透劑。這樣的滲透劑一般是本領域已知的。
為了實施本發明，使用可藥用載體來將本發明化合物配製成適於系統給藥的劑型在本發明範圍內。通過選擇適當的載體與合適的製備操作，本發明組合物，特別是配製成溶液形式的組合物可非胃腸道給藥，例如通過靜脈內注射給藥。可使用本領域眾所周知的可藥用載體方便地將本發明化合物配製成適於口服給藥的劑型。這樣的載體能將本發明化合物配製成片劑、丸劑、膠囊劑、液體製劑、凝膠劑、糖漿劑、漿狀製劑、懸浮液等適於受治療患者口服攝取的製劑。
適用於本發明的藥物組合物包括其中含有有效量活性組分來達到其預期目的的組合物。有效量的確定在本領域技術人員的能力範圍內，尤其是按照本文所公開的內容更是如此。
除了活性組分以外，這些藥物組合物還可以含有合適的可藥用載體，所述可藥用載體包括有助於將活性化合物加工成可藥用製劑的賦形劑和輔料。配製成口服給藥形式的製劑可以呈片劑、糖錠劑、膠囊或溶液的形式。
口服藥物製劑可這樣製得將活性化合物與固體賦形劑混合，任選將所得混合物磨碎，如果需要加入合適的輔料後，將顆粒混合物加工成片劑或糖錠劑核。合適的賦形劑特別是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製備物，例如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、土豆澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。
給糖錠劑提供合適的包衣。對於此，可使用濃的糖溶液，該糖溶液可任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝膠、聚乙二醇(PEG)、和/或二氧化鈦、漆溶液、和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素加到片劑或糖錠劑包衣中，以鑑別或描繪不同組合的活性化合物劑量。
可口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的壓入配合型膠囊，和由明膠與增塑劑例如甘油或山梨醇製成的軟的密封膠囊。壓入配合型膠囊可含有活性組分與填充劑例如乳糖、粘合劑例如澱粉、和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選使用的穩定劑的混合物。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮在合適的液體例如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇(PEGs)中。此外，可加入穩定劑。
通過下述實施例可更好地理解進行了一般描述的本發明，這些實施例是為了舉例說明，而不是限制本發明。
實施例一般實驗方法毛細管氣相色譜與質譜數據是用與HP 5971系列質量選擇檢測器偶聯的Hewlett-Packard(HP)5890系列II氣相色譜儀獲得的[Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column(交聯5％PhMe矽氧烷)；柱長為25m；柱i.d.為0.20mm；氦硫酸為60mL/分鐘；注射器溫度為250℃；溫度程序，用10分鐘以20℃/分鐘的速度從125℃增加至325℃，然後在325℃恆定地保持6分鐘]。薄層色譜是用Analtech Uniplate 250-μm矽膠HF TLC板進行的。UV光時常與茚三酮和Dragendorff′s噴霧試劑(Sigma Chemical Co.)聯合使用來檢測TLC板上的化合物。在反應中使用的大部分試劑都購自AldrichChemical Co.(Milwaukee，WI)，Sigma Chemical Co.(Saint Louis，MO)，Fluka Chemical Corp.(Milwaukee，WI)，Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)，TCI America(Portland，OR)，或LancasterSynthesis(Windham，NH)。實施例1合成偕胺肟中間體吡啶-2-基偕胺肟 使用Shine等人，J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128的方法，將羥基胺鹽酸鹽(7.65g，110mmol)在乙醇(100mL)中用氫氧化鈉溶液(11mL，10N，110mmol)處理。迅速地形成了沉澱，並將該反應混合物在室溫攪拌30分鐘。過濾出無機沉澱，用乙醇(100mL)洗滌。將濾液與乙醇洗滌液合併，並用2-氰基吡啶(10.4g，100mmol)處理。將該反應混合物加熱回流20小時。然後真空除去揮發性物質，獲得了13.3g(97％)吡啶-2-基偕胺肟。
3-甲氧基苄胺肟 使用合成偕胺肟的一般方法，羥基胺鹽酸鹽(7.65g，110mmol)、氫氧化鈉(11mL，10N，110mmol)、和3-甲氧基苄基腈(12.2mL，100mmol)，獲得了9.9g(60％)3-甲氧基苄胺肟。
5-氯吡啶-2-基偕胺肟 將2，5-二氯吡啶(1.48g，10mmol)、氰化鋅(705mg，6mmol)、鋅(鋅粉，29mg，0.45mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(0.18g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的混合物加熱回流5小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水萃取。通過矽膠色譜純化，獲得了735mg(53％)2-氰基-5-氯吡啶。
使用合成偕胺肟的一般方法，將2-氰基-5-氯吡啶(735mg，5.3mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1.2mL，5M，6mmol)在乙醇(7mL)中的溶液、和氫氧化鈉(0.61mL，10N，6.1mmol)加熱回流24小時。進行標準後處理，獲得了707mg(77％)5-氯吡啶-2-基偕胺肟。
5-氟吡啶-2-基偕胺肟 將2-氰基-5-氯吡啶(1g，7.22mmol)與氟化鉀(1.26g，21.68mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中的混合物加熱回流18小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，用水和鹽水萃取。然後真空除去有機溶劑。通過矽膠色譜純化殘餘物，獲得了425mg(48％)2-氰基-5-氟吡啶。
使用合成偕胺肟的一般方法，將2-氰基-5-氟吡啶(425mg，3.48mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.79ml，5M，3.95mmol)在乙醇(5mL)中的溶液、和氫氧化鈉(0.398mL，10N，3.98mmol)加熱回流24小時。進行標準後處理，獲得了330mg(61％)5-氟吡啶-2-基偕胺肟。
5-甲氧基吡啶-2-基偕胺肟 將2-氰基-5-氟吡啶(0.65g，5.3mmol)在甲醇鈉(1.83mL 25％wt乙醇溶液，7.95mmol)中的溶液於0℃攪拌1.5小時，在室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水洗滌。真空除去溶劑，獲得了304mg(43％)2-氰基-5-甲氧基吡啶。
使用合成偕胺肟的一般方法，將2-氰基-5-甲氧基吡啶(270mg，2.01mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.457ml，5M，2.28mmol)在乙醇(4mL)中的溶液、和氫氧化鈉(0.230ml，10N，2.30mmol)加熱回流24小時。進行標準後處理，獲得了79mg(24％)5-甲氧基吡啶-2-基偕胺肟。
3-氟吡啶-2-基偕胺肟 將2，5-二氯吡啶(1.48g，10mmol)、氰化鋅(705mg，6mmol)、鋅(鋅粉，29mg，0.45mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(0.18g，0.22mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的混合物加熱回流5小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水萃取。除去溶劑，通過矽膠色譜純化，獲得了1.05g(76％)2-氰基-3-氯吡啶。
將2-氰基-3-氯吡啶(1g，7.22mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)中的溶液用氟化鉀(1.26g，21.68mmol)處理，並加熱回流18小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水萃取。通過矽膠色譜純化，獲得了442mg(50％)2-氰基-3-氟吡啶。
使用合成偕胺肟的一般方法，將2-氰基-3-氟吡啶(442mg，3.62mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.82ml，5M，4.1mmol)在乙醇(5mL)中的溶液、和氫氧化鈉(0.415ml，10N，4.15mmol)加熱回流24小時。進行標準後處理，獲得了368mg(66％)3-氟吡啶-2-基偕胺肟。
