1,3,4,8-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪衍生物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途的製作方法
2023-10-11 05:21:34 1
專利名稱：1,3,4,8-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪衍生物及其作為HIV整合酶抑制劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為抗HIV劑有用的新1，3，4，8-四氫_2H_吡啶並[1，2-a]吡嗪衍生物或其藥學上可接受的 鹽、或其溶劑合物。此外，本發明涉及含有該衍生物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物；涉及含有該衍生物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分的抗HIV劑、HIV整合酶抑制劑等；涉及組合該衍生物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及一種以上其它抗HIV活性物質的抗HIV劑等。
背景技術：
屬於反轉錄病毒的HIV (人類免疫缺陷病毒(Human Immunodef iciencyVirus)(類型I))是愛滋病(AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome :獲得性免疫缺乏綜合症)的起因病毒。HIV以輔助性T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞這樣的⑶4陽性細胞群為靶標，破壞這些發揮免疫作用的細胞，引起免疫缺乏症。因此，為了治療或預防愛滋病，完全除去生物體內的HIV或抑制其增殖的藥劑是有效的。HIV在殼內具有2分子的RNA基因，並進一步在該殼上覆蓋有包膜蛋白。RNA編碼病毒所特有的多個酶(蛋白酶、逆轉錄酶、整合酶)等，在殼內存在經翻譯的逆轉錄酶及整合酶，在殼內外存在蛋白酶。HIV與宿主細胞內接觸並侵入，然後引起脫殼，向細胞質內放出RNA和整合酶等的複合體。通過逆轉錄酶由該RNA轉錄為DNA，形成全長雙鏈DNA。該DNA轉移到宿主細胞核內，通過整合酶組入宿主細胞DNA。組入的DNA通過宿主細胞的聚合酶變換為mRNA，利用HIV蛋白酶等，由該mRNA合成病毒形成所需的各種蛋白質，並最終形成病毒粒子，出芽並游離。HIV的增殖需要上述這些病毒特異性酶，作為抗病毒劑開發的目標備受關注，已經開發出幾種抗HIV劑。例如，作為逆轉錄酶抑制劑，已經有齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(Iamivudine)等市售產品，作為蛋白酶抑制劑，已經有卻地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelf inavir)等。此外，還使用了與這些藥劑組合使用的多劑組合療法(也稱為HAART(高效抗反轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy))),例如，在臨床中使用的反轉錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米夫定，或者替諾福韋(tenofovir)和恩曲他濱(emtricitabine))兩個藥劑，和非核酸類反轉錄酶抑制劑(依非韋倫(efavirenz))或與利託那韋(ritonavir)組合使用的蛋白酶抑制劑(洛匹那韋(Iopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、或阿扎那韋(atazanavir))的三種藥劑組合使用等,這些多劑組合療法為愛滋病治療的主流。但是，已知這些藥劑具有肝功能衰竭、眩暈等中樞神經失調等副作用，對藥劑的具有耐性也成為問題。除此之外，還已知出現了對多劑組合療法顯示出多劑的HIV。在這樣的狀況下， 需要進一步開發新的藥劑，尤其是開發通過新機理發生作用的抗Hiv劑，對於反轉錄病毒而言，由於特徵的整合酶是HIV增殖所必須的酶，因此期待開發具有整合酶抑制活性的抗HIV劑。
發明內容
發明要解決的問題根據到目前為止的藥理研究及臨床結果所得到的知識，抗HIV劑對於愛滋病的預防及治療是有效的，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物能夠成為有效的抗HIV劑。因此，本發明的目的在於提供一種具有抗HIV活性的化合物，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物。解決問題的方法為了發現具有抗HIV作用、尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，本發明人等進行了深入的研究，從而完成了本發明。更詳細來說，本發明如下所述。[I]下述通式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物(在本說明書中，也簡稱為「本發明化合物」)，[化學式I]
權利要求
1.下述通式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，
2.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R1為CV6烷基，該CV6烷基任選被選自(i)C3_8環烷基、及(ii)(V6烷氧基中的相同或不同的廣5個取代基取代。
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為CV6燒基。
4.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為被C3-S環燒基取代的CV6燒基。
5.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中R1為C3_8環燒基。
6.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個為-CO-NRaRb, 上式中，Ra和Rb彼此相同或不同， Ra和Rb為 (i)氫原子； (ii)任選被選自下述組B中的相同或不同的廣5個取代基取代的CV6烷基；或 (iii)C3_8環燒基；或者 Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環雜環，其中，該飽和單環雜環除了碳原子和I個氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的廣5個雜原子，該飽和單環雜環任選被選自下述組B中的相同或不同的1飛個取代基取代。
7.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R2>R3>R4及R5中的一個為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的Cu烷基。
