一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑及其製備方法
2023-10-11 02:31:44 1
專利名稱：一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於獸藥製劑領域，特別涉及一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑及其製備方法。
背景技術：
頭孢噻呋是第三代動物專用的頭孢菌素類抗生素，在水中不溶，在丙酮中微溶，在乙醇中幾乎不溶，常將其製成鈉鹽或鹽酸鹽供注射用。主要用於耐藥金葡菌及某些革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、沙門氏菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、巴氏桿菌等引起的消化道、呼吸道感染。但是本品對革蘭氏陰性菌的抗菌活性要優於對革蘭氏陽性菌的抗菌活性，而酒石酸泰樂菌素對革蘭氏陽性菌、支原體、螺旋體均有抑制作用，尤其對支原體有較強的抑制作用。專利(CN101406447A，2009年4月15日公開)提供一種複方頭孢噻呋油混懸注射液，主要由鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦、磷脂、硬脂酸鋁、Span-80、苯甲醇、維生素E、大豆油組成，主要優點是增強了對頭孢噻呋敏感菌的抗菌活性，但對於目前臨床上普遍出現的多重細菌感染的問題卻不能有效地進行治療，不適於臨床的推廣使用。專利(CN101601645A， 2009年12月16日公開)提供了一種鹽酸頭孢噻呋注射液的製備方法，主要由鹽酸頭孢噻呋和丙二醇組成，該專利具有易注射、不分層的優點。但是其不能解決臨床中頻繁用藥的問題，並且採用該方法製成的注射液具有注射部位刺激性大的缺點。在獸醫臨床上經常會遇到因多重感染引起的疾病，單一用藥往往不能達到預期的臨床效果。而單一應用鹽酸頭孢噻呋注射液不能解決臨床中多重感染的問題。
發明內容
基於以上原因，本發明公開了長效複方鹽酸頭孢噻呋的混懸注射劑及其製備工藝，本發明通過特殊工藝將鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素混懸於注射用油中，其分散性良好，便於貯存。發明人經過長期試驗，付出創造性勞動，獲得了如下實施方式1、一種長效複方鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑是由下述組分組成鹽酸頭孢噻呋、酒石酸泰樂菌素、助懸劑、分散劑、抗氧化劑、注射用油。2、上述長效複方鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑，各組分的含量範圍為鹽酸頭孢噻呋 5-20% (W/V)、酒石酸泰樂菌素 5-20% (W/V)、助懸劑 0.5-2% (W/V)、抗氧化劑 0. 01-0. 5% (W/V)、分散劑0. 1-3% (W/V)、注射用油加至100%。3、上述長效複方鹽酸頭孢噻呋混懸注射劑，各組分的含量範圍優選，鹽酸頭孢噻呋10% (W/V)、酒石酸泰樂菌素10% (W/V)、助懸劑2% (W/V)、抗氧化劑0. 05% (W/V)、 分散劑0. 5% (W/V)、注射用油加至100%。4、所述助懸劑包括但不限於羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，硬脂酸鋁，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種以上組合，優選硬脂酸鋁。5、所述分散劑包括但不限於吐溫-80，司盤-80，大豆磷脂中的一種或兩種以上組合，優選司盤-80.6、所述抗氧化劑包括但不限於維生素C棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、去甲雙清愈創鉬酸、沒食子酸丙酯的一種或兩種以上組合，優選沒食子酸丙酯。7、所述注射用油包括但不限於注射用大豆油、茶油、精製玉米油、花生油、棉籽油， 優選注射用大豆油。8、工業化生產實施步驟A、按處方量稱取各組分，備用；B、將注射用油、助懸劑和抗氧化劑混合，加入高壓鍋或高壓滅菌櫃中加熱至 120-125°C，加熱2小時，製成凝膠；C、在攪拌狀態下，將凝膠冷卻至40°C以下，製備成油膠，備用；D、取處方量的鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌。F、將上述攪拌好的液體轉移至定量容器中，將處方量的分散劑，加入容器中，用剩餘油膠加至處方量，邊加邊攪拌；G、將定量好的上述溶液轉移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質機溫度控制在40°C以下，壓力控制範圍為30-40千帕。最後將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。本發明的有益效果是1、動物用長效複方鹽酸頭孢噻呋液體混懸劑不但保持了原料藥的全部有效成分， 由於「粒徑」極大地縮小，有效成分的釋出量和釋出速度大為提高，生物利用度高，組織刺激性低。2、對多重細菌感染的畜禽療效確切。3、使用方便，生產工藝簡單，易於擴大化生產。