喹啉-2-基偕胺肟 使用合成偕胺肟的一般方法，將2-喹啉甲腈(1.02g，6.6mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1.44ml，5N溶液，7.2mmol)在乙醇(10mL)中的溶液、和氫氧化鈉(0.72ml，10N溶液，7.2mmol)加熱回流18小時。進行標準後處理，獲得了990mg(80％)喹啉-2-基偕胺肟。實施例2合成羧酸中間體
3-氯-5-氰基苯甲酸 將3，5-二氯苯甲酸甲酯(14.66g，71.5mmol)、氰化鋅(5.04g，42.9mmol)、鋅(鋅粉，0.21g，3.21mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(1.3g，1.57mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(70mL)中的混合物加熱回流5小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水萃取。通過矽膠色譜純化，獲得了2.34g(17％)2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯。在甲醇(50mL)中將該中間體酯用氫氧化鈉溶液(7.5ml，4N溶液，30mmol)處理，並在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。用5％HCl和鹽水洗滌該有機溶液。除去溶劑，獲得了1.8g(83％)3-氯-5-氰基苯甲酸。
3-氯-5-氟苯甲酸 將1-溴-3-氯-5-氟苯(25.0g，120mmol)、氰化鋅(8.45g，72mmol)、鋅(鋅粉，235mg，3.6mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(1.5g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(70mL)中的混合物加熱回流1小時。冷卻後，用乙酸乙酯將該反應稀釋，並用水和鹽水萃取。通過矽膠色譜純化，獲得了15.9g(85％)3-氯-5-氟苄腈。
在100mL水中將該中間體腈與氫氧化鈉溶液(100ml，10N溶液，1mol)反應，並加熱回流2小時。然後將該溶液冷卻，並用濃鹽酸酸化。用二氯甲烷萃取，將溶劑蒸發，獲得了15.14g(85％)3-氯-5-氟苯甲酸。
3-氟-5-氰基苯甲酸 將3-氯-5-氟苯甲酸(13.74g，78.7mmol)用50ml亞硫醯氯處理，並加熱回流2小時。真空除去過量亞硫醯氯，用100ml無水甲醇處理殘餘物，獲得了13.6g(92％)3-氯-5-氟苯甲酸甲酯。
將3-氯-5-氟苯甲酸甲酯、氰化鋅(8.46g，72.3mmol)、鋅(鋅粉，235mg，3.6mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(1∶1)(1.5g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(70mL)中的混合物加熱回流1小時。將該反應冷卻至室溫，並用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水萃取該有機溶液，並真空濃縮，獲得了3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗產物。
在甲醇(350mL)中將3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗產物用氫氧化鈉溶液(45ml，4N溶液，180mmol)於室溫處理4小時。真空除去溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中。用5％鹽酸和鹽水洗滌該有機溶液。通過矽膠色譜純化，獲得了7.0g(54％)3-氟-5-氰基苯甲酸。實施例3由醯氯合成3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑一般是使用Shine等人在J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128中提供的方法的改進形式。3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑通常是這樣製得的將醯氯加到偕胺肟的吡啶溶液中，然後將該反應混合物加熱至回流，或者置於密封的管中並加熱。噁二唑一般是通過用冷水沉澱，並過濾或者用有機溶劑萃取來分離。如果需要的話，通過色譜法或重結晶來純化噁二唑。3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(NPS 64982)(404)B2 將3，5-二氯苯甲醯氯(2.1g，10mmol)與吡啶-2-基偕胺肟(1.37g，10mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在密封管內於190℃加熱2小時。然後將該反應混合物加到冰冷的水中以沉澱出噁二唑。通過過濾收集固體，用水洗滌，然後用乙醇重結晶，獲得了2.1g(72％)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑mp 162-166℃；GC/EI-MS獲得了m/z(rel.int.)291(M+，38)，293(25)，261(1)，173(6)，145(13)，120(100)，90(20)，78(28)，51(15)。3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(NPS 64983)(405)B3 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3-氯苯甲醯氯(127μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中加熱回流4小時。進行標準後處理，獲得了156mg(61％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑mp 136-140℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)257(M+，64)，259(21)，227(3)，120(100)，111(22)，90(24)，78(32)，75(26)，51(20)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B1) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3-甲氧苯甲醯氯(151μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中加熱回流4小時。進行標準後處理，獲得了200mg(79％)3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑mp 96-99℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)253(M+，100)，223(3)，179(3)，135(74)，133(90)，92(27)，78(29)，77(32)，64(23)，63(23)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B5) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2-氯苯甲醯氯(127μl，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中加熱回流4小時。進行標準後處理，獲得了157mg(61％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑mp 93-94℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)257(M+，76)，259(26)，227(4)，139(11)，120(100)，111(21)，90(27)，78(35)，75(29)，51(21)。
