一種合成N‑取代醯胺衍生物的新方法與流程

2023-10-11 07:46:59 1

本發明涉及一種合成n-取代醯胺衍生物的新方法，具體涉及一種有機胺類化合物與脂肪族醯胺或羧酸的化學反應，屬於有機合成化學技術領域。

背景技術：

醯胺類化合物在天然產物中是重要的一類化合物，因為醯胺結構是多肽和蛋白質的主幹，而且在工業化學和藥物化學領域，醯胺類結構同樣是很重要的官能團結構。醯胺類化合物在有機合成、生物學、聚合物的合成方面都有很廣泛的應用，如下面所示的在塑料工業中應用廣泛的尼龍66和無成癮的純催眠藥物唑吡坦中均含有醯胺鍵。

由於醯胺類化合物在生物、醫藥及工業生產等方面的重要應用，醯胺衍生物的高效合成是有機及藥物分子合成研究方面的重要課題，近年來多個課題組對該類化合物的新合成方法進行了報導，例如：

2006年，monahosseini-sarvariandhashemsharghi(「znoasanewcatalystforn-formylationofaminesundersolvent-freeconditions」，j.org.chem.2006，71，6652.)發表了一種在無溶劑的條件下苯胺與甲酸反應合成甲醯苯胺的新方法，該反應中需要使用氧化鋅作為催化劑，反應式如下：

2013年，krishnacharyag.akamanchi等人(「sulfatedtungstate：ahighlyefficientcatalystfortransamidationofcarboxamideswithamines」，rscadv.，2013，3，7697.)發表了一種醯胺與胺的取代反應合成n-取代醯胺衍生物的新方法，反應中使用硫化鎢酸鹽作為催化劑，反應式如下：

bhalchandram.bhanage等人(「mno2catalyzedformylationofaminesandtransamidationofamidesundersolvent-freeconditions」，rscadv.，2015，5，80441.)發表了一種無溶劑條件下芳香胺與甲醯胺的取代反應合成甲醯苯胺衍生物的新方法，反應溫度為150攝氏度，二氧化錳作為催化劑，反應式如下：

2016年，huizhenliu等人(「copper-catalyzedn-formylationofamineswithco2underambientconditions」，rscadv.，2016，6，32370.)發表了一種苯胺、co2、矽烷的三組分反應合成甲醯苯胺的新方法，反應中co2為醯基來源，需要使用醋酸銅作為催化劑，反應式如下：

2016年，jianli等人(「exploitingthereactivityofisocyanide：couplingreactionbetweenisocyanideandtoluenederivativesusingtheisocyanogroupasann1synthon」，org.lett.2016，18，4052-4055.)利用甲苯衍生物與腈在tbai和tbhp的促進下發生反應，實現了芳基醯胺衍生物的合成，反應式如下：

雖然現有技術中公開了多種合成n-取代醯胺衍生物的方法，但這些方法或多或少都存在一些缺陷，例如：需要金屬或其他物質作為催化劑或促進劑，需要外加配體，操作過程繁瑣，反應溫度高，底物範圍有限等等，不符合綠色環保的要求。

n-取代醯胺衍生物在工業化學、藥物化學和有機合成領域都有著廣泛的應用，研究綠色經濟的新方法來合成n-取代醯胺衍生物具有非常重要的意義，這也是本發明的價值所在。

技術實現要素：

為解決現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種綠色經濟的合成n-取代醯胺衍生物的新方法，該新方法既不需要催化劑，也不需要配體，並且操作過程簡單、產率高，放大至克級反應仍能取得近乎定量的收率。

為了實現上述目標，本發明採用如下的技術方案：

一種合成n-取代醯胺衍生物的新方法，其特徵在於，在空氣氛圍下，無催化劑、鹼和其他任何添加劑，以式(i)所示有機胺類化合物作為反應底物，以式(ii)所示溶劑作為醯化試劑，在120-150℃的反應溫度下，發生醯化反應生成式(iii)所示n-取代醯胺衍生物，反應式如下：

其中，r1為芳環、芳雜環、烷基，或者含各種取代基的芳環、芳雜環、烷基；

r2為氫、芳環、芳雜環、烷基，或者含各種取代基的芳環、芳雜環、烷基；

r為氫、甲基、乙基、正丙基或三氟甲基；

x為胺基或羥基。

前述的新方法，其特徵在於，式(ii)所示溶劑提供醯基，為甲醯胺、乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺、三氟乙醯胺或甲酸。

前述的新方法，其特徵在於，反應結束後，對產物進行提純，具體操作如下：

將反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，v乙酸乙酯：v水＝1：1，有機層依次用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板提純。

