作為ccr5拮抗劑的哌啶衍生物的製作方法

2023-10-20 02:21:07

專利名稱：作為ccr5拮抗劑的哌啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類可用作趨化因子受體CCR5拮抗劑的新型哌啶衍生物、包含這些化合物的組合物以及治療HIV感染和相關疾病的方法。本發明還涉及治療或預防其它CCR5介導性疾病或病症的方法。
背景技術：
人免疫缺陷病毒(「HIV」)是獲得性免疫缺陷綜合症(「AIDS」，一種破壞免疫系統，尤其是破壞CD4+T細胞的疾病，伴隨容易感染條件性病原微生物)及其前期AIDS相關綜合症(「ARC」，一種出現諸如持續性全身淋巴結病、發燒和體重減輕等症狀的綜合症)的病原體。
除CD4以外，HIV還需要輔助受體以進入靶細胞。趨化因子受體與CD4一起成為HIV的輔助受體。已鑑定出趨化因子受體CXCR4和CCR5是HIV-1的主要輔助受體。CCR5是巨噬細胞-熱帶性HIV融合及進入宿主細胞的主要輔助受體。人們認為這些趨化因子受體對HIV感染的產生及傳播具有重要作用。因此，CCR5拮抗劑可用作有效抗HIV的治療藥物。
據報導，CCR5受體也介導炎性和免疫調節性疾病及病症的細胞轉移，所述疾病或病症包括例如多發性硬化、類風溼性關節炎、自身免疫性糖尿病、慢性抑制物排斥、哮喘、類風溼性關節炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性炎症、腎小球病、腎毒性血清腎炎、腎病、阿耳茨海默氏病、自身免疫性腦脊髓炎、動脈血栓症、過敏性鼻炎、動脈硬化症、Sjogren氏症候群(皮膚肌炎)、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、伴隨皮膚或器官白細胞浸潤的癌症、人乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、傷口癒合、肌萎縮性脊髓側索硬化以及免疫介導性疾病。
需要不斷發現治療人類疾病的新藥。因為CCR5在病毒感染(尤其是HIV感染)以及其它炎性和免疫性疾病和病症中的重要作用，所以它對於發現新藥是很有吸引力的靶。
發明概述本發明涉及為CCR5拮抗劑的化合物，因此這些化合物可用於抑制HIV複製、預防和/或治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC。這些化合物具有以下通式I結構其中R1、R2、R3、X、Y、m、n和環A如本文定義。本發明化合物還可以為藥學上可接受的鹽或藥用組合物成分。
本發明還涉及藥用組合物，所述組合物包含適合預防或治療CCR5相關疾病及病症的上述化合物。
本發明還涉及拮抗生物樣品的CCR5趨化因子受體活性的方法，該方法包括使生物樣品與有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的衍生物或組合物接觸。本發明還涉及拮抗患者的CCR5趨化因子受體活性的方法，該方法包括給予患者治療有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的衍生物或組合物。
本發明還涉及以單一療法或者結合其它抗病毒、抗感染、免疫調節劑、抗生素或疫苗的聯合療法治療AIDS、預防HIV感染以及治療HIV感染的方法。
本發明還涉及合成式I化合物以及製備包含上述化合物的藥用組合物的方法。
發明詳述本發明涉及下式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代；或者R1和X一起構成含0-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5-7元環，所述環與環A稠合；X為C1-5亞烷基鏈，其中所述C1-5亞烷基鏈任選被一個或多個選自＝O、＝S和滷基的基團取代，所述C1-5亞烷基鏈任選含1-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子；各個R2獨立選自-OR0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)(-Vm-R+)、-S(O)2-R0、-S(O)2-N(R0)2、-(CH2)a-N(R0)(-Vb-R+)、-(CH2)a-(-Vb-R+)、滷基、烷基、芳基、碳環基、雜芳基和雜環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代；或者環A上兩個相鄰的R2任選一起構成含0-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的4-7元稠合環；或者兩個偕取代的R2任選一起構成含0-3個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5-6元螺環，所述稠合環或螺環任選被一個或多個選自以下的基團取代氧代、任選被一個或多個R7取代的烷基和任選被一個或多個R6取代的芳基；各個a獨立為0-3；各個b獨立為0或1；
V為烷基、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-或-C(O)-N(R0)-(V在基團右側連接R+，如下文所示)；R+為烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；m為0或1；n為0-5；R3為H、滷基、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-CN、-CF3、任選被一個或多個選自R7和-S-芳基的基團取代的烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基，其中-S-芳基任選被-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代；Y為-(CR4R5)p-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(S)-、-O-(CH2)0-4-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-C(O)-N(R0)-、-N(R0)-C(S)-、-S(O)t-、-O-C(＝N-CN)-、-O-C(＝N-R0)-、-S-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(＝N-CN)-、-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C[＝N-C(O)-R0]-、-N(R0)-C[＝N-S(O)t-R0]-、-N(R0)-C(＝N-OR0)-、-N(R0)-C(＝N-R0)-、-C(＝N-R0)-、-(CH2)0-4-C(O)-O-、-C(＝N-CN)-O-、-C(＝N-R0)-O-或-C(＝N-CN)-S-(其中Y在基團左側連接R3，如下文所示)；各個R4獨立為H或任選被R7取代的烷基；各個R5獨立選自H、-C(O)-OR0、任選被R6取代的芳基、-C(O)-OR6、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2、-S(O)2-R0和任選被R6取代的雜芳基；p為1-5；t為1或2；各個R6獨立選自滷基、-CF3、-OCF3、-OR0、-SR0、-SCF3、-R0、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-O-C(O)R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-SO2N(R0)C(O)R0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、-C(＝N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6NHC(O)R0、-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6-OR0、-(CH2)1-6-SR0、-(CH2)1-6CN、-(CH2)1-6-N(R0)2、-(CH2)1-6CO2R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-C(O)N(R0)SO2R0、-S(O)tN(R0)OR和-(CH2)1-6-C(O)R0，其中在同一氮上的兩個R0任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；各個R7獨立選自滷素、-CF3、-R0、-OR0、-SR0、任選被R6取代的芳基、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-N(R0)C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)-N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)NR0SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-SO2N(R0)2、-OCF3、-SCF3、-(CH2)1-6-SR0、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-N(R0)2、-S(O)tN(R0)OR0、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(＝N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2和-(CH2)1-6-NHC(O)R0，其中在同一氮上的兩個R0任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；各個R8獨立選自R7、＝O、＝S、＝N(R0)和＝N(CN)；各個R0獨立選自R*、-C(O)-芳烷基、-S(O)t-雜芳基、碳環基烷基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基，除H之外的所有R0基團還任選被一個或多個選自以下的基團取代R*、-OR*、N(R*)2、＝O、＝S、滷基、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-O-芳基、芳烷基、-S(O)t-芳基、-NR*SO2R*、-NR*C(O)R*、-NR*C(O)N(R*)2、-N(R*)C(S)N(R*)2、-NR*CO2R*、-NR*NR*C(O)R*、-NR*NR*C(O)N(R*)2、-NR*NR*CO2R*、-C(O)C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-C(O)N(R*)N(R*)2、-C(O)N(R*)2、-C(O)NR*SO2R*、-OC(O)N(R*)2、-S(O)tR*、-NR*SO2N(R*)2和-SO2N(R*)2，其中在同一氮上的兩個R*任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；各個R*獨立為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；前提條件是當R1為間甲基苯基，X為未取代的飽和C2亞烷基鏈並且R2取代的環A為4-苄基或4-苯基-4』-羥基取代的N-胡椒鹼基時，則R3-(Y)m-不是H、三苯基甲基、苯甲醯基、2，4-二甲氧基苯甲醯基、(3，5-二甲氧基苯基)乙醯基或(3-氯苯基)乙醯基。
除非另有說明，否則本文使用的術語應當應用以下的定義。所用短語「任選取代的」可與短語「取代或未取代的」或術語「(未)取代的」互換。除非另有說明，否則任選取代的基團可以在其各個可能的取代位置上含有取代基，並且各個取代彼此獨立。
單獨或結合任何其它術語使用的術語「烷基」是指完全飽和或包含一個或多個不飽和單元的C1-20直鏈或支鏈無環烴基。優選烷基包含1-12個碳原子。更優選烷基包含1-8個碳原子。含至少一個碳碳雙鍵的C2-20線性或支鏈烷基也稱為「烯基」。不飽和烴鏈的雙鍵可以為順式或反式構型，並且可以出現在鏈上的任何穩定位置。含至少一個碳碳三鍵的C2-20線性或支鏈烷基也稱為「炔基」。炔基的三鍵可以出現在鏈上的任何穩定位置。單獨或結合任何其它術語使用的術語「烷氧基」、「羥基烷基」、「烷氧基烷基」和「烷氧基羰基」包括直鏈及支鏈烴基。
烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
術語「烷氧基」是指烷基醚基(-O-烷基)。烷氧基的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
單獨或結合任何其它術語使用的術語「環烷基」、「碳環基」、「碳環」或「碳環基」是指非芳族的單環或多環烴基，其中含有3-20個碳原子、優選3-12個碳原子、更優選3-10個碳原子。如果碳環基為多環，除非另有說明，否則它的各個環是非芳族碳環。碳環基是完全飽和的或者包含一個或多個不飽和單元，但不是芳族基團。當存在不飽和單元時，只要能夠獲得任何化學上穩定的構型，則不飽和單元可以出現在環中任何位置。術語「環烷基」、「碳環基」、「碳環的」、「碳環」或「碳環基」還包括稠合一個或多個芳族環的烴環，例如四氫萘基，其中連接基團或連接點在非芳族環上。
除非另有說明，否則術語「環烷基」、「碳環基」、「碳環的」、「碳環」或「碳環基」還包括非芳族烴基的所有可能的位置異構體，例如1-十氫萘基、2-十氫萘基、1-四氫萘基和2-四氫萘基。合適環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、十氫萘基、四氫萘基等。
術語「滷素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
單獨或結合任何其它術語使用的術語「芳基」是指芳族的單環或多環烴基，其中含有5-20個碳原子、優選6-14個碳原子、更優選優選6-10個碳原子。在本文使用時，術語「芳基」還包括稠合一個或多個非芳族碳環或含雜原子的芳烴環，例如茚滿基、菲啶基或四氫萘基，其中連接基團或連接點在環上。
除非另有說明，否則術語「芳基」還包括芳族烴基的所有可能的位置異構體，例如1-萘基、2-萘基、5-四氫萘基、6-四氫萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的例子包括但不限於苯基、萘基、茚基、甘菊環基、芴基、蒽基、菲基、四氫萘基、茚滿基、菲啶基等。術語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括但不限於苄基和苯乙基。
單獨或結合任何其它術語使用的術語「雜環」、「雜環的」或「雜環基」是指非芳族的單環或多環基團，其中包含3-20個碳原子(單環優選含3-7個碳原子，而二環優選含8-11個碳原子)，並且其中一個或多個(優選1-4個)環碳原子被例如N、O和S雜原子替換。如果雜環基為多環時，除非另有說明，否則它的所有環為非芳族環。雜環可以為完全飽和的或者可以含一個或多個不飽和單元，但不是芳族環。當存在不飽和單元時，只要能夠獲得任何化學上穩定的構型，則不飽和單元可以出現在環中任何位置。雜環可以與能夠形成穩定結構的碳原子或雜原子連接。優選的雜環包括5-7元單環雜環和8-10元二環雜環。
術語「雜環」、「雜環的」或「雜環基」還包括含雜原子的非芳族環稠合一個或多個芳族環的基團，例如二氫吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫-喹啉基，其中連接基團或連接點在含雜原子的非芳族環上。除非另有說明，否則術語「雜環」、「雜環的」或「雜環基」還包括雜環基的所有可能的位置異構體，例如1-十氫喹啉、2-十氫喹啉、3-十氫喹啉、4-十氫喹啉、5-十氫喹啉、6-十氫喹啉、7-十氫喹啉、7-十氫喹啉、8-十氫喹啉、4a-十氫喹啉、8a-十氫喹啉、1-二氫吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、1-四氫喹啉、2-四氫-喹啉、3-四氫喹啉和4-四氫-喹啉。術語「雜環基烷基」是指被雜環基取代的烷基。
雜環基的例子包括但不限於咪唑啉基、2，3-二氫-1H-咪唑基、咪唑烷基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氫噠嗪基(pyridazyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、4H-吡唑基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、吖庚因基、四氫呋喃基、氧代吖庚因基、四氫吡喃基、噻唑基、二氧雜環戊烯基、二氧雜環己烯基、氧硫雜環戊烯基、苯並二氧雜環戊烯基、二硫雜環戊烯基、二硫雜環戊烷基、四氫噻吩基、環丁碸基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、四氫呋喃並二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃並二氫呋喃基、四氫呋喃並呋喃基、四氫吡喃並呋喃基、咪唑酮基(diazolonyl)、苯並[C]吡咯酮基、苯並氧雜環己烷基、苯並吡咯烷基、苯並哌啶基、苯並氧雜環戊烷基、苯並硫雜環戊烷基和苯並硫雜環己烷基。
單獨或結合任何其它術語使用的術語「雜芳基」是指芳族的單環或多環基團，其中包含5-20個碳原子(優選含5-10個碳原子)並且其中一個或多個(優選1-4個)環碳原子被例如N、O、S和P雜原子替換。優選的雜芳基包括5-6元單環雜芳基和8-10元雙環雜芳基。
術語「雜芳基」還包括雜芳族環稠合一個或多個芳族或非芳族環的基團，其中連接基團或連接點在雜芳族環上。例子包括但不限於吡啶並[3，4-d]嘧啶基、7，8-二氫-吡啶並[3，4-d]嘧啶和5，6，7，8-四氫-吡啶並[3，4-d]嘧啶。除非另有說明，否則術語「雜芳基」還包括雜芳基的所有可能的位置異構體，例如2-吡啶並[3，4-d]嘧啶基和4-吡啶並[3，4-d]嘧啶基。術語「雜芳烷基」是指被雜芳基取代的烷基。
雜芳基的例子包括但不限於咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔唑基、咔啉基、四唑基、苯並呋喃基、噁唑基、苯並噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、呋咱基、噁二唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、苯並三唑基、苯並噻唑基、異喹啉基、異吲哚基、吖啶基和苯並異噁唑基。
術語「雜原子」是指氮、氧、硫或磷，包括任何氧化形式的氮(例如N(O)[N+-O])、硫(例如S(O)和S(O)2)、磷(例如PO3和PO4)以及任何鹼性氮的季銨化形式。在可取代環氮上的合適取代基包括烷基、-N(R』)2、-C(O)R』、-CO2R』、-C(O)C(O)R』、-C(O)CH2C(O)R』、-SO2R』、-SO2N(R』)2、-C(＝S)N(R』)2、-C(＝NH)-N(R』)2和-NR』SO2R』；其中R』為氫、烷基、苯基(Ph)、-OPh、-CH2Ph，其中所述烷基或苯基任選被一個或多個獨立選自以下的基團取代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、滷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羥基、滷代烷氧基和滷代烷基。
術語「亞烷基鏈」是指完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元的直鏈或支鏈烴鏈。不飽和單元可以出現在鏈上的任何穩定位置。不飽和亞烷基鏈的雙鍵可以為順式或反式構型。
取代基或變量的組合只有在獲得穩定的或化學上合理的化合物的情況下才允許。穩定的或化學上合理的化合物是指當保存在40℃或40℃以下並且沒有水分或其它化學反應條件時，化學結構至少在一周內不發生實質性變化的化合物。
除非另有說明，否則本文描繪的結構也包括所有的內型或外型、順式或反式異構體及其所有的立體化學構型，即各個不對稱中心的R和S構型。因此，本化合物的外消旋體和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物以及單獨的非對映異構體顯然包括在本發明範圍內。儘管本文舉例說明的具體化合物可能描述的是其特定的立體構型，但是也包括任何特定手性中心的相反立體化學構型化合物或它們的混合物。
除非另有說明，否則本文描繪的結構也包括區別僅在於存在一個或多個同位素富集原子的化合物。例如具有本文描述的結構，但是氘或氚替代了氫或者13C-或14C-富集碳替代了碳的化合物也包括在本發明範圍。
對本領域熟練技術人員顯而易見的是某些本發明化合物可能存在可相互替換的互變異構體形式。本發明化合物的所有互變異構體屬於本發明範圍。除非另有說明，否則表述任一互變異構體也意味著包括另一互變異構體。
部分優選的本發明化合物為下式II化合物
或其藥學上可接受的衍生物，其中R2、R3、R6、n、Y和環A如式I中定義。
優選的式II化合物中，環A為含一個環氮以及0-1個另外的環氧或環氮的雜環。其它優選的式II化合物中，環A為哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[3.2.1]辛烯基或氧氮雜二環[4.3.1]癸烷基。在本發明部分實施方案中，環A通過內環氮連接亞烷基鏈X。
同樣優選的式II化合物中，R2為芳基、芳烷基、雜芳基、雜環基、-N(H)(-Vm-R+)或-N(烷基)(-Vm-R+)，其中V為-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-或-C(O)-N(H)-，m為0或1，R+為苯基或苄基，所述芳基、芳烷基、雜芳基或雜環基任選被取代。更優選式II化合物的R2為苯基、萘基、苄基、-NH-苯基、-NH-苄基、-NHC(O)-苯基、-NHSO2-苯基、-NHC(O)NH-苯基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基、氧代二氫苯並咪唑基、3H-吲哚基、喹啉基、二氫-1H-異吲哚基、二氧代二氫-1H-異吲哚基、四氫喹喔啉基、二氧代四氫-喹喔啉基、3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、苯並三唑基、噁二唑基或三唑基，其中各個R2任選被取代。R2的優選取代基包括烷基、滷基、-SO2R0、-CF3、烷氧基、-NR0、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(S)N(R0)2、＝O、-(CH2)1-6-C(O)R0、任選取代的烷基以及任選取代的芳烷基。R2的更優選取代基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、F、Cl、-SO2CH3、-CF3、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-N(H)C(O)Me、-N(H)C(O)OMe、-N(H)C(O)OEt、-N(H)C(S)N(H)(Me)、＝O、-(CH2)2SO2Ph、＝O、-CH2-C(O)-環丙基和甲氧基取代的苄基。優選n為1-3，更優選n為1-2。在本發明某些實施方案中，R2通過R2的氮連接環A。
式II的優選Y包括-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-S(O)2-、-O-C(＝N-CN)-、-S-C＝N-CN)-、-N(R0)-C(＝N-CN)-、-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(S)-、-N(R0)-C(＝N-OR0)-、-N(R0)-C[＝N-S(O)tR0]、-O-C(＝N-R0)-、-N(R0)-C[＝N-C(O)-R0]、-N(R0)-C(＝N-R0)-和-C(＝N-R0)-。更優選，Y的各個R0獨立為R*，m為1。
式II的優選R3包括任選取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環基和碳環基。式II的更優選R3式包括任選取代的完全飽和烷基、3-7元碳環基、5-7元芳基、6-10元雜芳基和4-10元雜環基。式II的更優選R3包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環己烯基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、六氫呋喃並[2，3-b]呋喃基、氧代吡咯烷基、二氫-2H-[1，3]噻嗪基、四氫-嘧啶基、二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基、二氫-2H-苯並[1，2，4]噻二嗪基、二氫苯並[d]異噻唑基、嗎啉基、二氫-1H-咪唑基、二氫苯並噁唑基、色烯基、二氫喹啉基、吡咯基、苯並三唑基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、噻二唑基、異噁唑基、三唑基、噻唑基、苯甲醯基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吡唑並[3，4-b]吡啶基、喹喔啉基和苯基。R3的優選取代基包括滷基、亞甲二氧基、-OR0、R0、-C(O)OR0、-SO2R0、-SO2(OR0)、-SO2N(R0)2、-SO2N(R0)OR0和-SO2N(R0)C(O)R0。R3的更優選取代基包括Cl、Br、F、CF3、Me、四唑基、亞甲二氧基、-OMe、-C(O)OH、-SO2R0、-SO2(OH)、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2N(H)C(O)Me和-SO2N(H)OMe。
在本發明某些實施方案中，-(Y)m-R3選自以下基團
或更優選-(Y)m-R3選自以下基團

或在一個實施方案中，m為1，Y為-C(O)-，R3為芳基、雜芳基、烷基或環烷基，各基團任選被取代。
在一個實施方案中，m為1，Y為-(C＝N-CN)-O-，R3為任選取代的芳基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基。
在一個實施方案中，m為1，Y為-(CH2)-，R3為任選取代的芳基。
在一個實施方案中，m為1，Y為-C(O)O-，R3為任選取代的烷基或任選取代的芳基。
在一個實施方案中，m為0，R3為任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基。
在一個實施方案中，X為-(CH2)-、-(CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2)-。X進一步任選被一個或多個滷素或氧代基取代。X更進一步被滷素二取代。X更進一步被氟二取代。特別地，X可以為-(CF2-CH2)-。此外，X任選含1-3個選自氧、磷、硫或氮的雜原子。
在一個實施方案中，環A選自以下的環，其中星號(*)是指優選的但非限制性的取代位置或各個R2適合獨立選自以下基團，星號(*)是指優選但非限制性的環A的取代位置

或在一個實施方案中，含兩個偕取代R2的環A選自以下基團或合適的環A為託烷或哌啶，它們任選被一個或多個R2取代。優選A-R2為以下基團之一

在一個實施方案中，環A至少還包含一個額外的氮原子，所述環A任選在N位被取代。合適的環A在N位被-(CH2)a-(Vb-R+)取代。
式II的優選R6包括烷基、滷基、SO2R0和SO2N(R0)2。
式II的更優選R6包括Me、F、Cl、SO2NH2、SO2Me和亞甲二氧基。
其它優選的本發明化合物為下式III的化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R2、R3、R5、R6、n和環A如式I中定義。優選的式III化合物中，R3為任選取代的芳基。更優選R3為任選被一個或多個烷基(例如Me)或滷基(例如F和Cl)取代的苯基。
其它優選的本發明化合物為下式IV-IX的化合物
式IV-VII的R3如式I中定義。
優選的式I化合物具有一個或多個選自以下的特徵，更優選具有以下所有的特徵(a)R1為烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基任選被一個或多個R8取代；(b)X為任選被一個或多個選自＝O和滷基的基團取代的C1-5亞烷基鏈；(c)環A為含0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子的8-10元二環；(d)R2為芳基、雜芳基或雜環基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基任選被一個或多個R8取代；(e)Y為-C(R0)[C(O)OR0]-、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-S(O)2-、-O-C(＝N-CN)-、-S-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(＝N-CN)-、-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(S)-、-N(R0)-C(＝N-OR0)-、-N(R0)-C[＝N-S(O)t-R0]、-O-C(＝N-R0)-、-N(R0)-C[＝N-C(O)-R0]、-N(R0)-C(＝N-R0)-或-C(＝N-R0)-；其中各個R0獨立為R*，m為1；(f)R3為烷基、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基或碳環基任選被一個或多個R8取代。
更優選的本發明化合物具有一個或多個選自以下的特徵，更優選具有以下所有的特徵(a)R1為任選被一個或多個R6取代的芳基；(b)X為任選被一個或多個選自＝O和滷基的基團取代的C2亞烷基鏈；(c)環A為含1個環氮原子以及0-4個另外選自氧、硫和氮的環雜原子的8-9元二環；(d)R2為任選被一個或多個R6取代的雜芳基或任選被一個或多個R8取代的雜環基；(e)Y為-C(R0)[C(O)OR0]-、-CH(COOH)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-O-C(＝N-CN)-或-N(R0)-C(S)-；其中各個R0獨立為R*，m為1；和(f)R3為任選被一個或多個R7取代的烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代。
其它更優選的本發明化合物具有一個或多個選自以下的特徵，更優選具有以下所有的特徵(a)R1為任選被一個或多個以下基團取代的苯基烷基、滷基、-OR0、-CF3、R0、-SO2R0、亞甲二氧基和-SO2N(R0)2；其中各個R0獨立為R*；(b)X為任選被一個或多個選自＝O和滷基的基團取代的飽和C2亞烷基鏈；(c)環A為含一個環氮原子以及0-1個另外選自氧、硫和氮的環雜原子的8-9元非芳族二環；(d)R2為含1-3個環氮原子的9-10元二環雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基任選被一個或多個以下基團取代烷基、滷基、-SO2R0、-CF3、烷氧基、-NR0、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)OR0和-N(R0)C(S)N(R0)2，所述雜環基任選被一個或多個以下的基團取代烷基、滷基、-SO2R0、-CF3、烷氧基、-NR0、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(S)N(R0)2和＝O；(e)Y為-CH(COOH)-、-CH(COOMe)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-O-C(＝N-CN)-或-N(R0)-C(S)-；其中各個R0獨立為H，m為1；和(f)R3為甲基、丁基、戊基、任選被一個或多個R8取代的環丁基、苯基、吡唑基、噻二唑基、苯並三唑基、吡咯基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、異噁唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吡唑並[3，4-b]吡啶基或喹喔啉基，其中除甲基、丁基、戊基和環丁基以外，各個R3任選被一個或多個R6取代，所述甲基、丁基和戊基任選被一個或多個R7取代。
更優選的本發明化合物具有一個或多個選自以下的特徵，更優選具有以下所有的特徵(a)R1為任選被一個或多個以下基團取代的苯基滷基、-CF3、亞甲二氧基(methyleneoxy)、烷基、烷氧基和氨磺醯基；(b)X為飽和C2亞烷基鏈；(c)環A為氮雜二環[3.2.1]辛烷基或哌啶基；(d)R2為苯並咪唑基、咪唑並[4，5-b]吡啶基、苯並三唑基或噁二唑基，其中各個R2任選被一個或多個以下的基團取代烷基、滷基、R0、-SO2R0、-CF3、烷氧基、苄基、-CH2-吡啶基和-NR0；(e)Y為-C(O)-、-C(S)-、-C(O)C(O)-、-O-C(O)-、-CH(COOH)-、-CH(COOMe)-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-SO2-、-CH2-或-O-C(＝N-CN)-，m為0或1；和(f)R3為甲基、丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡唑基、吡咯基、哌啶基、嘧啶基、苯並噁唑-2-亞硫醯基、咪唑基、環氧乙烷基、吡唑並[3，4-b]吡啶基、吡唑並[1，5-a]嘧啶基、硫代二氫三嗪酮基、二氫四唑亞硫醯基、苯並三唑基、吡咯烷酮基、吡咯烷-2，5-二酮基、咪唑烷-2-酮基、吲哚基、二氫呋喃-2-酮基、嘧啶-2，4-二酮基、喹啉基、吡喃-2-酮基、苯並噻唑基、二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯基、喹喔啉基、色烯-4-酮基、四唑基、吡啶基、噻二唑基或噻嗪二酮基，其中所述R3任選被一個或多個以下基團取代-C(O)OR0、-C(O)N(R0)SO2R0、-N(R0)C(O)R0、-N(R0)C(O)OR0、NO2、CN、CF3、滷基、亞甲二氧基、-OR0、-N(R0)2、R0、四唑基、-SO2R0、-SO2(OR0)、-SO2N(R0)2、-SO2N(R0)OR0、-SO2N(CH2CH2OR0)2、-O-SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-N(R0)C(O)N(R0)2、-SO2N(R0)(CH2CF3)、-SO2NH(環丙基)和-SO2N(R0)-C(O)R0。
通常，用已知的或容易製備的原料按照本領域熟練技術人員已知的方法(例如以下通用流程I描述的方法，其中R對應於式I的R3-(Y)m-，以及本文實施例描述的方法)可以製備本發明化合物。
流程I 本領域熟練技術人員可以按照說明書公開的內容並結合本領域的知識，使用容易合成的或市售的試劑製備本發明的其它化合物。
本發明化合物可用作CCR5拮抗劑。本發明的一個方面涉及拮抗生物樣品中CCR5趨化因子受體活性的方法，該方法包括使生物樣品與式I化合物或其藥學上可接受的衍生物接觸。本發明的另一個方面涉及拮抗患者的CCR5趨化因子受體活性的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的衍生物。本發明化合物針對趨化因子受體CCR5的拮抗活性可以通過本領域已知的方法檢測，例如使用實施例801描述的方法檢測。
根據本發明的一個實施方案，式I-VII的化合物或其鹽可以配製到組合物中。在一個優選實施方案中，所述組合物為藥用組合物，它包含式I化合物以及藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒。在一個實施方案中，所述組合物包含一定量的可在生物樣品或患者中有效拮抗CCR5趨化因子受體活性的本發明CCR5拮抗劑。在另一個實施方案中，可以配製本發明化合物及其藥用組合物(包含一定量的可有效拮抗CCR5趨化因子受體活性以治療或預防CCR5介導性疾病或病症的本發明CCR5拮抗劑以及藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒)用於給予患者，例如經口服給予患者。
術語「藥學有效量」或「治療有效量」是指以單一療法或結合其它藥物的聯合療法有效治療患者的CCR5相關疾病(例如病毒感染如HIV感染)的本發明化合物劑量。
術語「CCR5趨化因子受體拮抗劑」是指既能結合趨化因子受體CCR5又不會引起某種反應，從而阻止激動作用的化合物。術語「拮抗CCR5趨化因子受體」是指結合所述受體但不會引起某種反應，從而阻止激動作用，即抑制CCR5功能。例如CCR5趨化因子受體拮抗劑可以抑制一個或多個配體(例如MIP-1α、RANTES、MIP-1β和gp120)結合CCR5和/或抑制CCR5介導的信號轉導(例如通過CCR5相關G蛋白的GDP/GTP交換、細胞內鈣流動)。因此，CCR5介導性過程和細胞反應(例如增殖、遷移、趨化性發應、分泌或脫粒)可以用CCR5拮抗劑抑制。
本文任何地方使用的術語「CCR5介導性疾病或病症」或「CCR5相關疾病或病症」是指已知CCR5起一定作用的任何疾病、病症或者其它有害的症狀或狀態。
本文使用的術語「治療」是指緩解患者特定疾病的症狀、對特定疾病有可測定量的改善，並且包括抑制無症狀患者(例如處於病毒感染潛伏期的患者)的症狀復發。術語「預防」是指防止疾病或病症或者防止在患者出現這樣的疾病或病症的症狀。術語「患者」是指包括人在內的哺乳動物。
術語「受者」是指患者患者或生物樣品。本文使用的術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；適合體外分析的酶製劑；從哺乳動物或其提取物獲得的活體組織材料；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液、其它體液或它們的提取物。
術語「藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒」是指可以與本發明化合物一起給予患者的載體、佐劑或溶媒，它們不能破壞本發明化合物的藥用活性，並且以足以輸送治療有效量的治療藥物的劑量給予時是無毒的。
術語「藥學上可接受的衍生物」是指本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯鹽或者其它衍生物，在給予接受者後，這些化合物能夠直接或間接提供本發明化合物或其具有抑制活性的代謝物或殘基。特別有利的衍生物是在給予患者這樣的化合物後能增加本發明化合物生物利用度(例如可以讓口服給予的化合物更容易吸收到血液中)的衍生物，或者是相對其母體化合物能增加輸送到生物代謝區(例如腦或淋巴系統)的母體化合物劑量的衍生物。
整篇說明書中，詞語「包括」或其變體如「包含」等應該理解為是指包含指出的集合或數組集合，但是並不排除任何其它集合或數組集合。
本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機和有機的酸和鹼。合適酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。雖然其它酸例如草酸本身不是藥學上可接受的酸，但是可以用於製備在合成本發明化合物及藥學上可接受的酸加成鹽中用作中間體的鹽。
用適當鹼製備的鹽包括鹼金屬(例如鈉)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽、NW4+(其中W為C1-4烷基)鹽和其它胺鹽。氫原子或氨基的生理學上可接受的鹽包括有機羧酸(例如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和丁二酸)的鹽；或者有機磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸)的鹽和無機酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸)的鹽。化合物與羥基的生理學上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽離子例如Na+、NH4+和NW4+(其中W為C1-4烷基)結合的鹽。
上述任何提及的化合物還包括其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物的鹽可以按照本領域技術人員已知的方法製備。例如將本發明化合物用適當的鹼或酸在適當的溶劑中處理將獲得相應的鹽。
本發明化合物的酯獨立選自以下的酯(1)羧酸酯，通過酯化羥基獲得，其中所述酯的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺醯基(例如甲磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基或L-異亮氨醯基)；(4)膦酸酯；和(5)磷酸的單-、二-或三酯。磷酸酯可以進一步被例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化，或者被2，3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
在這樣的酯中，除非另有說明，否則存在的任何烷基優選包含1-18個碳原子，更優選1-6個碳原子，尤其優選1-4個碳原子。在這樣的酯中，存在的任何環烷基部分最好包含3-6個碳原子。在這樣的酯中，存在的任何芳基部分最好包含苯基。
本發明涉及本發明化合物在醫學療法中的用途，例如用於治療(包括預防)CCR5相關疾病和病症，包括但不限於病毒感染(例如HIV感染)和相關疾病。
如上所述，本發明化合物是CCR5拮抗劑。因此，這些化合物能夠靶向及抑制病毒(例如HIV)進入其靶細胞。本發明化合物尤其可用於治療AIDS和相關臨床疾病，例如AIDS相關症候群(ARC)、進行性全身淋巴結病(PGL)、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜、AIDS相關性神經病(例如AIDS痴呆綜合症、多發性硬化或熱帶下身輕癱)、抗HIV抗體陽性以及HIV陽性疾病(包括無症狀患者上的這樣的疾病)。
根據另一方面，本發明提供治療(包括預防)被感染患者(例如包括人在內的哺乳動物)的病毒感染症狀或影響的方法，該方法包括用藥學有效量的本發明化合物治療所述患者。根據本發明的一個方面，所述病毒感染是逆轉錄病毒感染，尤其是HIV感染。本發明另一方面包括治療(包括預防)HBV感染的症狀或影響的方法。
本發明化合物還可以用於治療HIV感染或HIV相關症狀或影響(例如卡波濟氏肉瘤)的輔助療法中。
本發明化合物還可以用於治療(包括預防)其它CCR5相關疾病或病症，包括多發性硬化、類風溼性關節炎、自身免疫性糖尿病、慢性抑制物排斥、哮喘和特應性疾病(例如特應性皮炎和特應性變態反應)、類風溼性關節炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性炎症、腎小球病、腎毒性血清腎炎、腎病、阿耳茨海默氏病、自身免疫性腦脊髓炎、動脈血栓症、過敏性鼻炎、動脈硬化症、Sjogren氏症候群(皮膚肌炎)、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、伴隨皮膚或器官白細胞浸潤的癌症、人乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、傷口癒合、肌萎縮性脊髓側索硬化、牛皮癬、多發性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、肉狀瘤病、免疫介導性疾病以及細菌感染(包括腹股溝淋巴結鼠疫和肺鼠疫，尤其是鼠疫桿菌(Yersinia pestis)感染)。
本發明還提供用於治療患者(例如包括人在內的哺乳動物)的臨床疾病(包括上文所述疾病)的方法，該方法包括用藥學有效量的本發明化合物治療所述患者。本發明還包括治療(包括預防)任何上述疾病或病症的方法。
在另一方面，本發明提供本發明化合物在製備用於治療(包括預防)任何上述CCR5相關疾病或病症，包括病毒感染(例如HIV感染)及相關病症的藥物中的用途。
本文提及的治療延伸至預防以及治療確定的疾病、病症及感染、它們的症候群以及相關的臨床疾病。
上述本發明化合物及其藥學上可接受的衍生物可以結合其它治療藥物一起用於治療上述感染或疾病。本發明聯合療法包括給予本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物以及另一種藥學活性藥物。所述活性成分以及藥學活性藥物可以採用同一或不同的藥用組合物同時給藥，或者以任何順序給藥。為了實現所需的聯合治療效果，必須選擇所述活性成分和藥學活性藥物的劑量以及相關的給藥時間。
這樣的治療藥物的例子包括但不限於可有效治療病毒感染或相關疾病的藥物。在這些藥物中有(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-雙(羥基甲基)環丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]；9-[(2R，3R，4S)-3，4-雙(羥基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)；開鏈核苷，例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋；開鏈核苷膦酸酯，例如(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]雙(氧亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(雙-POM PMEA，阿德福韋二匹伏酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替諾福韋)和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙-(異丙氧基羰氧基甲基)酯(雙-POC-PMPA)；核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如2-{[(2-氯苯基)氨基]硫代甲基}-2』-[1-(2-吡啶基)亞乙基]硫代碳酸二肼(2-acetylpyridine 5-[(2-chloroanilino)thiocarbonyl]thiocarbonohydrazone)和羥基脲；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如3』-疊氮基-3』-脫氧胸腺嘧啶核苷(AZT，齊多夫定)、2』，3』-二脫氧胞苷(ddC，扎西他濱)、2』，3』-二脫氧腺苷、2』，3』-二脫氧肌苷(ddl，去羥肌苷)、2』，3』-二脫氫胸腺嘧啶核苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(DAPD)、3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧胸腺嘧啶核苷-5』-H-膦酸酯(phosphonovir)、2』-脫氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-順-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、順-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3』-脫氧-3』-氟胸腺嘧啶核苷、5-氯-2』，3』-二脫氧-3』-氟尿苷、(-)-順-4-[2-氨基-6-(環-丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韋林；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、利託那韋、奈非那韋、安普那韋、沙奎那韋、福沙那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙醯基)氨基-3-甲硫基-丙醯基]氨基-4-苯基丁醯基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲醯胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-雙[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-雙(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜環庚三烯-2-酮二甲磺酸鹽(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺醯基氨基]苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(替拉那韋)、N』-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨醯氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N』-[4-(2-吡啶基)苄基]-1-叔亮氨醯肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲醯氨基)-4-苯基丁醯基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲醯胺(AG-1776)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯並[b]呋喃基甲基)-2(S)-N』-(叔丁基甲醯氨基)哌嗪基)戊醯胺(MK-944A)；幹擾素，例如α-幹擾素；腎排洩抑制劑，例如丙磺舒；核苷轉運抑制劑，例如潘生丁、己酮可可鹼、N-乙醯基半胱氨酸(NAC)、丙環司坦、α-天花粉蛋白、膦甲酸；以及免疫調節劑，例如白介素II或胸腺素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、可溶性CD4和它們的基因工程衍生物；非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，例如奈韋拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙醯基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙醯胺(洛韋胺)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺醯氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪單甲磺酸鹽(地拉韋定)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯並(1，2-b3，4-b』5，6-b」)三吡喃-2-酮((+)calanolideA)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮(依法韋侖，DMP 266)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)以及5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(卡普韋林)；糖蛋白120拮抗劑，例如PRO-2000、PRO-542和1，4-雙[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)；細胞因子拮抗劑，例如reticulose(Product-R)、1，1』-偶氮雙-甲醯胺(ADA)、1，11-(1，4-亞苯基雙(亞甲基))雙-1，4，8，11-四氮雜環十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)；整合酶抑制劑；以及融合抑制劑，例如T-20和T-1249。
本發明還包括本發明化合物在製備與至少另外一種治療藥物(例如上文定義的藥物)同時或順序給藥的藥物中的用途。
本發明化合物可以與已知抑制或降低化合物代謝的藥物(例如利託那韋)一起給藥。因此，本發明涉及治療(包括預防)上述疾病的方法，該方法包括給予本發明化合物以及代謝抑制劑。這樣的聯合藥物可以同時或順序給予。
通常，上述各種疾病的合適劑量範圍為每天0.01-250mg/kg接受者(例如人)體重，優選範圍為每天0.1-100mg/kg體重，最優選範圍為每天0.5-30mg/kg體重，尤其優選每天1.0-20mg/kg體重。除非另有說明，否則所有活性成分重量都是以式(I)母體化合物計算；對於其鹽或酯，所用重量需要按比例增加。所需劑量可以在一天中以合適的時間間隔分為1、2、3、4、5、6或更多次給藥。在某些情況下，所需劑量可以隔天給予。上述分劑量可以單位劑型給予，例如每個單位劑型包含的活性成分為10-1000mg或50-500mg，優選20-500mg，最優選50-400mg。
雖然可以僅給予所述活性成分，但是優選以藥用組合物形式給予。本發明組合物包含至少一種以上定義的活性成分、一種或多種其可接受的載體以及任選的其它治療藥物。各種載體必須是可接受的，即與組合物的其它成分相容並且不會對患者造成傷害。
藥用組合物包括適合口服、直腸內、鼻內、局部(包括透皮、口腔和舌下)、陰道內或胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、皮下和玻璃體內)給藥的藥用組合物。所述組合物可以方便地製成單位劑型，可以通過藥學領域眾所周知的方法製備。這樣的方法是本發明的又一特徵，包括使活性成分與載體結合的步驟，所述載體由一種或多種輔助成分構成。通常如下製備組合物使活性成分與液體載體或微細固體載體或這兩種載體均勻、緊密結合，如果需要再成型加工產物。
本發明還包括上文定義的藥用組合物，其中本發明化合物或其藥學上可接受的衍生物與另一種治療藥物為彼此獨立的試劑盒部分。
適合透皮給藥的組合物可以為離散貼劑，適合長時間與接受者的表皮保持緊密接觸。這樣的貼劑適當包含1)活性化合物的任選緩衝的水溶液或2)溶解和/或分散於粘合劑的活性化合物或3)分散於聚合物的活性化合物。活性化合物的合適濃度為約1％-25％，優選約3％-15％。作為一種可能的特殊劑型，可以從貼劑通過電遷移或離子電滲給予活性化合物，其綜述參見Pharmaceutical Research3(6)、318(1986)。
適合口服給藥的本發明藥用組合物可以為離散單元，例如包含預定量活性成分的膠囊劑、囊片、扁囊劑或片劑；散劑或粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑。活性成分還可以為大丸劑、幹藥糖劑或糊劑。
可以任選使用一種或多種輔助成分通過壓塑或模塑製備片劑。壓塑片劑可以如下製備將自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分與任選混合的粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如澱粉乙醇酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑用合適的機器壓縮。可以將惰性液體稀釋劑潤溼的粉末狀化合物的混合物模壓而製備模塑片劑。片劑可以任選包衣或刻痕，並且可以配製為提供緩慢或控制釋放活性成分的片劑，其中使用不同比例的例如羥基丙基甲基纖維素以提供所需的釋放特徵。片劑可以任選有腸包衣，從而在腸中而不是在胃中釋放。
適合在口腔局部給藥的藥用組合物包括糖錠，包含活性成分和調味基底，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠；軟錠劑，包含活性成分和惰性基底，例如明膠和甘油、或者蔗糖和阿拉伯樹膠；以及漱口劑，包含活性成分和合適的液體載體。
適合陰道給藥的藥用組合物可以為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。藥用組合物除包含活性成分外，還包含本領域已知的適當載體。
直腸給藥的藥用組合物可以為含適當載體的栓劑，所述載體包括例如可可油或水楊酸酯或本領域常用的其它材料。栓劑可以如下方便地製備將活性成分與軟化的或熔化的載體混合，然後冷卻、在磨具中成型。
適合胃腸外給藥的藥用組合物包括水性或非水性的等滲無菌注射溶液，它可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及使藥用組合物與預定接收者的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸劑，它可包含懸浮劑和增稠劑；以及脂質體或其它微粒系統，它們設計用於將化合物靶向血液成分或者一種或多種器官。藥用組合物可以為封閉單位劑量或多劑量的容器，例如安瓿和管瓶，並且可以在冷凍乾燥(凍幹)條件下貯存，只需要在臨用前加入無菌液體載體(例如注射用水)。即用溶液劑和混懸劑可以用前述類型的無菌散劑、粒劑和片劑製備。
單位劑量的藥用組合物含有上文所述的日劑量或每日的分劑量或者其適當比例劑量的活性成分。
應當理解的是除了以上具體提及的成分外，本發明藥用組合物還可以包含與所討論藥用組合物有關的本領域常規試劑，舉例來講，適合口服給藥的藥用組合物還可包含甜味劑、增稠劑和矯味劑等試劑。
為了更全面地理解本發明，列舉以下實施例。應當理解的是這些實施例僅用於示例說明，不應該解釋為對本發明的任何限制。
實施例通用方法板純化色譜條件製備型HPLC條件A將約100mg不純的化合物溶於500μl甲醇。將500μl該溶液用Waters 2767自動取樣器注射到Phenomenex Luna C18 5μm粒子HPLC柱(21.20mm×150mm)。最初溶劑流量為20ml/min的30％甲醇/70％水(pH2.5，用甲酸作為緩衝劑)。空隙容積為2min，線性梯度在10min內至100％甲醇，用100％甲醇洗脫5分鐘，在約10min時洗脫出化合物。Micromass Platform LC質譜儀用於監測分離所需質量的洗脫液，用Micromass Fractionlynx軟體收集純部分。分離出約35mg純化合物。
製備型HPLC條件B將約100mg不純的化合物溶於300μl DMSO，加入甲醇至500μl終體積。將500μl該溶液用Waters 2767自動取樣器注射到XTerra C185μm粒子HPLC柱(19mm×150mm)。最初溶劑流量為20ml/min的30％甲醇/70％水(pH11，用氫氧化銨作為緩衝劑)。空隙容積為2min，在10min內線性梯度至100％甲醇，用100％甲醇洗滌5分鐘，在約10min時洗脫出化合物。Micromass Platform LC質譜儀用於監測分離所需質量的洗脫液，用Micromass Fractionlynx軟體收集純部分。分離出約35mg純化合物。
分析型和製備型C18 HPLC色譜方法W分析型高壓液相色譜法數據用Waters LC-UV系統獲得。該系統使用Waters Symmetry Shield RP18 3.9×150mm，5μm柱，1.5mL/min。流動相由水(0.1％DEA)和乙腈(0.1％DEA)組成。梯度開始用10％ACN(0.1％DEA)90％H2O(0.1％DEA)，在7min內轉至90％ACN(0.1％DEA)10％H2O(0.1％DEA)。用100％ACN(0.1％DEA)洗滌柱1min，直至達到8min，然後在8.1min-8.5min返至最初的條件。
方法Y製備型高壓液相色譜數據用Waters LC-UV系統獲得。該系統使用Waters Symmetry Shield RP18 3.9×150mm，5μm柱，35mL/min。流動相由水(0.1％DEA)和乙腈(0.1％DEA)組成。梯度開始用10％ACN(0.1％DEA)90％H2O(0.1％DEA)，在7min內轉至90％ACN(0.1％DEA)10％H2O(0.1％DEA)。用100％ACN(0.1％DEA)洗滌柱1min，直至達到8min，然後在8.1min-8.5min返至最初的條件。
用ESI pos/neg模式或APCI pos/neg模式，以0.5秒/次在100-1100amu掃描獲得低解析度、open-access LC-MS數據。
LC條件流速0.8mL/min。85％H2O(0.1％甲酸)至100％MeOH(0.075％甲酸)，6min。Phenomenex Max-RP柱，2.0×50mm。