3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑(B6) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3-(三氟甲基)苯甲醯氯(151μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中加熱回流16小時。進行標準後處理，獲得了233mg(80％)3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑mp 116-118℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)291(M+，81)，272(7)，173(6)，145(25)，120(100)，90(20)，78(23)，51(11)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B7) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3-氟苯甲醯氯(122μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中加熱回流16小時。進行標準後處理，獲得了176mg(73％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑mp 88-98℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)241(M+，95)，211(5)，120(100)，107(13)，95(30)，90(21)，78(27)，75(19)，51(15)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(B9) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-甲苯甲醯氯(264μL，2mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(274mg，2mmol)在吡啶(1mL)中於200℃加熱2小時。進行標準後處理，獲得了387mg(82％)3-(2-吡啶基)-5-(3-甲苯甲醯基)-1，2，4-噁二唑mp 127-128℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)237(M+，100)，222(2)，207(8)，120(68)，117(24)，91(29)，90(29)，78(32)，65(26)，51(23)。
3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑(B10) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將1-萘甲醯氯(150μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於200℃加熱3小時。進行標準後處理，獲得了50mg(18％)3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑mp 132-136℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)273(M+，75)，195(5)，169(88)，153(100)，139(12)，127(66)，126(29)，105(23)，78(14)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(B11) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-(三氟甲氧基)苯甲醯氯(220mg，1mmol)、和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於200℃加熱3小時。進行標準後處理，獲得了175mg(57％)3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑mp86-88℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)307(M+，73)，277(3)，222(3)，189(6)，161(5)，120(100)，78(21)，69(17)，51(10)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B16) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2，3-二氟苯甲醯氯(124μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於100℃加熱16小時。進行標準後處理，獲得了158mg(61％)3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑mp 120-121℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int)259(M+，97)，229(5)，228(4)，141(11)，120(100)，113(26)，90(27)，78(34)，51(17)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B17) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2，5-二氟苯甲醯氯(124μL，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於100℃加熱16小時。進行標準後處理，獲得了3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑mp 120-126℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int)259(M+，91)，229(5)，228(4)，141(13)，120(100)，113(25)，90(23)，78(27)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B18) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3，5-二氟苯甲醯氯(1.25mL，10mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(1.37g，10mmol)在吡啶(5mL)中於200℃加熱4小時。進行標準後處理，獲得了1.2g(46％)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑mp 115-119℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int)259(M+，100)，229(4)，228(5)，141(9)，125(13)，113(30)，90(19)，78(27)，63(23)，51(15)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B21) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3-氰基苯甲醯氯(165mg，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於100℃加熱72小時。進行標準後處理，獲得了158mg(64％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑mp 148-149℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)248(M+，85)，218(5)，130(6)，120(100)，114(9)，102(28)，90(26)，78(37)，75(19)，51(30)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B23) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將3，5-二甲氧基苯甲醯氯(200mg，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於100℃加熱72小時。進行標準後處理，獲得了210mg(74％)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑mp 145-148℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)283(M+，100)，253(3)，165(69)，163(19)，137(36)，122(33)，107(17)，90(10)，78(25)，63(19)，51(19)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B25) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2，3-二氯苯甲醯氯(209mg，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於100℃加熱48小時。