包含低分子量凝血酶抑制劑及其藥物前體的藥用製劑的製作方法

2023-10-27 17:03:52 2

專利名稱：：包含低分子量凝血酶抑制劑及其藥物前體的藥用製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及低分子量凝血酶抑制劑的新用途。技術背景凝血是參與止血(即阻止血液從損傷血管丟失)和血栓形成(即在血管中形成凝血塊，有時導致血管阻塞)的關鍵過程。凝血是一系列複雜酶反應的結果。在這一系列反應中最終步驟之一是凝血酶原轉化為活性凝血酶。已知凝血酶在凝血過程中起重要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體，後者自發地聚合成為纖維蛋白聚合物，並且它激活凝血因子xm,凝血因子xm再交聯纖維蛋白聚合物形成不溶性纖維蛋白。此外，凝血酶激活凝血因子v及凝血因子vni，導致從凝血酶原產生凝血酶的"正反饋，，。所以已知和/或預期有效的凝血酶抑制劑可用作抗凝劑，並因此可用於血栓形成以及相關病症的治療性治療。Claesson在BloodCoagul.Fibrinol.(1994)5,411中介紹了低分子量凝血酶抑制劑的早期研製。最近以下文獻介紹了低分子量凝血酶抑制劑美國專利第4,346,078號、國際專利申請WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404WO97/11693、W097/24135、W097/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704及WO00/08014，以及歐洲專利申請648780、468231、559064、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596。具體來說，國際專利申請WO94/29336公開了一組化合物，包括HOOC-CH2-(X)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表環己基氨基乙酸，Aze代表S-氮雜環丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨曱基-脒基苯，它也稱為melagatran(參見WO94/29"6的實施例1)。國際專利申請WO97/23499特別/>開了melagatran的藥物前體。上述文獻均未公開或提示聯合給予所述活性凝血酶抑制劑和該凝血酶抑制劑的藥物前體甚至或^f壬何凝血酶抑制劑的藥物前體。深部靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是主要的健康問題，它們可引起嚴重後果。具體來說，PE可以是致命性的，或可由復發性栓塞導致肺源性高血壓和心力衰竭。DVT可引起血栓形成後靜脈功能不全以及機體受影響部位(例如腿)潰瘍。DVT和PE二者都是常見病症，對世界範圍內的保健費用有很大影響。整形外科手術後DVT和PE發生率非常高。例如，整個髖修復(replacement)手術患者在沒有預防血栓形成的情況下，DVT發生率可高達45%-57%。此外，近端DVT發生率可為23%-36%，致命性PE發生率為0.34%-6%。整個膝修復手術患者在沒有預防血栓形成的情況下，術後DVT發生率為40%-84%，近端DVT發生率為9%-20%,致命性PE發生率為0.2%-0.7%。普通外科手術患者在沒有預防血栓形成的情況下，術後DVT發生率為約25%。(參考文獻Chest(1998)114,531S-560S)。低劑量、皮下(s.c.)給予未分餾(unfractionated)肝素是當前整形外科手術和普通外科手術引起的靜脈血栓栓塞使用最廣泛的預防性治療法。已證實整個膝修復後DVT發生率下降(參見上述Chest文獻)。已證實使用低分子量肝素(LMWH)預防整個髖和膝修復手術後的DVT進一步減少DVT發生率(與低劑量未分餾肝素相比)，而不會伴發出血增加(參見上述Chest文獻)。然而，已證實肝素延長治療導致發生骨質疏鬆症的危險性增加。肝素也可引起"肝素誘導性血小板減少"(HIT),肝素依賴於內源性凝血酶抑制劑抗凝血酶血漿水平，它不能使凝血塊結合的凝血酶失活。