高解析度質譜用Micromass LCT質譜儀(飛行時間)，獲得，以0.3mL/min的速度流動注射(FIA-MS)100％MeOH(0.1％甲酸)，操作時間2min，ESI+模式，以0.5秒/次在100-1100amu掃描。
利血平用作鎖定質量(m/z 609.2812)，並用於調節質量數標度。
在以下實施例中，使用以下符號或縮寫methanol甲醇；chloroform氯仿；acetone丙酮；rotamer旋轉異構體；quint五重峰；broad寬峰實施例1流程I的化合物IV按照以下流程II的方法製備。
流程II 4-氰基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1a)向4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(50.4g、0.266mol)的四氫呋喃(440ml)懸浮液中加入三乙胺(95ml)、然後滴加二碳酸二叔丁酯(47.95g，0.22mol)的四氫呋喃(150ml)溶液。在室溫攪拌反應混合物2h。濾出固體，濾液用200ml乙酸乙酯稀釋，用200ml 1N檸檬酸、200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和200ml鹽水各洗滌一次。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液為無色稠油狀物(64.40g，99％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.34(m，5H)，4.33-4.18(m，2H)，3.27-3.19(m，2H)，2.14-1.92(m，4H)，1.51(s，9H)。ES-LCMS m/z 308(M+H)。
4-甲醯基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1b)將4-氰基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.32g，0.116mol)的甲苯(600ml)溶液冷卻至-78℃，在3h內向其加入1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(248ml)。讓反應混合物在2h內升至-35℃，在-35℃攪拌1h。滴加150ml甲醇猝滅反應混合物，然後加入150ml飽和氯化銨水溶液，通過硅藻土過濾。有機層用200ml水、200ml鹽水各洗滌一次，用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液為淺黃色油狀物(29.71g，88％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.55-7.18(m，5H)，3.92-3.82(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.40-1.92(m，4H)，1.38(s，9H)。ES-LCMS m/z 290(M+H)。
4-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1c)向(甲氧基甲基)三苯基-氯化鏻(7.39g，21.56mmol)的四氫呋喃(90ml)漿狀物滴加1M叔丁醇鉀的四氫呋喃(22ml)溶液。在室溫攪拌反應混合物30min，滴加4-甲醯基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.24g，21.56mmol)的四氫呋喃(18ml)溶液。在室溫下攪拌混合物16h，然後加熱至回流2h。讓混合物冷卻至室溫，用100ml水和100ml乙酸乙酯稀釋。水層用100ml乙酸乙酯萃取兩次，用100ml鹽水洗滌一次。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液至褐色油狀物，用矽膠柱色譜進一步提純。用10-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，獲得淺黃色油狀1∶1 E/Z異構體混合物(4.64g，68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51-7.19(m，5H)，6.07和4.84(d，J＝13.0Hz，1H)，5.95和4.23(d，J＝7.1Hz，1H)，3.95-3.78(m，2H)，3.54和3.51(s，3H)，3.30-3.06(m，2H)，2.20-2.09(m，2H)，1.98-1.76(m，2H)，1.52和1.49(s，9H)。ES-LCMSm/z 318(M+H)。
4-(2-氧代乙基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物V)向4-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.64g，14.61mmol)的丙酮(48ml)溶液中滴加對甲苯磺酸一水合物(1.95g，10.28mmol)的水(24ml)溶液。在室溫攪拌反應混合物48h。無需任何加熱而將丙酮蒸發，將反應混合物用固體碳酸氫鈉鹼化至pH9，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，用30ml鹽水洗滌一次。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液為無色油狀物，用矽膠柱色譜進一步提純。用25％乙酸乙酯/己烷洗脫獲得產物(2.23g，50％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.39(s，1H)，7.43-7.25(m，5H)，3.69-3.61(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.65(s，2H)，2.28-2.23(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.46(s，9H)。ES-LCMS m/z 304(M+H)。
(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙醛(2)(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙醛(2)按照下述方法合成。
向4-[(E/Z)-2-甲氧基乙烯基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.75g，27.57mmol，按照以上實施例1c的方法獲得)的四氫呋喃(27ml)溶液中加入4M鹽酸的二噁烷溶液(9ml)。在室溫攪拌反應混合物1h後，濃縮為油狀物。將混合物溶於二氯甲烷(40ml)，冷卻至0℃。滴加苯甲醯氯(4.65g，33.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，然後加入三乙胺(8.37g，82.71mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。在室溫下攪拌混合物1h，加入5ml水猝滅，用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液和150ml鹽水各洗滌一次。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液至油狀物，用矽膠柱色譜進一步提純。用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，獲得淺黃色油狀物(3.47g，41％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，7.42-7.25(m，10H)，4.14-4.09(m，1H)，3.54-3.30(m，3H)，2.67(s，2H)，2.38-2.24(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)。ES-LCMS m/z 308(M+H)。
合成內型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(流程I的化合物IV)a)內型3-苯氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在室溫、氮氣氛下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(125g，0.59mol)在45min內逐滴加入機械攪拌下的3-氧代-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(88.3g，0.39mol)、粉狀4A分子篩(88g)和苄基胺(44.1g，0.41mol)和二氯甲烷(1L)的混合物。在室溫下攪拌混合物2天。加入飽和碳酸鈉溶液(1L)。在室溫下攪拌混合物1h，過濾後，水溶液再用二氯甲烷(3×500mL)萃取。將合併的有機層乾燥後濃縮為白色固體(123g，99％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.24-7.33(m，5H)，4.19(m，1H)，4.10(m，1H)，3.76(s，2H)，3.00(t，1H)，2.15(m，3H)，1.91(m，2H)，1.60(m，1H)，1.57(m，1H)，1.49(m，1H)，1.48(m，1H)，1.45(s，9H)。AP-LCMS m/z 317(M+1)。
b)內型3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在氮氣氛下，將攪拌下的3-苯氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(123g，0.39mol)、甲酸銨(175g，2.78mol)、20％氫氧化鈀/碳(12.3g)和無水乙醇(1.5L)的混合物在50℃下加熱7h。過濾混合物，濃縮濾液。殘餘物的乙酸乙酯溶液用水洗滌，乾燥後濃縮獲得產物(65.4g，74％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.19(m，1H)，4.10(m，1H)，3.30(t，1H)，3.03-2.19(m，4H)，1.94(m，2H)，1.58(m，2H)，1.44(s，9H)。AP-LCMS m/z 127(M-99)。
c)內型3-[(2-硝基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在氮氣氛下，將3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(65.4g，0.29mol)、N，N-二異丙基乙胺(56mL，0.32mol)、1-氟-2-硝基苯(40.9g，0.29mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(200mL)的混合物在70℃加熱16h。反應混合物用水(500mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。乾燥合併的有機層，濃縮為橙色油狀物。用矽膠色譜法提純(連續用二氯甲烷和1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到橙色固體(98.2g，98％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.74(m，1H)，8.18(m，1H)，7.43(m，1H)，6.61-6.73(m，2H)，4.26(m，2H)，3.90(t，1H)，2.26-2.32(m，2H)，2.03(m，4H)，1.83(m，2H)，1.44(s，9H)。
d)內型3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將3-[(2-硝基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(98.2g，0.28mol)、10％鈀/碳(10g)和乙醇∶乙酸乙酯1∶1(1L)的混合物在大氣壓下氫化24h。吸收氫17.4L。將混合物通過硅藻土過濾後濃縮得到產物(76.2g，86％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ6.67-6.83(m，3H)，6.57(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.70(m，2H)，3.32(br s，2H)，2.28(m，2H)，1.98-2.07(m，4H)，1.76(m，2H)，1.47(s，9H)。AP-LCMS m/z 318(M+1)。
e)內型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑鹽酸鹽將3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(76.2g，0.24mol)的原乙酸三乙酯(250mL)溶液在氮氣氛下回流2.5h。濃縮混合物，重新溶於乙酸乙酯(500mL)，用水(2×200mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥後濃縮為黑色油狀物。將油狀物溶於乙醇(250mL)，用6N鹽酸(200mL)處理，回流2h。冷卻反應混合物至室溫，濃縮至300mL，過濾收集所得淺粉紅色沉澱，用乙醇(50mL)洗滌後乾燥(61.5g，92％)。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ10.16(d，J＝10Hz，1H)，9.47(d，J＝10Hz，1H)，7.95(d d，J＝3，6Hz，1H)，7.79(d d，J＝4，8Hz，1H)，7.54(m，2H)，5.63(m，1H)，4.13(d，J＝9Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.71(m，2H)，2.17(m，6H)。ES-LCMS m/z 242(M+1)。
合成外型-胺外型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮向在0℃冷卻的192ml 0.025M HCl加入60g(454mmol)2，5-二甲氧基四氫呋喃，在0℃攪拌混合物17h。隨後在0℃依次加入78g(543.6mmol)苄胺、66g(452.0mmol)3-氧代戊二酸、20.4g(248.4mmol)醋酸鈉的360ml水溶液。讓混合物升至室溫，在室溫攪拌1h。混合物為澄清金黃色。將混合物在50℃下加熱2h。混合物變渾濁。然後將混合物冷卻至環境溫度，用50％NaOH的水溶液調節至pH-12。混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，用硫酸鈉乾燥，除去溶劑獲得褐色油狀物。將混合物通過蒸餾進一步提純，在～120℃收集所需產物。回收25g黃色油狀粗產物，直接用於下一步驟。
8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮肟將4.85g(22.56mmol)8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮溶於60ml乙醇。然後依次加入3.13g(45mmol)羥胺鹽酸鹽、1.8g(45mmol)NaOH的15ml水溶液。將混合物回流20h，冷卻至環境溫度。真空除去溶劑。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，有機層用硫酸鈉乾燥。除去溶劑得到4.28g淺黃色固體產物。
8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-胺在1h內，向3.9g(16.9mmol)8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-酮肟中分批加入含3.5g鈉的200ml戊醇。將混合物回流3h，冷卻至環境溫度。反應混合物用水猝滅，用6N HCl萃取。水層用NaOH顆粒鹼化，用EtOAc萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，除去溶劑獲得2.9g(80％)褐色油狀粗產物。
8-苄基-N-(2-硝基苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-胺將5.62g(27.82mmol)8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-胺(u17094-94)和9.7ml(55.46mmomol)Hunig氏鹼溶於200ml NMP。然後加入4.32g(30.60mmol)1-氟-2-硝基苯，在室溫下攪拌混合物3h。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌後用硫酸鈉乾燥。減壓除去部分溶劑，放置在冰箱過夜。濾出固體獲得2.92g黃色粉末狀產物。除去濾液的溶劑得到另外5.7g橙黃色殘餘產物。
N-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺將2.92g(9.04mmol)8-苄基-N-(2-硝基苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-胺溶於150ml EtOAc和25ml甲醇。然後加入1g Pd/C，在1atm氫氣氛下攪拌混合物3.5h。黃色消失，將反應混合物通過硅藻土過濾。除去溶劑獲得2.2g所需固體。
1-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將7.7g(25.08mmol)N-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺在200ml 1，1，1-三乙氧基乙烷回流18h。冷卻混合物至環境溫度，然後除去溶劑。將殘餘物溶於甲苯，加入1.8g(9.47mmol)對甲苯磺酸，將反應混合物在攪拌下加熱至回流18h。冷卻混合物至環境溫度，濾出固體，減壓除去甲苯。粗產物用矽膠快速柱色譜提純(5％甲醇和0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)。回收2.2g為黃色殘渣的產物。
1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將2.2g(6.65mmol)1-(8-苄基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑溶於150ml乙醇，加入2.09g(33.23mmol)甲酸銨和0.4g氫氧化鈀(20％載於碳)。將混合物回流2.5h。冷卻混合物至環境溫度後通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑，粗產物用柱色譜法提純(CH2Cl∶CH3OH∶NH4OH(95∶5∶0.5)，獲得1.06g所需固體產物。
實施例2內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(流程I的化合物II)按照以下流程III的方法製備。
流程III 4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-內型-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(III)在室溫向483mg(2.0mmol)內型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(IV)和606mg(2.0mmol)4-(2-氧代乙基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(V)的25mL二氯乙烷溶液中加入847mg(4.0mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉，攪拌30min。反應物用10％碳酸氫鈉水溶液猝滅，除去溶劑，殘餘物在乙酸乙酯和水間分配，得到925mg4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-內型-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯III(87.6％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63-6.97(8H，m)，4.15(1H，m)，3.20(2H，m)，2.78m(4H，m)，2.12(3H，s)，1.92(2H，m)，1.70(2H，m)，1.45(6H，m)，1.33(4H，m)，1.18(2H，m)，1.02(9H，s)。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ155.2，152.0，144.9，143.6，133.8，128.7，126.8，126.3，121.6，119.7，111.0，79.6，57.4，48.1，46.3，42.0，41.0(寬峰)，40.2(寬峰)，39.4(四重峰)，36.6，35.8(寬峰)，30.0，28.7，14.9。MS ES+(m/z)M+1＝529.61。
內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(化合物II)將0.67g(1.27mmol)4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-內型-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯III溶於5mL二氯甲烷，加入14ml 4N鹽酸的二噁烷溶液。在室溫下攪拌混合物30min，得到樹膠狀沉澱。傾析出溶劑，真空乾燥樹膠狀物，得到0.63g(定量)內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II，隨後直接使用無需其它處理。MS ES+(m/z)M+1＝429.30。
中和二鹽酸鹽II為游離鹼IIa內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(化合物IIa)使2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽在飽和碳酸氫鈉溶液(300mL)和二氯甲烷(600mL)間分配。有機層用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，獲得泡沫狀2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑IIa，直接用於下一步驟無需再提純。
實施例31-(8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(3) 向內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(0.18g，0.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.117ml)，然後加入三甲基乙醯氯(0.056g，0.462mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，加入0.5ml水和1ml飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用5ml乙酸乙酯萃取三次，用5ml鹽水洗滌一次。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液為棕褐色油狀物，用矽膠柱色譜進一步提純。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫獲得無色油狀物(0.142g，66％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，5H)，7.23-7.20(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，4.54-4.50(m，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.34-3.23(m，4H)，2.49(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.87-1.74(m，10H)，1.59-1.57(m，2H)，1.18(s，6H)，1.11(s，3H)。ES-LCMS m/z 513(M+H)。HRMS m/z(M+H)+計算值513.3593，(M+H)+實測值513.3586。
實施例44-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(4) 用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(25.3mg，0.05mmol)和對羧基苯磺醯胺(10mg，0.05mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(25.8mg，83％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.47(m，2H)，7.39-7.34(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，7.14-7.06(m，2H)，4.52-4.47(m，1H)，3.89(br，1H)，3.22-3.15(m，6H)，2.44(s，3H)，2.42-2.30(m，2H)，2.14-2.08(br，2H)，1.87-1.72(m，10H)，1.58(d，J＝7.6Hz，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值612.3008；實測值612.2993。
實施例52-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺碳二亞胺偶合反應製備實施例5的化合物向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(102mg，0.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入3-氯-4-氨磺醯基苯甲酸(48mg，0.2mmol)和三乙胺(60l，0.4mmol)。用冰水浴冷卻所得混合物，然後加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.8mg，0.04mmol)。在環境溫度攪拌過夜後，將反應混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(69mg，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.71(m，3H)，7.57(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.33(m，4H)，7.24(s，1H)，7.14-7.06(m，2H)，4.49(m，1H)，3.98(m，1H)，3.42-3.23(m，5H)，3.06-3.00(m，1H)，2.43(s，3H)，2.39-2.22(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.92-1.76(m，10H)，1.58-1.56(br，2H)。HRMS m/z (M+H)+計算值646.2619；實測值646.2610。
HATU偶合反應製備實施例5的化合物向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(200mg，0.4mmol)的DMF(8mL)溶液中加入3-氯-4-氨磺醯基苯甲酸(94mg，0.4mmol)、三乙胺(166μL，1.2mmol)和HATU(152mg，0.4mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物3h，然後用二氯甲烷(50mL)稀釋。反應物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用梯度0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得無定形固體2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(120mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.71(m，3H)，7.57(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.38-7.33(m，4H)，7.24(s，1H)，7.14-7.06(m，2H)，4.49(m，1H)，3.98(m，1H)，3.42-3.23(m，5H)，3.06-3.00(m，1H)，2.43(s，3H)，2.39-2.22(m，2H)，2.17-2.08(m，2H)，1.92-1.76(m，10H)，1.58-1.56(br，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值646.2619；實測值646.2610。
實施例6 N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(6) 向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(253mg，0.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(140μl，1mmol)和N-氰基亞氨基碳酸二苯酯(143mg，0.6mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物4h，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離各層，水層用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(270mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，1H)，7.41-7.36(m，4H)，7.30-7.21(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，7.06-7.03(m，2H)，4.65-4.58(m，1H)，4.07(br，1H)，3.37(br，2H)，3.23(br，2H)，2.56(s，3H)，2.40-2.32(m，4H)，1.93-1.82(m，11H)，1.62(d，J＝7.9，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值573.3344；實測值573.3348。
實施例7N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸甲酯(7) 向攪拌下的N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸酯6(35mg，0.06mmol)的THF(1mL)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(100μl，～0.8M，用甲醇和鈉新製備)。在環境溫度攪拌所得混合物30min，然後蒸發溶劑。粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-15％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸甲酯(21.8mg，72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.32-7.24(m，4H)，7.21-7.13(m，2H)，4.64(br，1H)，4.19-4.07(br，2H)，3.92(s，3H)，3.40-3.27(m，4H)，2.59(s，3H)，2.35-2.30(m，4H)，1.97-1.83(m，10H)，1.66-1.63(m，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值511.3185；實測值511.3211。
實施例8 2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(8) 向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(25.3mg，0.05mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入三乙胺(14μl，0.1mmol)和鄰苯二甲酸酐(7.4mg，0.05mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物4h。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用10-30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(29mg，定量)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.48-7.36(m，7H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17-7.09(m，3H)，4.61-4.54(m，1H)，3.26(br，4H)，3.95(br，1H)，3.09(br，1H)，2.46(s，3H)，2.42-2.32(m，3H)，2.24-2.06(m，1H)，2.00-1.86(m，5H)，1.86-1.76(m，5H)，1.61(d，J＝7.7Hz，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值577.3179；實測值577.3176。
實施例92-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(9) 向攪拌下的2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸8(40mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(0.35mL，2.0M己烷溶液)。將所得混合物再攪拌30min。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得油狀物2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯9(40mg，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.37-7.34(m，2)，7.29-7.21(m，5H)，7.18-7.10(m，2H)，4.63-4.53(m，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.86(br，3H)，3.44(br，1H)，3.24(br，3H)，3.08(br，1H)，2.53(s，3H)，2.36-2.34(m，3H)，1.91-1.71(m，11H)，1.59(d，J＝7.0Hz，2H)。HRMS m/z(N+H)+計算值591.3335；實測值591.3353。
實施例103-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(10) 向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑IIa(300mg，0.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入間苯二甲酸單甲酯(138.9mg，0.77mmol)和三乙胺(107μl，0.77mmol)。用冰水浴冷卻所得混合物，然後加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(146.7mg，0.77mmol)和4-二甲基氨基吡啶(8.5mg，0.07mmol)。在環境溫度攪拌4h後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用矽膠快速色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯10(297mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13-8.08(m，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，4H)，7.20-7.15(m，2H)，4.68(br，1H)，4.2(br，1H)，3.96(s，3H)，3.57(br，1H)，3.43-4.31(m，4H)，2.60(s，3H)，2.42(br，3H)，2.19(br，1H)，1.99-1.92(m，10H)，1，69(br，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值591.33335；實測值591.3325。
實施例113-[(4{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(11) 將3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯10(20mg，0.034mmol)在2mL混合溶劑THF-H2O(3∶1)中的溶液預先冷卻(0℃)，在攪拌下向其加入氫氧化鋰一水合物(4.3mg，0.1mmol)。在0℃攪拌所得混合物2h，然後用飽和碳酸氫鈉溶液緩衝。將反應混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用10-30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得白色粉末狀固體3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸11(18mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.40-7.36(m，7H)，7.26-7.24(m，2H)，7.14-7.08(m，2H)，4.55-4.49(m，1H)，3.92(br，1H)，3.34(br，1H)，4.24(br，2H)，2.45(s，3H)，2.39-2.32(m，3H)，2.14(br，3H)，1.86-1.73(m，10H)，1.59(d，J＝7.3Hz，2H)。HRMS m/z(M+H)+計算值577.3179；實測值577.3192。
實施例122-乙基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3-2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯(12) 2-(乙氧基羰基)-2-乙基丁酸將二乙基-丙二酸二乙酯(3.0g，13.89mmol)和氫氧化鉀(0.778g，13.89mmol)的乙醇(50ml)溶液在室溫攪拌18h。蒸除溶劑，將殘餘物溶於水(20ml)，用二氯甲烷(20ml)萃取。丟棄此有機層。水層用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮得到無色油狀物12a(1.9g，72％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.17(m，2H)，1.89(m，4H)，1.25(m，3H)，0.83(m，6H)。ES-LCMSm/z188(M+H)將2-(乙氧基羰基)-2-乙基丁酸12a(0.043g，0.25mmol)、1-1』-羰基二咪唑(0.048g，0.25mmol)和1-羥基苯並三唑水合物(0.034g，0.25mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液在室溫攪拌10min。然後加入2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑IIa(0.090g，0.21mmol)和三乙胺(0.64g，0.088ml，0.63mmol)，在室溫攪拌18h。反應物用二氯甲烷(10ml)稀釋後用1M檸檬酸(3×10ml)萃取。水層用1M碳酸鈉中和，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑至白色油狀物。所需產物用矽膠柱色譜法進一步提純(用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脫)，獲得無色油狀產物(0.115g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.67(t，1H)，7.40-7.15(m，7H)，5.20-4.50(m，3H)，4.15(m，3H)，3.41(m，3H)，3.12(m，2H)，2.55(s，3H)，2.45(m，1H)，2.20-1.60(m，16H)，1.44(s，1H)，1.21(m，3H)0.87(m，6H)。HRMS C37H50N4O3m/z (M+H)計算值599.3961；(M+H)實測值599.3981。
實施例132-乙基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸將2-乙基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯12(0.100g，0.17mmol)、5N NaOH(10ml)和乙醇(4ml)溶液在90℃攪拌3h。蒸發反應物至幹，將殘餘物懸浮於水(10ml)，用1N HCl中和。水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮形成白色油狀物13(0.060g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.38-7.23(m，8H)，4.73(m，1H)，4.12(m，1H)，3.20(m，3H)，2.66(s，3H)，2.24(m，2H)，2.05-1.70(m，9H)，1.60(m，2H)，1.35-1.05(m，15H)。HRMS C35H46N4O3m/z(M+H)計算值571.3648；(M+H)實測值571.3650。
實施例141-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丁烷甲酸乙酯 1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸將二乙酯(1.6g，8.20mmol)和氫氧化鉀(0.459g，8.20mmol)的乙醇(50ml)溶液在室溫攪拌18h。蒸除溶劑，將殘餘物溶於水(20ml)，用二氯甲烷(20ml)萃取。丟棄此有機層。然後水層用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮得到無色油狀物(0.900g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.25(m，2H)，2.60(m，4H)，2.00(m，2H)，1.30(m，3H)。ES-LCMS m/z 172(M+H)。
將1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸(0.043g，0.25mmol)、1-1』-羰基-二咪唑(0.048g，0.25mmol)和1-羥基苯並三唑水合物(0.034g，0.25mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液在室溫攪拌10min。然後加入2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑IIa(0.090g，0.21mmol)和三乙胺(0.64g，0.088ml，0.63mmol)，在室溫攪拌18h。反應物用二氯甲烷(10ml)稀釋，用1M檸檬酸(3×10ml)萃取。水層用1M碳酸鈉中和，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑至白色油狀物。所需產物用矽膠柱色譜法進一步提純(用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)梯度洗脫)，獲得無色油狀產物14(0.085g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.67(m，1H)，7.26(m，7H)，4.86(m，1H)，4.25-3.90(m，3H)，3.89(s，2H)，3.21(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70-2.35(m，9H)，2.55-1.55(m，16H)，1.22(m，3H)。HRMS C36H46N4O3m/z 583.3648(M+H)計算值；583.3623(M+H)實測值。
實施例151-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丁烷甲酸將1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丁烷-甲酸乙酯(0.050g，0.086mmol，實施例14)、5N NaOH(10ml)和乙醇(4ml)的溶液在90℃攪拌3h。蒸發反應物至幹，將殘餘物懸浮於水(10ml)，用1N HCl中和。水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮形成白色油狀物(0.032g，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.27(m，8H)，4.63(m，1H)，3.84(m，1H)，3.41(m，1H)，3.25-2.95(m，4H)，2.87(m，1H)，2.58(s，3H)，2.45-2.20(m，4H)，2.05(m，2H)，1.89(m，8H)，1.63(m，5H)，1.61(s，2H)。HRMSC34H42N4O3m/z 555.3335(M+H)計算值；555.3320(M+H)實測值。
實施例16內型-1-(8-{2-[4-(3-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(16)按照以下方法合成。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16a) 將4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(25.25g，127mmol)、氰基乙酸乙酯(13.8ml，130mmol)、醋酸銨(2.73g，35.4mmol)、冰醋酸(6.3ml)和苯(250ml)的混合物在Dean Stark條件下回流加熱4h。冷卻反應混合物至室溫，依次用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。乾燥、過濾後蒸發有機相得到油狀物4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，靜置結晶(37g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(q，2H，J＝7Hz)，3.60(br t，2H，J＝6Hz)，3.54(br t，2H，J＝6Hz)，3.12(t，2H，J＝6Hz)，2.76(t，2H，J＝6Hz)，1.47(s，9H)，1.35(t，3H，J＝7Hz)。ES-LCMS m/z 293(M-1)。
4-(3-氯苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16b) 在室溫將1-氯-3-碘苯(14.1g，59.28mmol)的乙醚(12ml)溶液滴加到鎂屑(1.59g，65.4mmol)和乙醚(50ml)的混合物中。當Grignard反應完成後，將所得有機鎂試劑滴加到攪拌下並冷卻至0℃的化合物16a(5.0g，17mmol)、碘化亞銅(800mg，4.2mmol)和四氫呋喃(30mL)混合物中。在0℃攪拌反應混合物1h，然後用飽和氯化銨溶液猝滅。加入乙酸乙酯(500ml)，將混合物依次用飽和氯化銨、水和鹽水洗滌。將有機層乾燥後濃縮，所得粗產物用矽膠柱色譜提純(用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)。獲得油狀物4-(3-氯苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16b)(5.2g，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，4H)，3.99(br.q，2H，J＝6Hz)，3.91(br m，2H)，3.58(s，1H)，2.88(br.m，2H)，2.52(ddd，2H，J＝6，4，3Hz)，2.04(m，2H)，1.43(s，9H)，1.06(t，3H，J＝6Hz)。ES-LCMS m/z 429(M+Na+)。(氰基)乙酸(16c) 將16b溶液(5.2g，12.8mmol)溶於乙醇(30ml)，加入4M氫氧化鈉水溶液(30ml，120mmol)。將所得溶液在室溫攪拌6.5h，然後在0℃貯存過夜。在0℃滴加濃鹽酸(10ml)，然後用1M鹽酸將混合物調節至pH～4。溶液用乙酸乙酯(500ml)萃取，將水相酸化至pH～3，用乙酸乙酯反萃取。合併兩乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，乾燥後濃縮，獲得硬泡沫狀[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸(16c)(3.75g，77％)。直接使用產物無需再提純。
4-(3-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16d) 將16d(3.75g，9.90mmol)溶於乙腈(30ml)，加入氧化銅(355mg，0.025mmol)。將混合物在攪拌下回流加熱30min，然後冷卻至室溫，通過硅藻土過濾。蒸發濾液得到油狀物4-(3-氯苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯16d，靜置結晶(3.0g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，4H)，3.74(br.m，2H)，3.08(br.t，2H，J＝11Hz)，2.55(s，2H)，2.27(br.dd，2H，J＝11，3Hz)，1.86(ddd，2H，J＝14，11，4Hz)，1.44(s，9H)。
4-(3-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16e) 將16d(1.96g，5.85mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液冷卻至-30℃，滴加1M二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液(15.5ml，17.5mmol)。在加料期間，將內部溫度保持在-35℃或-35℃以下。加入完畢後，攪拌反應混合物30min，然後在-35℃依次用甲醇(0.7ml)、飽和檸檬酸溶液(50ml)猝滅。讓混合物升至室溫，然後用二氯甲烷萃取。乾燥合併的二氯甲烷層，過濾後蒸發獲得油狀物4-(3-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16e)(1.3g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(t，1H，J＝3Hz)，7.34-7.22(m，4H)，3.61(m，2H)，3.26(ddd，2H，J＝13，9，3Hz)，2.66(d，2H，J＝3Hz)，2.19(m，2H)，1.86(ddd，2H，J＝13，9，3Hz)，1.44(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.4(CH)，154.97(C)，145.8(C)，135.2(C)，130.4(CH)，127.3(CH)，127.0(CH)，124.9(CH)，79.9(C)，54.6(2CH2)，53.3(C)，39.2(CH2)，35.5(2CH2)，28.6(3CH3)。
內型-4-(3-氯苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(16f) 將三乙醯氧基硼氫化鈉(286mg，1.35mmol)一次性加入攪拌下的3-內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(化合物IV，250mg，0.90mmol)、16e(304mg，0.90mmol)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol)、粉狀分子篩(250mg)和二氯甲烷(3ml)的混合物。在室溫攪拌1h後，反應物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，移出二氯甲烷層。水層用二氯甲烷萃取，乾燥合併的有機層，過濾後濃縮獲得硬泡沫狀內型-4-(3-氯苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.40(brs，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.27(d，1H，J＝7Hz)，7.11(dd，1H，J＝7，6Hz)，7.08(dd，1H，J＝7，6Hz)，4.50(m，1H，J＝8Hz)，3.48(m，2H)；3.24(m，2H)，3.11(m，2H)，2.48(s，3H)，2.35(br dd，2H，J＝15，9Hz)，1.98(m，2H)，1.90-1.70(m，10H)，1.59(d，2H，J＝8Hz)，1.36(s，9H)。ES-LCMS m/z 585(M+Na+)。
內型-1-(8-{2-[4-(3-氯苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(16g)
向攪拌下的實施例16f產物(500mg，0.888mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入4M氯化氫的1，4-二噁烷溶液(7ml，28mmol)。在室溫攪拌15min後，傾析出上清液。將剩餘沉澱用乙酸乙酯研磨後高真空乾燥，獲得粉紅色固體內型-1-(8-{2-[4-(3-氯苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(16g)(548mg，100％)。直接使用產物無需再提純。ES-LCMS m/z 463(M+H)。
內型-1-(8-{2-[4-(3-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(16) 16g(165mg，0.308mmol)和三乙胺(0.086ml，0.616mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入新戊醯氯(0.040ml，0.325mmol)。在室溫攪拌1h後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥後濃縮。矽膠色譜法(用24∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)提純所得產物，得到白色硬泡沫狀內型-1-(8-{2-[4-(3-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(16)(100mg，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.42(s，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.28(d，1H，J＝7Hz)，7.11(br.t，1H，J＝7Hz)，7.08(br.t，1H，J＝7)，4.50(m，1H，J＝8Hz)，3.73(m，2H)，3.29(s，3H)，3.25(m，4H)，2.35(br.dd，2H，J～22，9Hz)，2.02(m 2H)，1.84-1.73(m，10H)，1.59(d，2H，J＝8Hz)，1.16(s，9H)。ES-LCMS m/z 547(M+H)。HRMS C33H43ClN4O m/z 547.3186(M+H)計算值；547.3204(M+H)實測值。
實施例171-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑在0℃，向攪拌下的內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(0.53g，1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.32g，3.18mmol)溶液中加入苯甲醯氯(0.156g，1.11mmol)。然後撤去冰浴，將混合物攪拌30min。然後真空除去溶劑，所得固體在乙酸乙酯和水(3x)間分配。有機層用硫酸鎂乾燥，真空除去溶劑，獲得粗產物17，將其用超臨界流體色譜法提純，得到525mg純的1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑17(收率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(1H，m)，6.94(7H，m)，6.82(4H，m)，6.70(2H，m)，4.15(1H，m)，3.75(1H，m)，3.11(1H，m)，2.98(4H，m)，2.93(1H，m)，2.78(3H，m)，2.05(3H，s)，2.04(2H，m)，1.88(3H，m)，1.70(1H，m)，1.59-1.24(4H，m)，1.14(2H，m)。HRMS m/z(M+H)+計算值533.3280；(M+H)+實測值533.3300。
實施例181-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑
在0℃，向攪拌下的內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(0.38g，0.75mmol)的二氯甲烷(7mL)和三乙胺(0.227g，2.25mmol)溶液中加入環戊烷甲醯氯(0.104g，0.79mmol)。然後撤去冰浴，將混合物攪拌20min。真空除去溶劑，讓固體在二氯乙烷和水(3x)間分配，真空蒸發有機層得到0.270g粗產物。用SFC提純後，得到156mg所需產物1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(18)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(1H，m)，7.25(5H，m)，7.10(3H，m)，4.52(1H，m)，3.84(1H，m)，3.63(1H，m)，3.20-2.94(4H，m)，2.86(1H，m)，2.39(3H，s)，2.10(4H，m)，1.92-1.36(20H，m)。HRMS m/z(M+H)+計算值525.3606；(M+H)+實測值525.3593。