具體實施例方式實施例1
組方
組分用量
鹽酸頭孢噻呋IOOOg 士 5%
酒石酸泰樂菌素IOOOg 士 5%
硬脂酸鋁200g 士 5%
司盤-8050g 士 5%
沒食子酸丙酯
注射用大豆油加至IOL
製備方法A、按處方量取各組分，備用。B、將注射用大豆油、硬脂酸鋁和沒食子酸丙酯混合，加入高壓鍋或高壓滅菌櫃中加熱至120-125°C，加熱2小時，製成凝膠。
C、在攪拌狀態下，將凝膠冷卻至40°C以下，製備成油膠，備用。D、取處方量的鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌。F、將上述攪拌好的液體轉移至定量容器中，將處方量的司盤-80，加入容器中，用剩餘油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質機溫度控制在40°C以下，壓力控制範圍為30-40千帕。最後將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。實施例2
組方
組分用量
鹽酸頭孢噻呋500g 士 5%
酒石酸泰樂菌素500g 士 5%
聚乙烯吡咯烷酮IOOg 士 5%
吐溫-80IOOg 士 5%
維生素C棕櫚酸酯
注射用茶油加至IOL
製備方法
A、按處方量取各組分，」備用。
B、將注射用茶油、聚乙烯吡咯烷酮和維生素C棕櫚酸酯混合，加入高壓鍋或高壓滅菌櫃中加熱至120-125°C，加熱2小時，製成凝膠。
C、在攪拌狀態下，將凝膠冷卻至40°C以下，製備成油膠，備用。
D、取處方量的鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌。
F、將上述攪拌好的液體轉移至定量容器中，將處方量的吐溫-80，加入容器中，用剩餘油膠加至10L，邊加邊攪拌。
G、將定量好的上述溶液轉移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質機溫度控制在40°C以下，壓力控制範圍為30-40千帕。最後將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。
實施例3
組方
組分用量
鹽酸頭孢噻呋2000g 士 5%
酒石酸泰樂菌素2000g 士 5%
硬脂酸鋁200g 士 5%
大豆磷脂IOg 士 5%
司盤-80200g 士 5%
叔丁基對羥基茴香醚20g 士 5%
二丁基羥基甲苯20g 士 5%
精製玉米油加至IOL製備方法A、按處方量取各組分，備用。B、將精製玉米油、硬脂酸鋁、叔丁基對羥基茴香醚和二丁基羥基甲苯混合，加入高壓鍋或高壓滅菌櫃中加熱至120-125°C，加熱2小時，製成凝膠。C、在攪拌狀態下，將凝膠冷卻至40°C以下，製備成油膠，備用。D、取處方量的鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌。F、將上述攪拌好的液體轉移至定量容器中，將處方量的司盤-80和大豆磷脂，加入容器中，用剩餘油膠加至10L，邊加邊攪拌。G、將定量好的上述溶液轉移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質機溫度控制在40°C以下，壓力控制範圍為30-40千帕。最後將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。實施例4本發明混懸劑的沉降體積比試驗1材料與方法1. 1材料上述實施例一所製得的混懸劑。1. 2 方法檢測方法為2005版《中國獸藥典》混懸劑項下標準注射用混懸劑照下述方法檢查，沉降體積比應不低於0. 90。檢查法除另有規定外，用具塞量筒取供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度Htl，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H。按下式計算沉降體積比=H/H0照上法檢查沉降體積比，應符合規定。2實驗結果表1混懸劑的混懸情況及沉降體積比
_1分鐘_30分鐘_1小時_3小時__:項目沉降體沉降體沉降體沉降體
混懸情況混懸情況混懸情況混懸情況
積比積比積比積比
結果分散良好 0.95 分散良好 0.95 分散良好 0.95 分散良好 0.94從表1可見，本發明所述的一種含有鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素的複方動物用混懸劑，沉降體積比符合混懸劑的規定，適用於動物直接注射使用。實施例5本發明混懸劑與溶液劑的穩定性對比1材料與方法1. 1材料試驗藥品實施例1、實施例2和實施例3所製得的混懸劑；對照藥品按照專利(CN101406447A，2009年4月15日公開)自製複方鹽酸頭孢噻呋長效注射液，含量為5%。
1. 2方法分別取試驗藥品和對照藥品各25瓶，依據《獸藥穩定性試驗技術規範(試行)》，進行了藥物的加速試驗六個月，分別於第0、1、2、3、6個月取樣，進行鹽酸頭孢噻呋含