進行標準後處理，獲得了236mg(81％)3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑mp 128-133℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)291(M+，66)，293(43)，256(6)，173(10)，145(11)，120(100)，90(19)，78(27)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B26) 將3-氯-5-氰基苯甲酸(0.82g，4.97mmol)用草醯氯溶液(10ml，2.5M二氯甲烷溶液，25mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2.5小時。真空除去過量草醯氯，獲得了3-氯-5-氰基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氯-5氰基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(682mg，5mmol，1當量)在吡啶(5mL)中與175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了250mg(19％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)282(M+，100)，283(18)，284(34)，251(4)，136(10)，120(53)，100(10)，78(15)，51(6)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B27) 將3-氟-5-氰基苯甲酸(2.5g，15.14mmol)用草醯氯溶液(30ml，2.5M二氯甲烷溶液，75mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2.5小時。真空除去過量草醯氯，獲得了3-氟-5-氰基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氟-5-氰基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(2.076g，15.15mmol，1當量)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了1.5g(37％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)266(M+，81)，267(13)，235(5)，132(12)，120(100)，100(18)，90(18)，78(35)，51(20)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B28) 將3-氯-5-氟苯甲酸(400mg，2.3mmol)用草醯氯溶液(4.6ml，2.5M二氯甲烷溶液，11.5mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2.5小時。真空除去過量草醯氯，獲得了3-氯-5-氟苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氯-5-氟苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(314mg，2.3mmol，1當量)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了250mg(39％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)275(M+，89)，276(14)，277(29)，129(26)，120(100)，109(7)，90(20)，78(31)，51(14)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B29) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(675mg，4mmol)和5-氯吡啶-2-基偕胺肟(686mg，4mmol)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了357mg(32％)3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)282(M+，85)，283(14)，284(27)，156(31)，154(100)，112(19)，102(30)，76(28)，64(13)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B30) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(0.534g，3.2mmol)和5-氟吡啶-2-基偕胺肟(0.5g，3.2mmol)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了370mg(43％)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)266(M+，100)，267(10)，138(80)，114(8)，102(19)，96(22)，76(17)，57(8)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B31) 將3-氟-5-氰基苯甲酸(1.0g，6mmol)用草醯氯溶液(12ml，2.5M二氯甲烷溶液，30mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2.5小時。真空除去過量草醯氯，獲得了3-氟-5-氰基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氟-5-氰基苯甲醯氯(1.1g，6mmol)和5-氟吡啶-2-基偕胺肟(0.93g，6mmol)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，並用2-丙醇重結晶，獲得了0.41g(24％)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)284(M+，100)，285(16)，253(2)，138(99)，120(23)，108(16)，96(25)，82(15)，57(11)。
3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B32) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(107mg，0.64mmol)和3-氟吡啶-2-基偕胺肟(0.1g，0.64mmol)在吡啶(5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，並用2-丙醇重結晶，獲得了32mg(19％)3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)266(M+，75)，267(12)，138(100)，114(11)，102(19)，96(17)，76(16)，57(5)，51(5)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B33) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3，5-二甲氧基苯甲醯氯(0.10g，0.5mmol)和5-氟吡啶-2-基偕胺肟(78mg，0.5mmol)在吡啶(3mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，並用2-丙醇重結晶，獲得了94mg(62％)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)301(M+，100)，302(17)，165(41)，137(23)，122(27)，96(15)，77(11)，63(12)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B34)
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(79mg，0.47mmol)與5-甲氧基吡啶-2-基偕胺肟(79mg，0.47mmol)在吡啶(2.5mL)中於175℃加熱4小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，並用2-丙醇重結晶，獲得了59mg(45％)3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)278(M+，100)，279(16)，150(56)，128(7)，107(21)，102(17)，80(12)，64(5)。
3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B35) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(68mg，0.41mmol)和喹啉-2-基偕胺肟(75.9mg，0.405mmol)在吡啶(0.5mL)中於165℃加熱22小時。進行標準後處理，用乙醇重結晶，進行固相萃取(SPE)，獲得了23.7mg(20％)3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.36(d，2H)，8.28(d，1H)，7.90(d，2H)，7.80(t，1H)，7.72(t，1H)，7.64(t，1H)。