實施例191-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑在0℃，向攪拌下的內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(0.35g，0.69mmol)的二氯甲烷(7mL)和三乙胺(0.209g，2.07mmol)溶液中加入2-呋喃甲醯氯(0.094g，0.72mmol)。然後撤去冰浴，將混合物攪拌30min。然後真空除去溶劑，將固體加入乙酸乙酯和水。濾出不溶沉澱，接著經表徵確證為所需產物19。將有機層用水(3x)萃取，用硫酸鎂乾燥，真空蒸發溶劑獲得另外0.18g所需產物19。將部分粗產物19用SFC提純後，獲得60mg所需產物1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑19(計算產率86％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(1H，dist.d，J＝1.1Hz)，7.47(1H，d，J＝7.1Hz)，7.43-7.29(5H，m)，7.26-7.09(3H，m)，6.89(1H，d，J＝3.6Hz)，6.48(1H，dd，J＝1.8，3.6Hz)，4.08(2H，m)，3.84(2H，m)，2.60(5H，m)，2.42(3H，s)，2.30(2H，m)，2.20(2H，m)，2.05(7H，m)，1.83(2H，m)。HRMS m/z(M+H)+計算值523.3062；(M+H)+實測值523.3073。
實施例202-甲基-1-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-丙醇將2-羥基-2-甲基丙酸(36mg，0.35mmol)溶於0.92ml 1，2-二氯乙烷。向其加入1，1』-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)，振蕩30min。加入乾燥粉末2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(50mg，0.12mmol)，再次振蕩過夜。將1ml飽和碳酸氫鈉加入反應混合物並振蕩，然後通過疏水燒結漏鬥過濾，濃縮為油狀物。將油狀物用二氧化矽梯度快速色譜法分離(0-8％MeOH/CHCl3)，獲得白色玻璃狀固體2-甲基-1-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-丙醇20(23.7mg，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7-7.6(m，1H)，7.1-7.4(m，8H)，4.7(s，1H)，4.0(s，2H)，3.2-3.4(m，4H)，2.6(s，3H)，2，2-2.5(m，5H)，2.1-1.7(m，11H)，1.7-1.5(m，2H)。
用II或IIa合成式I化合物的作為選擇的偶合方法(流程I)方法A(HATU) 在環境溫度向117μmol各種酸加入117μmol(1eq.)胺-母體結構(scaffold)的1mL DMF溶液和351μmol(3eq.)DIPEA的1mL DMF溶液。振蕩5min以溶解各種原料，加入117μmol(1eq.)HATU的1mLDMF溶液，在環境溫度振蕩反應混合物16h。將351μmol固體支撐的MP-Carbonate(Argonaut Technologies，Inc.)加入反應混合物，再振蕩20h。濾除樹脂結合的碳酸鹽，將反應混合物濃縮至幹。將約100mg不純的化合物溶於300μl DMSO，加入甲醇至終體積500μl。將500μl此溶液用Waters 2767自動取樣器注射到XTerra C18 5μm粒子HPLC柱(19mm×150mm)。最初溶劑流量為20ml/min的30％甲醇和70％水(pH11，用氫氧化銨作為緩衝劑)。空隙容積為2min，線性梯度至100％甲醇10min，用100％甲醇洗滌5分鐘，洗脫化合物約10min。Micromass Platform LC質譜儀用於監測分離所需質量的洗脫液，用Micromass Fractionlynx軟體收集純化部分。LC-MS和1H NMR表徵分離出的化合物。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
方法B(酸酐)
向117μmol酸酐的1mL DCM溶液中加入117μmol(1eq.)胺-母體結構的1mL DCM溶液，在環境溫度攪拌1h。在某些情況下，從反應混合物中結晶出產物並通過過濾分離。若沒發生結晶，則濃縮反應混合物，通過正相快速色譜法(SiO2，CHCl3/CH3OH)提純，或者通過質譜監控的反相HPLC按照所述製備型HPLC條件A提純。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
方法C-TFA介導的Boc脫保護反應的實施例-實施例21 將Boc-衍生物(248μmol)溶於3mL DCM，用3mL TFA在環境溫度處理40min。濃縮反應混合物，抽吸乾燥得到澄清油狀TFA鹽(實施例21，質量224mg，分子量＝543.3573)。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
方法D-由磺醯氯製備的磺醯胺或由醯氯製備的醯胺-實施例22和實施例23 將實施例21的產物(91μmol)溶於2mL DCM，冷卻至0℃，依次用TEA(273μmol，3eq.)、乙醯氯或甲磺醯氯(91μmol，1eq.)處理。在0℃攪拌反應混合物5min，然後讓其升至環境溫度，再攪拌30min。反應混合物用10mL DCM稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮分別得到乙醯基衍生物(實施例22)或甲磺醯基(實施例23)。產物通過質譜監控的反相HPLC按照所述製備型HPLC條件A提純。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
方法E-TFA介導的Boc-脫保護反應的實施例將Boc保護的胺(1.02mmol)溶於5mL DCM，用5mL TFA在環境溫度處理1h。濃縮反應混合物，用EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液的兩相混合物處理。劇烈攪拌混合物，濾出固體，依次用水和EtOAc洗滌得到胺的TFA。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
方法F-HATU介導製備醯胺-實施例24 將3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(259mg，449μmol)與2，4-二甲氧基苄基胺(449μmol，1eq.)在3mL DMF和DIPEA(449μmol，1eq.)中混合，用HATU(449μmol，1eq.)在環境溫度處理16h。將反應混合物濃縮後溶於EtOAc，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。產物通過反相HPLC按照所述製備型HPLC條件A提純得到所需產物。收率和代表性數據包括在所附的表格中。
將產物(73mg，101μmol)溶於3mL DCM，用3mL TFA在環境溫度處理24h。將反應混合物濃縮，溶於DCM，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。粗產物用正相快速色譜法提純(SiO2，DCM/CH3OH)得到所需產物。所附表格列出了本發明化合物的收率和代表性數據。

上表所選擇的化合物的質子NMR數據(其中methanol為甲醇，chlorofoum為氯仿)
實施例1861-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.3(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，6H)，2.0(m，2H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，4H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，6H)，7.5(m，3H).
實施例1472-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]喹啉 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.9(s，1H)，2.3(m，2H)，2.6(m，9H)，2.9(m，1H)，3.1(m，3H)，3.2(m，2H)，3.9(m，5H)，4.2(m，J＝3.6Hz，1H)，4.8(m，1H)，5.4(m，1H)，7.8(m，2H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.0(m，J＝8.2Hz，1H)，8.1(s，5H)，8.1(m，3H)，8.1(m，J＝4.3，2.5Hz，1H)，8.2(m，1H).
實施例1461-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-氯-6-氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.2(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，1.9(m，2H)，2.3(m，4H)，2.4(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，4.1(m，1H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，6H)，7.4(m，1H)，7.4(m，1H).
實施例1662，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1丙醇 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.8(m，3H)，1.9(s，3H)，2.3(m，3H)，2.5(m，5H)，2.7(m，4H)，3.0(m，2H)，3.1(m，3H)，3.2(m，3H)，4.0(m，5H)，4.7(m，2H)，5.4(m，1H)，7.8(m，2H)，7.9(m，2H)，7.9(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(m，6H)，8.2(m，2H).
實施例1051-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基-4-戊烯醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ0.6(m，1H)，0.9(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，3H)，1.9(m，9H)，2.3(m，2H)，2.4(m，4H)，2.5(d，J＝6.1Hz，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，5H)，4.0(m，3H)，4.8(m，1H)，5.0(m，2H)，5.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1011-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，6-二氯苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.2(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，6H)，1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.3(m，3H)，2.4(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，5H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H)，7.4(m，1H)，7.4(m，1H).
實施例841-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2-氯-3-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.6(d，J＝7.5Hz，2H)，1.9(m，9H)，2.2(d，J＝15.7Hz，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，5H)，4.1(dd，J＝9.3，4.3Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H)，7.8(m，1H)，8.4(m，1H).
實施例3341-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-乙基丁醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.4(t，J＝7.5Hz，3H)，1.6(t，J＝7.5Hz，3H)，1.9(m，1H)，2.2(m，6H)，2.5(m，9H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(d，J＝6.4Hz，3H)，3.4(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(none，2H)，4.0(m，1H)，4.5(m，1H)，4.7(m，1H)，5.4(m，1H)，7.8(m，2H)，7.9(m，1H)，8.1(m，5H)，8.2(m，1H).
實施例3351-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-乙基丁醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.2(s，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，9H)，2.2(m，1H)，2.3(m，3H)，2.4(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，4H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，7.4(m，1H).
實施例3362-甲基-2-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，Methanol-d4，ppm)δ1.2(m，1H)，1.6(m，2H)，1.7(m，1H)，1.9(m，8H)，2.1(m，2H)，2.3(m，4H)，2.4(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，5H)，4.1(m，1H)，4.6(m，1H)，7.1(m，7H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例3373-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.5(m，2H)，1.8(m，9H)，2.0(m，2H)，2.3(m，3H)，2.4(s，3H)，3.2(d，J＝6.4Hz，4H)，3.7(s，2H)，4.5(m，1H)，6.4(m，2H)，7.0(d，J＝8.6Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，9.8(s，1H).
實施例3385-甲氧基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.5(m，2H)，1.8(m，8H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，3H)，2.4(m，1H)，3.2(d，J＝7.1Hz，3H)，3.3(s，3H)，3.6(m，2H)，3.7(s，2H)，4.5(m，1H)，6.4(m，2H)，7.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，9.8(s，1H).
實施例3394-甲氧基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.5(m，2H)，1.8(m，9H)，2.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，3H)，2.5(m，1H)，3.2(m，6H)，3.6(s，2H)，3.8(m，1H)，4.4(m，1H)，6.6(d，J＝2.9Hz，1H)，6.7(d，J＝8.6Hz，1H)，6.8(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(dd，J＝8.2，6.4Hz，1H)，9.2(s，1H).
實施例3406-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.5(m，2H)，1.8(m，8H)，2.1(m，2H)，2.3(m，2H)，2.4(m，3H)，2.5(m，1H)，3.3(m，7H)，3.8(s，1H)，4.5(m，1H)，6.3(d，J＝6.4Hz，1H)，6.4(d，J＝9.3Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H).
實施例3411-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環戊醇 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.7(m，15H)，2.0(m，3H)，2.3(m，2H)，2.4(m，4H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.2(m，7H)，3.8(d，J＝109.2Hz，1H)，4.5(m，1H)，7.1(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，J＝7.1Hz，1H).
實施例515-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-呋喃磺醯胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.2(s，1H)，1.5(m，2H)，1.8(m，8H)，2.1(m，1H)，2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，3H)，3.2(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，4.5(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，J＝7.0Hz，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例503-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1-苯並呋喃-6-酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.5(m，2H)，1.7(m，9H)，2.1(d，J＝5.7Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，2H)，2.5(m，1H)，3.2(m，2H)，3.3(m，1H)，3.7(m，2H)，4.5(m，1H)，6.8(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.9(d，J＝1.8Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，J＝7.0Hz，1H)，7.3(m，6H)，7.4(m，1H)，8.0(s，1H).
實施例444-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-硫酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.7(s，3H)，1.9(m，7H)，2.0(m，3H)，2.2(m，1H)，2.4(m，5H)，2.5(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，7.1(m，4H)，7.2(m，1H)，7.3(m，6H)，7.4(m，1H).
實施例43N-[2，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙醯基]甲磺醯胺實施例43將3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(100mg，0.624mmol)加入攪拌下的2.5當量PS-DCC(Argonaut)和3當量二甲基氨基吡啶的DCM懸浮液中。向其加入甲磺醯胺(41.6mg，0.437mmol)。將溶液過濾後濃縮，得到69.3mg 2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(67％收率，粗品)。MS ES-236(M-H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.4(t，J＝6.7Hz，3H)，1.6(s，6H)，3.3(m，3H)，4.3(m，2H)。
無需提純，將2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯在2ml 1，4-二噁烷和2ml 1M LiOH中於45℃水解。真空除去溶劑，殘餘物2，2-二甲基-N-(甲磺醯基)-3-氧代-丙氨酸直接用於下一步驟無需再提純。MS ES-209(M-H)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.4(s，6H)和3.2(s，3H)。
實施例43N-[2，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙醯基]甲磺醯胺標題化合物用HATU偶合方法A製備。MS ES+620(M+H)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，4H)，1.9(s，2H)，2.2(m，2H)，2.3(s，4H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.8(s，3H)，2.9(m，2H)，3.2(d，J＝7.5Hz，2H)，3.3(m，2H)，3.5(s，1H)，4.1(d，J＝8.5Hz，2H)，4.9(s，6H)，5.3(s，1H)，7.3(m，1H)，7.5(d，J＝4.2Hz，4H)，7.6(m，2H)，7.8(m，2H).
實施例42N-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶基}乙醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，9H)，2.2(m，2H)，2.3(m，3H)，2.4(m，3H)，3.2(m，8H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.0(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，8.0(s，1H)，8.3(d，J＝5.0Hz，1H).
實施例394-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，2，5-噻二唑-3-酚 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.6(d，J＝7.5Hz，2H)，1.8(m，7H)，2.1(s，2H)，2.3(s，2H)，2.5(s，3H)，2.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.4(m，6H)，3.8(s，1H)，4.5(s，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例371，1-二甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基甲醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(m，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，8H)，2.2(s，2H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.3(m，4H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(s，2H，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，8.0(s，1H).
實施例36N-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺甲酸鹽 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.8(m，11H)，2.2(m，3H)，2.3(m，1H)，2.4(m，5H)，2.9(m，3H)，3.2(m，3H)，3.4(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，J＝4.3Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，6H)，7.4(m，1H).
實施例35N，N，2，5-四甲基-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3呋喃磺醯胺甲酸鹽 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，2.1(m，5H)，2.3(m，4H)，2.4(m，6H)，2.6(m，3H)，2.7(m，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例332-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.5(m，5H)，1.7(d，J＝15.1Hz，3H)，1.9(m，10H)，2.0(s，2H)，2.4(m，3H)，2.6(s，3H)，3.0(m，5H)，4.6(m，1H)，7.2(m，5H)，7.3(m，3H)，7.6(m，1H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H).
實施例311-{(1R，5S)-8-[2-(1-異丁醯基-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.1(d，J＝6.7Hz，3H)，1.1(d，J＝6.7Hz，3H)，1.2(m，2H)，1.6(m，J＝7.3，7.3Hz，2H)，1.8(m，8H)，2.2(m，2H)2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，4H)，3.7(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，5H)，7.7(m，1H).
實施例301，1-二甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄基酯 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 1.0(m，J＝7.1，7.1Hz，1H)，1.5(m，8H)，1.8(d，J＝6.1Hz，4H)，1.9(m，7H)，2.1(m，3H)，2.3(m，2H)，2.5(s，3H)，3.3(m，4H)，4.6(m，1H)，5.0(s，2H)，7.1(m，3H)，7.3(m，8H)，7.4(t，J＝7.7Hz，2H)，7.6(m，1H).
實施例291-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環丙醇 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 0.9(m，J＝20.3Hz，2H)，1.0(m，2H)，1.3(m，4H)，1.6(m，3H)，1.8(m，6H)，2.2(m，2H)，2.4(m，2H)，2.6(s，3H)，3.2(d，J＝3.2Hz，4H)，4.1(m，2H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，4H)，7.4(t，J＝7.7Hz，2H)，7.6(d，J＝7.1Hz，1H).
實施例281-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丁醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 0.9(t，J＝7.5Hz，3H)，1.2(s，6H)，1.6(m，4H)，1.8(m，8H)，2.2(dd，J＝12.5，3.2Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.5(m，1H)，2.6(s，3H)，3.0(m，1H)，3.2(m，4H)，3.9(m，2H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.6(m，1H).
實施例272，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代-1-丙醇 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 1.0(d，J＝6.8Hz，2H)，1.2(s，6H)，1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，1.9(m，4H)，2.2(dd，J＝12.0，2.7Hz，2H)，2.3(m，2H)，2.6(s，3H)，3.2(m，J＝11.1，11.1Hz，4H)，3.5(s，2H)，3.8(m，1H)，3.9(d，J＝13.2Hz，2H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，4H)，7.4(m，2H)，7.6(m，1H).
實施例261-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環丙烷腈 1-氰基環丙烷-甲酸(38.9mg，0.351mmol)的1ml DCE溶液中加入羰基二咪唑(38.0mg，0.234mmol)，攪拌混合物直到停止氣體釋放。加入2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(50.0mg，0.117mmol)，攪拌所得混合物過夜。蒸發溶劑，將反應混合物進行快速矽膠色譜純化(用1-8％MeOH/CHCl3梯度洗脫)，獲得1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環丙烷腈。MS ES+522(M+H)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.6(m，J＝43.1Hz，6H)，1.9(d，J＝25.3Hz，10H)，2.4(m，J＝10.0Hz，4H)，2.6(s，3H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.1(m，2H)，4.7(m，1H)，7.3(m，8H)，7.7(m，1H)。
實施例251-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯-2-噻吩基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δppm 0.9(m，1H)，1.1(m，3H)，1.6(d，J＝12.2Hz，2H)，1.9(m，8H)，2.3(m，4H)，2.4(s，3H)，3.2(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，J＝7.1Hz，1H)，4.7(m，1H)，6.9(d，J＝5.2Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(d，J＝6.2Hz，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，J＝1.5Hz，1H)，7.6(d，J＝5.2Hz，1H).
實施例3421-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯苯基)磺醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.6(m，2H)，1.7(m，4H)，1.9(m，8H)，2.4(m，4H)，2.6(s，3H)，2.8(m，2H)，3.4(m，2H)，4.6(m，1H)，7.2(m，5H)，7.3(m，3H)，7.4(t，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(m，1H)，7.7(m，J＝1.8，1.8Hz，1H).
實施例3432-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-甲基苯基)磺醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.6(m，2H)，1.7(dd，J＝9.3，5.6Hz，2H)，1.9(m，8H)，2.3(m，4H)，2.4(s，3H)，2.5(d，J＝13.9Hz，3H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，4.5(m，1H)，7.1(m，5H)，7.3(m，5H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H).
實施例3444-氯苯基1，1-二甲基-2-(4-[2-{(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙醚 1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.3(m，1H)，1.6(m，11H)，1.9(m，7H)，2.2(m，J＝10.7Hz，1H)，2.4(m，J＝23.3Hz，2H)，2.6(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，4.2(m，2H)，4.6(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，8H)，7.3(m，2H)，7.7(m，1H).
實施例34二甲基氨基磺酸2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯基酯甲酸鹽 1H NMR(400MHz，chloroform-d)δppm 1.9(m，10H)，2.3(m，9H)，2.7(s，3H)，2.9(s，3H)，3.1(m，2H)，3.4(m，3H)，4.1(m，J＝13.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，4H)，7.3(m，4H)，7.4(m，2H)，7.4(m，1H).
實施例375-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4-異噻唑酚 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.7(m，3H)，3.1(m，4H)，3.3(m，10H)，3.6(m，2H)，3.8(s，6H)，4.0(m，3H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，8.6(m，J＝4.6，4.6Hz，2H)，8.7(d，J＝6.6Hz，1H)，8.8(d，J＝14.8Hz，5H)，8.9(m，1H).
實施例38N-{5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(s，1H)，2.0(m，12H)，2.5(m，5H)，3.1(s，2H)，3.2(m，2H)，3.5(m，4H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，7.1(m，4H)，7.3(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例432-(異丙基氨基)-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4-嘧啶酚 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(dd，J＝20.0，6.4Hz，5H)，1.6(d，J＝7.8Hz，2H)，1.8(m，8H)，2.1(m，2H)，2.4(m，2H)，2.5(d，J＝7.5Hz，3H)，2.5(m，1H)，3.3(m，8H)，3.8(m，J＝21.0Hz，1H)，4.0(m，1H)，4.5(m，1H)，6.7(s，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.8(s，1H).
實施例453，3，5-三甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡咯烷酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.9(m，3H)，1.1(s，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，2.0(m，3H)，2.3(m，3H)，2.5(m，1H)，3.3(m，4H)，3.3(d，J＝11.1Hz，5H)，3.7(m，J＝1.4Hz，2H)，4.5(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.8(s，1H).
實施例46N-{2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}乙醯胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，2.0(s，3H)，2.2(m，2H)，2.4(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，3.4(dd，J＝7.0，3.0Hz，1H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.4(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.5(m，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，9.7(s，1H).
實施例52N-[2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代-1-苯基乙基]乙醯胺 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.6(m，3H)，1.8(m，9H)，2.0(m，2H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，3.2(m，4H)，3.4(d，J＝11.4Hz，3H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.5(m，1H)，5.9(dd，J＝24.6，7.8Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，10H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H)，8.5(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H).
實施例596-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶磺醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，2.0(d，J＝6.6Hz，2H)，2.2(d，J＝7.7Hz，2H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，3H)，4.1(m，1H)，4.7(s，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，8.2(m，J＝61.5，2.4Hz，1H)，8.8(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H).
實施例3451-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-環己基丙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 0.8(m，2H)，1.2(m，4H)，1.4(q，J＝7.4Hz，2H)，1.8(m，16H)，2.2(m，2H)，2.3(m，4H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，4H)，3.7(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例346N-[2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯甲醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.4(m，4H)，2.5(m，J＝3.6Hz，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，4H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.3(m，2H)，4.7(m，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，7H)，7.5(m，2H)，7.9(m，1H).
實施例3472-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.3(m，4H)，2.4(s，3H)，3.2(m，3H)，3.5(m，1H)，4.1(m，J＝13.2Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H)，7.8(m，1H)，8.5(d，J＝1.4Hz，1H)，8.6(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H).
實施例3483-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代-2-苯基-1-丙醇 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，10H)，2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，2.5(s，2H)，3.1(m，3H)，3.3(m，2H)，3.7(m，2H)，4.1(m，2H)，4.7(m，1H)，7.3(m，13H)，7.5(m，1H).
實施例3494-[2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]苯酚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，2.0(m，8H)，2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.5(m，2H)，3.0(m，1H)，3.1(m，1H)，3.4(s，1H)，3.6(m，5H)，3.9(m，1H)，4.9(m，1H)，6.6(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H).
實施例3502-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[2-(三氟甲基)苯甲醯基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.8(m，10H)，2.1(m，3H)，2.4(m，6H)，3.0(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(m，2H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.3(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.6(m，3H).
實施例3511-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-氯-2-氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.4(m，2H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H).
實施例3521-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(6-氯-2-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.4(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.3(m，5H)，7.4(m，3H)，7.8(t，J＝7.7Hz，1H).
實施例3531-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-氯異煙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，2.6(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，2H)，8.5(d，J＝5.0Hz，1H).
實施例3541-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-氯-2-氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.8(m，10H)，2.2(m，1H)，2.3(m，3H)，2.4(s，3H)，2.5(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，4.1(m，1H)，4.6(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，8H)，7.4(m，1H).
實施例3551-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，3-二甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.8(m，10H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.2(m，3H)，2.3(m，4H)，2.4(m，3H)，2.5(m，1H)，3.0(m，1H)，3.3(m，4H)，4.1(m，1H)，4.6(m，1H)，6.8(d，J＝7.1Hz，1H)，7.1(m，5H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例3561-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，3H)，2.4(m，4H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.5(m，2H)，4.7(m，1H)，6.4(d，J＝2.5Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.2(d，J＝3.2Hz，1H)，7.3(m，8H)，7.4(m，1H)，7.6(s，1H).
實施例3571-((1R，5S)-8-{2-(1H-吲哚-6-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，8H)，2.2(m，5H)，2.4(m，3H)，2.5(m，1H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，4.6(m，1H)，6.4(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(d，J＝3.2Hz，1H)，7.3(m，6H)，7.4(s，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H).
實施例3582-氯-6-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯酚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，2H)，1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.4(m，5H)，2.5(m，3H)，3.6(m，2H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，6.9(t，J＝7.7Hz，1H)，7.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例3592-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[3-(2-甲基苯基)丙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，1H)，1.4(m，1H)，1.6(m，4H)，1.9(m，6H)，2.1(m，1H)，2.3(m，3H)，2.3(m，2H)，2.5(m，3H)，2.6(m，4H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(d，J＝5.7Hz，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，7.0(m，2H)，7.0(m，2H)，7.1(m，2H)，7.1(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例3602-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4-甲基環己基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 0.8(m，2H)，0.9(m，4H)，1.5(m，18H)，2.3(m，4H)，2.5(m，3H)，2.5(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(m，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H).
實施例3612-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(3-苯基-丁醯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，4H)，1.4(m，1H)，1.6(m，3H)，1.9(m，8H)，2.3(m，2H)，2.5(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，2H)，3.0(m，1H)，3.2(m，4H)，3.5(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，5H)，7.3(m，8H)，7.4(m，1H).
實施例3623-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，4H)，1.8(m，10H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，2.6(m，1H)，2.9(m，2H)，3.2(m，1H)，3.4(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.8(m，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，5H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例3631-((1R，5S)-8-{2-[1-(環己基乙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.0(m，2H)，1.2(m，3H)，1.7(m，9H)，1.9(m，11H)，2.3(m，4H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例621-((1R，5S)-8-{2-[1-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，11H)，2.3(m，5H)，2.5(d，J＝6.4Hz，3H)，2.6(m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例631-[(1R，5S)-8-(2-{1-[氟(苯基)乙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.9(m，14H)，2.3(m，3H)，2.5(m，3H)，3.0(m，3H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.3(dd，J＝48.3，20.9Hz，1H)，7.3(m，14H).
實施例643-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，4H)，2.5(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，4H)，4.7(m，1H)，6.7(dd，J＝7.3，5.2Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，8.0(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H).
實施例662-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4H-色烯-4-酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，3H)，1.7(m，2H)，2.0(m，8H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，2H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(m，1H)，8.2(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H).
實施例672-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[3-(三氟甲基)苯甲醯基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，7.7(s，1H)，7.8(m，1H).
實施例712-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[3-(4-甲基苯基)丙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(m，1H)，1.7(m，4H)，1.8(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.2(s，3H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例721-((1R，5S)-8-{2-[1-(3，4-二氯苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，11H)，2.3(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H).
實施例731-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-氯苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.3(m，4H)，3.6(m，1H)，4.1(m，J＝11.1，4.3Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，5H)，7.4(m，2H)，7.5(m，1H).
實施例741-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，4，6-三甲苯基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.8(m，1H)，1.9(m，10H)，2.1(s，3H)，2.2(m，1H)，2.3(m，6H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，3H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，6.9(s，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例781-{(1R，5S)-8-[2-(1-丁醯基-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.0(t，J＝7.4Hz，3H)，1.6(m，4H)，1.9(m，10H)，2.4(m，7H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，4.0(d，J＝3.7Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例791-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.3(m，4H)，3.5(m，J＝5.6，1.6Hz，1H)，4.1(m，J＝4.0Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，6H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.5(m，1H).