還證實口服抗凝劑如華法林(一種維生素K拮抗劑)可有效減少大手術後的DVT(參見上述參考文獻Chest)。然而，考慮到出血的危險性和需要頻繁的實驗室監測控制，因此一般對高危患者和/或長期用藥使用這種物質持保留態度。另一個值得注意的維生素K拮抗劑的危險是其與其它藥物及某些食物的相互作用，維生素K拮抗劑的使用需要監測患者的凝血狀態。已證實抗血小板藥物如阿司匹林對防止DVT具有有限的作用(參見上述參考文獻Chest)。在整個髖修復手術過程進行的比較臨床研究表明，皮下給予凝血酶抑制劑水蛭素在減少總DVT發生率及近端DVT發生率方面優於未分餾肝素和LMWH，而沒有相應的出血增加(參見Eriksson等，Lancet,347,635(1996)和J.BoneJoint.Surg.,S印.，11(1996》。然而，水蛭素價格昂貴且具有潛在免疫源性。因此，需要血栓形成性病症如DVT的有效療法。
發明內容我們意外發現，聯合給予低分子量凝血酶抑制劑和凝血酶抑制劑的藥物前體(或所述凝血酶抑制劑的藥物前體)可產生明顯的抗凝作用。按照本發明的第一方面，提供包括以下組分的多組分藥盒(a)包括低分子量凝血酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；以及(b)包括低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可才妾受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑，所述組分(a)和(b)以適合與另一組分聯合給予的形式分別提供。最好組分(b)的藥物前體是組分(a)活性低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體。按照本發明的再一方面，提供製備本文定義的多組分藥盒的方法，該方法包括將上文定義組分(a)與上文定義組分(b)聯合在一起，從而使這兩種組分適於相互聯合給予。通過將這兩種組分互相"聯合"，我們所包括的組分(a)和(b)可以(i)作為獨立製劑(即彼此獨立)提供，隨後合在一起相互聯合用於耳關合療法；或(ii)作為"聯合包裝"的獨立組分一起包裝和提供，在聯合療法中相互聯合使用。因此，還提供包括如下組分的多組分藥盒(1)本文所定義的組分(a)和組分(b)之一；以及(2)聯合使用所述組分和所迷兩種組分中的另一種的說明書。本文所定義的多組分藥盒可包括一個以上包含適量凝血酶抑制劑的製劑和/或一個以上包含適量相應藥物前體的製劑，以便重複給藥。如果存在一種以上製劑(包含凝血酶抑制劑或藥物前體)，則所述製劑在凝血酶抑制劑/藥物前體劑量、化學組分和/或物理形式方面可以相同或不同。本發明的再一方面提供治療需要抑制凝血酶的病症的方法，該方法包括給予患有這類病症或對這類病症易感的患者如下製劑(a)包括低分子量凝血酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；以及(b)包括低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑。為了避免疑問，本文所用術語"治療"包括治療性治療和/或預防性治療。凝血酶抑制劑和藥物前體的"藥學上可接受的衍生物"包括鹽類(如藥學上可接受的無毒有機酸加成鹽或無機酸加成鹽)及溶劑化物。人們知道，術語活性凝血酶抑制劑的藥學上可接受的衍生物包括與所述凝血酶抑制劑生物學功能和/或活性相同的衍生物，但是對於本發明目的的衍生物不包括所述凝血酶抑制劑的藥物前體。關於"聯合給藥"，我們包括在治療所述相關病症的過程中連續、分別和/或同時給予包含凝血酶抑制劑和/或凝血酶抑制劑藥物前體的各製劑，所述相關病症可以是急性病症或'隄性病症。最好該術語包括在足夠接近的時間內給予這兩種製劑(優選重複給藥)，以對所述患者產生有益治療效果，在所述相關病症的治療過程中這種給藥方法的治療效果優於以下給藥方法在同樣的治療過程中單獨給予所述兩種製劑中的任何一種(優選重複給藥)，而缺乏另一種製劑。關於一種具體病症以及具體病症治療過程中確定是否聯合給藥以提供較好的有益療效，取決於所治療或預防的病症，但是可由技術人員按常規確定。因此術語"聯合"包括可在給予另一種組分之前、之後和/或同時給予(優選重複給予)所述兩種製劑中的某一種製劑。