3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B36) 使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封管內將3-氰基苯甲醯氯(66mg，0.40mmol)和3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基偕胺肟(96.5mg，0.403mmol)在吡啶(0.5mL)中於165℃加熱22小時。進行標準後處理和固相萃取(SPE)，獲得了45.9mg(33％)3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(t，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B37) 將5-氯-O-茴香酸(187mg，1mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2小時.真空除去過量草醯氯，獲得了5-氯-2-甲氧基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將5-氯-2-甲氧基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於115℃加熱17小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，獲得了49mg(17％)3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.00(s，3H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.50(dd，J＝8.9Hz，2.8Hz，1H)，7.87(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B38) 將2，3-二甲氧基苯甲酸(182mg，1mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2小時。真空除去過量草醯氯，獲得了2，3-二甲氧基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2，3-二甲氧基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於115℃加熱17小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，獲得了120mg(42％)3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑(B39) 將2-氯-5-甲硫基苯甲酸(182mg，1mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌2小時。真空除去過量草醯氯，獲得了2-氯-5-甲硫基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，將2-氯-5-甲硫基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於115℃加熱17小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，獲得了250mg(82％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.37(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.89(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1x1)，8.85(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B40) 將3-苯氧基苯甲酸(214mg，1.0mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌過夜。真空除去過量草醯氯，獲得了3-苯氧基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封瓶內將3-苯氧基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於110℃加熱過夜。進行標準後處理，獲得了118mg(37％)3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑，為白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲醯基苯基)-1，2，4-噁二唑(B41) 將在二氯甲烷(1.5mL)中的3-苯甲醯基苯甲酸(226mg，1.0mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌過夜。真空除去過量草醯氯，獲得了3-苯甲醯基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封瓶內將3-苯甲醯基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於110℃加熱過夜。進行標準後處理，經由矽膠過濾(用二氯甲烷)，獲得了200mg(61％)3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲醯基苯基)-1，2，4-噁二唑，為白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.68(m，1H)，8.53(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.07(m，1H)，7.88(m，3H)，7.70(m，2H)，7.49(m，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B42) 將在二氯甲烷(1.5mL)中的2-溴-5-甲氧基苯甲酸(231mg，1.0mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌過夜。真空除去過量草醯氯，獲得了2-溴-5-甲氧基苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封瓶內將2-溴-5-甲氧基苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於110℃加熱過夜。進行標準後處理，經由矽膠過濾(用二氯甲烷)，獲得了147mg(44％)3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，7.89(m，1H)，7.65(m，2H)，7.47(m，1H)，6.99(m，1H)，3.89(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B43) 將在二氯甲烷(1.5mL)中的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(224mg，1.0mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌過夜。真空除去過量草醯氯，獲得了2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封瓶內將2-氯-5-(三氟甲基)苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於110℃加熱過夜。進行標準後處理，經由矽膠過濾(用二氯甲烷)，獲得了136mg(42％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑，為米色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，2H)，7.50(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B44) 將在二氯甲烷(1.5mL)中的3，4，5-三氟苯甲酸(0.176g，1.0mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌過夜。真空除去過量草醯氯，獲得了3，4，5-三氟苯甲醯氯。