實施例81N-{(1S，2R)-2-羥基-1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]丙基}乙醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，13H)，2.4(m，5H)，2.5(s，3H)，3.3(m，5H)，4.0(m，3H)，4.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例822-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(4，4，4-三氟丁醯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，2H)，2.5(m，4H)，2.5(s，3H)，2.7(m，2H)，3.2(m，1H)，3.3(m，3H)，3.7(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例831-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-吲哚-3-基乙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，1H)，1.7(m，6H)，1.9(m，6H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，3H)，3.8(m，2H)，3.9(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.0(t，J＝7.0Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H).
實施例852-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-硝基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，12H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.2(m，J＝13.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.7(t，J＝7.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.3(d，J＝8.2Hz，1H).
實施例865，5-二甲基-4-[(4-{2-((1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]二氫-2(3H)-呋喃酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，2H)，1.5(m，3H)，1.9(m，14H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，3.4(m，2H)，3.8(m，2H)，4.1(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例882-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-硝基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，1H)，1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，J＝1.4Hz，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)，8.2(m，1H).
實施例902-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1-萘甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 0.6(m，2H)，1.8(m，12H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，4.3(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，5H)，7.9(m，2H).
實施例911-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，3-二氯苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.8(m，2H)，1.9(m，8H)，2.1(m，2H)，2.3(m，1H)，2.5(m，3H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.4(m，4H)，4.2(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，7H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H).
實施例921-甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(dd，J＝19.8，6.6Hz，3H)，1.9(m，13H)，2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.9(m，2H)，4.7(m，1H)，5.1(m，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，5H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例933-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4H-色烯-4-酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，8H)，2.1(m，2H)，2.4(m，4H)，2.5(m，J＝1.4Hz，3H)，3.3(m，4H)，3.5(m，1H)，4.2(s，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(m，1H)，8.2(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H).
實施例941-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-2-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)2.0(m，10H)2.3(m，4H)2.6(m，3H)3.1(m，1H)3.4(m，3H)4.0(m，2H)4.2(m，1H)4.4(m，1H)4.8(m，1H)5.1(m，1H)6.8(m，3H)6.9(m，1H)7.2(m，2H)7.3(t，J＝7.0Hz，1H)7.4(m，5H)7.5(m，1H).
實施例962-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，2H)，2.4(m，7H)，2.5(s，3H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，5H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例971-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-乙氧基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，1H)，1.4(t，J＝7.1Hz，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，3H)，3.7(m，1H)，4.1(m，3H)，4.7(m，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，2H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例991-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-乙氧基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(t，J＝7.1Hz，2H)，1.5(t，J＝7.0Hz，2H)，1.9(m，12H)，2.3(m，5H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.4(m，3H)，4.0(q，J＝7.1Hz，1H)，4.1(m，2H)，4.7(m，1H)，7.0(m，3H)，7.2(m，3H)，7.4(m，5H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H).
實施例1001-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，4-二甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.9(m，13H)，2.2(m，3H)，2.3(m，7H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.4(m，3H)，4.1(m，J＝11.1，4.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1041-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，4-二甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，1H)，1.7(m，5H)，1.9(m，7H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，3H)，3.8(m，2H)，4.1(t，J＝5.5Hz，1H)，4.7(d，J＝8.6Hz，1H)，6.7(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.0(d，J＝2.5Hz，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，4H)，7.3(m，5H)，7.4(dd，J＝5.9，2.7Hz，1H)，7.5(m，1H).
實施例1061-{(1R，5S)-8-[2-(1-{[2，2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)環丙基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，3H)，1.3(m，2H)，1.8(m，20H)，2.2(m，3H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.4(m，1H)，3.8(m，2H)，4.1(m，1H)，4.8(m，1H)，4.9(m，1H)，5.1(dd，J＝35.7，8.9Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1072-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-1-{[4-三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，1H)，1.9(m，12H)，2.3(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.4(m，2H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.8(dd，J＝13.7，5.2Hz，1H)，8.7(m，J＝72.4Hz，1H)，8.9(t，J＝5.7Hz，1H).
實施例1081-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環丙烷甲醯胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，7H)，1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.4(m，4H)，2.5(s，2H)，3.3(m，4H)，3.8(m，1H)，4.1(m，J＝11.4，6.1Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1092-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2-甲基環丙基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.1(m，5H)，1.9(m，14H)，2.3(m，4H)，2.6(m，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，4.0(m，2H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1112-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(1-苯基環戊基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，1H)，1.7(m，10H)，2.0(m，7H)，2.3(m，6H)，2.5(m，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，3H)，3.4(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，7H)，7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H).
實施例1131-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，4-二氯苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，11H)，2.3(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，J＝2.5Hz，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，4.2(m，1H)，4.7(m，J＝10.9，9.1Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，3H).
實施例1172-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(4-乙烯基苯甲醯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，4H)，3.6(m，1H)，4.1(m，J＝11.1，4.3Hz，1H)，4.7(m，1H)，5.3(d，J＝11.1Hz，1H)，5.9(d，J＝17.5Hz，1H)，6.8(dd，J＝17.7，10.9Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(d，7H)，7.5(m，2H).
實施例1201-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3，5-二甲氧基苯基)乙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，5H)，1.9(m，8H)，2.2(m，2H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.2(m，4H)，3.7(m，8H)，4.0(m，1H)，4.7(t，1H)，6.4(t，J＝2.1Hz，1H)，6.4(d，J＝2.1Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例123甲基·4-{1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環丙基}苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，6H)，1.7(m，2H)，2.0(m，8H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，5H)，3.7(s，3H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，4H)，7.5(m，1H).
實施例1271-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，4-二氟苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，8H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，5H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，J＝9.6，9.6Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例1281-((1R，5S)-8-{2-[1-([1，1』-聯苯]-2-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(m，3H)，1.9(m，8H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.2(m，3H)，3.4(m，1H)，3.8(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.4(m，18H).
實施例1302-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(1-苯基環丙基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，5H)，1.6(m，2H)，1.7(m，3H)，1.9(m，8H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，3.2(m，3H)，3.8(m，1H)，4.0(m，J＝12.1，5.7Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，6H)，7.3(m，6H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H).
實施例1311-[(1R，5S)-8-(2-{1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.3(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.4(m，3H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，3H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.6(d，J＝1.4Hz，1H)，7.7(m，2H).
實施例1331-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-異丙基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，2.9(m，1H)，3.3(m，4H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例134甲基·3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，J＝7.5Hz，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，4H)，3.9(d，J＝54.6Hz，3H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(d，J＝4.6Hz，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.6(dd，J＝53.7，7.3Hz，1H)，8.2(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H).
實施例1362-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯基·丙基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.0(m，3H)，1.6(m，1H)，1.7(m，2H)，1.9(m，11H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(d，J＝7.1Hz，3H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.9(t，J＝6.4Hz，1H)，4.1(m，2H)，4.7(m，1H)，7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例138甲基·2-[3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(m，1H)，1.7(m，3H)，1.8(m，2H)，1.9(m，6H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(m，J＝5.7Hz，3H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.8(t，J＝7.0Hz，1H)，6.9(d，J＝8.2Hz，1H)，7.1(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1391-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基乙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.2(m，1H)，1.6(m，4H)，1.9(m，12H)，2.2(m，3H)，2.4(m，4H)，2.6(m，3H)，2.8(t，J＝5.7Hz，1H)，2.9(d，J＝2.1Hz，1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1412-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4(1H)-喹啉酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，4H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，6.3(s，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，7H)，7.5(m，1H)，7.6(d，J＝8.2Hz，1H)，7.7(m，1H)，8.3(d，J＝7.1Hz，1H).
實施例1421-[(1R，5S)-8-(2-{1-[3-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)丙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.5(m，1H)，1.7(m，3H)，1.8(m，2H)，2.0(m，7H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6(m，3H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，J＝3.9Hz，1H)，3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，5.8(d，J＝1.4Hz，1H)，5.9(s，1H)，6.7(m，3H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1442-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.4(m，5H)，2.6(m，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1452-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-1-丙醯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.1(t，J＝7.5Hz，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(s，2H)，2.4(m，4H)，2.5(d，J＝6.6Hz，3H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1492-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶酚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.4(m，5H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.2(m，J＝4.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，8.1(dd，J＝3.9，2.1Hz，1H).
實施例1504，6-二甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2H-吡喃-2-酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.9(m，13H)，2.1(m，1H)，2.2(m，J＝6.4Hz，1H)，2.3(m，3H)，2.4(m，4H)，2.5(m，J＝1.4Hz，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，6.1(d，J＝21.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例151N-{1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]丙基}脲 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 0.9(m，3H)，1.6(m，4H)，1.9(m，11H)，2.4(m，6)，2.5(m，J＝1.8Hz，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，2H)，3.4(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1541-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3，5-二氟苯基)乙醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.8(m，12H)，2.3(m，2H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例1561-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.4(m，7H)，2.5(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，J＝10.3，10.3Hz，1H)，4.1(dd，J＝11.6，6.2Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，4H)，7.2(m，1H)，7.4(m，7H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H).
實施例1571-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-氟-5-甲基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.4(m，10H)，2.9(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，7H)，7.5(m，1H).
實施例1583-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2H-色烯-2-酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.4(m，5H)，2.5(m，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，2H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，4H)，7.4(m，6H)，7.5(m，J＝6.8Hz，1H)，7.7(m，1H)，8.1(s，1H).
實施例1592-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-甲基丁醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.0(m，6H)，1.7(m，2H)，1.9(m，12H)，2.3(m，4H)，2.4(m，2H)，2.5(m，J＝6.4Hz，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1601-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-吲哚-4-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.6(m，2H)，1.9(m，13H)，2.2(m，1H)，2.4(m，5H)，3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，4.2(m，1H)，4.7(m，1H)，6.4(d，J＝2.9Hz，1H)，7.0(d，J＝7.1Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，J＝3.4，3.4Hz，1H)，7.4(m，6H)，7.5(d，J＝8.2Hz，1H)，7.5(m，1H).
實施例1621-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-乙氧基-2-噻吩基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(t，J＝7.1Hz，3H)，1.7(m，2H)，2.0(m，11H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，4H)，3.9(m，2H)，4.2(m，2H)，4.7(m，1H)，6.9(d，J＝5.7Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1632-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-甲基環丙基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 0.6(d，J＝1.4Hz，2H)，0.9(m，2H)，1.3(d，J＝20.0Hz，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，4H)，2.5(s，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.3(m，2H)，4.0(m，2H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例164甲基·3-[3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，1H)，1.7(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，11H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.5(m，3H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.7(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例167甲基·3-[3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，3H)，3.5(m，1H)，4.2(m，J＝8.9，4.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，4H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1685-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡啶胺 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，2.0(m，10H)，2.3(m，5H)，2.5(m，3H)，2.9(m，2H)，3.3(m，3H)，3.9(m，2H)，4.7(m，1H)，6.6(d，J＝8.6Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，2H)，8.0(d，J＝2.1Hz，1H).
實施例1691-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，4.0(m，6H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，6.4(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.2(t，J＝6.4Hz，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，2H).
實施例171甲基·4-[3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]苯基醚 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.9(m，8H)，2.1(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，2.8(m，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7(d，J＝12.8Hz，3H)，3.9(m，1H)，4.7(m，1H)，6.8(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例1722-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-硝基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(d，J＝7.8Hz，2H)，2.0(d，J＝12.5Hz，8H)，2.5(d，J＝7.1Hz，3H)，2.7(s，3H)，2.8(m，J＝13.6Hz，2H)，3.1(s，1H)，3.3(m，3H)，3.5(s，2H)，4.2(m，1H)，4.8(d，J＝31.8Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.4(m，8H)，7.7(m，1H)，8.3(d，J＝8.9Hz，1H).
實施例1731-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-乙基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.3(m，3H)，1.7(m，2H)，1.9(m，8H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(s，3H)，2.7(m，4H)，3.3(m，3H)，3.6(m，1H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例1751-((1R，5S)-8-{2-[1-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(m，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，3H)，3.8(m，J＝57.4Hz，3H)，4.1(m，1H)，4.7(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例1782-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-甲基-3-苯基丙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.1(m，J＝16.8，6.8Hz，3H)，1.4(m，1H)，1.6(m，4H)，1.9(m，8H)，2.1(m，J＝69.7，13.7Hz，2H)，2.4(m，3H)，2.8(m，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.7(m，2H)，4.1(m，J＝13.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(m，6H)，7.5(m，1H).
實施例1792-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(3E)-4-苯基-3-丁烯醯基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，11H)，2.4(m，5H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，3.4(m，3H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，6.3(m，1H)，6.5(d，J＝16.1Hz，1H)，7.2(m，2H)，7.3(m，3H)，7.4(m，8H)，7.5(m，1H).
實施例1811-{(1R，5S)-8-[2-(1-{[1-(4-氯苯基)環丙基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.4(m，4H)，1.7(m，4H)，1.9(m，8H)，2.1(s，1H)，2.3(m，1H)，2.4(m，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，3H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，4H)，7.4(m，8H)，7.5(m，1H).
實施例1832-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯甲醯基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，10H)，2.2(m，1H)，2.4(m，4H)，2.5(m，3H)，3.3(m，4H)，4.2(m，J＝8.9，4.6Hz，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，2H)，7.8(d，J＝7.8Hz，2H).
實施例326A4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-咪唑烷酮 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δppm 1.7(m，2H)，1.9(m，12H)，2.3(m，3H)，2.4(m，2H)，2.5(s，3H)，3.2(m，4H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，5H)，7.5(m，1H).
實施例326B1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.97-2.45(m，12H)，2.62(s，3H)，2.70-2.93(m，5H)，3.12(m，1H)，3.42(m，1H)，4.02-4.20(m，3H)，5.35(m，1H)，7.23(m，1H)，7.33-7.44(m，5H)，7.62(m，2H)，8.73(m，3H).
實施例2491H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-8.00(m，3H)，7.49-7.59(m，1H)，7.36-7.49(m，5H)，7.14-7.33(m，3H)，4.68-4.83(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，3.36-3.51(m，2H，under methanol)，3.11-3.28(m，1H)，2.56(s，3H)，2.34-2.51(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，1.85-2.01(m，10H)，1.59-1.77(m，2H)，1.18-1.38(m，4H).
實施例2361H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.98(m，3H)，7.48-7.59(m，1H)，7.35-7.47(m，5H)，7.16-7.31(m，3H)，4.67-4.82(m，1H)，4.13-4.30(m，1H)，3.35-3.50(m，4H，under methanol)，3.11-3.27(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36-2.52(m，3H)，2.23-2.36(m，1H)，1.83-2.11(m，10H)，1.64-1.75(m，2H)，1.31(s，1H)，0.98-1.15(m，7H).
實施例211H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71-7.86(m，2H)，7.55-7.68(m，2H)，7.40-7.55(m，4H)，7.27-7.40(m，1H)，5.22-5.46(m，1H)，4.31-4.46(d，J＝12.25Hz，1H)，4.03-4，28(m，2H)，3.99(s，2H)，3.77-3.97(m，2H)，3.42-3.61(m，1H)，3.35(s，3H)，2.87-3.02(m，2H)，2.83(s，3H)，2.66-2.79(m，2H)，2.33-2.52(m，3H)，2.10-2.33(m，7H)，1.72-2.08(m，2H)，1.40(s，1H)，1.19-1.36(m，5H).
實施例2521H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.59(m，1H)，7.33-7.49(m，5H)，7.12-7.31(m，3H)，4.67-4.84(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，3.76-3.89(m，1H)，3.34-3.40(m，1H，under methanol)，3.12-3.26(m，1H)，2.65(s，3H)，2.51-2.61(m，5H)，2.36-2.51(m，2H)，2.22-2.36(m，2H)，1.74-2.12(m，10H)，1.61-1.74(m，2H)，1.21-1.32(d，J＝1.69Hz，6H).
實施例2531H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48-7.61(m，1H)，7.14-7.48(m，13H)，5.03-5.15(m，1H)，4.66-4.82(m，1H)，3.91-4.09(m，1H)，3.57-3.77(m，1H)，3.00-3.29(m，2H)，2.71-2.95(m，2H)，2.62-2.71(m，6H)，2.57(s，3H)，2.32-2.51(m，2H)，2.08-2.30(m，1H)，1.60-2.08(m，10H).
實施例2541H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.59(m，1H)，7.34-7.50(m，5H)，7.14-7.31(m，3H)，4.67-4.83(m，1H)，4.33-4.52(bs，1H)，3.92-4.15(bs，1H)，3.48-3.70(bs，1H)，3.08-3.27(bs，1H)，2.62-2.70(m，6H)，2.51-2.62(m，3H)，2.35(s，3H)，1.78-2.08(m，8H)，1.55-1.73(m，4H).
實施例2551H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.60(m，6H)，7.11-7.32(m，3H)，4.69-4.84(m，1H)，3.34-3.41(m，2H，under methanol)，2.66(s，1H)，2.56(s，3H)，2.36-2.52(m，2H)，2.21-2.35(m，2H)，1.49-2.21(m，18H).
實施例2561H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.59(m，6H)，7.12-7.31(m，3H)，4.71-4.85(m，1H)，3.84-4.15(m，1H)，3.34-3.50(m，2H，under methanol)，2.63-2.75(m，7H)，2.56(s，3H)，2.35-2.52(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，1.49-2.10(m，17H)，1.28(s，2H).
實施例2571H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.59(m，6H)，7.13-7.31(m，3H)，4.66-4.85(m，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.94-4.13(m，1H)，3.71-3.86(m，1H)，3.35-3.41(m，1H，under methanol)，3.09-3.27(m，1H)，2.64-2.71(m，5H)，2.53-2.64(m，4H)，2.20-2.53(m，5H)，1.74-2.12(m，8H)，1.63-1.74(m，2H)，1.18-1.27(m，3H).
實施例2581H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35-7.59(m，6H)，7.13-7.32(m，3H)，4.67-4，85(m，1H)，3.98-4.32(m，1H)，3.35-3.63(m，1H，under methanol)，2.66(s，6H)，2.56(s，3H)，2.36-2.52(m，2H)，2.24-2.36(m，2H)，1.77-2.09(m，10H)，1.60-1.77(m，4H)，1.30(s，1H)，0.77-0.96(t，J＝7.26Hz，6H).
實施例2601H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.61(m，1H)，7.13-7.50(m，13H)，4.62-4.81(m，1H)，3.89-4.13(m，1H)，3.69-3.89(m，1H)，3.12-3.31(m，2H)，2.62-2.71(m，7H)，2.56(s，3H)，2.28-2.47(m，2H)，2.06-2.27(m，1H)，1.73-2.03(m，5H)，1.51-1.73(m，7H).
實施例2621H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.61(m，1H)，7.15-7.50(m，17H)，4.71-4.84(m，1H)，4.48(s，2H)，4.06-4.24(m，1H)，3.58-3.75(m，1H)，3.35-3.52(m，2H)，2.59-2.80(m，9H)，2.50(s，4H)，2.09-2.21(m，2H)，1.90-2.08(m，5H)，1.71-1.83(m，2H).
實施例2631H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.60(m，1H)，7.10-7.51(m，13H)，4.61-4.79(m，1H)，3.38-4.14(m，1H)，3.68-3.88(m，1H)，3.14-3.29(m，2H)，2.58-2.72(m，8H)，2.53(s，3H)，2.28-2.48(m，2H)，2.06-2.28(m，1H)，1.75-2.03(m，5H)，1.55-1.73(m，6H).
實施例2641H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.73-7.96(dd，1H，J＝43.02，7.44)，7.49-7.68(m，2H)，7.34-7.48(m，5H)，7.12-7.34(m，3H)，4.67-4.83(m，1H)，4.12-4.31(m，1H)，3.34-3.44(m，3H，under methanol)，3.12-3.28(m，1H)，2.56(s，3H)，2.35-2.52(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)，1.83-2.12(m，11H)，1.62-1.78(m，2H)，1.10-1.21(d，J＝6.23Hz，2H).
實施例2651H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.985-8.04(m，2H)，7.62-7.77(m，2H)，7.49-7.61(m，1H)，7.33-7.48(m，5H)，7.12-7.33(m，3H)，4.66-4.84(m，1H)，4.09-4.27(m，1H)，3.64-3.80(t，J＝5.8Hz，4H)，3.46-3.64(m，1H)，2.61-2.73(m，7H).2.51-2.60(m，3H).2.35-2.50(m，3H)，2.19-2.35(m，1H)，1.79-2.15(m，9H)，1.57-1.79(m，3H)，1.19-1.41(m，3H).
實施例2351H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.94(m，3H)，7.48-7.60(m，1H)，7.34-7.48(m，5H)，7.13-7.33(m，3H)，4.66-4.83(m，1H)，4.16-4.29(m，1H)，3.33-3.49(m，4H，under methanol)，3.12-3.28(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)，2.51-2.57(m，4H)，2.36-2.51(m，3H)，2.23-2.36(m，1H)，1.83-2.09(m，12H)，1.61-1.76(m，2H).
實施例2371H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66-7.94(m，3H)，7.48-7.58(m，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.13-7.33(m，3H)，4.68-4.83(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，3.34-3.46(m，6H，under methanol)，3.16-3.28(m，4H)，3.02-3.14(m，2H)，2.55(s，3H)，2.35-2.50(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，1.83-2.13(m，11H)，1.63-1.77(m，2H).
實施例2881H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.94(m，3H)，7.51-7.59(m，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.16-7.30(m，4H)，6.97-7.08(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.13-4.29(m，1H)，3.35-3.54(m，3H，under methanol)，2.40-2.81(m，12H)，1.86-2.16(m，9H)，1.67-1.80(m，2H)，1.23-1.33(m，2H).
實施例3641H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.97(m，3H)，7.51-7.62(m，1H)，7.38-7.51(m，2H)，7.13-7.32(m，4H)，6.94-7.12(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.08-4.30(m，1H)，3.34-3.65(m，4H，under methanol)，2.84-3.06(m，2H)，2.67(s，3H)，2.44-2.61(m，4H)，2.32-2.44(m，1H)，2.16-2.32(m，2H)，1.77-2.16(m，9H)，1.27-1.39(m，2H)，1.00-1.17(m，3H).
實施例2911H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.96(m，3H)，7.50-7.59(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.14-7.33(m，4H)，6.95-7.11(m，1H)，4.68-4.83(m，1H)，4.08-4.32(m，1H)，3.34-3.61(m，5H，under methanol)，2.61-2.71(m，4H)，2.57(s，3H)，2.08-2.31(m，2H)，1.84-2.08(m，7H)，1.69-1.84(m，1H)，1.30(s，4H)，0.39-0.67(m，4H).
實施例2921H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.98(m，3H)，7.50-7.58(m，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.11-7.31(m，4H)，6.95-7.09(m，1H)，4.65-4.81(m，1H)，4.09-4.27(m，1H)，3.36-3.56(m，4H，under methanol)，3.08-3.26(m，1H)，2.57(s，3H)，2.31-2.51(m，4H)，2.16-2.31(m，1H)，1.78-2.13(m，11H)，1.64-1.78(m，2H)，0.96-1.11(m，6H).
實施例3081H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.93(m，3H)，7.49-7.59(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.13-7.35(m，5H)，7.03-7.13(m，1H)，4.67-4.83(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，3.34-3.41(m，5H，under methanol)，3.12-3.29(m，1H)，2.52-2.61(m，6H)，2.40-2.52(m，3H)，2.34-2.40(m，4H)，2.19-2.34(m，1H)，1.83-2.11(m，9H)，1.63-1.75(m，2H).
實施例3091H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71-7.93(m，3H)，7.53-7.59(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.17-7.29(m，4H)，6.97-7.08(m，1H)，4.11-4.28(m，1H)，3.48-3.61(m，1H)，3.34-3.48(m，3H，under methanol)，3.12-3.30(m，1H)，2.84-3.03(m，2H)，2.67(s，3H)，2.49-2.62(m，3H)，2.31-2.46(m，1H)，2.16-2.31(m，2H)，1.80-2.15(m，9H)，1.27-1.41(m，3H)，1.01-1.13(m，3H).
實施例3101H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.93(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.17-7.33(m，5H)，7.05-7.12(m，1H)，4.69-4.84(m，1H)，4.11-4.31(m，1H)，3.35-3.48(m，2H，under methanol)，3.13-3.28(m，1H)，2.79-2.94(m，2H)，2.67(s，3H)，2.57(s，2H)，2.41-2.53(m，2H)，2.33-2.41(m，3H)，2.20-2.33(m，1H)，1.82-2.11(m，9H)，1.63-1.77(m，2H)，1.39-1.57(m，2H)，0.80-0.96(m，3H).
實施例3111H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.97(m，3H)，7.50-7.59(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.15-7.36(m，5H)，7.04-7.15(m，1H)，4.69-4.83(m，1H)，4.14-4.34(m，1H)，3.34-3.48(m，2H，under methanol)，3.13-3.26(m，1H)，2.67(s，2H)，2.57(s，3H)，2.42-2.51(m，2H)，2.33-2.42(m，3H)，2.13-2.33(m，2H)，1.81-2.13(m，9H)，1.66-1.79(d，J＝7.76Hz，2H)，1.31(s，3H)，0.44-0.65(m，4H).
實施例3121H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66-7.94(m，3H)，7.51-7.56(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.16-7.33(m，5H)，7.05-7.13(m，1H)，4.72-4.83(m，1H)，4.13-4.31(m，1H)，3.35-3.49(m，3H，under methanol)，3.10-3.27(m，1H)，2.68(s，2H)，2.55(s，3H)，2.34-2.51(m，6H)，2.20-2.34(m，1H)，1.85-2.12(m，10H)，1.65-1.77(m，2H)，1.31(s，1H)，0.97-1.12(m，6H).
實施例2931H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.61-7.76(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)，7.36-7.49(m，2H)，7.13-7.31(m，4H)，6.94-7.07(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.08-4.22(m，1H)，3.52-3.67(m，1H)，3.35-3.51(m，4H，undermethanol)，2.52-2.62(m，6H)，2.34-2.52(m，3H)，2.17-2.30(m，1H)，1.81-2.14(m，11H)，1.64-1.77(m，2H).
實施例2731H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66-7.94(m，3H)，7.49-7.57(m，1H)，7.35-7.49(m，5H)，7.23-7.33(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，4.67-4.83(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，3.34-3.43(m，4H，under methanol)，3.11-3.26(m，1H)，2.86-3.03(m，2H)，2.55(s，3H)，2.36-2.52(m，3H)，2.22-2.36(m，1H)，1.86-2.11(m，11H)，1.64-1.76(m，2H)，1.01-1.14(dd，J＝16.03，7.5Hz，3H，).
實施例2741H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.94(m，3H)，7.48-7.60(m，1H)，7.35-7.48(m，5H).7.23-7.30(m，1H)，7.15-7.23(m，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.34-3.46(m，4H，under methanol)，3.10-3.27(m，1H)，2.77-2.92(m，2H)，2.55(s，3H)，2.35-2.51(m，3H)，2.21-2.35(m，1H)，1.84-2.09(m，11H)，1.61-1.75(m，2H)，1.37-1.56(m，2H)，0.81-0.94(dd，J＝16.10，7.48Hz，3H).
實施例2751H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.98(m，3H)，7.48-7.60(m，1H)，7.35-7.48(m，5H)，7.24-7.35(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，3.34-3.43(m，6H，under methanol)，2.55(s，3H)，2.35-2.51(m，2H)，2.13-2.35(m，2H)，1.83-2.12(m，9H)，1.65-1.76(m，2H)，1.30(s，2H)，0.41-0.61(m，3H).
實施例2101H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91-8.00(m，1H)，7.87(s，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)，7.36-7.49(m，5H)，7.22-7.32(m，1H)，7.14-7.22(m，2H)，4.69-4.82(m，1H)，4.09-4.30(m，1H)，3.47-3.66(m，1H)，3.34-3.39(m，3H，under methanol)，2.50-2.59(m，6H)，2.36-2.50(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，1.83-2.11(m，10H)，1.65-1.76(m，2H)，1.30(s，2H).
實施例2941H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.74-7.96(dd，J＝38.00，7.77Hz，1H)，7.49-7.68(m，2H)，7.35-7.49(m，2H)，7.12-7.32(m，4H)，6.94-7.09(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，3.34-3.54(m，3H，under methanol)，3.13-3.28(m，1H)，2.56(s，3H)，2.30-2.52(m，3H)，2.16-2.30(m，1H)，1.79-2.09(m，9H)，1.64-1.78(m，2H)，1.26-1.39(m，1H)，1.09-1.19(d，J＝6.13Hz，3H).
實施例2951H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99-8.10(m，1H)，7.86-7.99(m，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.36-7.50(m，3H)，7.13-7.30(m，4H)，6.95-7.07(m，1H)，4.67-4.83(m，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.42-3.59(m，1H)，3.34-3.41(m，2H，under methanol).2.56(s.3H).2.30-2.50(m，3H)，2.18-2.30(m，1H)，1.80-2.12(m，10H)，1.65-1.80(m，2H)，1.22-1.42(m，1H)，1.09-1.19(d，J＝6.23Hz，3H).
實施例2961H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89-8.00(m，1H)，7.61-7.88(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.34-7.50(m，2H)，7.12-7.34(m，4H)，6.94-7.07(m，1H)，4.64-4.83(m，1H)，4.10-4.27(m，1H)，3.34-3.54(m，3H，under methanol)，3.12-3.27(m，1H)，2.56(s，3H)，2.30-2.51(m，3H)，2.16-2.30(m，1H)，1.79-2.12(m，11H)，1.63-1.79(m，2H)，1.23-1.36(m，2H).
實施例2971H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98-8.04(m，1H)，7.87-7.96(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.15-7.28(m，4H)，6.96-7.05(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，4.13-4.24(m，1H)，3.64-3.76(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，3.30-3.34(m，3H)，3.18-3.29(m，1H)，2.543(s，3H)，2.30-2.51(m，3H)，2.15-2.29(m，1H)，1.84-2.09(m，9H)，1.66-1.76(m，2H)，1.27-1.32(m，1H).
實施例2981H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.95(m，3H)，7.50-7.58(m，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.15-7.27(m，4H)，6.96-7.06(m，1H)，4.65-4.83(m，1H)，4.11-4.26(m，1H)，3.63-3.80(m，2H)，3.37-3.54(m，2H)，3.29-3.34(m，3H)，3.11-3.27(m，1H)，2.54(s，3H)，2.31-2.51(m，3H)，2.17-2.29(m，1H)，1.86-2.09(m，9H)，1.64-1.77(m，2H)，1.27-1.33(m，1H).
實施例3151H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.97(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.14-7.33(m，5H)，7.04-7.12(m，1H)，4.67-4.83(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，3.30-3.34(m，5H)，3.11-3.27(m，1H)，2.54(s，3H)，2.41-2.51(m，2H)，2.33-2.40(m，3H)，2.22-2.32(m，1H)，1.81-2.10(m，10H)，1.64-1.74(m，2H)，1.27-1.35(m，1H).
實施例2781H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00-8.08(m，1H)，7.85-7.98(br.s，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.36-7.46(m，6H)，7.23-7.32(m，1H)，7.14-7.22(m，2H)，4.67-4.83(m，1H)，4.15-4.28(m，1H)，3.18-3.58(m，7H)，2.51-2.57(m，3H)，2.34-2.50(m，3H)，1.81-2.09(m，10H)，1.62-1.75(m，2H)，1.26-1.33(m，1H).
實施例2791H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94-8.01(m，1H)，7.79-7.92(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.37-7.47(m，6H)，7.23-7.31(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，4.68-4.81(m，1H)，4.16-4.29(m，1H)，3.42-3.59(m，2H)，3.20-3.41(m，7H)，2.52-2.60(m，4H)，2.25-2.49(m，3H)，1.85-2.09(m，8H)，1.66-1.75(m，1H)，1.28-1.34(s，2H).
實施例2801H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.02(m，1H)，7.82-7.93(m，1H)，7.51-7.56(m，1H)7.37-7.47(m，6H)，7.23-7.30(m，1H)，7.15-7.23(m，2H)，4.66-4.83(m，1H)，4.15-4.29(m，1H)，3.17-3.58(m，8H)，2.86-2.99(q，2H)，2.52-2.56(s，3H)，2.35-2.50(m，3H)，1.81-2.10(m，8H)，1.63-1.74(q，2H)，1.27-1.34(s，1H)，1.01-1.13(t，3H).
實施例2811H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.02(m，1H)，7.83-7.94(br s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.23-7.30(m，1H)，7.15-7.23(m，2H)，4.67-4.83(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.30-3.33(m，4H)，2.80-2.89(m，2H)，2.54(s，3H)，2.35-2.51(m，3H)，2.24-2.34(m，1H)，1.84-2.11(m，8H)，1.65-1.76(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)，1.30(s，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例2821H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98-8.05(m，1H)，7.85-7.96(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.50(m，6H)，7.22-7.32(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，4.67-4.83(m，1H)，4.16-4.29(m.1H).3.37-3.59(m，2H)，3.29-3.34(m，4H)，2.54(s，3H)，2.36-2.51(m，3H)，2.17-2.35(m，2H)，1.82-2.10(m，8H)，1.64-1.75(m，2H)，1.31(s，2H)，0.44-0.62(m，4H).
實施例2831H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-8.03(m，1H)，7.84-7.95(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.47(m，6H)，7.22-7.30(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，4.68-4.83(m，1H)，4.16-4.28(m，1H)，3.18-3.53(m，7H)，2.54(s，3H)，2.35-2.51(m，3H)，2.24-2.35(m，1H)，1.84-2.09(m，8H)，1.65-1.75(m，2H)，1.28-1.32(m，2H)，1.01-1.09(d，J＝6.4Hz，6H).
實施例3031H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.02(m，1H)，7.84-7.94(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.14-7.25(m，4H)，6.96-7.05(m，1H)，4.66-4.82(m，1H)，4.12-4.24(m，1H)，3.18-3.56(m，6H)，2.88-2.98(q，J＝7.3Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.31-2.51(m，3H)，2.18-2.29(m，1H)，1.83-2.09(m，8H)，1.65-1.76(m，2H)，1.28-1.32(m，1H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H).
實施例3041H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95-8.02(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.26-7.29(m，1H)，7.16-7.26(m，3H)，6.97-7.07(m，1H)，4.68-4.83(m，1H)，4.10-4.24(m，1H)，3.37-3.54(m，1H)，3.30-3.54(m，4H)，2.80-2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.31-2.50(m，3H)，2.17-2.30(m，1H)，1.83-2.11(m，8H)，1.68-1.77(m，2H)，1.41-1.55(m，2H)，1.30(m，3H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例3051H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98-8.05(m，1H)，7.86-7.97(m，1H)，7.51-7.57(m，1H)，7.39-7.50(m，3H)，7.25-7.29(m，1H)，7.16-7.25(m，3H)，6.96-7.06(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.13-4.25(m，1H)，3.42-3.59(m，2H)，3.30-3.34(m，4H).3.19-3.29(m，1H)，2.54(s，3H)，2.32-2.51(m，3H)，2.16-2.28(m，2H)，1.83-2.10(m，8H)，1.66-1.77(m，2H)，1.30(s，1H)，0.45-0.62(m，4H).
實施例3061H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-8.04(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.16-7.28(m，4H)，6.97-7.05(m，1H)，4.67-4.82(m，1H)，4.13-4.24(m，1H)，3.37-3.55(m，4H)，3.30-3.34(m，4H)，3.18-3.29(m，1H)，2.55(s，3H)，2.32-2.49(m，3H)，2.19-2.28(m，1H)，1.85-2.10(m，8H)，1.67-1.76(m，2H)，1.28-1.32(m，1H)，1.02-1.10(d，J＝6.6Hz，6H).