當在本文中使用時，術語"同時給予"包括在給予其中一種製劑的48小時內(如24小時)給予凝血酶抑制劑和凝血酶抑制劑藥物前體的各劑量。本文所述組分(a)和(b)也可以聯合製劑提供(即配製)(即以包括低分子量凝血酶抑制劑和藥物前體的單一製劑提供)。因此，本發明還提供包括低分子量凝血酶抑制劑(或其藥學上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制劑藥物前體(或該藥物前體的藥學上可接受的衍生物)以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑。術語"低分子量凝血酶抑制劑，，為本領域技術人員所了解。該術語也可理解為包括在體內和/或體外檢測中，在實驗室可測定水平上抑制凝血酶，且分子量2,000以下、優選1，000以下的物質(如化學化合物)的任何組合物。優選的低分子量凝血酶抑制劑包括低分子量肽型、胺基酸型和/或肽類似物型凝血酶抑制劑。本領域技術人員熟知術語"j氐分子量肽型、胺基酸型和/或肽類似物型凝血酶抑制劑"包括具有一至四個肽鍵的低分子量凝血酶抑制劑，而且包括Claesson在BloodCoagul.Fibrin.(1994)5,411的綜述文章中所介紹的低分子量凝血酶抑制劑，以及在以下專利中公開的凝血酶抑制劑美國專利第4,346,078號；國際專利申請WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404、WO97/11693、WO97/24135、WO97/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704及WO00/08014;以及歐洲專利申請648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596,所有這些文獻的公開內容均通過引用結合到本文中。優選的低分子量肽型凝血酶抑制劑包括HOOC-CH2(i)Cha-Pic-Nag-H(其中Cha代表環已基丙氨酸，Pic代表(S)-2-哌啶酸及Nag代表去曱基胍丁胺(noragmatine)，稱為inogatran;參見國際專利申請WO93/11152)以及尤其是HOOC-CH2(K)Cgl-Aze-Pab-H(稱為melagatran,參見上文及國際專利申請WO94/29336)。術語低分子量凝血酶抑制劑"藥物前體"包括口服或胃腸外給藥後，在口服或胃腸外給藥後預定時間內(如在6-24小時的給藥間隔內(即每天1至4次))在體內代謝形成實驗可檢測量的低分子量凝血酶抑制劑(如本文定義)的任何化合物。可舉例說明的凝血酶抑制劑melagatran的藥物前體包括在國際專利申請WO97/23499中公開的藥物前體。優選的藥物前體是式R力2C-CH2-(i)Cgl-Aze-Pab-OH的藥物前體(參見以上列舉的縮寫或WO97/23499)，其中W代表d-K)烷基或節基，如直鏈或支鏈Cw烷基(如d-4烷基，特別是曱基、丙基及尤其是乙基)以及所述OH基代替Pab中的一個脒基氫。本領域技術人員了解術語"需要凝血酶抑制劑的病症"包括下列病症治療和/或預防包括人在內的動物血液和組織中的血栓形成和凝血性過高。已知凝血性過高可導致血栓-栓塞性疾病。可舉例說明的凝血性過高相關性病症和血栓-栓塞性疾病包括遺傳或獲得性活化C蛋白抗性如凝血因子V-突變(凝血因子VLeiden)以及遺傳或獲得性抗凝血酶m、C蛋白、S蛋白、肝素輔因子II缺陷。其它已知凝血性過高相關性病症和血栓-栓塞性疾病包括循環抗磷脂抗體(Lupus抗凝劑)、高半胱氨酸血症、肝素誘導性血小板減少和纖維蛋白溶解缺陷。治療凝血酶過量而沒有凝血性過高徵兆的病症，例如諸如阿爾茨海默氏病的神經變性性疾病。可以舉例說明的具體疾病狀態包括治療性和/或預防性治療靜脈血栓形成(如DVT)及肺栓塞、動脈血栓形成(如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血栓形成性中風和外周動i^血栓形成)以及通常在動脈纖維性顫動(arterialfibrillation)時源自心房或者透壁性心肌梗塞後源自左心室、或充血性心力衰竭引起的全身性才全塞；預防血栓溶解、經皮經管腔血管成形術(PTA)和冠狀動脈分流術後再閉塞(即血栓形成)；防止普通顯微外科手術及血管外科手術後的血栓再形成。