一種含血管抑制劑的複方抗癌緩釋注射劑的製作方法

2023-10-07 01:33:24

專利名稱：一種含血管抑制劑的複方抗癌緩釋注射劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方抗癌緩釋注射劑，屬於藥物技術領域。
背景技術：
癌症的治療主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統的化療不具選擇性，難於腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
抗腫瘤藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等「瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等「瘤內放置順鉑治癒大鼠原發腦腫瘤」《外科腫瘤雜誌》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請號001111264，001111272)及美國發明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等「細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響」《癌症研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規化療藥物並不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長」，參見梁等「抗癌藥物脈衝篩選後增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力並伴有基因表達的改變」《國際癌症雜誌》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物，該藥物組合物可有效地抑制或破壞腫瘤的血管並能抑制腫瘤的新生血管，同時能抑制腫瘤細胞，因而能夠更好的治療腫瘤，減少復發。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種抗癌緩釋注射劑，更具體而言，是抗實體腫瘤藥物組合物，包括緩釋注射劑和緩釋植入劑。
本發明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成 緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成 抗癌有效成分0.5-60％ 緩釋輔料41-99.9％ 助懸劑 0.0-30％ 溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分為血管抑制劑和抗癌藥物，所述抗癌藥物為具有抑制腫瘤細胞生長的藥物，選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物。抗癌藥物除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管並能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養物質的來源，還促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯並(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)並-2-醯胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、血管內皮抑素(endostar，恩度)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamidemethanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)醯胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4dimethyl-1H-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺醯基吡啶)-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol -3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)、司馬斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯內酯吲哚滿酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、內醯胺吲哚滿酮(pyrrolyllactamindolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧醯胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧醯胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧醯胺((5-[(Z)-(5-chloro2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲醯基哌嗪-4yl]-亞苄基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]2-indolinone，SU4984)、3-([5咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol2-one)，cpd 1)、3-(4-二甲胺基-亞苄基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，cpMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol2-indolinone，CIDI)、達薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧斯塔(Telcyta)、帕尼託馬(panitumumab)。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)醯胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺醯基吡啶)-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內醯胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧醯胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧醯胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧醯胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲醯基哌嗪-4yl]-亞苄基]-2-吲哚滿酮、3-([5咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞苄基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬為優選。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼託馬為最優選。
抗腫瘤抗生素類藥物主要選自鹽酸阿黴素(adriamycin)、三鐵阿黴素、表阿黴素(epiadriamycin)、7-O-甲基諾加-4』-表阿黴素(7-o-methylnogallol-4』-epiadriamycin)、二乙氧醋醯阿黴素、絲裂黴素(Mitomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、絲林黴素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環孢菌素A、。其中以阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D、更生黴素為優選。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上述抗癌抗生素在緩釋注射劑中所佔的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，2％-30％為最佳。
抗代謝類藥物可以分別在不同環節阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，通過影響細胞周期和DNA合成而發揮作用。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合氟脲苷(fluridine)、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，Fluracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、葉酸、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、優福定(Tegafur-Uracil，UFT)、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(Calcium Levofolinate、甲醯四氫葉酸鈣)、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、環胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基胍。其中以氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍為優選。
上述抗代謝類藥物在緩釋注射劑中的重量百分比從1％-50％，以5％-30％為佳。
當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或血管抑制劑增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用於增加其它途徑應用的血管抑制劑或血管抑制劑增效劑的作用效果，或用於對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為 (1)含血管抑制劑的緩釋注射劑局部注射，而血管抑制劑增效劑經其他途徑應用； (2)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑，其他途徑應用血管抑制劑； (3)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑；或 (4)局部注射含血管抑制劑和增效劑的緩釋注射劑。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用於對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限於，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌有效成分血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。血管抑制劑與血管抑制劑增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優選。
本發明抗癌藥物組合物中抗癌有效成分為一種或數種血管抑制劑和/或一種或數種抗癌藥的組合，抗癌有效成分優選組合如下 (1)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬； (2)阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素； (3)氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍； (4)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素的組合； (5)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合； (6)阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合；或 (7)吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