實施例2841H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.97-8.04(m，1H)，7.85-7.97(m，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.37-7.48(m，6H)，7.23-7.30(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，4.67-4.82(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.63-3.77(m，2H)，3.37-3.52(m，2H)，3.30-3.34(m，3H)，3.18-3.29(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36-2.50(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，1.83-2.09(m，9H)，1.64-1.73(m，2H)，1.30(s，1H).
實施例2851H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75-7.94(m，3H)，7.50-7.57(m，1H)，7.36-7.46(m，5H)，7.23-7.30(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.17-4.28(m，1H)，3.62-3.82(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.30-3.34(m，4H)，3.11-3.26(m，1H)，2.54(s，3H)，2.37-2.51(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，1.85-2.10(m，8H)，1.64-1.74(m，2H)，1.30(s，1H).
實施例3651H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81-8.10(m，2H)，7.47-7.60(m，1H)，7.35-7.47(m，5H)，7.14-7.31(m，3H)，4.69-4.84(m，1H)，4.14-4.31(m，1H)，3.35-3.49(m，2H，under methanol)，3.11-3.27(m，1H)，2.50-2.64(m，6H)，2.36-2.50(m，3H)，2.22-2.36(m，1H)，1.82-2.10(m，11H)，1.62-1.75(m，2H)，1.11-1.20(d.J＝6.14Hz，2H).
實施例3661H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.95(m，3H)，7.49-7.59(m，1H)，7.34-7.48(m，2H)，7.10-7.30(m，4H)，6.95-7.06(m，1H)，4.72-4.83(m，1H)，4.11-4.25(m，1H)，3.34-3.53(m，5H，under methanol)，3.07-3.29(m，1H)，2.76-2.93(m，2H)，2.67(s，1H)，2.42-2.60(m，4H)，2.29-2.42(m，1H)，1.74-2.29(m，12H)，1.26-1.56(m，3H)，0.80-0.96(m，3H).
實施例3671H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.92(m，2H)，7.47-7.65(m，2H)，7.37-7.47(m，1H)，7.12-7.36(m，5H)，7.04-7.12(m，1H)，4.69-4.83(m，1H)，4.08-4.31(m，1H)，3.34-3.47(m，3H，under methanol)，3.13-3.28(m，3H)，2.32-2.64(m，8H)，2.20-2.32(m，1H)，1.79-2.13(m，9H)，1.64-1.78(m，2H)，1.24-1.43(m，5H).
合成各種酸酸12-甲基-2-(1H-四唑-5-基)丙酸 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)丙酸乙酯標題化合物按照文獻方法[J.Org.Chem.，58(15)，4139(1993)]，用2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(3.67g，26mmol)製備，得到3.83g(80％)琥珀色固體純產物。13C NMR(300MHz，CDCl3)δ174.04，159.73，62.74，42.30，25.74，14.12。
2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)丙酸
將2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)丙酸乙酯(1.50g，8.14mmol)溶於8mLEtOH，用6.7mL 6N NaOH在環境溫度處理18h。將反應混合物濃縮至幹，所得固體用EtOH萃取。濾除無機物，濃縮濾液得到棕黃色固體標題化合物(1.24g，7.94mmol，98％)。13C NMR(300MHz，D2O)δ176.88，159.60，41.69，24.07。
酸2N-(叔丁氧基羰基)-3-羥基-L-纈氨酸將3-羥基-L-纈氨酸(500mg，3.75mmol)的10mL DMF和TEA(1eq.)溶液用二碳酸二叔丁酯(3.75mmol，1eq.)在環境溫度處理18h。反應混合物用水稀釋，用6N NaOH調節pH至10，用EtOAc洗滌，分離出水相。將水相與新鮮DCM混合，用1N HCl調節pH至4。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到澄清油狀標題化合物(68％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)4.09(s，1H)，1.46(s，9H)，1.30(s，3H)，1.26(s，3H)。
通過氯磺醯化/胺化方法合成磺醯胺苯型酸方法G-伯磺醯胺，低級磺醯胺4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸在5-10℃，向攪拌下的氯磺酸(200mL)中加入4-氯苯甲酸(78g，0.5mol)。將反應混合物在150-160℃下加熱5h。在冷卻至室溫後，將反應混合物緩慢傾在大量冰上，用乙醚萃取。合併的有機萃取物用冰水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑獲得固體4氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(76g)，將其直接用於下一步驟。
除了根據反應物改變溫度和加熱時間以外，採用上述相同的方法製備4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸、2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸、2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸、3，4-二氟-5-(氯-磺醯基)苯甲酸、2，6-甲基-3-(氯磺醯基)苯甲酸、4-溴-3-(氯磺醯基)苯甲酸、2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸、4-甲氧基-3-(氯磺醯基)苯甲酸、5-氯-3-(氯-磺醯基)-2-羥基苯甲酸、2-氯-5-(氯-磺醯基)苯甲酸和3-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸。在某些情況下，獲得的純淨產物是用冰猝滅時產生的沉澱，在此情況下濾出產物而不必萃取。
合成3-(氨基磺醯基)-4-氟苯甲酸向約50ml液氨(-78℃)中加入7.0g新製備的4-氟-3-(氯-磺醯基)苯甲酸。讓過量氨在室溫自然蒸發至幹過夜。將粗製固體溶於水(50mL)，用濃鹽酸酸化至pH～6。在過濾除去沉澱後，將濾液進一步酸化至pH～1。析出所需產物，過濾收集(5.0g)。ES LC-MS m/z(M-1)-218。
酸16、22、31、37、43、49按照以上相同的方法製備。
收率和代表性數據包括在所附表格中。
方法H-仲磺醯胺和叔磺醯胺向磺醯滷(8.00mmol)的6mL THF溶液中加入2N胺(24.0mmol，3eq.)的THF溶液，在環境溫度攪拌混合物過夜。將反應混合物濃縮至幹，在DCM和H2O間分配。用6N NaOH將pH調節至10，分離出水相。水相用6N HCl酸化至pH 2，劇烈攪拌反應混合物得到白色沉澱。濾出沉澱，用水洗滌後風乾得到所需產物。在不出現沉澱的情況下，水相用EtOAc萃取，合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮得到所需產物。收率和代表性數據包括在所附表格中。
羧酸列表

實施例3681-苯甲醯基-4-(2-{4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}乙基)-4-苯基哌啶 4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2.29g，10.0mmol)的10mL DMF溶液用1，1』-羰基二咪唑(1.62g，10mmol，1eq.)在環境溫度處理30min直到停止釋放二氧化碳。將(1Z)-N』-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙脒[J.Med.Chem.，36(11)，1529(1993)](10.0mmol，1eq.)溶於5mL DMF後加入反應混合物中。將反應混合物在70℃加熱6h，然後在120℃加熱6h。反應混合物用EtOAc稀釋，依次用水、1N檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到琥珀色油狀標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz，4.10(m，2H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，3.08(m，1H)，2.97-2.90(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.47(s，9H).ES-LCMS m/z 395.99(M+Na).
4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶將4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯用10mL TFA/DCM(1∶1)在環境溫度處理30min。濃縮反應混合物，粗產物用EtOAc/Et2O結晶，過濾後乾燥得到棕黃色固體4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶TFA鹽(1.23g，3.17mmol，32％，3步驟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，4.00(s，2H)，3.72(s，3H)，3.43-3.29(m，2H)，3.02(m，2H)，2.17(m，2H)，1.92-1.80(m，2H).ES-LCMS m/z 274.30(M+H).
1-苯甲醯基-4-(2-{4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}乙基)-4-苯基哌啶將4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶TFA鹽(29mg，0.076mmol)與(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙醛(21mg，0.069mmol)的2mL DCM溶液混合，用NaBH(OAc)3(43mg，0.203mmol)在環境溫度、攪拌下處理18h。加入1ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1h。分離出有機相後濃縮。粗產物用HPLC提純得到1-苯甲醯基-4-(2-{4-[3-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}乙基)-4-苯基哌啶甲酸鹽(16.1mg，0.026mmol，38％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.37(m，9H)，7.28(m，1H)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.19(m，1H)，3.96(s，2H)，3.76(s，3H)，3.59(m，1H)，3.37-3.20(m，3H)，3.12-2.95(m，3H)，2.45-1.73(m，13H).ES-LCMS m/z 565.29(M+H).
HRMS C35H40N4O3m/z 565.3179(M+H)計算值；565.3183(M+H)實測值。
實施例3693-[(5-{1-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶 (1Z)-N』-羥基-2-吡啶-3-基乙脒將鹽酸羥胺(0.87g，0.0125mmol)加入0.5M NaOCH3(25mL，0.0125mmol)中，在環境溫度攪拌30min。過濾反應混合物，將濾液與吡啶-3-基乙腈(1.18g，0.010mmol)混合。將所得混合物回流加熱2h，在環境溫度攪拌過夜，濃縮得到粗製(1Z)-N』-羥基-2-吡啶-3-基乙脒，將其立即用於下一步驟無需再提純。ES-LCMS m/z 152.18(M+H)。
4-[3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將1-(叔丁氧基羰基)哌-4-甲酸(2.29g，0.010mmol)用1，1』-羰基二咪唑(1.62g，0.010mmol)的DMF(5mL)溶液在環境溫度處理30min。在此活化期後，加入粗製的(1Z)-N』-羥基-2-吡啶-3-基乙脒(0.010mmol)，將反應混合物在70℃加熱6h，然後在120℃加熱6h。冷卻反應混合物，使其在EtOAc和水間分配。分離出有機相，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到4-[3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.53(m，1H)，7.67(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28(m，1H)，4.20-4.05(m，2H)，4.08(s，2H)，3.08(m，1H)，2.94(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.47(s，9H)，ES-LCMS m/z 367.36(M+Na).
3-[(5-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶將4-[3-(吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯用10mL TFA/DCM(1∶1)在環境溫度處理30min。濃縮反應混合物得到琥珀色油狀物3-[(5-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶二-TFA鹽(4.0g，8.47mmol，85％，3步驟)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz)，8.51(br.s，1H)，8.18(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75(m，1H)，4.30(s，2H)，3.44-3.30(m，3H)，3.09-3.00(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，1.93-1.80(m，2H).
實施例3703-[(5-{1-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶將3-[(5-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶的TFA鹽(27mg，0.076mmol)與(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙醛(21mg，0.069mmol)的2mL DCM溶液混合，用NaBH(OAc)3(43mg，0.203mmol)在環境溫度及攪拌下處理18h。加入1ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1h。分離出有機相後濃縮。粗產物用HPLC提純(方法)得到3-[(5-{1-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]吡啶的甲酸鹽(14.2mg，0.024mmol，34％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52-8.44(m，2H)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.48-7.38(m，10H)，7.26(m，1H)，4.19(m，1H)，4.13(s，2H)，3.59(m，1H)，3.36-3.29(m，3H)，3.12-3.02(m，3H)，2.47-1.45(m，13H).ES-LCMS m/z 536.25(M+H).
HRMS C33H37N5O2m/z 536.3026(M+H)計算值；536.3018(M+H)實測值。
還原胺化方法I 將胺的TFA或鹽酸鹽(390μmol)與(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙醛(120mg，390μmol，1eq.)的4mL DCE和/或4mL DMF溶液混合，在TEA(780μmol，2eq.)存在或不存在下，用NaBH(OAc)3(585μmol，1.5eq.)在環境溫度、攪拌下處理18h。將反應混合物濃縮後溶於5mLDCM，與5ml飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌1h。分離出有機相後濃縮。粗產物通過正相快速色譜法(SiO2，CHCl3/CH3OH)提純，或通過質譜監控的反相HPLC按照所述製備型HPLC條件A提純。收率和代表性數據包括在所附表格中。
將胺的鹽酸鹽(1.66mmol)與4-(2-氧代乙基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.66mmol，1eq.)的10mL DCE和10mL DCM溶液混合，用NaBH(OAc)3(2.49mmol，1.5eq.)和TEA(3.33moles，2eq.)在環境溫度、攪拌下處理18h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。粗產物用正相快速色譜法提純(SiO2，CHCl3/CH3OH)得到所需產物。收率和代表性數據包括在所附表格中。

上表所選擇的化合物的其它分析數據實施例371內型-1-{8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.70(m，1H)，7.51-7.28(m，13H)，4.80(m，1H)，4.23(m，1H)，3.71(m，2H)，3.62(m，1H)，3.35-3.22(m，2H)，2.74-1.67(m，16H).
HRMS C34H38N4O m/z 519.3124(M+H)計算值；519.3110(M+H)實測值。
實施例372內型-1-{8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-乙基-1H-苯並咪唑1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.76-2.53(m，16H)，2.89(q，J＝7.7Hz，2H)，3.31-3.46(m，4H)，3.62(m，1H)，4.19(m，1H)，4.80(m，1H)，7.17-7.29(m，3H)，7.39-7.49(m，10H)，7.57(m，1H).
實施例380內型-1-{8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲氧基-1H-苯並咪唑1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49-7.39(m，10H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，4.81(pent，1H)，4.25(m，1H)，4.17(s，3H)，3.75(m，2H)，3.63(m，1H)，3.35-3.27(m，2H)，2.65-1.79(m，16H).ES-LCMS m/z549.38(M+H).
HRMS C35H40N4O2m/z 549.3230(M+H)計算值；549.3217(M+H)實測值。
實施例381內型-1-{8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-乙氧基-1H-苯並咪唑1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51-7.39(m，10H)，7.32(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，4.85(pent，1H)，4.57(q，2H，J＝7.0Hz)，4.23(m，1H)，3.73(m，2H)，3.63(m，1H)，3.35-3.27(m，2H)，2.65-1.79(m，16H).ES-LCMSm/z 563.40(M+H).
HRMS C36H42N4O2m/z 563.3386(M+H)計算值；563.3368(M+H)實測值。
實施例382內型-1-{8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑-2-胺1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48-7.40(m，9H)，7.28(m，3H)，7.13(m，2H)，4.61(pent，1H)，4.19(m，1H)，3.59(m，1H)，3.39-3.27(m，4H)，2.48-1.65(m，16H).
HRMS C34H39N5O m/z 534.3233(M+H)計算值；534.3241(M+H)實測值。
製備胺1-14胺1按照WO 00/38680描述的文獻方法製備胺2內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基-1H-苯並咪唑將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(2.5g，7.80mmol)用20mL 1，1，1-三乙氧基丙烷在回流下處理3h。將反應混合物濃縮至幹，重新溶於CH3OH(10mL)，用6N HCl在回流下處理1h。將反應混合物濃縮至幹，用EtOH處理，與EtOH研磨得到固體，將其過濾後乾燥，得到灰色固體內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基-1H-苯並咪唑的鹽酸鹽(1.35g，4.11mmol，53％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.72-7.65(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，4.99(m，1H)4.19(m，2H)，3.10(q，2H，J＝7.6Hz)，2.76-2.70(m，2H)，2.40-2.18(m，6H)，1.35(t，3H，J＝7.6Hz).ES-LCMS m/z 256.07(M+H).
胺3內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-[2-(苯基磺醯基)乙基]-1H-苯並咪唑將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(1.8g，5.70mmol)用20mL[(3，3，3-三乙氧基丙基)磺醯基]苯在150℃處理3h。將反應混合物濃縮至幹，重新溶於CH3OH(10mL)，用6N HCl在回流下處理1h。將反應混合物濃縮至幹，用EtOH處理，與EtOH研磨得到固體，將其過濾後乾燥得到灰色固體內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-[2-(苯基磺醯基)乙基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(1.68g，3.59mmol，63％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.72-7.69(m，2H)，7.64(m，1H)，7.58(m，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.36(m，2H)，4.99(m，1H)4.19(m，2H)，3.93(t，2H，J＝7.0Hz)，3.63(t，2H，J＝7.0Hz)，2.75-2.65(m，2H)，2.33-2.15(m，6H).ES-LCMS m/z 396.14(M+H).
胺4內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑內型-(1R，5S)-3-{[4-(甲磺醯基)-2-硝基苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO00/38680)(1.5g，6.66mmol)用1-氟-4-(甲磺醯基)-2-硝基苯(1.46g，1eq.)的10mL NMP溶液以及DIPEA(947mg，1.1eq.)在70℃處理3h。反應混合物用5mL NMP稀釋，冷卻至環境溫度，加入水至初始濁度。攪拌反應混合物直到形成大量沉澱。濾出沉澱，依次用NMP/水(1∶1)和水洗滌，風乾得到黃色固體內型-(1R，5S)-3-{[4-(甲磺醯基)-2-硝基苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.21g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，1H，J＝7.0Hz)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，7.17(d，1H，J＝9.3Hz)，4.11(m，3H)，3.21(s，3H)，2.16(m，2H)，1.94(m，4H)，1.80(m，2H)，1.42(s，9H).
內型-(1R，5S)-3-{[2-氨基-4-(甲磺醯基)苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在1atm氫氣氛下，將內型-(1R，5S)-3-{[4-(甲磺醯基)-2-硝基苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.21g，5.19mmol)用含10％Pd/C(260mg)的EtOH/EtOAc(1∶1，100mL)催化氫化16h。濾除催化劑，濃縮濾液至紫色油狀物，將其直接用於下一步驟無需再表徵。
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑將內型-(1R，5S)-3-{[2-氨基-4-(甲磺醯基)苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯用1，1，1-三乙氧基乙烷在回流下處理2h。將反應混合物濃縮至幹，重新溶於CH3OH(10mL)，用6N HCl在回流下處理1h。將反應混合物濃縮至幹，用EtOH處理，與EtOH研磨得到固體，將其過濾後乾燥得到灰色固體內型-(1R，5S)-3-{[2-氨基-4-(甲磺醯基)苯基]氨基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯二鹽酸鹽。
1HNMR(300MHz，D2O)δ8.27(m，1H)，7.98-7.89(m，2H)，5.00(m，1H)，4.20(m，2H)，3.21(s，3H)，2.77(s，3H)，2.79-2.70(m，2H)，2.35-2.15(6H).
胺5內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑內型-(1R，5S)-3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO00/38680)(2.0g，8.88mmol)用1，4-二氟-2-硝基苯(1.41g，1eq.)的10mL NMP溶液以及DIPEA(1.26g，1.1eq.)在70℃處理16h。冷卻反應混合物至環境溫度，加入水(4mL)至初始濁度。攪拌反應混合物直到形成大量沉澱。濾出沉澱，依次用NMP/水(1∶1)和水洗滌，風乾得到橙色固體(1R，5S)-3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.74g，7.50mmol，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(d，1H，J＝5.7Hz)，7.93(m，1H)，7.27(m，1H)，6.72(m，1H)，4.29(m，3H)，3.91(m，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.15-2.01(m，4H)，1.80(m，2H)，1.50(s，9H).
內型-(1R，5S)-3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在1atm氫氣氛下，將內型-(1R，5S)-3-[(4-氟-2-硝基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.74g，7.50mmol)用含10％Pd/C(300mg)的EtOH/EtOAc(1∶1，80mL)催化氫化16h。濾除催化劑，濃縮濾液得到白色泡沫狀標題化合物(2.57g，100％)。ES-LCMS m/z336.26(M+H)。
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[32.1]辛-3-基]-5-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑將內型-(1R，5S)-3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯用1，1，1-三乙氧基乙烷和催化量樟腦磺酸在回流下處理3h。將反應混合物濃縮至幹，重新溶於CH3OH(10mL)，用6N HCl在回流下處理1h。將反應混合物濃縮至幹，用EtOH處理，與EtOH研磨得到固體，將其過濾後乾燥得到灰色固體內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-5-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽。ES-LCMS m/z260.27(M+H)。
胺6內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-4-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑用1，3-二氟-2-硝基苯按照胺5的方法製備。ES-LCMS m/z 260.24(M+H)。
胺7內型-3-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶用2-氯-3硝基吡啶按照胺5的方法製備。ES-LCMS m/z 243.22(M+H)。
胺8內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑內型-(1R，5S)-3-[2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯三氟乙酸(496mg，4.35mmol)的5mL DMF溶液中加入CDI(4.35mmol，1eq.)，在環境溫度攪拌30min直到停止釋放二氧化碳。然後將反應混合物在冰浴中冷卻，緩慢加入內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(1.38g，4.35mmol，1eq.)的10mL DMF溶液。在0℃攪拌反應混合物30min，然後加熱至環境溫度，攪拌30min。將反應混合物在80℃加熱16h。濃縮反應混合物後溶於DCM，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水(3x)洗滌。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥後濃縮。將主要雜質利用Et2O產生沉澱除去，濾出，濃縮濾液至幹。粗產物用正相快速色譜法提純(SiO2，10→40％ EtOAc/己烷)得到內型-(1R，5S)-3-[2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.36g，0.91mmol，21％)。ES-LCMS m/z 396.27(M+H)。
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑將內型-(1R，5S)-3-[2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(330mg，0.84mmol)溶於6mL DCM，用4mL4N HCl的二噁烷溶液在環境溫度處理30min。從反應混合物析出固體，濾出得到粉紅色固體內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑的鹽酸鹽(260mg，0.78mmol，94％)。ES-LCMS m/z 295.67(M+H)。
胺9內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-氯-1H-苯並咪唑
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮標題化合物作為以下反應的主要副產物獲得內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(1.7g，5.36mmol)與1-(三乙氧基甲氧基)乙烷(5mL)在150℃反應3h，然後濃縮，溶於CH3OH(10mL)，用6N HCl在回流下處理1h。將反應混合物濃縮至幹，用EtOH處理，與EtOH研磨得到固體，將其過濾後乾燥得到內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮的鹽酸鹽(0.73g，3.00mmol，56％)。ES-LCMS m/z 244.00(M+H)。
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-氯-1H-苯並咪唑將內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(0.73g，3.00mmol)用5mL POCl3以及催化量DMAP在回流下處理12h。冷卻反應物，緩慢加入6N NaOH(直到pH值變為鹼性)猝滅。反應混合物用DCM萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到不純的黃色泡沫狀物內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-氯-1H-苯並咪唑棕。直接使用粗製胺。ES-LCMS m/z 262.23(M+H)。
胺10內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲氧基-1H-苯並咪唑內型-3-(2-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(1.0g，3.15mmol)用5mL原碳酸四甲酯在回流下處理40h。將反應混合物濃縮至幹，用矽膠快速色譜法提純(用20％EtOAc/己烷洗脫)得到橙色油狀物內型-3-(2-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.50g，1.40mmol，44％)。ES-LCMS m/z 358.11(M+H)。
內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲氧基-1H-苯並咪唑將3-(2-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.50g，1.40mmol)的DCM(2mL)懸浮液用TFA(1mL)在環境溫度處理5min。將反應混合物濃縮至幹，產物用EtOAc/Et2O結晶得到棕黃色固體內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲氧基-1H-苯並咪唑二-TFA鹽(340mg，0.722mmol，51％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.35(m，1H)，7.26(m，1H)，7.12(m，2H)，4.65(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，4.03(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.17-2.02(m，6H).ES-LCMS m/z 258.02(M+H).
胺11內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙氧基-1H-苯並咪唑內型-3-(2-乙氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(1.7g，5.36mmol)用10mL原碳酸四乙酯在回流下處理16h。將反應混合物濃縮至幹，用矽膠快速色譜法提純(先後用DCM、20％EtOAc/己烷洗脫)得到琥珀色油狀物內型-3-(2-乙氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.15g，3.10mmol，58％)。ES-LCMS m/z 372.19(M+H)。
內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙氧基-1H-苯並咪唑將內型-3-(2-乙氧基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.15g，3.10mmol)的DCM(4mL)懸浮液用TFA(1mL)在環境溫度處理5min。將反應混合物濃縮至幹，產物用EtOAc/Et2O結晶得到白色粉末狀內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙氧基-1H-苯並咪唑二-TFA鹽(715mg，1.43mmol，46％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，7.12(m，2H)，4.65(m，1H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，4.00(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.16-2.00(m，6H).ES-LCMS m/z 272.05(M+H).
胺12內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑-2-胺內型-3-(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(2.5g，7.88mmol)用BrCN(0.92g，8.66mmol)的CH3OH(30mL)溶液在回流下處理3h，濃縮得到內型3-(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.30g，6.73mmol，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，2H，J＝7.6Hz)，6.97-6.86(m，2H)，6.21(s，2H)，4.34(m，2H)，4.22(pent，1H)，2.42-2.32(m，2H)，1.98-1.85(m，6H)，1.44(s，9H).ES-LCMS m/z343.12(M+H).
內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑-2-胺將內型-3-(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.244g，0.713mmol)的懸浮液DCM(2mL)用TFA(2mL)在環境溫度處理30min。將反應混合物濃縮至幹，產物用EtOAc結晶得到白色固體內型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑-2-胺二-TFA鹽(320mg，0.681mmol，95％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.40-7.20(m，4H)，4.66-4.49(m，1H)，4.16(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.29-2.11(m，6H).ES-LCMS m/z 243.04(M+H).
胺13內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺內型-(1R，5S)-3-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO 00/38680)(900mg，2.83mmol)的THF溶液用異硫氰酸甲酯(230mg，3.15mmol，1.1eq.)在0℃處理1h，然後在環境溫度處理16h。濃縮反應混合物，重新溶於7mL DMF，用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(815mg，1.5eq.)在環境溫度處理16h。將反應混合物濃縮後溶於EtOAc，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水(3x)、鹽水洗滌。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥後濃縮得到所需產物，內型-(1R，5S)-3-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ES-LCMS m/z 357.15(M+H)。
內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺將內型-(1R，5S)-3-[2-(甲基氨基)-1H-苯並咪唑-1-基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯溶於3mL CH3OH，用3mL 4N HCl的二噁烷溶液在環境溫度處理30min。濃縮反應混合物，與EtOH研磨，過濾，乾燥得到粉紅色固體內型-1-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-2-胺二鹽酸鹽(201mg，0.61mmol，60％)。ES-LCMS m/z 257.04(M+H)。
胺14內型-3-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶內型-(1R，5S)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-(1R，5S)-3-氨基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(WO00/38680)(8.64g，38.3mmol)用2-氯-3-硝基吡啶(6.08g，1eq.)的50mLNMP溶液以及DIPEA(10.9g，2.2eq.)在70℃處理16h。冷卻反應混合物至環境溫度，加入水(60mL)直至初始濁度。攪拌反應混合物直到形成大量沉澱。濾出沉澱，依次用NMP/水(1∶1)和水洗滌，風乾得到褐色固體內型-(1R，5S)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(11.5g，33.0mmol，86％)。
內型-(1R，5S)-3-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯在1atm氫氣氛下，將內型-(1R，5S)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5.17g，14.8mmol)用含10％Pd/C(500mg)的EtOH/EtOAc(1∶1，200mL)催化氫化16h。濾除催化劑，濃縮濾液得到褐色泡沫狀物內型-(1R，5S)-3-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，直接用於下一步驟無需再表徵。
內型-(1R，5S)-3-(2-乙氧基-2-甲基-1，2-二氫-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-(1R，5S)-3-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.85g，8.52mmol)用1，1，1-三乙氧基乙烷和催化量樟腦磺酸在回流下處理3h。將反應混合物濃縮至幹，溶於EtOAc，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。粗產物用正相快速色譜法提純(SiO2，10→40％ EtOAc/己烷)得到內型-(1R，5S)-3-(2-乙氧基-2-甲基-1，2-二氫-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.66g，6.84mmol，80％)。ES-LCMS m/z 411.08(M+Na)。
內型-(1R，5S)-3-(2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將內型-(1R，5S)-3-(2-乙氧基-2-甲基-1，2-二氫-3H咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.66g，6.84mmol)和催化量樟腦磺酸在NMP中於150℃混合12h。冷卻反應混合物至環境溫度，用EtOAc稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水(5x)洗滌。分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮。粗產物用正相快速色譜法提純(SiO2，EtOAc)得到內型-(1R，5S)-3-(2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.60g，4.67mmol，68％)。ES-LCMS m/z 343.24(M+H)。
內型-3-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶將內型-(1R，5S)-3-(2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.60g，4.67mmol)溶於15mL DCM，用4N HCl的二噁烷溶液在環境溫度處理30min。直接從反應混合物種析出沉澱，濾出後乾燥得到褐色固體內型-3-[(1R，5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶的鹽酸鹽。ES-LCMS m/z 243.22(M+H)。
合成5-(氨基磺醯基)-2-氯煙酸將2-羥基煙酸(10.0g，71.8mmol)溶於25ml氯磺酸，加熱至160℃過夜。在冷卻後，將反應物緩慢傾入冰中，在冰浴中攪拌直到形成白色沉澱。濾出固體，真空乾燥獲得7.55g 5-(氯磺醯基)-2-羥基煙酸(44％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.9(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)8.4(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)。
在封閉管中，將5-(氯磺醯基)-2-羥基煙酸(500mg，2.10mmol)懸浮於5ml POCl3，加熱至130℃直到所有固體溶解。冷卻反應物至0℃，傾在冰上，攪拌直至形成固體。將濾出的白色固體乾燥，獲得2-氯-5-(氯磺醯基)煙酸。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 8.9(d，J＝2.6Hz，10H)，9.3(d，J＝2.6Hz，10H)。
將2-氯-5-(氯磺醯基)煙酸(400mg，1.56mmol)在漿狀冰中攪拌，在0℃加入過量氫氧化銨，攪拌直到所有的冰溶化。將所得溶液蒸發獲得白色固體5-(氨基磺醯基)-2-氯煙酸。MS ES+237(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.1(dd，J＝2.6，0.9Hz，1H)，8.6(m，1H)。
2-{[(二甲基氨基)磺醯基]氧基}苯甲酸將2-{[(二甲基氨基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲酯(325.0mg，1.253mmol)溶於2ml 1，4-二噁烷，加入2ml 1M LiOH。將所得溶液在45℃振蕩過夜。反應混合物用DCE洗滌，用疏水燒結漏鬥分離。將水層酸化得到白色固體，將其濾出後乾燥，獲得244.4mg(80％收率)2-{[(二甲基-氨基)磺醯基]氧基}苯甲酸。
實施例3861-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯苯基)磺醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑將3-氯苯磺醯氯(31.6mg，0.122mmol)加入2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(50.0mg，0.117mmol)和二異丙基乙胺(44.9mg，0.348mmol)的DCM溶液中。將反應物用飽和碳酸氫鈉猝滅後用疏水燒結漏鬥分離。矽膠快速色譜法提純(0-10％MeOH/EtOAc)，獲得1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯苯基)磺醯基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑14.7mg(20％收率)。MS ES+603(M+H)。
1H NMR(300MHz，chloroform-d)δppm 1.6(m，2H)，1.7(m，4H)，1.9(m，8H)，2.4(m，4H)，2.6(s，3H)，2.8(m，2H)，3.4(m，2H)，4.6(m，1H)，7.2(m，5H)，7.3(m，3H)，7.4(t，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(m，1H)，7.7(m，J＝1.8，1.8Hz，1H).
製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)-乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑的嘧啶基和四氫-聯咪唑基衍生物的通用流程實施例388製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中加入2-氯嘧啶(8.6mg，0.075mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)。在80℃攪拌所得混合物2.5h。在蒸發溶劑後，粗產物直接用快速矽膠色譜法提純(用0-10％三乙胺/甲醇梯度洗脫)，獲得無定形固體2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(16.2mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝6.0Hz，2H)，7.67(dd，J＝2.6，7.0Hz，1H)，7.39-7.37(m，4H)，7.35-7.22(m，3H)，7.21-7.14(m，2H)，6.45(t，J＝4.7Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，2.59(s，3H)，2.44-2.33(m，2H)，2.29-2.22(m，2H)，1.97-1.85(m，10H)，1.62(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值507.3236；實測值507.3248。
實施例389製備2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(4，4』，5，5』-四氫-1』H-1，2』-聯咪唑-2-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和2-甲硫基-2-咪唑啉氫碘酸鹽(24.4mg，0.1mmol)，按照實施例388的類似方法獲得為無定形固體的2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(4，4』，5，5』-四氫-1』H-1，2』-聯咪唑-2-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(16mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.65(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，5.87(br，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.06-3.97(m，2H)，3.17-3.65(m，6H)，3.32-3.26(m，4H)，3.12-3.06(m，2H)，2.58(s，3H)，2.42-2.32(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，1.97-1.86(m，10H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值565.3767，實測值565.3755。
製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑的甲亞胺酸酯、甲脒和甲亞胺硫代S-酸酯衍生物實施例390製備5-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺
向攪拌下的N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(18mg，0.031mmol)的異丙醇(1mL)溶液中加入肼(3.6μL，0.11mmol)。然後將所得混合物在80℃攪拌4h。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速色譜法提純獲得白色固體5-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(12.5mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.64(m，2H)，7.39-7.29(m，5H)，7.25-7.13(m，3H)，4.66-4.55(m，2H)，4.28(br，2H)，3.56-3.49(m，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.57(s，3H)，2.42-2.22(m，4H)，1.96-1.82(m，9H)，1.64-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值511.3298，實測值511.3289。
實施例391製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸異丙基酯用N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(15mg，0.026mmol)和異丙醇鈉，按照實施例7的類似方法獲得為無定形固體的N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸異丙酯(13mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29-7.21(m，4H)，7.19-7.13(m，2H)，5.30-5.22(m，1H)，4.69(br，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.38-3.20(m，4H)，2.59(s，3H)，2.41-2.14(m，4H)，1.94-1.68(m，12H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值539.3498，實測值539.3503。
實施例392製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸環戊基酯用N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(19mg，0.033mmol)和環戊醇鈉，按照實施例7的類似方法獲得N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸環戊基酯(15mg，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.51-5.47(m，1H)，4.68(br，1H)，3.99(br，2H)，3.35-3.28(m，4H)，2.59(s，3H)，2.42-2.28(m，4H)，1.97-1.81(m，14H)，1.75-1.62(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值565.3655，實測值565.3663。
實施例393A製備N』-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲脒將N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(100mg，0.175mmol)和氨的甲醇溶液(2mL，1.4M)在環境溫度攪拌20h。在蒸發過量氨和溶劑後，將殘餘物用快速色譜法提純(Mega Bond Elut Si，MeOH/EtOAc，10％-40％)，獲得無定形固體N』-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲脒(79mg，91％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.68-7.65(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，6.11(s，2H)，4.65(t，J＝8.5Hz，1H)，3.82-3.78(m，2H)，3.27-3.20(m，4H)，2.53(s，3H)，2.45-2.25(m，4H)，1.96-1.84(m，10H)，1.64(d，J＝7.5Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值496.3189，實測值496.3181。
實施例393B製備N』-氰基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲脒用N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(20mg，0.035mmol)和甲胺(0.7mL，2M EtOH溶液)，按照實施例393的類似方法獲得N』-氰基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲脒(18mg，定量)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.32-7.25(m，4H)，7.22-7.16(m，2H)，5.37(s，1H)，4.83(br，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.35-3.24(m，4H)，3.03(d，J＝4.6Hz，3H)，2.63(s，3H)，2.56-2.29(m，4H)，2.08-1.89(m，10H)，1.73-1.71(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值510.3345，實測值510.3348。
實施例394製備(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(嗎啉-4-基)亞甲基-氨腈用N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(20mg，0.035mmol)和嗎啉(2mL)，按照實施例393的類似方法獲得(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(嗎啉-4-基)亞甲基氨腈(5.1mg，26％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.25(m，4H)，7.21-7.13(m，2H)，3.71-3.63(m，7H)，3.44-3.30(m，7H)，2.64(s，3H)，2.32-2.16(m，4H)，1.98(br，8H)，1.69(br，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值566.3607，實測值566.3610。
實施例395製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸甲酯向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(14μL，1mmol)和N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯(8.8mg，0.06mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物3h，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離各層，水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-15％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸甲基酯(18mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，7.24-7.16(m，2H)，4.72(br，1H)，4.29-4.24(m，2H)，3.46(t，J＝11.1Hz，2H)，3.31(br，2H)，2.78(s，3H)，2.62(s，3H)，2.54-2.35(m，4H)，2.08-1.86(m，10H)，1.69(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值527.2957，實測值527.2933。
實施例396製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸異丙酯向攪拌下的N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(20mg，0.035mmol)的THF(1mL)溶液中加入2-丙烷硫醇鈉(6.8mg，0.07mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物30min，然後蒸發溶劑。粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得白色固體N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸異丙酯(14mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.32-7.24(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)，4.39-4.26(m，3H)，3.53(br，4H)，2.65(s，3H)，2.33-2.05(m，4H)，1.99-1.85(m，13H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值555.3270，實測值555.3274。
實施例397製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸環戊基酯用N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(20mg，0.035mmol)和環戊烷硫醇鈉，按照實施例396的類似方法獲得為無定形固體的N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺硫代S-酸環戊基酯(20mg，定量)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.31-7.22(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，4.46-4.42(m，1H)，4.28-4.23(m，2H)，3.52-3.45(m，4H)，2.63(s，3H)，2.52(br，2H)，2.33-2.28(m，2H)，2.18-2.10(m，4H)，2.05-1.91(m，8H)，1.87-1.54(m，9H).