其它適應症包括治療性治療和/或預防性治療細菌、多發性創傷、中毒或其它任何機制引起的彌散性血管內凝血；當血液接觸體內的外源物表面時的抗凝治療，例如血管移植物、血管stent支持物、血管導管、機械性和生物性人工瓣膜或《壬何其它醫療裝置；及當血液與體外的醫療裝置接觸時(如使用心肺儀進行心血管外科手術期間或在血液透析過程中)的抗凝治療；治療性治療和/或預防性治療特發性呼吸窘迫症候群和成人呼吸窘迫症候群、放療或化療後的肺纖維化、膿毒性休克、敗血症、炎性反應(它包括但不限於水腫)、諸如冠狀動脈疾病的急性或慢性動脈粥樣硬化、腦動脈疾病、外周動脈疾病、再灌注損傷以及經皮經管腔血管成形術(PTA)後的再狹窄。優選的病症包括血栓形成，特別是DVT，包括遠端和近端DVT。本發明發現預防性治療由諸如胃腸手術或整形外科手術(如髖或膝修復)的外科手術引起的DVT特別有效。這包括外科手術後固定引起的DVT。按照本發明，凝血酶抑制劑、凝血酶抑制劑藥物前體和二者的衍生物可以包含凝血酶抑制劑或藥物前體的藥學上可接受的劑型的藥用製劑通過口服、靜脈內、皮下、頰部、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、局部、任何其它胃腸外途徑或吸入給藥。根據所治療的病症和患者以及給藥途徑，可以給予不同劑量的所述組合物。優選給藥方式為系統性給藥方式。melagatran及其衍生物的優選給藥方式為胃腸外給藥，更優選靜脈內給藥、尤其是皮下給藥。對於melagatran藥物前體，優選的給藥方式為口月良。在哺乳動物、尤其是人類的治療性治療中，凝血酶抑制劑、凝血酶抑制劑的藥物前體以及二者的衍生物通常以摻入藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑給予，所述輔助劑、稀釋劑或載體可適當考慮預定給藥途徑和標準藥學實踐進行選擇。用於給予凝血酶抑制劑的適當製劑為本領域已知，而且包括以下文獻中的已知製劑美國專利第4，346，078號；國際專利申請WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404、WO97/11693、WO97/24135、WO97/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704和WO00/08014;以及歐洲專利申請648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596，所有這些文獻公開內容均通過引用結合到本文中。所述文獻介紹了用於melagatmn、其書f生物及藥物前體的適當製劑，例如特別是國際專利申請WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912及WO/27913介紹的製劑，這些文獻公開內容通過引用結合到本文中。另外，技術人員可利用常規技術非創造性地製備適當製劑。所述製劑中的凝血酶抑制劑、藥物前體或二者的衍生物劑量取決於需要治療病症的嚴重程度、所治療的患者及所採用的化合物，但可由技術人員非創造性地作出決定。治療性和/或預防性治療哺乳動物、特別^A類患者時，凝血酶抑制劑、其藥物前體及二者的衍生物的合適劑量可由執業醫師或其他技術人員按常規確定，所述劑量包括公開前面列舉的凝血酶抑制劑的現有技術文獻中論述的相應劑量，所述文獻公開內容通過引用結合到本文中。如果為melagatran，治療性和/或預防性治療哺乳動物、特別是人類患者的活性化合物、其藥物前體及衍生物的合適劑量包括在所述相關病症的治療過程中平均血漿濃度最高達5pmol/L、例如0.001-5pmol/L的劑量。因此melagatran的合適劑量可以是O.lmg，每日一次至25mg，每日三次，和/或在24小時期間胃腸外輸注最高達100mg,而melagatran藥物前體0.1mg，每日一次至100mg，每日三次，包括前面列舉的具體凝血酶抑制劑。在任何情況下，醫生或技術人員能夠決定最適於個體患者的實際劑量，所述劑量可能隨所要治療的病症及所要治療的特定患者的年齡、體重、性別以及反應而不同。上述劑量是普通病例的典型劑量；當然可存在給予4交高劑量範圍或車交4氐劑量範圍的個別情況，而且這類情況在本發明的範圍內。