血管抑制劑在組合物中重量百分比具體情況而定，可從0.01％-60％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。當血管抑制劑與抗癌藥物聯合應用時，二者的重量比可為1∶9到9∶1。本發明的緩釋輔料是可經酶、酸鹼或組織液水解或降解的，包括下列之一或其組合 (1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物； (2)水溶性低分子化合物；或/和 (3)用於實現針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限於，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優選，共聚物的分子量可為，但不限於，5000-200,000，但以20,000-60,000為優選，以30,000-50,000為最優選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的複合多聚物或共聚物為優選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的複合多聚物或共聚物為最優選，如，但不限於，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述緩始輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等 緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優選助懸劑的組成為 A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或 B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或 C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶於生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為「0」的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為「0」的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優選200cp-650cp(20℃30℃時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。
微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優選如下，均為重量百分比 (a)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬； (b)1-50％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素； (c)1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍； (d)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-50％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素的組合； (e)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合； (f)1-50％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合；或 (g)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-50％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。
緩釋植入劑的應用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的血管抑制劑與其它途徑給藥的增效劑的聯合、局部放置的血管抑制劑增效劑與其它途徑給藥的血管抑制劑的聯合、局部放置的血管抑制劑增效劑與局部放置的血管抑制劑的聯合。其中局部應用的血管抑制劑增效劑與血管抑制劑可單獨或聯合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。
本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發明抗實體腫瘤組合物的技術作進一步的描述 試驗一、血管抑制劑及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為甲磺酸伊馬替尼(IMTN)，第3到6組分別為阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D。第7到10組分別為IMTN與阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D的聯合。除IMTN經瘤內放置外，阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D均為腹腔給藥。劑量計量除IMTI為100mg/kg外均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1 注甲磺酸伊馬替尼(IMTN)為血管抑制劑，而阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D均為抗癌抗生素。結果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗癌抗生素(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，特別是局部給藥。而聯合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗二、血管抑制劑及抗癌藥物的體內抑瘤作用。
按照試驗一所述之方法測定血管抑制劑及抗癌藥物的體內抑瘤作用，結果表明，阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素等抗癌藥物能夠明顯增強吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔及帕尼託馬等血管抑制劑的抑瘤作用(P＜0.05)。二者單獨應用特別是局部給藥均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)，而聯合應用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗三、局部應用抗代謝類抗癌藥物對血管抑制劑的增效作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為吉非替尼，第3到6組分別為5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和託泊替康。第7到10組分別為吉非替尼與5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和託泊替康的聯合。所有藥物經均為瘤內放置，除吉非替尼為為100mg/kg外均，抗代謝類抗癌藥物均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2 注吉非替尼為血管抑制劑，而5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和託泊替康均為抗代謝類抗癌藥物。結果表明，與對照組相比，血管抑制劑(第2組)及抗代謝類抗癌藥物(第3到6組)單獨應用均有一定的抑瘤作用(P＜0.05)。然而聯合應用(第7到10組)具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗四、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
按照試驗三的方法檢測了血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。結果表明選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬的血管抑制劑及選自氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的抗代謝類抗癌藥物單獨應用均有明顯抑瘤作用(P＜0.05)。而聯合應用具有明顯的增效作用(P＜0.001)。
試驗五、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑(厄洛替尼)；第3到6組分別為抗代謝抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑厄洛替尼與不同抗代謝抗癌藥物的聯合。除血管抑制劑厄洛替尼經瘤內放置外，卡莫氟、替加氟、優福定和鹽酸拓撲替康均為腹腔給藥。劑量計量血管抑制劑厄洛替尼為100mg/kg外均為10mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3 注厄洛替尼為血管抑制劑，而卡莫氟、替加氟、優福定和鹽酸拓撲替康均為抗代謝類抗癌藥物。
試驗六、血管抑制劑及抗代謝類抗癌藥物的體內抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表4)。第1組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為血管抑制劑(沙利度胺)；第3到6組分別為抗代謝類抗癌藥物。第7到10組分別為血管抑制劑甲磺酸伊馬替尼與不同抗代謝類抗癌藥物的聯合。除血管抑制劑甲磺酸伊馬替尼經瘤內放置外，卡莫氟、替加氟、8-氮鳥嘌呤和阿糖胞苷均為腹腔給藥。除血管抑制劑SU5614為200mg/kg外均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4 注甲磺酸伊馬替尼為血管抑制劑，而卡莫氟、替加氟、8-氮鳥嘌呤和阿糖胞苷均為抗代謝類抗癌藥物。
類似增效作用還見於其它血管抑制劑與其它抗代謝類抗癌藥物的聯合以及不同血管抑制劑間的組合，如氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍等抗代謝類抗癌藥物與阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素等抗生素類抗癌藥物的組合。
以多種其它腫瘤細胞(包括腦腫瘤(CNS-1、C6、9L)、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌、胰腺癌、腎癌及食管癌等)為試驗對象得出類似結果。
總之，實驗結果表明本發明中的血管抑制劑對所列抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的增效作用。因此，本發明所述的抗癌複合物的有效成分為任意一種(或多種)血管抑制劑和任意一種(或多種)抗代謝類抗癌藥物或抗生素類抗癌藥物的聯合或單獨包裝。以上有效成分可製成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑型為優選，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑。
具體實施例方式 實施例1. 將80mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg伊馬替尼和10mg甲氨蝶呤，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的固體組合物立即成形，分裝後射線滅菌，得含10％伊馬替尼和10％甲氨蝶呤的抗癌緩釋。均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-21天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-45天。