使用合成1，2，4-噁二唑的一般方法，在密封瓶內將3，4，5-三氟苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於110℃加熱過夜。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化(用10-30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫)，獲得了15mg(5％)3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑，為白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B45) 將2，5，6-三氟苯甲酸(176mg，1mmol)用草醯氯溶液(1.5ml，2M二氯甲烷溶液，3mmol)和催化量的N，N-二甲基甲醯胺處理。將該反應在室溫攪拌16小時。真空除去過量草醯氯，獲得了2，5，6-三氟苯甲醯氯。
將中間體2，5，6-三氟苯甲醯氯和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在二氯甲烷中的溶液於室溫攪拌0.5小時。通過矽膠色譜純化，獲得了151mg(51％)N-[(2，5，6-三氟苯甲醯基)氧基]吡啶-2-甲亞胺醯胺。
將N-[(2，5，6-三氟苯甲醯基)氧基]吡啶-2-甲亞胺醯胺(50mg，0.169mmol)在吡啶(0.3mL)中的溶液於115℃加熱17小時。進行標準後處理，通過矽膠色譜純化，獲得了9.5mg(20％)3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑。實施例4由醯基咪唑合成3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(B8) 使用Shine等人，J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128的方法的改進形式，將吡啶甲酸(123mg，1mmol)在吡啶(1mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(162mg，1mmol)處理，並將該反應在室溫攪拌直至停止釋放出二氧化碳(30分鐘)。然後將中間體醯基咪唑用3-甲氧基苄胺肟(166mg，1mmol)處理，並將該反應加熱回流1小時。向該反應混合物中加入冰冷的水以沉澱出噁二唑。通過過濾收集固體，用水洗滌，並乾燥，獲得了80mg(32％)3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑mp 90-94℃；GC/EI-MS給出了m/z(rel.int.)253(M+，100)，254(17)，179(2)，175(2)，149(77)，133(33)，119(4)，106(29)，78(45)，51(18)。實施例5由酯合成3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑3-(吡啶-2-基)-5-(2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(B46) 使用Korbonits等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1982)759-766的方法，將水楊酸乙酯(200mg，1.2mmol)、吡啶-2-基偕胺肟(82.5mg，0.6mmol)、21％乙醇鈉(19.4mL，6mmol)在乙醇(12mL)中的混合物加熱回流16小時。冷卻後，將該反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，並用水和飽和碳酸氫鈉洗滌。用硫酸鈉將有機層乾燥，並真空濃縮。用乙醚重結晶，獲得了15mg(5％)3-(吡啶-2-基)-5-(2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(B47) 按照類似方法，將5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(372mg，2mmol)、吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)、21％乙醇鈉(32.4mL，10mmol)在乙醇(20mL)中加熱回流16小時。進行標準後處理，並用乙醚重結晶，獲得了14.2mg(5％)3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑。實施例6由衣託酸酐合成3，5-二取代的-1，2，4-噁二唑3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B48) 使用Nagahara等人，Chem.Phare.Bull.，(1975)233178-3183的方法的改進形式，將衣託酸酐(163mg，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於115℃加熱17小時。將該反應冷卻後，將該混合物用50mL二氯甲烷稀釋，並用水和飽和碳酸氫鈉洗滌。用硫酸鈉將有機層乾燥，經由矽膠過濾，並真空濃縮。用乙醚重結晶，獲得了45.6mg(19％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B49) 按照類似方法，將5-氯衣託酸酐(197mg，1mmol)和吡啶-2-基偕胺肟(137mg，1mmol)在吡啶(1mL)中於115℃加熱17小時。進行後處理，獲得了138mg(51％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。實施例7合成2，4-二取代的-1，3-噁唑2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑(B50) 使用Kelly等人，J.Org.Chem.，(1996)614623-4633的方法，將2-溴乙醯基吡啶(120mg，0.6mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用3-氯苯甲醯胺(300mg，1.9mmol)處理，並將該混合物在密封瓶中加熱回流60小時。然後將該混合物冷卻，並真空除去溶劑。通過矽膠色譜純化，用己烷-乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了38mg(9％)2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(d，1H)，8.35(s，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.42(m，2H)，7.23(m，1H)。
2-[3-溴苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑(B51) 按照類似方法，在密封瓶內將2-溴乙醯基吡啶(500mg，2.5mmol)和3-氯苯甲醯胺(1.2g，6mmol)在甲苯中(10mL)加熱回流60小時。進行後處理，通過矽膠色譜純化，用己烷-乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了50mg(7％)2-[3-溴苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑，為白色固體。1H-NMR(CDl3)，δ(ppm)8.60(d，1H)，8.34(s，1H)，8.30(t，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.60(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.23(m，1H)。
2-[3-氰基苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑(B52) 將2-[3-溴苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑(23mg，0.076mmol)和氰化鋅(112mg，0.96mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中的混合物用Pd(PPh3)4(74mg，0.064mmol)處理，並在80℃加熱過夜。進行標準後處理，通過色譜法純化，獲得了6mg(32％)2-[3-氰基苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.61(d，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(m，1H)，8.00(d，1H)，7.80(m，2H)，7.61(t，1H)，7.23(m，1H)。實施例8合成3，5-二取代的-1，2-噁唑5-[3-羥基苯基]-3-[吡啶-2-基]-1，2-噁唑(B53) 在0℃，將吡啶-2-甲羥胺醯氯(300mg，1.9mmol)和3-羥基苯基乙炔(760mg，6.4mmol)在1∶1 THF/CH2Cl2混合物(10mL)中的攪拌溶液用三乙胺(2mL，1.45g，15mmol)處理。將該混合物溫熱至室溫並保持過夜。真空除去溶劑。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，用鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。真空除去溶劑，然後用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物研製，獲得了200mg(44％)5-[3-羥基苯基]-3-[吡啶-2-基]-1，2-噁唑，為米色固體。