可由醫生或技術人員決定給予包含凝血酶抑制劑和藥物前體的製劑的順序(即是連續、分別還是和/或同時給藥，以及在什麼時間點給藥)。例如，給藥順序可能取決於技術人員顯而易見的許多因素，如在治療過程的任何時間是否由於實際原因(如患者神志不清，因此不能口服包括凝血酶抑制劑或藥物前體的製劑)不能給予患者所述製劑中一種製劑或另一種製劑。例如，治療外科手術如胃腸道外科手術或整形外科手術引起的血栓形成(如DVT)以及當所述活性凝血酶抑制劑為melagatran時，最好在以下時間胃腸外給予包含melagatran的製劑手術的兩天內(如24小時內)(或者在術前或者在術後)、尤其是術前立即(如2小時內)和/或術後12小時以內(如術後至少1小時)給藥，以及手術後3-7天以內(例如0-2天，如l-2天)給藥；而且最好在手術後(最好已結束給予一次melagatran)7天以內口服給予包含藥物前體的製劑，其給藥時間長達例如11-40天，優選9天，更〗尤選長達8天。本文所述方法可具有以下優勢治療需要凝血酶抑制劑的病症時，與治療這類病症的現有4支術已知的類似方法相比，本文所述方法對醫師和/或患者可更方便、更有效、毒性更小、具有更廣泛的活性、作用更強、副作用更少或者它可能具有其它有用的藥理學性質。利用以下實施例說明本發明、但決不限制本發明。具體實施方式實施例1臨床試驗—Melagatran與E糹OOC-CH^及、Cgl-Aze-Pab-OH聯合治療進行對照、隨機、平行組Swedish多中心小規4莫研究。該研究就所評價的藥物是開放性的，但對患者、研究單位的所有工作人員及監視該實驗melagatran及其藥物前體EtOOC-CH2-(W)Cgl-Aze-Pab-OH(P，參見WO97/23499)的劑量人員則是盲性的。Dalteparin(Fragmin,Pharmacia-Upjohn)用作對照化合物。預定進行初次選擇性整個髖或膝修復手術的患者符合入選條件，這些患者隨機選入三個實驗組之一，每組患者接受不同劑量的melagatran和P或dalteparin。本研究總共有135名患者，其中105名患者能利用集中評價(centralassessment)局部進行的靜脈造影照片而評價血栓栓塞情況。按照實驗方案評價每個治療組中的約32名患者。採用按中心和手術類型的分層隨機化，以確保所有參加該研究的中心(在全部6個中心中應用)兩種手術(髖或膝)大約相等數量的患者接受各評價藥物。每個中心分別就髖和膝修復術接受4個配伍組(block)的研究藥物。每個配伍組的研究藥物給藥順序是隨機的。在本研究中使用以下製劑Melagatran-5、10或20mg/mL的鹽水溶液。P-適量(參見下文)片劑，該片劑還包含59-63mg玉米澱粉、115mg微晶纖維素以及2mg硬脂醯基延胡索酸鈉。本研究使用以下劑量的melagrtran和P。A治療組-皮下注射melagatran(1mg),每天2次，持續2天，接著口服P(6mg)，每天2次，持續6-9天。B治療組-皮下注射melagatran(2mg),每天2次，持續2天，接著口服P(12mg),每天2次，持續6-9天。C治療組-皮下注射melagatran(4mg)，每天2次，持續2天，接著口服P(24mg)，每天2次，持續6-9天。接受melagtran和P的患者在手術當天接受治療。所述患者誘導麻醉後術前即刻接受笫一次注射。膝手術患者在應用止血帶之前進行術前melagatran注射。在同一天的晚上進行第二次注射。在隨後的24小時期間，所述患者在早上和晚上各接受一次melagatran注射，直到開始口服P，每天2次。P的第一次口服劑量通常在早上服用。因此，總的治療療程為8-11天。D治療組-dalteparin(Fragmin):在手術前一天晚上一次性皮下注射5000U，在8-ll天的治療期間，繼續每晚皮下注射一次。記錄melagatran血漿濃度。根據髖或膝手術後血栓栓塞發生頻率，將試驗結果總結列表如下tableseeoriginaldocumentpage16這些數據表明，皮下給予melagatran和口服給予P的聯合用藥有效預防整形外科手術後的DVT。權利要求1.