本發明的有益之處在於：

1、反應無需催化劑、鹼和其他任何添加劑，綠色環保，後處理及產物分離容易；

2、底物範圍廣，式(i)所示的有機胺類化合物可以是一級胺，也可以是二級胺；

3、式(ii)所示的溶劑可以是醯胺，也可以是羧酸，溶劑同時作為醯化試劑參與反應，r可以為氫、烷基或全氟烷基，x可以為胺基或羥基；

4、反應效率高，大多數反應都可達到定量收率，放大至克級反應時，目標產物的收率幾乎不受影響；

5、水和空氣對反應無影響，無需惰性氣體保護，操作簡單。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明作具體的介紹。

實施例1

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-1)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-1)所示目標產物。

經計算，式(iii-1)所示目標產物的產率為99％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝11.3hz，1h)，8.37(s，1h)，7.55(d，j＝7.9hz，2h)，7.44–7.28(m，4h)，7.24–7.05(m，4h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.7，159.1，136.9，136.8，129.8，129.1，125.3，124.8，120.0，118.9，77.3，77.0，76.8。

實施例2

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-2)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-2)所示目標產物。

經計算，式(iii-2)所示目標產物的產率為74％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝11.1hz，1h)，8.49(s，1h)，8.36–8.25(m，1h)，7.91–7.75(m，2h)，7.49(brs，2h)，7.36(t，j＝7.8hz，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，6.91(ddd，j＝15.3，11.5，4.4hz，2h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ161.8，158.8，140.0，139.0，137.8，137.3，129.7，129.4，127.0，126.4，122.3，119.3，90.7，89.2，77.3，77.0，76.8。

實施例3

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-3)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-3)所示目標產物。

經計算，式(iii-3)所示目標產物的產率為55％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.60(d，j＝11.2hz，1h)，8.31(s，1h)，7.72(d，j＝1.9hz，1h)，7.43(brs，1h)，7.39–7.27(m，2h)，7.23–7.12(m，1h)，6.89(dd，j＝8.6，2.5hz，1h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.0，158.9，136.2，133.8，133.0，131.4，130.7，129.1，128.2，121.7，120.5，119.1，118.0，77.3，77.0，76.8。

實施例4

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-4)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-4)所示目標產物。

經計算，式(iii-4)所示目標產物的產率為55％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ9.32(d，j＝10.7hz，1h)，9.11(brs，1h)，8.96(brs，1h)，8.51(s，1h)，8.32(d，j＝4.2hz，2h)，8.23(d，j＝8.3hz，1h)，7.71(dt，j＝32.2，7.7hz，2h)，7.09(dd，j＝13.5，8.5hz，2h)，6.89(d，j＝8.1hz，1h)。

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.4，159.2，148.7，147.7，138.7，120.3，119.8，114.9，110.4，77.3，77.0，76.8。

實施例5

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-5)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-5)所示目標產物。

經計算，式(iii-5)所示目標產物的產率為99％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.14(d，j＝13.7hz，0.18h)，8.07(s，0.78h)，7.84(d，j＝12.0hz，0.15h)，7.48–7.03(m，5h)，6.03(brs，1h)，3.54(q，j＝6.8hz，1.65h)，3.45(q，j＝6.7hz，0.36h)，2.83(t，j＝7.0hz，2h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ164.7，161.4，138.6，137.7，128.8(dd，j＝16.0，6.2hz)，126.9，126.6，77.4，77.1，76.9，43.2，39.2，37.7，35.5。

實施例6

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-6)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-6)所示目標產物。

經計算，式(iii-6)所示目標產物的產率為99％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.19(s，0.86h)，8.10(d，j＝11.9hz，0.16h)，7.41–7.19(m，5h)，6.33(brs，1h)，4.43(d，j＝5.9hz，1.78h)，4.36(d，j＝6.5hz，0.29h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ164.8，161.2，137.6(d，j＝15.8hz)，128.9，128.8，127.9，127.7(d，j＝15.0hz)，127.0，77.4，77.1，76.8，45.7，42.1。

實施例7

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-7)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應15h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-7)所示目標產物。

經計算，式(iii-7)所示目標產物的產率為97％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.55(d，j＝11.5hz，1h)，8.26(d，j＝1.2hz，1h)，7.35(d，j＝8.3hz，2h)，7.07(dd，j＝13.2，8.2hz，4h)，6.91(d，j＝8.3hz，2h)，2.25(d，j＝9.1hz，6h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.8，159.0，135.2，134.5，134.3，134.1，130.2，129.6，120.1，119.2，77.3，77.0，76.8，20.8(d，j＝10.8hz)。

實施例8

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-8)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應20h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-8)所示目標產物。