5-[3-氰基苯基]-3-[吡啶-2-基]-1，2-噁唑(B54) 將5-[3-三氟甲磺醯基苯基]-3-[吡啶-2-基]-1，2-噁唑(98mg，0.26mmol)、KCN(230mg，4mmol)、NiBr2(PPh3)2(52.4mg，0.07mmol)、和PPh3(42mg，0.16mmol)在乙腈(1mL)中的混合物用鋅粉(20mg，0.3mmol)處理，並將該混合物在60℃加熱過夜。通過矽膠色譜純化所得混合物，用己烷-乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了15mg(23％)5-[3-氰基苯基]-3-[吡啶-2-基]-1，2-噁唑，為白色固體。實施例9合成3，5-二取代的-1，2，4-三唑3-氯苯醯肼 將3-氯苯甲酸(0.5g，3.19mmol)、1，3-二環己基碳二亞胺(0.72g，3.51mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.32mmol)在乙醇中的混合物於室溫攪拌1.5小時。過濾出該白色固體，將濾液用二氯甲烷(100mL)稀釋。將該有機溶液用1N硫酸氫鈉(100mL)、飽和碳酸氫鈉(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。用無水硫酸鈉將有機相干燥，並過濾。將濾液真空濃縮。將粗的殘餘物溶解在乙醇(15mL)中，並用肼一水合物(0.46mL，9.58mmol)處理。將所得澄清溶液在室溫攪拌過夜。將該反應混合物真空濃縮至幹。通過矽膠色譜純化殘餘物，使用3％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了0.29g(53％)3-氯苯醯肼，為白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑(B55) 使用Browne等人，Aust.J.Chem.，(1975)282543-2546的方法，將2-氰基吡啶(0.1mL，1.00mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用金屬鈉(6.9mg，0.30mmol)處理，並在室溫攪拌1小時。然後加入3-氯苯醯肼(0.17g，1.0mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，並將所得溶液加熱回流3小時。將該反應混合物真空濃縮，將所得黃色固體(100mg)溶解在甲苯(2mL)中。將該混合物在175℃加熱3小時，然後在室溫攪拌過夜。將溶劑真空蒸發，通過矽膠色譜純化，用1％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了29mg(11％)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑，為黃白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑(B56) 按照類似方法，使用2-氰基吡啶(0.15mL，1.53mmol)、金屬鈉(10.5mg，0.46mmol)和3-碘苯醯肼(0.40g，1.53mmol)，後處理和色譜純化後，獲得了210mg(40％)3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑，為白色固體。實施例10測定第I組受體拮抗劑活性星形細胞篩選測定使用Miller等人的方法(Miller等人，J.Neuroscience，15(9)6103-6109，1995)的改進形式製備初始星形細胞培養物。簡言之，在含有胎牛血清(FCS)的Dulbecco′s改性Eagle′s培養基(DMEM)中將初始培養物鋪在聚L賴氨酸包被的燒瓶中。6天後，將細胞培養物以280rpm振搖過夜，然後轉移到含有正調節mGluR5表達的生長因子的星形細胞特定培養基(ADM)中。為了進行比色杯分析，在燒瓶中用生長因子將培養物正調節3-5天，然後收穫並製備以進行如上所述的[Ca2+]i活動測定(Nemeth等人，1998)。
為了進行FLIPR分析，將細胞接種到具有黑色側面的聚D賴氨酸包被的透明底96-孔平板上，用生長因子正調節3天後，進行[Ca2+]i活動分析。向在96-孔平板內的細胞培養物中加入4μM乙醯氧基甲基酯形式的螢光鈣指示劑fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)在0.01％pluronic中的溶液。所有測定都是在含有127mM NaCl，5mMKCl，2mM MgCl2，0.7mM NaH2PO4，2mM CaCl2，0.422mg/ml NaHCO3，2.4mg/ml HEPES，1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA Fraction IV的緩衝液(pH 7.4)中進行的。
FLIPR實驗是用設置為0.800W和0.4秒CCD攝影光閘速度的雷射器進行的。首先用存在於細胞平板各孔中的180μl緩衝液開始每個FLIPR實驗。從拮抗劑平板加入20μL，然後從激動劑平板加入50μL。分別加入後，以一秒鐘的間隔抽取50次螢光信號，然後以5秒鐘的間隔抽取3次。以在樣本期間內反應的峰高來表示反應。
從以一式兩份方式進行的8點濃度反應曲線(CRC)中獲得數據來確定EC50和IC50。激動劑CRC是通過將對於平板所觀察到的所有反應按比例縮放至最大反應而產生的。將激動劑攻擊的拮抗劑阻斷規一成在相同平板上的14個對照孔中的平均激動劑攻擊反應。CaR/mGluR5d篩選測定在測定前24小時，在補充10％FBS(Hyclone)的DMEM中，將表達嵌合CaR/mGluR5d受體的HEK 293細胞(克隆細胞系hCaR/hmGluR5d_hek6)以100,000個細胞/孔的密度鋪在膠原I包被的96孔黑色澄清底平板(Becton Dickenson)上。
在測定的當天，將組織培養基從平板的孔中抽吸出來，並向每個孔中加入補充了6FM Ca2+-敏感染料、Fluo-3AM(Molecular Probes)和0.025％Pluronic(Molecular Probes)的80μL測定緩衝液(測定緩衝液是20mM HEPES，146mM NaCl，5mM KCI，1mM MgCl2，1mM CaCl2，1mg/ml BSA，1mg/ml葡萄糖，pH 7.4)。然後將平板在黑暗中於室溫培養1小時，以有效地將Fluo-3負載到細胞上。在培養結束時，通過用測定緩衝液洗滌平板來除去細胞外Fluo-3。在開始測定前，將緩衝液加回到各孔中(終體積＝160μL)。
將平板放置到具有設置為0.8瓦的雷射器的FLIPR自動裝置(Molecular Devices)上。該測定開始10秒後，將40μL含有62.5μM測試物和2％DMSO的測定緩衝液加到在平板每個孔內的160μL測定緩衝液中最終的濃度為12μM測試物和0.4％DMSO。該測定開始75秒後，將50μL含有6mM CaCl2的測定緩衝液加到存在於每個孔內的200μL中，以使得Ca2+終濃度為2.0mM，並且測試物的終濃度為10nM。在整個測定期間內以相關時間間隔檢測相對螢光強度(激發X＝488nm/發射X＝510nM)以測定受體激活和/或抑制。
例如，稱為″B21 ″(參見實施例3)的1，2，4-噁二唑的關於CaR/mGluR5d的IC50為43nM，對其天然受體mGluR5d的IC50值為121nM。稱為″B52″的相應的1，3-噁唑(參見實施例7)對於CaR/mGluR5d嵌合體有相同效力，IC50值為45nM，但是對天然mGluR5d受體的效力增加了，IC50值為74nM。
已經全面地描述了本發明，並參照上述代表性實施方案舉例說明了本發明。本領域技術人員應當認識到，在不背離本發明實質和範圍的情況下可對本發明作各種改變。
權利要求
1.式II化合物 其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO，其中至少一個X、Y、和Z是雜原子；Ar1和Ar2獨立地選自含有1-4個選自N、O和S的雜原子的雜環或稠合雜環基團，所述基團選自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，其中Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR′、-OCOR、-OCONRR′、-NRCOR′、-NRCO2R′、-CN、-NO2、-CO2R、-CONRR′、-C(O)R、-CH(OR)R′、-CH2(OR)、-R、和-A-(CH2)n-NRR′；其中R或R′選自H、CF3、C1-C10烷基、環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、芳基，R和R′一起形成一個環，A定義為CH2、O、NH、S、SO、SO2，且n是1、2、3、或4，條件是所述化合物不是3-(2-吡啶基)-5-(2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑、或3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