實施例2. 如實施例1所述，所不同的是抗癌有效成分及重量百分比為下列之一 (1)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬； (2)1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍；或 (3)1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-50％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤，氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、10-乙基去氮氨蝶呤、甲滿蝶呤、葉酸、5，10-雙去氮四氫葉酸、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8氮鳥嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲、羥基胍的組合。
實施例3. 將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg厄洛替尼和10mg氟尿嘧啶，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％厄洛替尼和10％氟尿嘧啶的注射用微球。然後將微球懸浮於含15％甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4. 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為 (a)5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍； (b)5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍與1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬；或 (c)5-30％的5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍與5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬的組合。緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例5. 將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入15mg阿黴素和15mg吉非替尼，重新搖勻後真空乾燥去除有機溶劑。將乾燥後的含藥固體組合物冷凍粉碎製成含15％阿黴素和15％吉非替尼的微粉，然後懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為 (1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬； (2)1-40％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素；或 (3)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-40％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素的組合。
注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例7. 將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg表阿黴素和10mg卡培他濱，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％表阿黴素與10％卡培他濱的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8. 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍與5-30％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素的組合；黏度為400cp-560cp(25℃-30℃時)。
實施例9 將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg放線菌素D和10mg吉非替尼，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20％放線菌素D和10％吉非替尼的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與15％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時)。
實施例11 將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg阿黴素和20mg甲磺酸伊馬替尼，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％阿黴素和20％甲磺酸伊馬替尼的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12 加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實施例13 將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg表阿黴素和20mg厄洛替尼，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10％表阿黴素和20％厄洛替尼的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14 加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為 (a)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬； (b)1-40％阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素； (c)1-40％氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍； (d)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-40％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素的組合； (e)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-40％氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍的組合； (f)1-40％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與1-40％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍的組合；或 (g)1-40％吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬與1-40％的阿黴素、表阿黴素、絲裂黴素C、放線菌素D或更生黴素與1-40％的氟脲苷、脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸、卡莫氟、替加氟、優福定、尿嘧啶替加氟、8-氮鳥嘌呤、託泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環胞苷、環胞苷、羥基脲或羥基胍的組合。
實施例15 加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合 a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000； b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000； c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)； d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40； d)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)； e)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]； f)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]； g)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例16 加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合 a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)； b)5-15％甘露醇； c)5-15％山梨醇； d)0.1-1.5％表面活性物質； e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。
本發明所公開和保護的內容見權利要求。
試驗七、血管抑制劑對腫瘤血管的抑制作用 以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分組。一組為對照，其餘為治療組，分別接受吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼託馬。所有血管抑制劑均為瘤內放置，劑量均為0.25mg。治療後第10天取出腫瘤，經H.E.染色觀察血管抑制情況，並計算對腫瘤血管的抑制率(％)。結果表明，所試不同血管抑制劑對腫瘤血管具有明顯的抑制作用，抑制率在44％-80％之間。
以上結果表明本發明所用的腫瘤血管抑制劑具有普遍意義。因此，本發明抗癌緩釋注射劑的腫瘤血管抑制劑的選擇為任意的。同樣，抗癌藥物與腫瘤血管抑制劑的聯合也是任意的。
以上實施例僅用於說明，而並非限制本發明的應用。
權利要求
1.一種含血管抑制劑的複方抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成
抗癌有效成分為10％厄洛替尼和10％氟尿嘧啶，緩釋輔料為對羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含15％甘露醇的生理鹽水。
全文摘要
一種含血管抑制劑的複方抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。抗癌有效成分為吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼等血管抑制劑和/或選自抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物的血管抑制劑增效劑；緩釋輔料選自雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、聚苯丙生、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素等，助懸劑的黏度為80cp-3000cp(20℃-30℃時)。緩釋微球還可製成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置，單獨或與化放療等非手術療法聯合應用。
文檔編號A61K9/00GK101352414SQ20081030421
公開日2009年1月28日 申請日期2006年3月6日 優先權日2006年3月6日
發明者娟 孫 申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司