一種多組分藥盒，該藥盒包括(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學上可接受衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑，所述組分(a)和(b)分別以適於與另一組分聯合給予的形式提供。2.權利要求1要求保護的多組分藥盒，其中組分(b)的藥物前體為組分(a)凝血酶抑制劑的藥物前體。3.權利要求1或權利要求2要求保護的多組分藥盒，其中組分(a)和(b)適於連續、分別和/或同時用於治療需要抑制凝血酶的病症。4.權利要求3要求保護的多組分藥盒，其中所述病症為深部靜脈血才全形成。5.權利要求1-4中任一項要求保護的多組分藥盒，其中所述凝血酶抑制劑為melagatran。6.權利要求5要求保護的多組分藥盒，其中所述藥物前體的結構式為R力2C-CH2-(尺)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R^代表直鏈或支鏈(^.6烷基，而OH基代替Pab中的一個脒基氫。7.權利要求6要求保護的多組分藥盒，其中I^代表甲基、乙基或丙基。8.前述權利要求任一項要求保護的多組分藥盒，其中包含凝血酶抑制劑或其衍生物的製劑為胃腸外給藥製劑，而包含所述藥物前體或其衍生物的製劑為口服製劑。9.一種製備權利要求l-8任一項定義的多組分藥盒的方法，該方法包括將按照權利要求1-8任一項的組分(a)與按照權利要求1-8任一項的組分(b)聯合在一起，從而使這兩種組分適於相互聯合給藥。10.—種多組分藥盒，該藥盒包括(1)權利要求l-8任一項定義的組分(a)和組分(b)之一；以及(2)聯合使用所述兩種組分中的一種組分和另一組分的說明書。11.一種藥用製劑，該製劑包含低分子量凝血酶抑制劑(或其藥學上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體(或該藥物前體的藥學上可接受的衍生物)和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或栽體。12.—種治療需要抑制凝血酶的病症的方法，該方法包括給予罹患這種病症或對這種病症易感的患者以下製劑(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑。13.權利要求12要求保護的方法，其中組分(a)在開始給予組分(b)之前給予。14.一種治療需要抑制凝血酶的病症的方法，該方法包括給予雍患這種病症或對這種病症易感的患者權利要求11定義的製劑。15.權利要求12-14任一項要求保護的方法，其中所述病症為深部靜脈血栓形成。16.權利要求15要求保護的方法，其中所述血栓形成由外科手術引起。17.權利要求16要求保護的方法，其中所述外科手術為胃腸道外科手術或整形外科手術。18.權利要求16或權利要求17要求保護的方法，其中組分(a)在外科手術之前和/或外科手術之後胃腸外給予，而組分(b)在所述外科手術之後口服給予。19.凝血酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物用於生產治療或預防需要抑制凝血酶的病症的藥物的用途，所述治療或預防包括給予罹患這種病症或對這種病症易感的患者以下製劑(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑。全文摘要本發明涉及包含低分子量凝血酶抑制劑及其藥物前體的藥用製劑。本發明提供包含以下組分的多組分藥盒(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑；及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學上可接受的衍生物和藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用製劑，所述組分(a)和(b)均以適於與另一組分聯合給予的形式提供；以及本發明提供這種多組分藥盒在治療需要抑制凝血酶的病症中的應用。文檔編號A61KGK101219204SQ20081000392公開日2008年7月16日申請日期2000年4月19日優先權日1999年4月21日發明者D·古斯塔夫松申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司