2.權利要求1的化合物，其中X是N，Y是N，且Z是O。
3.權利要求2的化合物，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是苯基。
4.權利要求3的化合物，其中Ar2被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、OCF3、SCH3、和CN。
5.權利要求3的化合物，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl。
6.權利要求2的化合物，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是1-萘基。
7.權利要求1的化合物，其中X是N，Y是C，且Z是O。
8.權利要求7的化合物，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl；Ar2是苯基，並且被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、OCF3、SCH3、和CN。
9.含有式II化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物 其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO，其中至少一個X、Y、和Z是雜原子；Ar1和Ar2獨立地選自含有1-4個選自N、O和S的雜原子的雜環或稠合雜環基團，所述基團選自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，其中Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR′、-OCOR、-OCONRR′、-NRCOR′、-NRCO2R′、-CN、-NO2、-CO2R、-CONRR′、-C(O)R、-CH(OR)R′、-CH2(OR)、-R、和-A-(CH2)n-NRR′；其中R或R′選自H、CF3、C1-C10烷基、環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、芳基，R和R′一起形成一個環，A定義為CH2、O、NH、S、SO、SO2，且n是1、2、3、或4，條件是所述化合物不是3-(2-吡啶基)-5-(2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑或3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
10.權利要求9的組合物，其中X是N，Y是N，且Z是O。
11.權利要求10的組合物，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是苯基。
12.權利要求11的組合物，其中Ar2被一個或多個選自下列的基團取代OMe、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、和SCH3。
13.權利要求10的組合物，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl。
14.權利要求10的組合物，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是1-萘基。
15.權利要求9的組合物，其中X是N，Y是C，且Z是O。
16.權利要求15的化合物，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl；Ar2是苯基，並且被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、和SCH3。
17.治療與金屬移變穀氨酸受體有關的疾病的方法，包括給需要治療的患者施用可藥用量的式II化合物 其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO，其中至少一個X、Y、和Z是雜原子；Ar1和Ar2獨立地選自含有1-4個選自N、O和S的雜原子的雜環或稠合雜環基團，所述基團選自苯基、苄基、1-萘基、2-萘基、芴基、蒽基、茚基、菲基、和苯並萘次甲基，其中Ar1和Ar2可任選被一個或多個選自下列的基團取代-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR′、-OCOR、-OCONRR′、-NRCOR′、-NRCO2R′、-CN、-NO2、-CO2R、-CONRR′、-C(O)R、-CH(OR)R′、-CH2(OR)、-R、和-A-(CH2)n-NRR′；其中R或R′選自H、CF3、C1-C10烷基、環烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環烷基、芳基，R和R′一起形成一個環，A定義為CH2、O、NH、S、SO、SO2，且n是1、2、3、或4，條件是所述化合物不是3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
18.權利要求17的方法，其中X是N，Y是N，且Z是O。
19.權利要求18的方法，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是苯基。
20.權利要求18的方法，其中Ar2被一個或多個選自下列的基團取代OMe、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、和SCH3。
21.權利要求18的方法，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl。
22.權利要求18的方法，其中Ar1是2-吡啶基，且Ar2是1-萘基。
23.權利要求17的方法，其中X是N，Y是C，且Z是O。
24.權利要求23的方法，其中Ar1是2-吡啶基，其被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、F、和Cl；Ar2是苯基，並且被一個或多個選自下列的基團取代OCH3、CF3、Cl、F、Br、CH3、NO2、CN、OCF3、和SCH3。
25.權利要求17的方法，其中所述與金屬移變穀氨酸受體有關的疾病是神經疾病或病症。
26.權利要求17的方法，其中所述與金屬移變穀氨酸受體有關的疾病是精神病。
27.權利要求17的方法，其中所述疾病或病症選自中風、頭部創傷、缺氧性損傷、缺血性損傷、低血糖、癲癇、疼痛、偏頭痛、帕金森氏病、老年痴呆、亨廷頓氏舞蹈病、和阿爾茨海默氏病。
28.權利要求17的方法，其中所述疾病或病症選自精神分裂症和抑鬱症。
29.選自下列的化合物3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、2-[3-氯苯基]-4-[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑、3-(2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑和它們的可藥用鹽。
30.選自下列的化合物2-(3，5-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-甲基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(1-萘基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，3-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氟-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(2-喹啉基)-1，3-噁唑、2-(3-氰基苯基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3-噁唑、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-氯-5-甲硫基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-[3-氯苯基]-4[吡啶-2-基]-1，3-噁唑和2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑、2-(3-硝基苯基)-4-(2-吡啶基-1，3-噁唑、2-(3-溴苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑和它們的可藥用鹽。
全文摘要
式(II)化合物,其中X、Y、和Z獨立地選自N、O、S、C、和CO,其中至少一個X、Y、和Z是雜原子;Ar
文檔編號A61K31/497GK1379775SQ00814502
公開日2002年11月13日 申請日期2000年8月18日 優先權日1999年8月19日
發明者B·C·范瓦格寧, T·M·斯託爾曼, S·T·莫埃, S·M·舍漢, D·A·麥萊奧德, D·L·史密斯, M·B·伊薩爾克, A·斯拉斯 申請人:Nps藥物有限公司