8.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R6為滷原子。
9.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，Y為CH。
10.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中Y為氮原子。
11.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中m為I 或2。
12.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中n為I。
13.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式[1-1]表示，
14.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的CV6烷基，R31、R41及R51為氫原子。
15.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為CV6烷基，R31、R41及R51為氫原子。
16.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R41為任選被選自組A中的相同或不同的1飛個取代基取代的CV6烷基，R21、R31及R51為氫原子。
17.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R21為任選被選自組A中的相同或不同的f 5個取代基取代的C^6烷基，R41為CV6烷基，R31及R51為氫原子。
18.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述通式[1-2]表示,
19.根據權利要求18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，R42為-CO-NRaRb, 式中，Ra和Rb任選與和它們鍵合的氮原子一起形成飽和單環雜環，其中，該飽和單環雜環除了碳原子和I個氮原子之外，還任選具有選自氮原子、氧原子及硫原子中的1飛個雜原子，該飽和單環雜環任選被選自下述組B中的相同或不同的1飛個取代基取代， R52為C1^6烷基， R22及R32為氫原子。
20.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
21.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
22.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
23.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
24.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
25.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
26.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
27.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
28.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表示，
29.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其由下述式表不，
30.一種藥物組合物，其含有權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學上可接受的載體。
31.一種抗HIV劑，其含有權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
32.—種HIV整合酶抑制劑，其含有權利要求f 29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。
33.一種抗HIV劑，其含有權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及一種以上其它抗HIV活性物質。
34.權利要求f29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物在製備抗HIV劑中的用途。
35.權利要求f29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物在製備HIV整合酶抑制劑中的用途。
36.一種預防或治療哺乳動物HIV感染症的方法，其包括 向哺乳動物給藥有效量的權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物。
37.權利要求36所述的方法，其包括進一步向哺乳動物給藥有效量的一種以上其它抗HIV活性物質。
38.一種抑制哺乳動物的HIV整合酶的方法，其包括 向哺乳動物給藥有效量的權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物。
39.一種抗HIV組合物，其含有權利要求廣29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學上可接受的載體。
40.一種HIV整合酶抑制用藥物組合物，其含有權利要求f 29中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，以及 藥學上可接受的載體。
41.一種商業包裝,其含有 權利要求30所述的藥物組合物，以及 與該藥物組合物相關的記載物，所述記載物記載了該藥物組合物能夠用於或應當用於治療或預防HIV的用途。
42.一種試劑盒，其包含 權利要求30所述的藥物組合物，以及 與該藥物組合物相關的記載物，所述記載物記載了該藥物組合物能夠用於或應當用於治療或預防HIV的用途。
全文摘要
本發明提供作為抗HIV劑有用的新1,3,4,8-四氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物。本發明涉及下述通式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物[式中，各符號如說明書中所定義]。
文檔編號A61K31/4985GK102858771SQ201180020620
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月25日 優先權日2010年2月26日
發明者宮崎將, 別所佑紀, 足達馨, 川下誠司, 磯島裕隆, 大下賢吾, 福田俊一 申請人:日本菸草產業株式會社