量測定。鹽酸頭孢噻呋含量測定方法取待測樣品(約相當於頭孢噻呋250mg)，精密稱定， 置25ml量瓶中，用二甲基甲醯胺-正丁醇(1 1)溶解並稀釋至刻度，超聲15min，搖勻， 精密量取lml，精密加乙腈-水(1 1) 10ml，正己烷5ml，振搖幾分鐘，離心，精密量取下層液5ml，置50ml量瓶中，加0. 05mol/L醋酸銨溶液定容至刻度，搖勻，取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸頭孢噻呋對照品10mg，精密稱定，置IOml量瓶中，用二甲基甲醯胺-正丁醇(1 1) lml，用乙腈-水(1 1)溶解並稀釋至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用0. 05mol/L醋酸銨溶液定容至刻度，搖勻，取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 按外標法以峰面積計算，另取本品，同時測定其相對密度，將供試品的量換算成ml數計算， 既得。2試驗結果實施例4藥物穩定性試驗結果(n = 4)
權利要求
1.一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，包括鹽酸頭孢噻呋、助懸劑、抗氧化劑、分散劑、 注射用油，其特徵在於，組分中還包括酒石酸泰樂菌素，各組分的含量範圍為鹽酸頭孢噻呋5-20% W/V、酒石酸泰樂菌素5-20% W/V、助懸劑0. 5-2% W/V、抗氧化劑0. 01-0. 5% W/ V、分散劑0. 1-3% W/V、注射用油加至100% V/V。
2.根據權利要求1所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，乙基纖維素，硬脂酸鋁，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或兩種以上組合，含量為2%家
3.根據權利要求2所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述助懸劑為硬脂酸鋁。
4.根據權利要求1所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述分散劑包括吐溫-80，司盤-80，大豆磷脂中的一種或兩種以上組合，含量為0. 5% W/V。
5.根據權利要求4所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述分散劑為司盤-80。
6.根據權利要求1所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述抗氧化劑選自維生素C棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、去甲雙清愈創鉬酸、沒食子酸丙酯的一種或兩種以上組合，含量為0. 05% W/V。
7.根據權利要求6所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述抗氧化劑為沒食子酸丙酯。
8.根據權利要求1所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述注射用油選自注射用大豆油、茶油、精製玉米油、花生油、棉籽油。
9.根據權利要求8所述的一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，所述注射用油為注射用大豆油。
10.一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑，其特徵在於，其製備是通過下述技術路線實現的A、按處方量稱取各組分，備用；B、將注射用油、助懸劑和抗氧化劑混合，加入高壓鍋或高壓滅菌櫃中加熱至 120-125°C，加熱2小時，製成凝膠；C、在攪拌狀態下，將凝膠冷卻至40°C以下，製備成油膠，備用；D、取處方量的鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素，加入適量油膠，置高速攪拌器中攪拌。F、將上述攪拌好的液體轉移至定量容器中，將處方量的分散劑，加入容器中，用剩餘油膠加至處方量，邊加邊攪拌；G、將定量好的上述溶液轉移至攪拌器中，攪拌30分鐘，將其充分混勻，過高壓均質機溫度控制在40°C以下，壓力控制範圍為30-40千帕。最後將所得溶液邊攪拌邊倒入已滅菌好的安瓿瓶封口，即得。
全文摘要
本發明公開了一種長效複方頭孢噻呋混懸注射劑及其製備工藝，本發明所述複方混懸劑是以鹽酸頭孢噻呋和酒石酸泰樂菌素為主藥，並加以適當的藥物輔料，製成的混懸劑，包括鹽酸頭孢噻呋5-20％(W/V)、酒石酸泰樂菌素5-20％(W/V)、助懸劑0.5-2％(W/V)、抗氧化劑0.01-0.5％(W/V)、分散劑0.1-3％(W/V)、注射用油加至100％。本發明與頭孢噻呋單方製劑相比最大的優點是長效複方頭孢噻呋混懸注射劑除對革蘭氏陰性菌有很強的抗菌活性外，對革蘭氏陽性菌和支原體同時具有很強的抑制作用，同時為擴大化生產提供了可行性途徑，具有減少用藥次數，節約人力物力的優點。
文檔編號A61K31/546GK102397282SQ201010279869
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月13日 優先權日2010年9月13日
發明者劉桂蘭, 劉愛玲, 夏雪林, 王小武, 魏德寶 申請人:瑞普(天津)生物藥業有限公司