HRMS m/z (M+H)+計算值581.3426，實測值581.3438。
通過HATU促進的醯胺化方法製備醯胺衍生物
實施例398製備2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和4-吡唑甲酸(6mg，0.05mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡唑-4-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(27mg，定量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6100℃)δ7.84(s，2H)，7.54-7.51(m，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.28-7.24(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，3.91-3.86(m，3H)，3.46-3.40(m，4H)，3.08(br，3H)，2.53(s，3H)，2.16(m，2H)，2.08-1.74(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+計算值523.3185，實測值523.3195。
實施例399製備2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(15mg，0.12mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(34mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.38-7.33(m，4H)，7.23-7.21(m，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.24(s，1H)，4.50(br，1H)，4.12(br，1H)，3.86(br，1H)，3.60(br，1H)，3.23(br，3H)，2.45(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.23(s，3H)，2.09(br，2H)，1.97-1.71(m，10H)，1.58-1.55(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值537.3342，實測值537.3367。
實施例400製備6-甲基-3-[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.10mmol)、2-羥基-6-甲基吡啶-3-甲酸(15mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的6-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮(30mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50-7.34(m，2H)，7.30-7.21(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，6.18(d，J＝7.5Hz，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.88(br，2H)，3.25(br，3H)，2.56(s，3H)，2.40-2.08(m，8H)，1.93-1.84(m，10H)，1.61(d，J＝6.5Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值564.3339，實測值564.3349。
實施例401製備5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.10mmol)、6-羥基煙酸(14mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮(28mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.62(m，2H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.35-7.23(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.64-4.59(m，1H)，3.88(br，2H)，3.34-3.25(m，4H)，2.56(s，3H)，2.41-2.20(m，4H)，1.93-1.82(m，10H)，1.62(d，J＝6.2Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值550.3182，實測值550.3169。
實施例402製備5-氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.10mmol)、5-氯-2-羥基吡啶-3-甲酸(18mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的5-氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮(20mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.22-7.12(m，2H)，4.64-4.58(m，1H)，4.15-4.08(m，2H)，3.45-3.23(m，6H)，2.57(s，3H)，2.42-2.26(m，5H)，1.94-1.85(m，10H)，1.60(d，J＝6.8Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值584.2792，實測值584.2785。
實施例403製備3-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-(1H)-酮用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.10mmol)、5-氯-6-羥基煙酸(18mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的3-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2(1H)-酮(25mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.35-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.64-4.59(m，1H)，3.89(br，2H)，3.35-3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.41-2.28(m，4H)，1.94-1.83(m，11H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值584.2792，實測值584.2787。
實施例404製備(2S)-N1，N1-雙{4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-絲氨醯]-4-苯基哌啶-2-基}-N2-(甲磺醯基)-L-絲氨醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(70mg，0.14mmol)、N-(甲磺醯基)-L-絲氨酸(28mg，0.15mmol，用L-絲氨酸和甲磺醯氯製備)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的(2S)-N1，N1-雙{4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-絲氨醯]-4-苯基哌啶-2-基}-N2-(甲磺醯基)-L-絲氨醯胺(43mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.29-7.23(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.78(dd，J＝8.6，16.5Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.85-3.65(m，3H)，3.40-3.09(m，4H)，3.02(s，3/2H)，2.90(s，3/2H)，2.57(s，3H)，2.41-2.20(m，5H)，1.99-1.74(m，10H)，1.64-1.59(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值594.3114，實測值594.3114。
實施例405製備(2S，3R)-N1，N1-雙{4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-蘇氨醯]-4-苯基哌啶-2-基}-N2-(甲磺醯基)-L-蘇氨醯胺
用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(70mg，0.14mmol)、N-(甲磺醯基)-L-蘇氨酸(33mg，0.17mmol，用L-蘇氨酸和甲磺醯氯製備)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的類似方法獲得為無定形固體的(2S，3R)-N1，N1-雙{4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-[N-(甲磺醯基)-L-蘇氨醯]-4-苯基哌啶-2-基}-N2-(甲磺醯基)-L-蘇氨醯胺(54mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.28-7.22(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，6.00(br，1H)，4.64-4.54(m，1H)，4.29(d，J＝9.7Hz，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.94-3.91(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.40-3.06(m，5H)，2.98(s，3/2H)，2.84(s，3/2H)，2.56(s，3H)，2.39-2.20(m，4H)，1.98-1.73(m，10H)，1.62-1.57(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3/2H)，1.25(d，J＝6.2Hz，3/2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值608.3271，實測值608.3283。
實施例406製備1-(8-{2-[1-(異噁唑-3-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液預先冷卻至0℃，向其加入異噁唑-5-羰基氯(7.2mg，0.055mmol)和三乙胺(15μL，0.11mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物過夜，然後用乙酸乙酯(20mL)稀釋。在用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌後，有機相用無水硫酸鈉乾燥後蒸發。粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體1-(8-{2-[1-(異噁唑-3-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(18.4mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(d，J＝1.8Hz)，7.67(dd，J＝2.6，7.0Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.34-7.24(m，4H)，7.21-7.13(m，2H)，6.74(d，J＝1.8Hz)，4.64(br，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.45-3.27(m，4H)，2.58(s，3H)，2.44-2.31(m，4H)，1.96-1.86(m，10H)，1.67-1.60(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值524.3026，實測值524.3024。
用雜環-亞甲基-哌啶鍵通過還原性胺化製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑的衍生物實施例407製備2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入三乙胺(14μL，0.1mmol)、2-噻唑-甲醛(6.6mg，0.05mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6mg，0.05mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物4h，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，將殘餘物用矽膠快速色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(23mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.65(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.15(m，7H)，5.32(br，1H)，3.68(s，2H)，3.54(br，2H)，2.82-2.80(m，2H)，2.67(s，3H)，2.63-2.47(m，4H)，2.25(br，4H)，2.08-1.96(m，8H)，1.86(br，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值526.3004，實測值526.3008。
實施例408製備1-(8-{2-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和咪唑-2-甲醛(14.4mg，0.15mmol)，按照實施例407的方法獲得為無定形固體的1-(8-{2-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(9.9mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，10H)，7.69(d，J＝7.1Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.25-7.17(m，3H)，7.03(s，2H)，4.68-4.63(m，1H)，3.63(s，2H)，3.26(br，2H)，2.66-2.64(m，2H)，2.60(s，3H)，2.45-2.35(m，4H)，2.20-2.10(m，4H)，1.96-1.71(m，8H)，1，63(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值509.3393，實測值509.3393。
實施例409製備1-(8-{2-[1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和2-呋喃甲醛(4.8mg，0.05mmol)，按照實施例407的方法獲得油狀物1-(8-{2-[1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(18.4mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40-7.19(m，9H)，6.34(s，1H)，6.19(s，1H)，4.68-4.61(m，1H)，3.50(s，2H)，3.25(br，2H)，2.67(br，2H)，2.60(s，3H)，2.45-2.26(m，6H)，1.96-1.80(m，10H)，1.62(d，J＝7.8Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值509.3280，實測值509.3276。
實施例410製備(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和乙醛酸一水合物(4.6mg，0.05mmol)，按照實施例407的方法獲得油狀物(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(5.2mg，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33-7.28(m，4H)，7.21(br，2H)，4.63(m，1H)，3.93-3.85(m，3H)，3.32(br，2H)，3.10-3.06(m，2H)，2.63(s，3H)，2.54-2.33(m，4H)，2.01-1.90(m，11H)，1.68(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值487.3073，實測值487.3089。
實施例411製備2，3-二甲氧基-6-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)甲基]苯甲酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和6-甲醯基-2，3-二甲氧基苯甲酸(10.5mg，0.05mmol)，按照實施例407的方法獲得油狀物2，3-二甲氧基-6-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)甲基]苯甲酸(14.4mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.23-7.14(m，2H)，6.81-6.77(m，2H)，4.63-4.58(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，3.65(s，2H)，3.23(br，2H)，2.95(br，2H)，2.57(s，3H)，2.42-2.38(m，6H)，1.94-1.81(m，10H)，1.62(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值623.3597，實測值623.3585。
通過Petasis偶合反應製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜三環[3.2.1]辛-2-基}-1H-苯並咪唑的取代的苯基乙酸衍生物實施例412製備(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(苯基)乙酸向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)的THF(3mL)溶液中加入三乙胺(14μL)、乙醛酸一水合物(4.6mg，0.05mmol)和苯基硼酸(6.1mg，0.05mmol)。將所得混合物用氮淨化後密封。加熱至60℃下3h後，蒸發溶劑，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用10-80％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(苯基)乙酸(22mg，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.36-7.34(m，8H)，7.24-7.23(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，4.58-4.45(m，1H)，4.20(s，1H)，3.24-3.21(m，2H)，3.08(br，1H)，2.82-2.65(m，2H)，2.82-2.65(m，2H)，2.44(s，3H)，2.39-2.05(m，7H)，1.83-1.68(m，8H)，1.59(d，J＝7.6Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值563.3386，實測值563.3390。
實施例413合成(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(苯基)乙酸甲酯向攪拌下的(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(苯基)乙酸(以上製備的)(12mg，0.02mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(100μL，2.0M己烷溶液)。在室溫攪拌反應混合物30min。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得油狀物(10mg，81％)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)(苯基)乙酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.37-7.27(m，8H)，7.23-7.15(m，3H)，4.61(m，1H)，3.89(s，1H)，3.67(s，3H)，3.25-3.24(m，2H)，2.72-2.70(m，1H)，2.55(s，4H)，2.42-2.16(m，6H)，2.03-1.85(m，7H)，1.81-1.76(m，3H)，1.61-1.58(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值577.3543，實測值577.3557。
實施例414製備(5-氯噻吩-2-基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和5-氯噻吩-2-硼酸(8.1mg，0.05mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(5-氯噻吩-2-基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(29mg，96％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)δ7.50-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，5H)，7.17-7.12(m，3H)，6.99-6.86(m，2H)，4.61-4.57(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，3.23(br，3H)，2.82-2.80(m，3H)，2.57-2.37(m，7H)，2.14(br，2H)，1.93-1.77(m，8H)，1.64-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值603.2561，實測值603.2552。
實施例415製備(4-甲氧基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(7.6mg，0.05mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(4-甲氧基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(25.6mg，86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，80℃)δ9.44(s，1H)，7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.36(m，7H)，7.24-7.21(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，4.60-4.51(m，1H)，4.04(s，1H)，3.78(s，3H)，3.26-3.22(m，3H)，2.97-2.90(m，2H)，2.75(br，1H)，2.47(s，3H)，2.40-1.81(m，9H)，1.63(d，J＝7.3Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值593.3492，實測值593.3496。
實施例416製備(4-氟苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和4-氟苯基硼酸(7mg，0.05mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(4-氟苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(24.5mg，84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.48(m，3H)，7.37-7.35(m，4H)，7.24-7.05(m，6H)，4.54-4.48(m，1H)，4.07(s，1H)，3.23(br，2H)，2.98(br，1H)，2.69-2.63(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42-2.31(m，3H)，2.18(br，2H)，2.00(br，2H)，1.87-1.74(m，8H)，1，59(d，J＝7.3Hz，2H).
HRMS m/z (M+H)+計算值581.3293，實測值581.3287。
實施例417合成(4-氟苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯用(4-氟苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(12mg，0.02mmol)和(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(100uL 2.0M己烷溶液)，按照實施例9的方法獲得固體(4-氟苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(12mg，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝7.1Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.32-7.29(m，5H)，7.17-7.11(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，4.60-4.40(m，1H)，4.00(s，1H)，3.54(s，3H)，3.17(br，2H)，2.60-2.43(m，1H)，2.43-2.41(m，4H)，2.33-2.25(m，2H)，2.24-2.20(m，1H)，2.19-2.00(m，3H)，1.78-1.69(m，10H)，1.54(d，J＝7.5Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值595.3448，實測值595.3467。
實施例418製備1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和3，4-二氧亞甲基苯基硼酸(9.3mg，0.05mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(25mg，81％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.52(m，1H)，7.38-7.37(m，5H)，7.24(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.96-6.87(m，2H)，6.03(d，J＝5.1Hz，2H)，4.45-4.48(m，1H)，4.16(s，1H)，3.23-3.08(m，5H)，2.82(br，2H)，2.45(s，3H)，2.40-2.01(m，6H)，1.82-1.79(m，7H)，1.60(d，J＝7.4Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值607.3284，實測值607.3270。
實施例419製備(2，6-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25.3mg，0.05mmol)和2，6-二甲基苯基硼酸(9mg，0.06mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(2，6-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(26mg，90％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，7.48(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33-7.32(m，5H)，7.19-7.17(m，1H)，7.13-6.96(m，5H)，4.5-4.49(m，1H)，4.29(s，1H)，3.24(br，2H)，2.83(br，1H)，2.41(s，3H)，2.37(m，7H)，2.29-2.07(m，5H)，1.97-1.72(m，10H)，1.58(d，J＝7.2Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3699，實測值591.3690。
實施例420製備(2，3-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(30mg，0.06mmol)和2，3-二甲基苯基硼酸(10.5mg，0.07mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(2，3-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(35mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.39-7.32(m，6H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13-7.03(m，4H)，4.5-4.44(m，2H)，3.23(br，2H)，3.04-2.88(m，2H)，2.71(br，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.36-2.29(m，2H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，2.15-1.93(m，5H)，1.81(br，7H)，1.58(d，J＝7.2Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3699，實測值591.3706。
實施例421合成(2，3-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯用(2，3-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(40mg，0.067mmol)和(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(300μL 2.0M己烷溶液)，按照實施例9的方法獲得固體(2，3-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸甲酯(40mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.27(m，6H)，7.23-7.15(m，3H)，7.10-7.07(m，2H)，4.66-4.59(m，1H)，4.30(s，1H)，3.65(s，3H)，3.25(br，2H)，2.77(br，1H)，2.67(br，1H)，2.56(s，3H)，2.47-2.32(m，3H)，2.29(s，6H)，2.26-2.12(m，3H)，1.99-183(m，10H)，1.61-1.59(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值605.3856，實測值605.3863。
實施例422製備(3，5-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-乙酸用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和3，5-二甲基苯基硼酸(9.0mg，0.06mmol)，按照實施例412的方法獲得為無定形固體的(3，5-二甲基苯基)(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)乙酸(28mg，94％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.35-7.33(m，5H)，7.23-7.19(m，1H)，7.11-7.07(m，4H)，6.94(s，1H)，4.53-4.47(m，1H)，4.13(s，1H)，3.23-3.15(m，4H)，2.83(br，2H)，2.39(s，3H)，2.36-2.25(m，3H)，2.21(s，6H)，2.14(m，4H)，1.81-1.70(m，8H)，1.58(d，J＝7.6Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3699，實測值591.3707。
製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑的鄰-、間-和對-羧基苯甲醯胺衍生物實施例423製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸乙酯向攪拌下的2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(58mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙醇(8.6μL，0.1mmol)和三乙胺(13μL，0.1mmol)。用冰水浴冷卻所得混合物，然後加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(催化量)。在環境溫度攪拌過夜後，反應混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(29mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(br，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.28-7.20(m，4H)，7.17-7.10(m，3H)，4.61-4.53(m，1H)，4.25(br，3H)，3.26-3.19(m，4H)，3.08(br，1H)，2.52(s，3H)，2.39-2.30(m，3H)，1.98-1.76(m，11H)，1.59(d，J＝7.8Hz，2H)，1.37-1.18(br，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值605.3491，實測值605.3496。
實施例424製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸異丙酯用2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(58mg，0.1mmol)、異丙醇(10μL，0.15mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19mg，0.1mmol)，按照實施例423的方法獲得油狀物2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸異丙酯(12mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(br，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.28-7.20(m，4H)，7.18-7.10(m，3H)，5.22-5.08(m，1H)，4.63-4.53(m，1H)，4.34-3.67(m，2H)，3.26-3.00(m，4H)，2.53(s，3H)，2.48-2.30(m，2H)，2.17-2.07(br，2H)，1.96-1.62(m，10H)，1.59(d，J＝7.3Hz，2H)，1.35-1.09(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值619.3648，實測值619.3637。
實施例425製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲醯胺向攪拌下的2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1基)羰基]苯甲酸(69mg，0.12mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氨(1mL，0.5M二噁烷溶液)、三乙胺(18μL，0.12mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)。在環境溫度攪拌反應混合物3h，然後用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲醯胺(57mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.30-7.21(m，4H)，7.18-7.08(m，3H)，6.91(br，1H)，5.74(br，1H)，4.63-4.54(m，1H)，4.26(br，1H)，3.47-3.08(m，5H)，2.54(s，3H)，2.40-2.30(m，3H)，2.11-2.06(m，1H)，1.97-1.80(m，10H)，1.59(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值576.3338，實測值576.3337。
實施例426製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯甲醯胺用2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(69mg，0.12mmol)、丙胺(14mg，0.24mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)，按照實施例425的方法獲得油狀物2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯甲醯胺(74mg，定量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(br，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.18-7.11(m，3H)，6.88-6.73(br，1H)，4.63-4.54(m，1H)，4.19(br，1H)，3.36-3.06(m，7H).2.54(s，3H)，2.40-2.29(m，3H)，2.11-2.08(m，1H)，1.97-1.79(m，9H)，1.72-1.53(m，5H)，1.25-0.83(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值618.3808，實測值618.3811。
實施例427製備N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲醯胺用2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(69mg，0.12mmol)、環丙胺(14mg，0.24mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)，按照實施例425的方法獲得油狀物N-環丙基-2-[(4-{2[-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲醯胺(61mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz)，7.41-7.33(m，4H)，7.29-7.23(m，4H)，7.21-7.09(m，3H)，7.03-6.84(m，1H)，4.63-4.54(m，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.37-3.22(m，4H)，3.10-3.05(m，1H)，2.92-2.70(m，1H)，2.54(s，3H)，2.36-2.29(m，3H)，2.11(br，1H)，1.98-1.61(m，10H)，1.59(d，J＝7.9Hz，2H)，0.86-0.47(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值616.3651，實測值616.3649。
實施例428製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙醯胺向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入2.3-吡啶二甲酸酐(18mg，0.12mmol)和三乙胺(17μL，0.12mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物2h，然後加入氨(1mL，0.5M二噁烷溶液)和47mg HATU。再攪拌反應混合物2h。在用二氯甲烷稀釋後，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用快速色譜法提純獲得泡沫狀2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙醯胺(51mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.61(m，1H)，8.17(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，7.30-7.22(m，4H)，7.20-7.10(m，2H)，5.79(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.40-3.08(m，5H}，2.54(s，3H)，2.47-2.33(m，3H)，2.19-2.15(m，1H)，1.97-1.80(m，10H)，1.63-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值577.3291，實測值577.3286。
實施例429製備2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基煙醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、2.3-吡啶二甲酸酐(18mg，0.12mmol)、丙胺(14mg，0.24mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例428的方法獲得泡沫狀2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基煙醯胺(68mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.60(m，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(t，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.30-7.21(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.27-4.22(dt，J＝13.2，4.3Hz，1H)，3.38-3.31(m，3H)，3.22-3.06(m，4H)，2.54(s，3H)，2.40-2.31(m，3H)，2.17-2.14(m，1H)，1.92-1.80(m，10H)，1.62-1.52(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值619.3761，實測值619.3785。
實施例430製備N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、2.3-吡啶二甲酸酐(18mg，0.12mmol)、環丙胺(14mg，0.24mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例428的方法獲得泡沫狀N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙醯胺(58mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.54(m，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.22(m，5H)，7.20-7.12(m，2H)，4.62-4.55(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.35(t，J＝10.6Hz，1H)，3.22-3.06(m，4H)，2.89-2.87(m，1H)，2.54(s，3H)，2.47-2.33(m，3H)，2.18-2.09(m，1H)，1.88-1.83(m，10H)，1.61-1.58(m，2H)，0.84-0.62(m，2H)，0.59-0.56(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值617.3604，實測值617.3627。
實施例431製備4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50.5mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入對苯二甲酸單甲酯(18mg，0.1mmol)和三乙胺(30μL，0.2mmol)。用冰水浴冷卻所得混合物，然後加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19mg，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。在環境溫度攪拌過夜後，將反應混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯(65mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.34-7.24(m，4H)，7.21-7.15(m，2H)，4.66(br，1H)，4.26-4.21(m，1H)，3.97(s，3H)，3.52-3.30(m，5H)，2.60(s，3H)，2.40(br，3H)，2.21-2.17(br，1H)，1.99-1.79(m，10H)，1.68-1.66(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3335，實測值591.3320。
實施例432製備3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸異丙酯用3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(70mg，0.12mmol)、異丙醇(10μL，0.12mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)，按照實施例423的方法獲得油狀物3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸異丙酯(10mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.29-7.26(m，4H)，7.18-7.11(m，3H)，5.25-5.22(m，1H)，4.59(br，1H)，4.20(br，1H)，3.52(br，1H)，3.35(br，1H)，3.24(br，3H)，2.54(s，3H)，2.37-2.32(m，3H)，2.16(br，1H)，1.92-1.75(m，10H)，1.60(d，J＝7.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值619.3648，實測值619.3649。
實施例433製備4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸用4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯，按照前面實施例的方法獲得白色粉末狀4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸(15mg，43％)。HRMS m/z(M+H)+計算值577.3179，實測值577.3189。
製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑的甲醯胺和硫代甲醯胺實施例434製備N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺將N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲亞胺酸苯基酯(27mg，0.047mmol)在混合溶劑THF-H2O(2mL，3∶1)中的溶液預先冷卻至0℃，向其中加入氫氧化鋰一水合物(7.7mg，0.18mmol)。在冰-水浴上攪拌3h後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋(20mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)緩衝。水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用10-30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得白色固體N-氰基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(20mg，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.33-7.29(m，5H)，7.17-7.14(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，4.53-4.48(m，1H)，4.09(br，1H)，3.55-3.51(m，2H)，3.21(br，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.45(s，3H)，2.37-2.29(m，2H)，1.87-1.64(m，10H)，1.59-1.55(m，4H).13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.0，152.3，146.7，143.7，134.0，128.9，127.3，126.2，125.0，121.8，121.4，119.4，111.6，57.2，55.6，49.3，48.0，46.3，36.3，35.9，30.0，21.8，14.9.
HRMS m/z(M+H)+計算值497.3029，實測值497.3026。
實施例435製備N-異丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(20mg，0.047mmol)的THF(2mL)溶液中加入異氰酸異丙酯(4.3mg，0.047mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物過夜。在蒸發溶劑後，殘餘物用矽膠提純(用10-30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得白色固體N-異丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(15mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.15(m，2H)，4.67(br，1H)，4.24(d，J＝7.3Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.30(br，2H)，3.23-3.16(m，2H)，2.62(s，3H)，2.42(br，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.98-1.83(m，9H)，1.68(br，2H)，1.17(d，J＝6.4Hz，6H).
HRMS m/z(M+N)+計算值514.3546，實測值514.3530。
實施例436製備N-(叔丁基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(30mg，0.07mmol)和異氰酸叔丁酯(6.9mg，0.07mmol)，按照實施例435的方法獲得漿狀物N-(叔丁基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(39mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.32-7.22(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，4.75(br，1H)，4.31(s，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.35(br，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.62(s，3H)，2.47(br，2H)，2.22-2.17(m，2H)，1.97-1.81(m，10H)，1.71(br，2H)，1.34(s，9H).
HRMS m/z(M+N)+計算值528.3702，實測值528.3722。
實施例437製備N-[(4-{2-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]甘氨酸乙酯
用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(30mg，0.07mmol)和異氰酸基乙酸乙酯(9mg，0.07mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]甘氨酸乙酯(25mg，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.20-7.17(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.88(t，J＝5.6Hz，1H)，4.51-4.47(m，1H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.20(br，2H)，3.05(t，J＝9.7Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.36-2.29(m，2H)，1.99(br，2H)，1.84-1.70(m，10H)，1.55(d，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值558.3444，實測值558.3445。
實施例438製備N-環己基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(30mg，0.07mmol)和異氰酸環己酯(8.8mg，0.07mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-環己基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(34mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.34-7.30(m，5H)，7.19-7.16(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.03(d，J＝7.7Hz，1H)，4.51-4.46(m，1H)，3.47-3.43(m，2H)，3.35-3.34(m，1H)，3.19(br，2H)，3.04-2.99(m，2H)，2.45(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.81-1.67(m，14H)，1.61-1.51(m，3H)，1.19-1.00(m，5H).
HRMS m/z(M+H)+計算值554.3859，實測值554.3863.
實施例439製備4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(22mg，0.05mmol)和異氰酸對三氟甲基苯基酯(9mg，0.05mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲醯胺(27mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39-7.32(m，5H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，2H)，4.50(m，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.21(br，4H)，2.46(s，3H)，2.34-2.29(m，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.84-1.71(m，10H)，1.55(d，J＝7.5Hz，2H).
HRMS m/z(M+N)+計算值616.3263，實測值616.3258。
實施例440製備N-異丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(22mg，0.05mmol)和異硫氰酸異丙酯(5.5mg，0.05mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-異丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(28mg，定量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.20-7.15(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，4.53-4.45(m，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.20(br，2H)，2.46(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.82-1.70(m，10H)，1.55(d，J＝7.5Hz，2H).1.09(d，J＝6.6Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值530.3317，實測值530.3310。
實施例441製備N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(22mg，0.05mmol)和硫氰酸甲酯(4mg，0.055mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(23mg，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，J＝4.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38-7.27(m，5H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，4.54-4.44(m，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.20(br，2H)，2.86(d，J＝3.9Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.41-2.28(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.91-1.70(m，10H)，1.55(d，J＝7.5Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值502.3004，實測值502.2994。
實施例442製備N-環己基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(22mg，0.05mmol)和異硫氰酸環己酯(7.7mg，0.05mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-環己基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(26.9mg，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，5H)，7.20-7.17(m，1H)，7.13-7.05(m，3H)，4.51-4.47(m，1H)，4.14(br，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.45(t，J＝9.7Hz，2H)，3.20(br，2H)，2.46(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.82-1.67(m，15H)，1.55(d，J＝7.8Hz，2H).1.23-1.15(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值570.3630，實測值570.3629。
實施例443製備N-(4-氟苄基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[32.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(22mg，0.05mmol)和異硫氰酸4-氟苄酯(9.0mg，0.054mmol)，按照實施例435的方法獲得油狀物N-(4-氟苄基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[32.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(27.6mg，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(t，J＝5.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，7.29-7.26(m，2H)，7.20(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11-7.05(m，4H)，4.73(d，J＝5.5Hz，2H)，4.51-4.47(m，1H)，4.07(br，2H)，3.51(t，J＝9.9Hz，2H)，3.21(br，2H)，2.46(s，3H)，2.41-2.29(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.83-1.71(m，10H)，1.56(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+N)+計算值596.3223，實測值596.3232。
實施例444製備N，N-二甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺在0℃，向攪拌下的碳醯氯溶液(0.25mL，2.0甲苯溶液)中加入2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(71mg，0.17mmol)的二氯甲烷和三乙胺(過量)溶液。在0℃攪拌混合物30min，然後在室溫攪拌1h。引入氮氣以除去過量碳醯氯。向此混合物中加入過量二甲胺，在環境溫度攪拌所得混合物過夜。用二氯甲烷稀釋後，有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後用快速色譜法提純。獲得泡沫狀的N，N-二甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(52mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37-4.34(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，7.23-7.12(m，3H)，4.61(br，1H)，3.44-3.38(m，2H)，3.25(br，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.80(s，6H)，2.58(s，3H)，2.38-2.36(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.93-1.81(m，10H)，1.61(d，J＝7.3Hz，2H).
HRMS m/z(M+N)+計算值500.3389，實測值500.3386.
實施例445製備N，N-二乙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(71mg，0.17mmol)、碳醯氯和二乙胺，按照實施例444的方法獲得油狀物N，N-二乙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(50mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37-7.29(m，5H)，7.23-7.12(m，3H)，4.64-4.58(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.24-3.23(m，2H)，3.17(q，J＝7.2Hz，4H)，3.10-3.04(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.94-1.80(m，10H)，1.60(d，J＝7.7Hz，2H)，1.10(t，J＝7.0Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值528.3702，實測值528.3712。
實施例446製備N，N-二烯丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(71mg，0.17mmol)、碳醯氯和二烯丙胺，按照實施例444的方法獲得油狀物N，N-二烯丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(42mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.29(m，3H)，7.23-7.12(m，3H)，5.86-5.76(m，2H)，5.18-5.13(m，4H)，4.61(br，1H)，3.72(d，J＝5.5Hz，4H)，3.47-3.41(m，2H)，3.24(br，2H)，3.12-3.06(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.99-1.80(m，10H)，1.60(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值cd552.3702，實測值552.3701。
實施例447製備N-乙基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(71mg，0.17mmol)、碳醯氯和N-乙基-N-甲胺，按照實施例444的方法獲得油狀物N-乙基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺(53mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，7.23-7.12(m，3H)，4.63-4.59(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，3.24(br，2H)，3.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.77(s，3H)，2.57(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.99-1.80(m，10H)，1.60(d，J＝7.9Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值514.3546，實測值514.3526。
實施例448製備N，N-二異丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲醯胺向裝有碳醯氯(2mL，2M甲苯溶液)的二氯甲烷(10mL)溶液的燒瓶中加入三乙胺(75μL，0.5mmol)和二異丙胺(76μL，0.5mmol)。在室溫下攪拌混合物4h，然後引入氮氣以除去過量的碳醯氯。向此新製備的N，N-二異丙基氨基甲醯氯加入2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(85mg，0.2mmol)和三乙胺(60μL，0.4mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物過夜。過量氨基甲醯氯用1ml甲醇猝滅。蒸發溶劑後，將殘餘物直接用快速色譜法提純(用0-5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得油狀物(81mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.31-7.30(m，3H)，7.22-7.12(m，3H)，4.63-4.59(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.29-3.23(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.57(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.95-1.80(m，10H)，1.60(d，J＝7.9Hz，2H)，1.26(d，J＝6.6Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值556.4015，實測值556.4008。
實施例449製備N，N-二甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.15mmol)、二氯硫化碳和二甲胺，按照實施例444的方法獲得泡沫狀N，N-二甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(58mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.32-7.29(m，3H)，7.25-7.19(m，1H)，7.17-7.12(m，2H)，4.63-4.58(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.32-3.24(m，4H)，3.10(s，6H)，2.58(s，3H)，2.40-2.33(m，2H)，2.26-2.22(m，2H)，1.97-1.82(m，10H)，1.61(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值516.3161，實測值516.3158。
實施例450製備N-乙基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.15mmol)、二氯硫化碳和N-乙基-N-甲胺，按照實施例444的方法獲得泡沫狀N-乙基-N-甲基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(62mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，7.24-7.21(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.63-4.58(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.24(m，4H)，3.03(s，3H)，2.57(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.26-2.21(m，2H)，1.97-1.82(m，10H)，1.60(d，J＝7.8Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值530.3317，實測值530.3301。
實施例451製備N，N-二乙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.15mmol)、二氯硫化碳和二乙胺，按照實施例444的方法獲得泡沫狀N，N-二乙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(51mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.32-7.29(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，4.63-4.59(m，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.57(q，J＝7.1Hz，4H)，3.30-3.25(m，4H)，2.58(s，3H)，2.40-2.33(m，2H)，2.25-2.21(m，2H)，1.97-1.82(m，10H)，1.61(d，J＝7.7Hz，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，6H).
HRMS m/z(M+N)+計算值544.3474，實測值544.3482。
實施例452製備N，N-二烯丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.15mmol)、二氯硫化碳和二烯丙胺，按照實施例444的方法獲得泡沫狀N，N-二烯丙基-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(55mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，5.91-5.81(m，2H)，5.23-5.17(m，4H)，4.63-4.58(m，1H)，4.10(d，J＝5.6Hz，4H)，3.82-3.79(m，2H)，3.35-3.25(m，4H)，2.59(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.97-1.80(m，10H)，1.61(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值568.3474，實測值568.3470。
實施例453製備1-((1R，5S)-8-{2-[1-1H-咪唑-1-基硫羰基(carbonothioyl))-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(214mg，0.5mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-(1H-咪唑-1-基硫羰基)-1H-咪唑(89mg，0.5mmol)。攪拌所得混合物過夜。在蒸發溶劑後，粗產物用快速色譜法提純(用0-5％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得泡沫狀1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-咪唑-1-基硫羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(200mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.31-7.28(m，4H)，7.19-7.10(m，3H)，7.07(s，1H)，4.62-4.56(m，1H)，3.53(br，1H)，3.24-3.22(m，2H)，2.56(s，3H)，2.40-2.32(m，4H)，1.99-1.81(m，10，H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值539.2957，實測值539.2958。
製備2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑的N-醯基和N-磺醯基胍衍生物合成醯基和磺醯基衍生物實施例454製備N-[(1E)-[(4-氯苯基)氨基](4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)亞甲基]-2，2-二甲基丙醯胺向三甲基乙醯胺(10mg，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入氫化鈉(60％，5.2mg，0.13mmol)。在攪拌5min後，加入異硫氰酸4-氯苯基酯(17mg，0.1mmol)。在60℃攪拌反應混合物1h，然後冷卻至室溫。向此反應混合物加入2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(35mg，0.08mmol)、EDCI(19mg，0.1mmol)和催化量DMAP。在環境溫度攪拌過夜，反應物用水猝滅，用二氯甲烷(4×10mL)萃取。有機相用鹽水洗滌後用硫酸鈉乾燥。除去溶劑，殘餘物用快速矽膠色譜法提純(用0-15％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N-[(1E)-[(4-氯苯基)氨基](4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)亞甲基]-2，2-二甲基丙醯胺(20mg，38％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.9(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，6H)，7.22-7.19(m，1H)，7.13-7.05(m，3H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.80-3.40(m，2H)，3.26-3.13(m，4H)，2.46(s，3H)，2.37-2.30(m，2H)，2.14(br，2H)，1.85-1.71(m，10H)，1.56(d，J＝7.4Hz，2H)，0.88(s，9H).