經計算，式(iii-8)所示目標產物的產率為57％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.48(s，1h)，7.42(t，j＝7.7hz，2h)，7.36–7.24(m，1h)，7.18(d，j＝7.7hz，2h)，3.33(s，3h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.3，142.2，129.6，126.4，122.4，77.2，77.0，76.8，32.0。

實施例9

室溫下，在裝有攪拌磁子的反應管中加入0.2mmol式(i-9)所示化合物和1ml甲醯胺，攪拌升溫至120℃，並在該溫度下反應20h。

反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入15ml乙酸乙酯和15ml水，有機層依次用15ml飽和氯化銨溶液、15ml飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥1h後，用鋪有一層矽膠的漏鬥進行過濾，然後減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過薄層層析矽膠板(20cm×20cm)提純，從而得到式(iii-9)所示目標產物。

經計算，式(iii-9)所示目標產物的產率為88％。

核磁共振數據：1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.28(s，1h)，8.16(s，1h)，7.59–6.99(m，10h)，4.52(s，2h)，4.39(s，2h)，2.85(s，3h)，2.78(s，3h)；

13cnmr(125mhz，cdcl3)δ162.8，162.6，136.0，135.8，128.9，128.7，128.2(d，j＝17.7hz)，127.6，127.4，77.3，77.1，76.8，53.5，47.8，34.0，29.5。

實施例10

除將底物由苯胺替換為n-甲基-4-甲基苯胺外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例10。

經計算，產物的產率為71％。

實施例11

除將底物由苯胺替換為4-乙烯基苯胺外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例11。

經計算，產物的產率為64％。

實施例12

除將底物由苯胺替換為4-氨基苯乙酮外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例12。

經計算，產物的產率為26％。

實施例13

除將底物由苯胺替換為二苄胺外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例13。

經計算，產物的產率為92％。

實施例14

除將底物由苯胺替換為四氫異喹啉外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例14。

經計算，產物的產率為99％。

實施例15

除將底物由苯胺替換為4,4'-二甲基二苯胺，溫度改為150℃外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例15。

經計算，產物的產率為22％。

實施例16

除將底物由苯胺替換為對硝基苯胺外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例16。

經計算，產物的產率為10％。

實施例17

除將底物由苯胺替換為吲哚外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例17。

經計算，產物的產率為0，即無反應。

實施例18

除將底物由苯胺替換為二苯胺外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例18。

經計算，產物的產率為7％，即基本不反應。

由此可見，電子效應對於此反應有一定的影響。對於帶有供電子基團的胺，反應產率相對於帶有吸電子基團的胺會有明顯的偏高。

實施例19

除將溶劑(醯基來源)由甲醯胺替換為乙醯胺，溫度由120℃提高到150℃外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例19。

經計算，產物的產率為23％。

實施例20

除將溶劑(醯基來源)由甲醯胺替換為乙醯胺，式(i)由苯胺替換為對甲基苯胺，溫度由120℃提高到150℃外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例20。

經計算，產物的產率為45％。

實施例21

除將溶劑(醯基來源)由甲醯胺替換為乙醯胺，式(i)由苯胺替換為苯乙胺，溫度由120℃提高到150℃外，其他操作均不變，重複實施例1得到實施例21。

經計算，產物的產率為23％。

由此可見，除電子效應的的影響外，溶劑(醯基來源)對反應也有一定的影響，像甲醯胺、乙醯胺、丙醯胺、丁醯胺，隨著碳鏈增長，產率相應的也就越低。作為溶劑使用的脂肪族醯胺為固體狀的，是直接將固體在反應中融化，最終用量約1ml。

綜上所述，本發明提供的合成n-取代醯胺衍生物的新方法，其具有以下特點和優點：

(1)反應無需催化劑、鹼和其他任何添加劑，綠色環保，後處理及產物分離容易；

(2)底物範圍廣，式(i)所示的胺可以是一級胺，也可以是二級胺；

(3)式(ii)所示的溶劑可以是醯胺，也可以是羧酸，溶劑同時作為醯化試劑參與反應，r可以為h、烷基、或全氟烷基，x可以為胺基或羥基；

(4)反應效率高，大多數反應都可達到定量收率，放大至克級反應時，目標產物的收率幾乎不受影響；

(5)水和空氣對反應無影響，無需惰性氣體保護，操作簡單。

本發明合成n-取代醯胺衍生物的新方法在工業化學、藥物化學及有機合成等領域中具有良好的應用前景和研究價值，也為同類反應研究提供了新的參考。

需要說明的是，上述實施例不以任何形式限制本發明，凡採用等同替換或等效變換的方式所獲得的技術方案，均落在本發明的保護範圍內。