HRMS m/z(M+H)+計算值665.3735，實測值665.3741。
實施例455製備N-[(1E)-[(4-氯苯基)氨基](4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)亞甲基]甲磺醯胺用甲磺醯胺(9.5mg，0.1mmol)、異硫氰酸4-氯苯基酯(17mg，0.1mmol)和2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-3-基}-1H-苯並咪唑(35mg，0.08mmol)，按照實施例454的方法獲得為無定形固體的N-[(1E)-[(4-氯苯基)氨基](4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)亞甲基]甲磺醯胺(38mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.64(d，J＝7.1Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，7.19-7.10(m，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，4.59-4.53(m，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，2H)，3.19(br，2H)，3.04(t，J＝11Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.53(s，3H)，2.37-2.29(m，2H)，2.20-2.16(m，2H)，1.90-1.84(m，6H)，1.82-1.71(m，4H)，1.58(d，J＝7.4Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值659.2935，實測值659.2935.0。
實施例456 向攪拌下的2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(505mg，1.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Boc-α-甲基丙氨酸(203mg，1.0mmol)、三乙胺(470μL，3.0mmol)和HATU(380mg，1.0mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物過夜，然後用飽和碳酸氫鈉猝滅。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-8％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體化合物456(579mg，94％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.19-7.13(m，3H)，5.04(s，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.29-3.20(m，5H)，2.58(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.22-2.20(m，2H)，1.95-1.89(m，5H)，1.84-1.78(m，4H)，1.64(d，J＝7.8Hz，2H)，1.49(s，5H)，1.39-1.35(m，10H).
HRMS m/z(M+H)+計算值614.4070，實測值614.4086。
實施例457製備2-甲基-1-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-胺向攪拌下的實施例456產物(307mg，0.50mmol)的二氯甲烷溶液中加入HCl(2mL，4M二噁烷溶液)。在環境溫度攪拌反應混合物1h。直接蒸發溶劑獲得240mg(99％)白色固體，使其在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液間分配。有機相用無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑後，獲得為泡沫狀的所需產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.22(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.64(m，1H)，4.13-4.11(m，2H)，3.40(br，2H)，3.27(br，2H)，2.57(s，3H)，2.52-2.24(m，4H)，1.94-1.91(m，4H)，1.88-1.68(m，8H)，1.63(d，J＝7.9Hz，2H)，1.41(s，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值514.3546，實測值514.3561。
實施例458製備(2S)-N，N-雙(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-D-脯氨醯哌啶-2-基)-D-脯氨醯胺用L-Boc-脯氨酸(47mg，0.15mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例456的方法製備Boc保護的前體。用4N HCl的二噁烷溶液脫去Boc保護基團後，獲得為油狀物的(2S)-N，N-雙(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-D-脯氨醯-哌啶-2-基)-D-脯氨醯胺(80mg，定量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.28(m，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，4.65-4.55(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.32-3.14(m，5H)，2.85-2.73(m，1H)，2.57(s，3H)，2.40-2.24(m，6H)，2.15-1.50(m，5H).
HRMS m/z(M+H)+計算值526.3546，實測值526.3565。
實施例459製備N2-乙醯基-N1，N1-雙(1-(N-乙醯基-2-甲基丙氨醯)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-2-基)-2-甲基丙氨醯胺在0℃，向攪拌下的2-甲基-1-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-胺二鹽酸鹽(40mg，0.068mmol，用4M HCl的乙醚溶液將化合物456脫去Boc保護基團獲得)的二氯甲烷溶液中加入乙醯溴(8.6mg，0.068mmol)、N，N-二乙基-異丙胺(42μL，0.24mmol)和DMAP(1mg)。攪拌所得混合物3h，然後用飽和碳酸氫鈉猝滅。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N2-乙醯基-N1，N1-雙(1-(N-乙醯基-2-甲基丙氨醯)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-2-基)-2-甲基丙氨醯胺(34mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.67(d，J＝6.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.24-7.13(m，3H)，7.07(s，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.34(t，J＝7.8Hz，1H)，3.08(q，J＝7.3Hz，1H)，2.79-2.61(m，4H)，2.43-2.08(m，6H)，2.06-1.92(m，4H)，1.85-1.80(m，2H)，1.58(s，3H)，1.54(s，3H)，1.52-1.51(m，4H)，1.43(d，J＝6.6Hz，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值556.3651，實測值556.3647。
實施例460製備N2-(2，2-二甲基丙醯基)-N1，N1-雙(1-[N-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲基丙氨醯]-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-2-基)-甲基丙氨醯胺用2-甲基-1-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-胺二鹽酸鹽(40mg，0.068mmol)和新戊醯氯(8.4μL，0.068mmol)，按照實施例459的方法獲得油狀物N2-(2，2-二甲基丙醯基)-N1，N1-雙(1-[N-(2，2-二甲基丙醯基)-2-甲基丙氨醯]-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-2-基)-2-甲基丙氨醯胺(17mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.61(br，1H)，3.99(br，2H)，3.32-3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.41-2.23(m，4H)，1.93-1.76(m，9H)，1.65(s，6H)，1.63-1.61(m，2H)，1.19(s，9H).
HRMS m/z(M+H)+計算值598.4121，實測值598.4116。
實施例461 用2-甲基-1-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-1-氧代丙烷-2-胺二鹽酸鹽(26mg，0.05mmol)、5-氧代-D-脯氨酸(6.5mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得實施例461的產物(9mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，6.72(s，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.97(br，2H)，3.31-3.25(m，4H)，2.57(s，3H)，2.54-2.10(m，9H)，1.93-1.75(m，10H)，1.67-1.60(m，8H).
HRMS m/z(M+H)+計算值625.3866，實測值625.3863。
實施例462製備2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(16.6mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得白色固體2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(58.5mg，75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.5(br，1H)，7.68(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.41-7.32(m，5H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13-7.04(m，3H)，4.53-4.47(m，1H)，4.11(br，1H)，3.85(br，1H)，3.27-3.09(m，4H)，2.46(s，3H)，2.39-2.29(m，2H)，2.0(br，2H)，1.97-1.70(m，10H)，1.57-1.55(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值522.3233，實測值522.3226。
實施例463製備(5R)-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡咯烷-2-酮用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、5-氧代-D-脯氨酸(19mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得白色固體(5R)-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡咯烷-2-酮(59mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.18-7.11(m，2H)，6.20(s，1/2H)，6.09(s，1/2H)，4.62-4.56(m，1H)，4.50-4.42(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，3.25-3.16(m，4H)，2.56(s，3H)，2.46-2.14(m，47H)，2.03-1.73(m，11H)，1.63-1.58(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值540.3339，實測值540.3361。
實施例464製備1-(8-{2-[1-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、1H-咪唑-5-甲酸(17mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得1-(8-{2-[1-(1H-咪唑-5-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(18mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.23(m，6H)，7.19-7.12(m，2H)，6.90(s，1H)，6.51(s，1H)，6.24(s，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.48(br，1H)，3.25(br，2H)，2.56(s，3H)，2.41-2.28(m，4H)，2.01-1.81(m，10H)，1.64-1.58(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值523.3185，實測值523.3204。
實施例465製備3-[(4-{2-[1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、3-羥基苯甲酸(21mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(70mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.21-7.13(m，3H)，6.94(s，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.13(br，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.27-3.24(m，3H)，2.49(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，2.26(br，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.99-1.79(m，10H)，1.63-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值549.3230，實測值549.3240。
實施例466製備乙酸4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酯用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、4-(乙醯氧基)苯甲酸(27mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得泡沫狀乙酸4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酯(68mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.33(m，4H)，7.30-7.22(m，4H)，7.21-7.08(m，4H)，4.64-4.54(m，1H)，4.10(br，1H)，3.58(br，1H)，3.36-3.24(m，4H)，2.54(s，3H)，2.39-2.34(m，3H)，2.30(s，3H)，2.14(br，21H)，1.98-1.82(m，10H)，1.60(d，J＝7.8Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3335，實測值591.3348。
實施例467製備4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、4-羥基苯甲酸(21mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得泡沫狀4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(27mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.64(m，1H)，7.39-7.23(m，8H)，7.23-7.13(m，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.67-4.54(m，1H)，4.13(br，1H)，3.71(br，1H)，3.40-3.26(m，4H)，2.51(s，3H)，2.40-2.11(m，4H)，1.95-1.82(m，10H)，1.62(d，J＝8.0Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值549.3230，實測值548.3233。
實施例468製備2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、2-羥基苯甲酸(21mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得漿狀物2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(70mg，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.30-7.11(m，8H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，4.67-4.53(m，1H)，4.07-4.02(m，4H)，3.40(t，J＝10.7 Hz，1H)，3.25(br，2H)，2.55(s，3H)，2.42-2.29(m，4H)，1.94-1.80(m，10H)，1.63-1.58(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值549.3230，實測值548.3223。
實施例469製備乙酸2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酯用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(64mg，0.15mmol)、2-(乙醯氧基)苯甲酸(27mg，0.15mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)，按照實施例5的方法獲得漿狀物乙酸2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酯(60mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.32(m，3H)，7.30-7.23(m，6H)，7.21-7.12(m，3H)，4.62-4.56(m，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，3.23-3.20(m，3H)，2.53(s，3H)，2.41-2.27(m，4H)，2.16-2.13(m，2H)，1.92-1.79(m，11H)，1.62-1.57(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值591.3335，實測值591.3341。
實施例470製備4-氟-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、5-氟-2-羥基苯甲酸(19mg，0.12mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例5的方法獲得泡沫狀4-氟-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(58mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(br，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.32-7.24(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，7，05-7.01(m，1H)，7.00-6.86(m，2H)，4.61(br，1H)，4.04-4.00(m，2H)，3.38(t，J＝10.8Hz，2H)，3.25(br，2H)，2.55(s，3H)，2.40-2.20(m，4H)，1.94-1.83(m，10H)，1.63-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值567.3135，實測值567.3130。
實施例471製備3-氟-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、6-氟-2-羥基-苯甲酸(19mg，0.12mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例5的方法獲得泡沫狀3-氟-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(53mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(t，J＝9.0Hz，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.20(br，1H)，3.59(br，1H)，3.33(br，2H)，2.54(s，3H)，2.39-2.20(m，4H)，1.99-1.81(m，10H)，1.60(d，J＝7.1Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值567.3135，實測值567.3117。
實施例472製備5-氯-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚用2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(51mg，0.12mmol)、4-氯-2-羥基苯甲酸(21mg，0.12mmol)和HATU(47mg，0.12mmol)，按照實施例5的方法獲得泡沫狀5-氯-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯酚(46mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.32-7.24(m，4H)，7.21-7.12(m，3H)，7.02(s，1H)，6.82(d，J＝6.4Hz，1H)，4.60(br，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.25(br，2H)，2.56(s，3H)，2.36-2.29(m，4H)，1.94-1.84(m，10H)，1.63-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值583.2840，實測值583.2839。
製備間-和對-N-取代的磺醯胺
4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸已通過本申請其它地方描述的方法(方法G)合成。
3-(氨基磺醯基)-4-氟苯甲酸已按照本申請其它地方描述的方法G合成。
2，6-二氟-3-(氨基磺醯基)苯甲酸、2，6-二氯-3-(氨基磺醯基)苯甲酸、3，4-二氟-5-(氨基磺醯基)苯甲酸和2，6-甲基-3-(氨基磺醯基)苯甲酸按照以上的類似方法製備。
製備3-氟-4-甲基苯磺醯胺
向～20ml液態氨(-78℃)中加入2.1g(10mmol)3-氟-4-甲基苯磺醯氯。讓過量氨在室溫自然蒸發至幹過夜。使粗製磺醯胺在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)間分配。水相用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑獲得1.9g固體3-氟-4-甲基苯磺醯胺。
製備4-(氨基磺醯基)-2-氟苯甲酸在50-60℃，於3h內向攪拌下的3-氟-4-甲基-苯磺醯胺(以上製備)的50ml水溶液逐滴加入碳酸鈉(0.53g，5mmol)和高錳酸鉀(3.16g，20mmol)。在此溫度再攪拌所得混合物8h，然後加入0.2ml甲酸猝滅過量高錳酸鉀。將混合物趁熱通過硅藻土過濾，再用熱水洗滌。濃縮濾液至～30mL，調節至pH 9～10。再次過濾以除去未被氧化的初始原料。最終濾液用濃鹽酸酸化至～pH 1，沉澱出4-(氨基磺醯基)-2-氟苯甲酸，過濾收集白色固體(1.10g，50％)。
相應的4-(氨基磺醯基)-2-氯苯甲酸按照類似的方法製備。
實施例473製備2-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺向攪拌下的4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(25.4mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入丙胺(9μL，0.11mmol)、N，N-二異丙基乙胺(39mg，0.3mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2mg，0.016mmol)。將所得混合物攪拌過夜後，加入2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液，然後加入N，N-二異丙基乙胺(39mg，0.3mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)。再攪拌反應混合物4h，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取物用無水硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑後，殘餘物用快速色譜法提純(用0-8％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得固體2-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(30mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30-7.23(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.10(t，J＝6.0Hz，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.19(br，1H)，3.48(br，1H)，3.34-3.35(m，4H)，2.90(q，J＝6.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，2.20(br，1H)，1.94-1.78(m，10H)，1.62(d，J＝6.4Hz，2H)，1.54-1.45(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值688.3088，實測值688.3063。
實施例474製備2-氯-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(25.4mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)和異丙胺(9.4μL，0.11mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(10mg，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，7.18-7.12(m，2H)，4.89(d，J＝7.5Hz，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.18(br，1H)，3.49-3.29(m，6H)，2.58(s，3H)，2.38-2.16(m，4H)，1.95-1.88(m，10H)，1.65-1.63(m，2H)，1.10(d，J＝6.5Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值688.3088，實測值688.3093。
實施例475製備2-氯-N-環丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(25.4mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)、環丙胺(7.6μL，0.11mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-N-環丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(15mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.66(d，J＝7.0Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，7.18-7.13(m，2H)，5.46(s，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.19(br，1H)，3.50(br，1H)，3.35-3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.43-2.35(m，3H)，2.19(br，2H)，1.94-1.78(m，10H)，1.63(d，J＝7.9Hz，2H)，0.68-0.58(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值686.2932，實測值686.2935。
實施例476製備N-乙醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-苯磺醯胺(20mg，0.033mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液預先冷卻至0℃，向其加入乙醯溴(4.2mg，0.034mmol)和N，N-二異丙基乙胺(12μL，0.66mmol)。在環境溫度攪拌所得混合物過夜。在蒸發溶劑後，粗產物用快速矽膠色譜法提純(用15-30％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得無定形固體N-乙醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(14mg，66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.37-7.33(m，5H)，7.21(br，1H)，7.13-7.05(m，2H)，4.51(t，J＝8.1，1H)，3.88(br，1H)，3.67-3.15(m，6H)，2.42(s，3H)，2.37-2.30(m，2H)，2.11-2.07(br，2H)，1.96-1.72(m，13H)，1.59(d，J＝7.4，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值654.3114，實測值654.3095。
實施例477製備4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙醯基苯磺醯胺用4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-苯磺醯胺(20mg，0.033mmol)和丙醯氯，按照實施例476的類似方法獲得無定形固體4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙醯基苯磺醯胺(13mg，59％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.39-7.35(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，4.66(br，1H)，3.90(br，1H)，3.19-3.16(m，5H)，2.45(s，3H)，2.42-2.35(m，2H)，2.22-2.09(m，5H)，1.98-1.78(m，10H)，1.66(d，J＝7.3Hz，2H)，1，17(t，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值668.3271，實測值668.3256。
實施例478製備N-丁醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-苯磺醯胺(20mg，0.033mmol)和丁醯氯，按照實施例476的類似方法獲得N-丁醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(15mg，68％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52-7.4(m，3H)，7.39-7.35(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，4.69(br，1H)，3.89(br，1H)，3.16(m，5H)，2.45(s，3H)，2.42-2.35(m，2H)，2.23-2.05(m，5H)，1.98-1.78(m，10H)，1.68-1.66(m，2H)，1.40(q，J＝7.3Hz，2H)，17(t，J＝7.3Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值682.3427，實測值682.3426。
實施例479製備N-異丁醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-苯磺醯胺(20mg，0.033mmol)和異丁醯氯，按照實施例476的類似方法獲得N-異丁醯基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(14mg，64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.41-7.35(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，4.60(br，1H)，3.90(br，1H)，3.75-3.16(m，5H)，2.45(s，3H)，2.42-2.23(m，3H)，2.13-2.08(m，2H)，1.98-1.78(m，11H)，1.65-1.62(m，2H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值682.3427，實測值682.3408。
實施例480製備N-乙醯基-2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺和乙醯溴，按照實施例476的方法獲得為無定形固體的N-乙醯基-2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(21.8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.50(m，3H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.35(m，5H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，4.54(br，1H)，3.96(br，1H)，3.42-3.29(m，5H)，3.06-3.03(m，1H)，2.45-2.36(m，5H)，2.17-2.07(m，2H)，1.98-1.75(m，10H)，1.71-1.70(m，3H)，1.63-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值688.2724，實測值688.2745。
實施例481製備[2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙醯基苯磺醯胺用2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺和丙醯氯，按照實施例476的方法獲得為無定形固體的2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環-[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙醯基苯磺醯胺(16mg，73％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.56(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，7.24-7.08(m，3H)，4.80(br，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.58-3.38(m，5H)，3.11-2.99(m，1H)，2.47(m，4H)，2.22-1.72(m，17H)，0.89-0.81(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值702.2881，實測值702.2885。
實施例482製備2-氯-N-異丁醯基-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺
用2-氯-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺和異丁醯氯，按照實施例476的方法獲得為無定形固體的2-氯-N-異丁醯基-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(19mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)δ7.85-7.76(m，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.26(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，4.76(br，1H)，3.36-3.08(m，7H)，2.53-2.27(m，7H)，204-1.82(m，10H)，1.69(d，J＝7.6Hz，2H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值716.3037，實測值716.3013。
實施例483製備2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-4-氟苯甲酸(22mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(20mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.91(m，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.21(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，5.61(br，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.20(br，1H)，3.56(br，1H)，3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.42-2.34(m，4H)，2.20(br，2H)，1.99-1.83(m，9H)，1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值630.2914，實測值630.2925。
實施例484製備2-氟-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)和甲胺(0.10mL，2.0M THF溶液)，按照實施例473的方法獲得固體2-氟-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(53.8mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.22(m，5H)，7.18-7.12(m，2H)，5.29(d，J＝4.9Hz，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.18(br，1H)，3.50(br，1H)，3.32-3.25(m，4H)，2.71(d，J＝4.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.41-2.33(m，3H)，2.16(br，2H)，1.92-1.81(m，10H)，1.64-1.58(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值644.3071，實測值644.3061。
實施例485製備N-乙基-2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)和乙胺(0.10mL，2.0M THF溶液)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙基-2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(30.5mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.90(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.22(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，4.94(t，J＝6.1Hz，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.17(br，1H)，3.50(br，1H)，3.26(br，4H)，3.11-3.04(m，2H)，2.56(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，2.20-2.17(m，1H)，1.94-1.82(m，10H)，1.64(d，J＝6.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值658.3227，實測值658.3237。
實施例486製備2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)和丙胺(16.5μL，0.2mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(41.8mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(m，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.22(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，5.03(t，J＝6.0Hz，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.18(br，1H)，3.50(br，1H)，3.33-3.25(m，4H)，2.97(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，2.19(br，1H)，2.10(s，1H)，1.93-1.82(m，10H)，1.62(d，J＝6.4Hz，2H)，1.55-1.46(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值672.3384，實測值672.3380。
實施例487製備2-氟-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)和異丙胺(17μL，0.2mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氟-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(35.6mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.91(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.30-7.22(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，4.75(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.19(br，1H)，3.56-3.48(m，2H)，3.33-3.26(br，4H)，2.57(s，3H)，2.41-2.34(m，3H)，2.19-2.17(br，1H)，1.94-1.82(m，11H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H)，1.11(d，J＝6.4Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值672.3384，實測值672.3398。
實施例488製備N-環丙基-2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、環丙胺(14μL，0.2mmol)和2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-2-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(43.0mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.95(m，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.30-7.23(m，5H)，7.19-7.12(m，2H)，5.47(s，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.19(br，1H)，3.51(br，1H)，3.33-3.26(m，4H)，2.56(s，3H)，2.41-2.28(m，3H)，2.27-2.17(m，2H)，1.99-1.82(m，12H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H)，0.68-0.60(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值670.3227，實測值670.3213。
實施例489製備2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-4-氟苯甲酸(22mg，0.1mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(35mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.96(dd，J＝6.8Hz，2.1Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.04(br，2H)，4.66(t，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.50(br，1H)，3.9(br，4H)，2.52(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.24(br，1H)，2.09(br，1H)，1.96-1.84(m，10H)，1.65(d，J＝7.8Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值648.2820，實測值648.2822。
實施例490製備N-環丙基-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(48mg，0.2mmol)、環丙胺(14μL，0.2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(22mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.96(dd，J＝6.7Hz，2.2Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.94(m，2H)，5.39(s，1H)，4.66(br，1H)，4.16(br，1H)，3.54(br，1H)，3.48-3.28(m，4H)，2.58(s，3H)，2.44-2.37(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，2.13(br，1H)，1.97-1.81(m，10H)，1.66(d，J＝7.9Hz，2H)，0.68-0.61(m，4H).
HRMS m/z (M+H)+計算值688.3133，實測值688.3146。
實施例4912，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺製備3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸用2，6-二氟苯甲酸(8g，50mmol)，按照製備4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸的方法獲得固體3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(8.6g，67％)。
用3-(氨基磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(24mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(50mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(22mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.89(m，1H)，7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，7.07-6.97(m，1H)，5.6(br，2H)，4.66-4.55(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.58-3.31(m，2H)，3.25-3.05(m，3H)，2.54(s，3H)，2.49-2.20(m，4H)，1.99-1.76(m，10H)，1.62(d，J＝7.7Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值648.2820，實測值648.2834。
實施例492製備2，4-二氟-N-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(105mg，0.4mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(177mg，0.35mmol)和甲胺(230μL，2.0M THF溶液)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-N-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(90mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.92(m，1H)，7.67-7.65(d，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.28(m，4H)，7.21-7.03(m，3H)，4.84(m，1/2H，rotamer)，4.75-4.71(m，1/2H，rotamer)，4.66-4.58(m，1H)，3.41-3.20(m，5H)，2.74(d，J＝5.1Hz，3/2H，rotamer)，2.69(d，J＝5.1Hz，3/2H，rotamer)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.41-2.37(m，3H)，2.26-2.23(m，2H)，1.99-1.77(m，9H)，1.69-1.62(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值662.2976，實測值662.2982。
實施例493製備N-乙基-2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(105mg，0.4mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(150mg，0.30mmol)和乙胺(230μL，2.0M THF溶液)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙基-2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(92mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.92(m，1H)，7.70(m，1/2H，rotamer)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.54-7.52(m，1/2H，rotamer)，7.41-7.32(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.20-7.13(m，2H)，7.11-7.02(m，1H)，4.90-4.59(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.42-3.20(m，5H)，3.18-2.96(m，2H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.42-2.35(m，3H)，2.26-2.23(m，1H)，1.99-1.76(m，9H)，1.68-1.62(m，2H)，0.89-0.82(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值676.3133，實測值676.3154。
實施例494製備2，4-二氟-N-異丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(105mg，0.4mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(177mg，0.35mmol)和異丙胺(40μL，0.45mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-N-異丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(100mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.93(m，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.25(m，5H)，7.20-7.14(m，2H)，7.12-7.01(m，1H)，4.80-4.65(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.55-3.49(m.1H)，3.40-3.18(m，5H)，2.58(s，3/2H，rotamer)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.40(br，3H)，2.24-2.23(m，1H)，1.96-1.73(m，10H)，1.67-1.65(m，2H)，1.21-1.16(m，3H)，1.10-1.04(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值690.3289，實測值690.3276。
實施例495製備N-環丙基-2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(105mg，0.4mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(150mg，0.30mmol)和環丙胺(32μl，0.45mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(110mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.97(m，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.20-7.04(m，2H)，5.43(s，1/2H，rotamer)，5.31(s，1/2H，rotamer)，4.65-4.59(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.39-3.20(m.5H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.42-2.24(m，4H)，1.99-1.77(m，11H)，1.65-1.60(m，2H)，0.80-0.76(m，1H)，0.75-0.55(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值688.3133，實測值688.3135。
實施例496製備2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(52mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(76mg，0.15mmol)和丙胺(16.5μL，0.2mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(34.6mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.01-7.91(m，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.28(m，4H)，7.19-7.01(m，3H)，4.96(t，J＝5.8Hz，1/2H，rotamer)，4.87(t，J＝6.2Hz，1/2H，rotamer)，4.65-4.58(m，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.40-3.23(m，5H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.39-2.37(m，3H)，2.25-2.22(m，1H)，1.97-1.76(m，10H)，1.65-1.63(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)，0.92-0.85(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值690.3289，實測值690.3301。
實施例497製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(24mg，0.1mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(10mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.92(m，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.08-6.95(m，4H)，5.35(br，2H)，4.64-4.60(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.48-3.20(m，5H)，2.56(s，3H)，2.46-2.17(m，4H)，1.99-1.64(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+計算值666.2725，實測值666.2746。
實施例498製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(52mg，0.2mmol)，甲胺(120μL，2.0M THF溶液)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(14mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.94(q，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(q，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，4.99-4.86(兩組多重峰，1H，rotamers)，4.63-4.61(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.25-3.18(m，3H)，2.73(d，J＝5.0Hz，3/2H，rotamer)，2.70(d，J＝4.9Hz，3/2H，rotamer)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.43-2.28(m，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.94-1.77(m，10H)，1.66-1.63(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值680.2882，實測值680.2881。
實施例499製備N-乙基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(52mg，0.2mmol)，乙胺(120μL，2.0M THF溶液)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(16mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(q，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(q，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，4.93-4.84(兩組多重峰，1H，rotamers)，4.64(br，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.26-3.25(m，3H)，3.22-2.95(m，2H)，2.58(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.43-2.30(m，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.95-1.78(m，10H)，1.66-1.64(m，2H)，1.16-1.10(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值694.3039，實測值694.3051。
實施例500製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(52mg，0.2mmol)、丙胺(18μL，0.22mmol)和1-(1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(42mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.91(m，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.16-7.14(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，6.96-6.95(m，2H)，5.05-4.97(兩組多重峰，1H，rotamers)，4.63-4.57(m，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.25-3.21(m，4H)，3.04-2.90(m，2H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.39-2.34(m，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.97-1.80(m，10H)，1.65-1.63(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)，0.90-0.85(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值708.3195，實測值708.3189。
實施例501製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(52mg，0.2mmol)、異丙胺(19μL，0.22mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基苯磺醯胺(40mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(q，J＝7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(q，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，4.91(d，J＝7.7Hz，1/2H，rotamer)，4.86(d，J＝7.7Hz，1/2H，rotamers)，4.62-4.59(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.24-3.19(m，3H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.42-2.29(m，3H)，2.17-2.14(m，1H)，1.96-1.77(m，10H)，1.66-1.65(m，2H)，1.18(dd，J＝15，6.6Hz，3H，rotamer)，1.06(dd，J＝15，6.6Hz，3H，rotamer).
HRMS m/z(M+H)+計算值708.3195，實測值708.3201。
實施例502製備N-環丙基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(52mg，0.2mmol)、環丙胺(14μL，0.2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(40mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.98-7.96(m，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，5.55(s，1/2H，rotamer)，5.49(s，1/2H，rotamer)，4.64-4.58(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.25-3.19(m，3H)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.41-2.14(m，5H)，2.03-1.77(m，10H0，1.64(J＝7.9Hz，2H)，0.78-0.73(m，1H)，0.66-0.54(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值706.3038，實測值706.3044。
實施例503製備3-氟-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-(氨基磺醯基)-2-氟苯甲酸(22mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-氟-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(41mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.29-7.23(m，5H)，7.18-7.12(m，2H)，6.18(br，2H)，4.61(t，J＝9Hz，H)，4.21-4.18(m，1H)，3.36-3.18(m，5H)，2.49(s，3H)，2.39-2.19(m，4H)，1.96-1.81(m，10H)，1.62(d，J＝7.9Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值630.2914，實測值630.2907。
實施例504製備3-氯-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-(氨基磺醯基)-2-氯苯甲酸(24mg，0.1mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-氯-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(27mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.95(s，1/2H，rotamer)，7.91(s，1/2H，rotamer)，7.81-7.76(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.30-7.23(m，5H)，7.19-7.09(m，2H)，6.05(br，2H)，4.62(br，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.48-3.07(m，5H)，2.50(s，3/2H，rotamer)，2.49(s，3/2H，rotamer)，2.37-2.08(m，4H)，1.94-1.71(m，10H)，1.62(d，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值646.2619，實測值646.2626。
實施例505製備3，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用5-(氨基磺醯基)-2，3-二氟苯甲酸(0.15mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得3，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(26mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.65(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.29-7.25(m 4H)，7.20-7.13(m，2H)，4.84(br，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.65-3.20(m，6H)，2.57(s，3H)，2.53-2.48(m，2H)，2.30-2.11(m，3H)，1.97-1.71(m，11H).
HRMS m/z(M+H)+計算值648.2820，實測值648.2828。
實施例506製備3，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用5-(氨基磺醯基)-2，3-二氟苯甲酸(0.15mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得3，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(20mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.62(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz)，7.00-6.95(m，2H)，5.86(br，2H)，4.66-4.61(m，1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.51(br，1H)，3.29(br，4H)，2.54(s，3H)，2.49-2.13(m，5H)，1.95-1.83(m，9H)，1.67-1.65(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值666.2726，實測值666.2719。
實施例507製備2，3-二氟-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-4，5-二氟苯甲酸(52mg，0.2mmol)、甲胺(110μL，2.0M THF溶液)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，3-二氟-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(31mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.64(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m 4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.26(br，1H)，4.66-4.6-(m，1H)，4.17(br，1H)，3.51(br，1H)，3.27(br，4H)，2.75(d，J＝2.3Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.42-2.34(m，3H)，2.20(br，1H)，2.01-1.75(m，10H)，1.63(d，J＝7.90Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值662.2976，實測值672.2985。
實施例508製備2，3-二氟-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-4，5-二氟苯甲酸(52mg，0.2mmol)、異丙胺(19μL，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，3-二氟-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(25mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.65(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m 4H)，7.19-7.12(m，2H)，4.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.18(br，1H)，3.61-3.51(m，2H)，3.26(br，4H)，2.57(s，3H)，2.43-2.35(m，3H)，2.201-2.19(m，1H)，1.94-1.85(m，10H)，1.63(d，J＝7.90Hz，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值690.3289，實測值690.3309。
實施例509製備N-環丙基-2，3-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-4，5-二氟苯甲酸(52mg，0.2mmol)、異丙胺(15μl，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-2，3-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(29mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.71(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m 4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.61(s，1H)，4.67-4.57(m，1H)，4.18(br，1H)，3.51(br，1H)，3.27(br，4H)，2.57(s，3H)，2.42-2.28(m，4H)，2.221-2.20(m，1H)，1.94-1.76(m，10H)，1.65-1.60(m，2H)，0.71-0.61(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值688.3133，實測值688.3123。
實施例510製備N-環戊基-2，3-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-4，5-二氟苯甲酸(52mg，0.2mmol)、異戊胺(22uL，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環戊基-2，3-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(29mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.65(m，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m 4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.01(d，J＝7.3Hz，1H)，4.68-4.64(m，1H)，4.18(br，1H)，3.69-3.64(m，1H)，3.51(br，1H)，3.29(br，4H)，2.57(s，3H)，2.44-2.36(m，3H)，2.20-2.18(m，1H)，1.97-1.70(m，12H)，1.69-1.60(m，4H)，1.57-1.47(m，2H)，1.45-1.24(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值716.3446，實測值716.3456。
實施例511製備4-氟-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用6-氟-2-(甲基氨基)-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸(205mg，0.8mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體4-氟-N-甲基-2-(甲基氨基)-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(20mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.74(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.30-7.21(m 4H)，7.19-7.04(m，3H)，6.95-6.40(m，1H)，6.29-6.18(m，1H)，5.07-4.93(m，1H)，4.64(br，1H)，4.37-4.08(m，1H)，3.57-3.34(m，1H)，3.39-3.12(m，4H)，3.00(d，J＝5.4Hz，3/2H，rotamer)，2.75(d，J＝5.2Hz，3/2H，rotamer)，2.58-2.56(m，3H)，2.41-2.07(m，4H)，1.93-1.68(m，12H)，1.63-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值673.3336，實測值673.3345。
實施例512製備2，4-二氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-2，6-二氯苯甲酸(51mg，0.15mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(36mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63-7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，3H)，7.29-7.26(m，4H)，7.18-7.08(m，2H)，5.96(br，2H)，4.63(br，1H)，4.29-4.24(m，1H)，3.40-3.12(m，5H)，2.53(s，3H)，2.48-2.36(m，3H)，2.24-2.21(m，1H)，1.99-1.84(m，9H)，1.64-1.61(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值680.2229，實測值680.2228。
實施例513製備2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-2，6-二氯苯甲酸(51mg，0.15mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-(3-氟苯基)哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(30mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.99(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.08-7.06(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，5.79(br，2H)，4.65-4.55(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.43-3.12(m，5H)，2.54(s，3H)，2.41-2.37(m，4H)，2.19-2.16(m，1H)，1.94-1.83(m，9H)，1.66-1.65(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值698.2135，實測值698.2141。
實施例514製備2，4-二氯-N-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.20mmol)、甲胺(120μL，2.0M THF溶液)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-甲基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1基)羰基]苯磺醯胺(33mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.31-5.13(m，1H)，4.64(br，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.43-3.12(m，5H)，2.68-2.63(m，3H)，2.57-2.55(m，3H)，2.39-2.34(m，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.99-1.82(m，10H)，1.63-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值694.2385，實測值694.2391。
實施例515製備2，4-二氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.20mmol)、丙胺(20μL，0.24mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(19mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，1H)，7.65(d，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.29-7.21(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.29-4.98(m，1H)，4.63(br，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.42-3.12(m，5H)，3.04-2.88(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.58-2.56(m，3H)，2.40-2.37(m，3H)，2.26-2.19(m，1H)，1.93-1.63(m，14H)，1.57-1.51(m，2H)，0.92-0.85(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值722.2698，實測值722.2686。
實施例516製備2，4-二氯-N-異丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.20mmol)、異丙胺(20.5μL，0.24mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-異丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(20mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.05(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.20-7.12(m，2H)，4.95-4.83(m，1H)，4.64-4.62(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.49-3.34(m，2H)，3.27-3.24(m，3H)，3.19-3.14(m，1H)，2.57-2.56(m，3H)，2.40-2.37(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.96-1.82(m，10H)，1.64-1.62(m，2H)，1.21-1.02(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值722.2698，實測值722.2702。
實施例517製備2，4-二氯-N-環丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.20mmol)、環丙胺(17μL，0.24mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-環丙基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(35mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.09(m，1H)，7.66-7.65(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.67-5.54(m，1H)，4.64(br，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.43-3.12(m，5H)，2.58-2.56(m，3H)，2.40-2.37(m，3H)，2.26-2.19(m，2H)，2.04-1.82(m，10H)，1.64-1.63(m，2H)，0.85-0.76(m，1H)，0.67-0.54(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值720.2542，實測值720.2558。
實施例518製備2，4-二氯-N-環戊基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.20mmol)、環戊胺(20μL，0.24mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-環戊基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(28mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.06(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.29-7.25(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.09-4.96(m，1H)，4.62(br，1H)，4.31-4.28(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.42-3.11(m，5H)，2.58-2.53(m，3H)，2.40-2.37(m，4H)，2.25-2.18(m，1H)，1.99-1.75(m，11H)，1.73-1.49(m，8H).
HRMS m/z(M+H)+計算值748.2855，實測值748.2863。
實施例519製備2-氯-N-甲氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(21mg，0.20mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-N-甲氧基-5-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(17mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(br，1，H)，7.67-7.57(m，3H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，7.19-7.09(m，2H)，4.67(br，1H)，4.21-4.19(m，1H)，3.77(s，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.35-3.28(m，4H)，2.57(s，3H)，2.39(br，3H)，2.20-2.17(m，1H)，1.95-1.77(m，10H)，1.66-1.64(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值676.2724，實測值676.2727。
實施例520製備2-氯-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(21mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺(10mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(br，1，H)，7.71-7.59(m，3H)，7.38(q，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，4.67(br，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.78(s，3H)，3.59(br，1H)，3.54-3.31(br，4H)，2.59(s，3H)，2.44(br，2H)，2.28(br，2H)，2.11(br，2H)，1.97-1.65(m，10H).
HRMS m/z(M+H)+計算值694.2630，實測值694.2630。
實施例521製備2-氯-N-乙氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(29mg，0.20mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-N-乙氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(6mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.80(s，1H)，7.67-7.59(m，3H)，7.41-7.38(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.20-7.12(m，2H)，4.69(br，1H)，4.21(br，1H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.51(br，1H)，3.29(br，4H)，2.58(s，3H)，2.42-2.39(m，3H)，2.16(br，1H)，1.94(br，7H)，1.69(br，5H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值690.2881，實測值690.2878。
實施例522製備2-氯-N-乙氧基-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用4-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(29mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2-氯-N-乙氧基-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(12mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(br，1，H)，7.67-7.59(m，3H)，7.37(q，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，4.81(br，1H)，4.17(br，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(br，1H)，3.39-3.31(br，4H)，2.59(s，3H)，2.43(br，2H)，2.29(br，1H)，2.10(br，2H)，1.97-1.93(m，8H)，1.71(br，4H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值708.2787，實測值708.2797。
實施例523製備4-氯-N-甲氧基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(21mg，0.20mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體4-氯-N-甲氧基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.85(m，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，4H)，7.20-7.12(m，3H)，4.70(br，1H)，4.30-4.22(m，1H)，3.80(d，J＝7.1Hz，3H)，3.42-3.09(m，7H)，2.56(s，3H)，2.43-2.08(m，4H)，1.95-1.90(m，8H)，1.89-1.75(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值676.2724，實測值676.2722。
實施例524製備4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺用2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(29mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺(3.9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.10-7.05(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.68-4.63(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.80(d，J＝4Hz，3H)，3.43-3.20(m，5H)，3.18-3.09(m，1H)，2.56(s，3H)，2.43-2.30(m，4H)，2.16-2.13(m，1H)，1.96-1.89(m，10H).
HRMS m/z(M+H)+計算值694.2630，實測值694.2625。
實施例525製備4-氯-N-乙氧基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(50mg，0.2mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(29mg，0.20mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(51mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體4-氯-N-乙氧基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(3.1mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.84(m，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.30-7.26(m，5H)，7.19-7.14(m，3H)，4.65(br，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.33-3.25(m，5H)，2.55(s，3H)，2.38(br，3H)，2.11-2.08(m，1H)，1.99-1.89(m，9H)，1.87-1.64(m，2H)，1.22-1.15(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值690.2881，實測值690.2880。
實施例526製備3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺用3-(氨基磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(23mg，0.1mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺(25mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(q，J＝7.9HZ，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.05(d，J＝7.9HZ，1H)，6.99-6.95(m，2H)，5.20(br，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.23(br，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.60(s，3/2H，rotamer)，2.53(s，3H)，2.41(s，3/2H，rotamer)，2.37(s，3/2H，rotamer)，2.33-2.29(m，2H)，2.19(s，3/2H，rotamer)，2.11-2.08(m，1H)，1.94-1.82(m，10H)，1.74-1.62(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值658.3227，實測值658.3223。
實施例527製備3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N，2，4-三甲基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)、甲胺(120μL，2.0M THF溶液)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N，2，4-三甲基苯磺醯胺(10mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.88(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(q，J＝7.7HZ，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，7.05(d，J＝7.9HZ，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.63-4.52(m，2H)，4.33-4.29(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.25(br，3H)，3.05(q，J＝10.6Hz，1H)，2.64-2.55(m，8H)，2.42-4.21(m，7H)，2.08(br，1H)，1.95-1.88(m，6H)，1.84-1.63(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值672.3384，實測值672.3400。
實施例528製備N-乙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)、乙胺(120μL，2.0M THF溶液)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺(9.2mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.36(q，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.06(d，J＝7.9HZ，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.63-4.59(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.40-3.34(m，1H)，3.25-3.21(m，3H)，3.11-3.05(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.62(s，3H)，2.57(s，3H)，2.55-2.30(m，3H)，2.20(s，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.95-1.88(m，6H)，1.84-1.63(m，6H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值686.3540，實測值686.3522。
實施例529製備3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基-N-丙基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)、丙胺(18μL，0.22mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基-N-丙基苯磺醯胺(8mg，12％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.91-7.88(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(q，J＝7.6HZ，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.06(d，J＝7.3HZ，1H)，6.99-6.96(m，2H)，4.63-4.59(m，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.33-4.24(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.25-3.21(m，3H)，3.09-2.88(m，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.62-2.58(m，6H)，2.42-2.20(m，6H)，2.08-2.06(m，1H)，1.95-1.88(m，6H)，1.84-1.63(m，6H)，1.53-1.46(m，2H)，0.90-0.84(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值700.3697，實測值700.3696。
實施例530製備3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基-2，4-二甲基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)、異丙胺(19μL，0.22mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基-2，4-二甲基苯磺醯胺(8mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.92(m，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.36(q，J＝7.7HZ，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，7.06(d，J＝7.9HZ，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.64-4.60(m，1H)，4.34-4.24(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，3.25-3.20(m，3H)，3.06-2.95(m，1H)，2.61(s，3H)，2.58(s，3H)，2.44-2.30(m，3H)，2.20(s，3H)，2.08-2.06(m，1H)，1.95-1.86(m，6H)，1.85-1.64(m，6H)，1.19-1.15(m，3H)，1.05-1.01(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值700.3697，實測值700.3711。
實施例531製備N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺
用3-(氯磺醯基)-2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.2mmol)、環丙胺(15μL，0.22mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺(12mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.21-7.13(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，5.29-5.14(m，1H)，4.61(br，1H)，4.32-4.29(m，1H)，3.60-3.37(m，2H)，3.24-3.20(m，3H)，3.06-3.01(m，2H)，2.60-2.57(m，6H)，2.40-2.30(m，3H)，2.21(s，3H)，2.08-2.06(m，1H)，1.94-1.81(m，9H)，1.69-1.63(m，3H)，0.60-0.53(m，4H).
HRMS m/z(M+H)+計算值698.3540，實測值698.3567。
實施例532製備N-環戊基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺用3-[(環戊基氨基)磺醯基]-2，6-二甲基苯甲酸(30mg，0.1mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(52mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-環戊基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2，4-二甲基苯磺醯胺(24mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.91(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.36(q.J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.07-7.05(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.31-4.28(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.24(br，3H)，3.08-3.00(m，1H)，2.61(s，3/2H，rotamer)，2.57(s，3/2H，rotamer)，2.56(s，3/2H，rotamer)，2.41(s，3/2H，rotamer)，2.39(s，3/2H，rotamer)，2.36-2.34(m，3H)，2.20(s，3/2H，rotamer)，2.08(br，1H)，1.95-1.76(m，10H)，1.69-1.56(m，5H)，1.52-1.45(m，3H)，1.32-1.27(m，1H).
HRMS m/z(M+H)+計算值726.3853，實測值726.3824。
實施例533製備4-羥基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用5-(氨基磺醯基)-2-羥基苯甲酸(43mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.2mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4-羥基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(20mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.38(br，5H)，7.22-7.10(m，5H)，6.96(d，8.6Hz，1H)，4.48(br，1H)，3.90(br，1H)，3.24(br，1H)，3.09-3.03(m，4H)，2.47-2.45(m，6H)，2.09(br，5H)，1.81(br，6H)，1.57(br，1H).
HRMS m/z(M+H)+計算值628.2958，實測值628.2958。
實施例534製備6-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物用3-氧代-2，3-二氫-1，2-苯並異噻唑-6-甲酸1，1-二氧化物(46mg，0.2mmol)、2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.2mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)，按照實施例5的方法獲得固體6-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(78mg，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63-7.61(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.44-7.33(m，5H)，7.25-7.20(m，1H)，7.15-7.07(m，3，H)，4.69-4.63(m，1H)，3.93(br，1H)，3.47(br，3H)，3.39-3.30(m，1H)，2.48(s，3H)，2.43-2.38(m，4H)，2.27-2.20(m，4H)，1.97-1.78(m，7H)，1.78-1.66(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值638.2801，實測值638.2796。
通過EDCI偶合反應合成醯胺-方法P
通過HATU介導的偶合反應合成醯胺-方法A 用酸酐合成醯胺-方法B 通過N-羧基鄰氨基苯甲酸酐開環合成醯胺-方法U 下表包括由上述方法製備的本發明化合物。

注釋1.化合物根據WO 00/66558(Schering Corporation，2000)合成。
2.化合物按照實施例572描述的方法合成。
3.化合物按照M.H.Chen等，Org.Prep.Proced.Int.，2000，v32，pp.381-384描述的文獻方法合成。
4.化合物按照J.Heterocycl.Chem.26(5)，1461-8(1989)描述的文獻方法合成。
5.化合物按照J.Chem.Res.Synop.12，400-1(1984)描述的文獻方法合成。
6.化合物按照Chem.Ber.，109(1)，268-73(1976)描述的文獻方法合成。
7.化合物按照EP0016565A1，1980描述的方法合成。
8.化合物按照實施例572描述的方法合成。
9.化合物按照J.Org.Chem.，41(6)，1041-51(1976)描述的文獻方法合成。
10.化合物按照J.Med.Chem.，33(2)，781-9(1990)描述的文獻方法合成。
11.化合物按照Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，9(18)，2679-2684(1999)描述的文獻方法合成。
實施例571 1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環己烷甲酸乙酯通過EDCI-HOBt醯化方法P合成。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.43-7.12(m，8H)，4.61(m，1H)，4.22-4.09(m，2H)，3.65(m，1H)，3.33-3.05(m，4H)，2.88(m，1H)，2.58(s，3H)，2.46-2.11(m，4H)，2.05(s，1H)，2.00-1.83(m，12H)，1.63-1.52(m，6H)，1.50-1.37(m，2H)，1.07-1.32(m，4H).
HRMS C38H50N4O3m/z 611.3961(M+H)計算值，611.3973(M+H)實測值。
實施例572 將實施例628的標題化合物用NaOH處理，製備2，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.43-7.12(m，8H)，4.68(m，1H)，4.07(m，1H)，3.69(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.70-2.58(m，3H)，2.20(m，2H)，2.05-1.73(m，7H)，1.50-1.07(m，12H)，1.02-0.74(m，3H).
HRMS C33H42N4O3m/z 543.3335(M+H)計算值543.3337(M+H)實測值。
實施例573 將實施例573的標題化合物用NaOH處理，製備1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丙烷甲酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.40-7.10(m，8H)，4.62(m，1H)，4.14(m，1H)，3.25(m，2H)，3.08(m，2H)，2.58(s，3H)，2.43-2.19(m，3H)，2.05-1.78(m，8H)，1.27(s，6H)0.92-0.78(m，2H).
HRMS C33H40N4O3m/z 541.3179(M+H)計算值541.3163(M+H)實測值。
實施例5742-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.41(s，1H)，7.67(d，1H)，7.45-7.09(m，8H)，4.61(m，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，1H)，3.42-3.19(m，4H)，2.62(s，3H)，2.57(s，3H)，2.40-2.19(m，4H)，2.00-1.79(m，10H)，1.63(m，2H).ES-LCMS m/z 548(M+H).
實施例5752-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，7.68(d，1H)，7.45-7.10(m，11H)，4.61(m，1H)，4.24(m，1H)，3.53(m，1H)，3.30-3.18(m，4H)，2.58(s，3H)，2.40-2.29(m，3H)，2.01-1.80(m，9H)，1.65(m，4H).ES-LCMS m/z 549(M+H).
實施例5761-[(1R，5S)(2-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.45-7.10(m，8H)，6.36(s，1H)，4.63(m，1H)，4.30-4.10(m，2H)，3.79(s，3H)，3.62(m，1H)，3.40-3.21(m，3H)，2.57(s，3H)，2.45-2.20(m，7H)，2.02-1.78(m，10H)，1.64-1.57(m，2H).ES-LCMS m/z 550(M+H).
實施例5771-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-氯噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.45-7.01(m，9H)，6.86(d，1H)，4.61(m，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.41(m，2H)，3.25(m，2H)，2.57(s，3H)，2.45-2.25(m，4H)，2.00-1.77(m，10H)，1.61-1.58(m，2H).ES-LCMS m/z 572(M+H).
實施例5785-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-苯並三唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.84(d，1H)，7.69(d，1H)，7.48-7.14(m，10H)，4.64(m，1H)，4.27(m，1H)，3.61(m，1H)，3.49-3.22(m，4H)，2.54(s，3H)，2.45-2.30(m，3H)，2.22(m，1H)，2.05-1.73(m，10H)，1.68-1.57(m，2H).ES-LCMS m/z 573(M+H).
實施例5791-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.55(m，1H)，7.47-7.08(m，10H)，4.61(m，1H)，4.23(m，1H)，3.49-3.17(m，5H)，2.57(s，6H)，2.45-2.29(m，3H)，2.13(m，1H)，2.02-1.78(m，10H)，1.68-1.56(m，2H).ES-LCMS m/z 581(M+H)實施例5806-[(4-[2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噻唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.20(d，1H)，8.03(s，1H)，7.69(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41-7.09(m，8H)，4.61(m，1H)，4.23(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48-3.17(m，4H)，2.55(s，3H)，2.45-2.28(m，3H)，2.25-2.09(m，2H)，2.01-1.78(m，9H)，1.63(d，2H).ES-LCMS m/z 589(M+H).
實施例5816-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙酸甲酯方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.38(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45-7.09(m，8H)，4.61(m，1H)，4.21(m，1H)，3.98(s，3H)，3.64(m，1H)，3.48-3.21(m，4H)，2.57(s，3H)，2.48-2.29(m，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.02-1.79(m，10H)，1.62-1.55(m，2H).ES-LCMS m/z 591(M+H).
實施例5821-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4，5-二氯異噻唑-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.43-7.09(m，8H)，4.65(m，1H)，4.30-4.13(m，1H)，3.60-3.17(m，5H)，2.58(s，3H)，2.46-2.19(m，4H)，2.05-1.81(m，10H)，1.69-1.59(m，2H).ES-LCMS m/z607(M+H).
實施例5831-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.46-7.18(m，8H)，4.61(m，1H)，3.98(m，1H)，3.42-3.19(m，4H)，2.67(s，3H)，2.56(s，3H)，2.41-2.19(m，7H)，2.05-1.75(m，10H)，1.70-1.55(m，2H).ES-LCMSm/z 567(M+H).
實施例5841-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，5-二甲基-3-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.42-7，11(m，8H)，5.91(s，1H)，4.61(m，1H)，4.06(m，1H)，3.76(m，1H)，3.40-3.18(m，4H)，2.57(s，3H)，2.44-2.33(m，4H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00-1.72(m，10H)，1.62-1.53(m，2H).ES-LCMS m/z 550(M+H).
實施例5852-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(噻吩-2-基乙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.43-7.09(m，9H)，7.01-6.83(m，2H)，4.75(m，1H)，4.10-3.97(m，1H)，3.90(s，2H)，3.84(s，1H)，3.75-3.59(m，4H)，2.54(s，3H)，2.52-2.36(m，1H)，2.25-1.57(m，14H).ES-LCMS m/z 552(M+H).
實施例5862-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(3-甲基-2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.43-7.09(m，9H)，6.32(s，1H)，4.63(m，1H)，3.98(m，1H)，3.48-3.20(m，4H)，2.58(s，3H)，2.48-2.20(m，7H)，2.02-1.78(m，10H)，1.70-1.55(m，2H).ES-LCMSm/z 536(M+H).
實施例5871-((1R，5S)-8-{2-[1-(4，5-二甲基-2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.44-7.13(m，8H)，6.73(s，1H)，4.64(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.55-3.21(m，4H)，2.58(s，3H)，2.48-2.21(m，7H)，2.03-1.80(m，13H)，1.7-1.59(m，2H).ES-LCMS m/z 550(M+H).
實施例5881-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.46-7.13(m，8H)，5.95(s，1H)，4.63(m，1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.62-3.48(m，1H)，3.41-3.13(m，4H)，2.58(s，3H)，2.48-2.28(m，3H)，2.26(s，1H)，2.24-2.10(m，1H)，2.00-1.65(m，12H)，1.59(s，10H).ES-LCMS m/z 592(M+H).
實施例5892-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1-氧化異煙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(d，2H)，8.18(d，1H)，7.42-7.12(m，10H)，4.63(m，1H)，3.39-3.20(m，4H)，2.58(s，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.97-1.77(m，10H)，1.68-1.49(m，5H).ES-LCMS m/z549(M+H).
實施例5902-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.45-7.06(m，9H)，6.69(m，1H)，4.64(m，1H)，4.19-4.00(m，2H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.58(s，3H)，2.51(s，3H)，2.48-2.23(m，4H)，2.04-1.81(m，10H)，1.70-1.60(m，2H).ES-LCMS m/z 552(M+H).
實施例5911-((1R，5S)-8-{2-[1-(5-溴-2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.47-7.13(m，8H)，6.96(d，1H)，6.43(d，1H)，4.66(m，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.52-3.22(m，4H)，2.59(s，3H)，2.49-2.24(m，4H)，2.04-1.81(m，10H)，1.70-1.60(m，2H).ES-LCMS m/z600(M+H).
實施例5921-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-溴噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.48-7.13(m，9H)，7.07-6.95(m，1H)，4.64(m，1H)，4.10-3.94(m，2H)，3.53-3.21(m，4H)，2.58(s，3H)，2.46-2.25(m，4H)，2.04-1.79(m，10H)，1.71-1.57(m，2H).ES-LCMS m/z 616(M+H).
實施例5932-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-1-{4-[(三氟甲基)硫基]苯甲醯基}哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.62(m，3H)，7.50-7.11(m，11H)，4.63(m，1H)，4.25-4.13(m，1H)，3.60-3.17(m，4H)，2.57(s，1H)，2.44-2.29(m，3H)，2.20-2.08(m，1H)，2.02-1.70(m，10H)，1.62-1.57(m，2H).ES-LCMS m/z 632(M+H).
實施例5942-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基)乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.65(m，2H)，7.51-7.14(m，12H)，4.59(m，1H)，4.18(m，1H)，3.38-3.17(m，4H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.44-2.17(m，4H)，2.01-1.54(m，12H)，ES-LCMS m/z613(M+H).
實施例5951-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，6-二氯吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.60(m，2H)，7.54-7.05(m，9H)，4.61(m，1H)，4.23(m，1H)，3.45-3.02(m，5H)，2.56(s，3H)，2.47-2.09(m，4H)，2.00-1.75(m，8H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28-1.20(m，2H).ES-LCMS m/z 601(M+H).
實施例596N-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}硫脲方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.67(d，1H)，7.45-7.06(m，10H)，6.35(s，1H)，4.61(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，3.71-3.51(m，1H)，3.48-3.16(m，4H)，2.56(s，3H)，2.46-2.13(m，4H)，2.04-1.55(m，13H)，1.27(s，2H).ES-LCMS m/z 606(M+H).
實施例5973-氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.63(m，2H)，7.42-7.09(m，10H)，4.62(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.94(s，3H)，3.62-3.19(m，5H)，2.57(s，3H)，2.46-2.12(m，4H)，2.00-1.75(m，10H)，1.73-1.55(m，2H).ES-LCMS m/z 608(M+H).
實施例5981-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，4-二甲基吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44-7.23(m，8H)，7.05-6.93(m，1H)，4.61(m，1H)，4.36-4.25(m，1H)，3.50-3.03(m，7H)，2.56(m，4H)，2.37(m，4H)，2.15(s，3H)，1.97-1.54(m，12H).ES-LCMS m/z 561(M+H).
實施例5992，5-二甲基-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.60(m，2H)，7.50-7.08(m，9H)，4.62(m，1H)，4.30-4.11(m，1H)，3.91(s，2H)，3.42-3.08(m，6H)，2.94(s，3H)，2.81(s，3H)，2.57(s，3H)，2.40-2.14(m，4H)，2.05-1.75(m，10H)，2.20-1.57(m，2H).ES-LCMS m/z 618(M+H).
實施例6001-((1R，5S)-8-{2-[1-(3，5-二氯-1-氧化異煙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23-8.10(m，1H)，7.70-7.61(m，1H)，7.45-7.08(m，9H)，4.61(m，1H)，4.35-4.24(m，1H)，2.58(s，3H)，2.48-2.22(m，4H)，2.04-1.77(m，10H)，1.70-1.57(m，2H).ES-LCMSm/z 617(M+H).
實施例601N-{2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.90-7.75(m，2H)，7.71-7.41(m，10H)，7.36-7.24(m，1H)，5.31(m，1H)，4.25-4.04(m，3H)，3.62-3.53(m，1H)，3.51-3.26(m，8H)，3.04-2.90(m，1H)，2.84(s，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.52-2.13(m，10H)，2.10-1.82(m，2H).ES-LCMS m/z625(M+H).
實施例6024-氯-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺方法B(酸酐)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.81-7.73(m，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31(m，1H)，7.20-7.03(m，2H)，6.79(d，1H)，5.27(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，3.30(m，6H)，2.97-2.86(m，2H)，2.82(s，3H)，2.77-2.70(m，2H)，2.45-2.11(m，10H)，1.95-1.83(m，2H).ES-LCMS m/z 581(M+H).
實施例6034-溴-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺方法B(酸酐)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ8.08-7.93(m，2H)，7.85-7.72(m，2H)，7.64-7.55(m，2H)，7.50-7.42(m，4H)，7.34-7.27(m，1H)，6.80(d，1H)，5.31(m，1H)，4.14-4.00(m，1H)，3.38-3.27(m，6H)，2.98-2.87(m，2H)，2.86(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.44-2.14(m，10H)，2.00-1.85(m，2H).ES-LCMS m/z 625(M+H).
實施例6041-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-乙基-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。按照J.Chem.Res.Synop.，12，400-1(1984)描述的方法合成酸前體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.54(m，4H)，7.50-7.13(m，10H)，4.64(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.28-4.15(m，1H)，3.82-3.65(m，1H)，3.48-3.22(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.46-2.30(m，4H)，2.04-1.78(m，13H)，1.68-1.57(m，2H)，1.18-1.05(m，3H).ES-LCMS m/z 627(M+H).
實施例6054-({5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}氧基)苯酚方法A(HATU)。按照J.Chem.Res.Synop.，12，400-1(1984)描述的方法合成酸前體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.58-7.11(m，10H)，6.92-6.88(m，1H)，6.75-6.69(m，1H)，4.76(m，1H)，4.20-3.95(m，2H)，3.52-3.21(m，4H)，2.52-2.29(m，6H)，2.19-1.55(m，12H)，1.25(s，2H).ES-LCMS m/z 631(M+H).
實施例6062-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。按照J.Org.Chem.41(6)，1041-51(1976)描述的方法合成酸前體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.62(m，2H)，7.46-7.11(m，8H)，4.67-4.53(m，1H)，4.16(s，3H)，3.85-3.71(m，1H)，3.46-3.18(m，H)，2.45-2.22(m，4H)，1.98-1.58(m，16H).ES-LCMS m/z 537(M+H).
實施例607(1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷方法A(HATU)。胺部分按照WO01109106A2，Pfizer Corp.描述的方法合成。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.20(m，5H)，4.53(m，1H)，3.96-3.88(m，2H)，3.35-2.89(m，8H)，2.44(s，3H)，2.22-2.15(m，2H)，2.01-1.71(m，8H)，1.59-1.49(m，4H)，1.36(d，5H)，1.29(s，9H).ES-LCMS m/z 505(M+H).
實施例6082-溴-N-乙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.15(m，9H)，5.19(m，1H)，4.63(m，1H)，4.24(m，1H)，3.57-3.49(m，1H)，3.38-3.19(m，4H)，3.04-2.95(m，2H)，2.58(s，3H)，2.44-2.33(m，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.95-1.75(m，10H)，1.61(m，2H)，1.12(m，3H).ES-LCMS m/z 717(M+H).
實施例6092-溴-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.48-7.15(m，9H)，5.22(m，1H)，4.62(m，1H)，4.26(m，1H)，3.49(m，2H)，3.35-3.25(m，4H)，2.92-2.85(m，2H)，2.58(s，3H)，2.44-2.33(m，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.95-1.75(m，10H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)，0.89(m，3H).ES-LCMS m/z 731(M+H).
實施例6102-溴-N-環丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.79(d，1H)，7.68(d，1H)，7.51-7.16(m，9H)，5.68(m，1H)，4.66(m，1H)，4.20(m，1H)，4.26(m，1H)，3.54-3.27(m，5H)，2.58(s，3H)，2.41-2.36(m，3H)，2.17(m，2H)，1.95-1.75(m，10H)，1.64(m，2H)，0.68(m，4H).ES-LCMS m/z 729(M+H).
實施例6112-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.70-7.48(m，5H)，7.43-7.11(m，8H)，4.58(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.22(m，4H)，3.01(m，1H)，2.40-2.23(m，3H)，1.96-1.60(m，15H)，1.26(m，2H).ES-LCMS m/z 599(M+H).
實施例6122-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(1H-1，2，3-三唑-5-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40-7.15(m，8H)，4.67(m，1H)，4.40(m，1H)，4.19(m，1H)，3.72(m，1H)，3.44-3.26(m，1H)，2.49-2.21(m，8H)，2.01-1.85(m，10H)，1.66(m，2H)，1.26(s，1H).ES-LCMS m/z 523(M+H).
實施例6132-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(3-苯基環氧乙烷-2-基)羰基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.38-7.16(m，13H)，4.59(m，1H)，4.08(m，1H)，3.62(m，1H)，3.24(m，2H)，2.59(s，3H)，2.55(m，1H)，2.34(m，2H)，1.93-1.82(m，5H)，1.70-1.52(m，10H)，1.25(s，2H).ES-LCMS m/z 574(M+H).
實施例614N-乙基-2，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.60-7.37(m，7H)，7.22(m，3H)，6.59(d，1H)，4.79(m，1H)，3.63(m，1H)，3.44(m，2H)，3.24(m，2H)，2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，2.50-2.33(m，2H)，2.12-1.90(m，10H)，1.79(m，2H)，1.20(m，3H)，1.07(m，3H).ES-LCMS m/z 675(M+H).
實施例6152-甲氧基-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.90(d，1H)，7.69(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48-7.37(m，5H)，7.32-7.19(m，4H)，4.78(m，1H)，4.03(s，3H)，3.39-3.31(m，4H)，2.55(d，6H)，2.45(m，2H)，2.29(m，2H)，2.11-1.82(m，10H)，1.73(m，2H)，1.30(s，3H).ES-LCMS m/z 655(M+H).
實施例616N-乙基-2-甲氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.91(s，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.48-7.36(m，5H)，7.32-7.19(m，4H)，4.76(m，1H)，4.03(s，3H)，3.39-3.31(m，4H)，2.94(m，2H)，2.55(s，3H)，2.48-2.39(m，4H)，2.09-1.88(m，10H)，1.71(m，2H)，1.30(s，3H)，1.05(m，3H).ES-LCMSm/z 669(M+H).
實施例617N-異丙基-2-甲氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.92(d，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，7.43-7.36(m，5H)，7.32-7.13(m，4H)，4.75(m，1H)，4.12(m，1H)，4.03(s，3H)，3.66(m，1H)，3.40-3.31(m，6H)，2.54(s，3H)，2.48-2.36(m，4H)，2.04-1.90(m，10H)，1.70(m，2H)，1.06(d，6H).ES-LCMSm/z 683(M+H).
實施例618N-環丙基-2-甲氧基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.95(m，1H)，7.73(m，1H)，7.52(m，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.30-7.15(m，4H)，4.76(m，1H)，4.17(m，1H)，4.03(s，3H)，3.69(m，1H)，3.40-3.31(m，6H)，2.54(s，3H)，2.48-2.36(m，4H)，2.21-1.90(m，10H)，1.71(m，2H)，0.55(m，4H).ES-LCMSm/z 681(M+H).
實施例6192-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺方法A(HATU)。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.53(m，1H)，7.41(m，5H)，7.27-7.17(m，4H)，6.82(s，1H)，6.62(d，1H)，4.74(m，1H)，4.70(m，1H)，3.66(m，1H)，3.36-3.24(m，6H)，2.52(s，3H)，2.45-2.40(m，2H)，2.22(m，1H)，2.02-1.83(m，10H)，1.70(m，2H).ES-LCMS m/z 581(M+H).
實施例620N-{2-氯-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺方法A(HATU)。用前體實施例619，按照實施例639描述的相同方法合成中間體4-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.72-7.68(m，2H)，7.53(m，2H)，7.41(m，5H)，7.27-7.17(m，3H)，4.73(m，1H)，4.14(m，1H)，3.53(m，7H)，3.30(m，2H)，2.51(s，3H)，2.45-2.29(m，4H)，2.01-1.89(m，10H)，1.69(m，2H).ES-LCMS m/z659(M+H).
實施例6211-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，6-二甲氧基苯甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用0.21mmol 2，6-二甲氧基苯甲酸(Aldrich)，通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得50mg(40％)產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.42-7.15(m，9H)，6.68-6.47(m，2H)，4.67(m，1H)，4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.47-3.35(m，4H)，3.15-3.04(m，1H)，2.55(s，3H)，2.48-2.25(m，3H)，2.20-2.07(m，1H)，2.03-1.72(m，10H)，1.65(m，2H).
HRMS C37H44N4O3m/z 593.3492(M+H)計算值；593.3478(M+H)實測值。
實施例6221-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，6-二甲基苯甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用0.14mmol 2，6-二甲基苯甲酸(Aldrich)通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得53mg(67％)產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，7.51-6.97(m，11H)，5.51(m，2H)，4.22(m，1H)，4.05-3.88(m，2H)，3.50(m，1H)，3.28(m，1H)，3.09(m，3H)，2.82(s，3H)，2.62(m，1H)，2.30(s，6H)，2.20-2.02(m，10H)，1.88(m，1H)，1.71(m，1H).
HRMS C37H44N4O m/z 561.3593(M+H)計算值，561.3585(M+H)實測值。
實施例6233-氯-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺用0.14mmol 2-氨基-6-氯苯甲酸(Aldrich)，通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得41mg(50％)產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.58-7.25(m，8H)，7.07(m，1H)，6.80-6.55(m，2H)，5.50(m，1H)，4.26(m，5H)，3.99(m，3H)，3.50-3.29(m，2H)，3.25-3.09(m，1H)，2.99(m，2H)，2.83(s，3H)，2.20-2.58(m，2H)，2.42-2.02(m，9H).
HRMS C35H40ClN5O m/z 582.3000(M+H)計算值，582.3002(M+H)實測值。
實施例6241-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4，6-二甲基嘧啶-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸按照WO00/66558，Schering Corporation，2000，67-69頁概述的方法合成。總收率為12％(3步驟)。
用0.16mmol 4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得46mg(51％)產物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.55(m，1H)，7.43(m，5H)，7.20(m，3H)，4.88(s，1H)，4.74(m，1H)，4.27(m，1H)，3.51-3.07(m，5H)，2.54(s，6H)，2.50-2.20(m，7H)，2.05-1.84(m，9H)，1.69(m，2H).
HRMS C35H42N6O m/z 563.3498(M+H)計算值，563.3483(M+H)實測值。
實施例625N-((1R，5S)-8-{2-[1-(3，5-二氯異煙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-[(2Z，4Z)-己-2，4-二烯基]乙脒
用0.16mmol 4，6-二氯異煙酸(TCI America)，通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得53mg(55％)產物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.61(s，1H)，7.54(d，1H)，7.42(m，5H)，7.30-7.1(m，3H)，4.75(m，1H)，4.26(m，1H)，3.48-3.30(m，5H)，3.19(m，1H)，2.54(s，3H)，2.45-2.26(m，4H)，2.10-1.84(m，10H)，1.71(m，2H).
HRMS C34H37Cl2N5O m/z 602.2453(M+H)計算值，602.2476(M+H)實測值。
實施例6263-甲基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺用0.16mmol 2-氨基-6-甲基苯甲酸(Aldrich)，通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得39mg(43％)產物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.42(m，5H)，7.20(m，3H)，7.03(m，1H)，6.70-6.53(m，2H)，4.88(s，3H)，4.74(m，1H)，4.20(m，1H)，3.55-3.26(m，3H)，2.27(m，2H)，2.10-1.84(m，10H)，1.71(m，2H)，1.30(s，1H).
HRMS C36H43N5O m/z 562.3546(M+H)計算值，562.3544(M+H)實測值。
實施例6272-乙基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯製備2-(乙氧基羰基)-2-乙基丁酸將二乙基-丙二酸二乙酯(3.0g，13.89mmol)和氫氧化鉀(0.778g，13.89mmol)的乙醇(50ml)溶液在室溫攪拌18h。蒸除溶劑，將殘餘物溶於水(20ml)，用二氯甲烷(20ml)萃取。丟棄此有機層。然後水層用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合併的有機層用硫酸鎂乾燥後濃縮得到無色油狀物(1.9g，72％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.17(m，2H)，1.89(m，4H)，1.25(m，3H)，0.83(m，6H)。ES-LCMSm/z 188(M+H)。
製備2-乙基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯(實施例627)用0.21mmol 2-(乙氧基羰基)-2-乙基丁酸，通過EDCI-HOBt方法P醯化，獲得115mg(91％)無色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.67(m，2H)，7.40-7.18(m，6H)，4.87(m，1H)，4.75-4.40(m，2H)，4.22(m，3H)，3.41(m，2H)，3.12(m，2H)，2.55(s，3H)，2.45(m，1H)，2.20-1.61(m，16H)，1.44(s，1H)，1.21(m，3H)，0.92-0.70(m，6H).
HRMS C37H50N4O3m/z 599.3961(M+H)計算值，599.3981(M+H)實測值。
實施例6282，2-二甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯用15.96mmol二甲基丙二酸二乙酯製備3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸，得到無色油狀產物(1.8g，70％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ4.17(m，2H)，1.43(s，6H)，1.25(m，3H)。ES-LCMS m/z160(M+H)。
用0.21mmol 3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸通過醯化反應(EDCI-HOBt方法P)製備實施例628的化合物，獲得98mg(82％)無色油狀產物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，4H)，7.17(m，2H)，4.69(m，1H)，4.17(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，1H)，2.58(s，3H)，2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，1.97-1.60(m，12H)，1.50-1.37(m，4H)，1.30-1.18(m，5H)，0.87(m，2H).
HRMS C35H46N4O3m/z 571.3648(M+H)計算值；571.3646(M+H)實測值。
實施例6291-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丙烷甲酸乙酯用16.13mmol 1，1-環丙烷二甲酸二乙酯製備1-(乙氧基羰基)環丙烷甲酸得到無色油狀產物(2.1g，82％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ3.95(m，2H，1.43(s，4H)，0.98(m，3H)。ES-LCMS m/z 158(M+H)。
用0.21mmol 1-(乙氧基羰基)環丙烷甲酸，通過EDCI-HOBt方法P醯化製備實施例629的化合物，獲得82mg(68％)無色油狀產物。
1H NMR(300MHz，CDDl3)δ7.67(m，1H)，7.45-7.10(m，8H)，4.62(m，1H)，4.15(m，2H)，3.69(m，1H)，3.26(m，4H)，2.58(s，3H)，2.44-2.15(m，5H)，1.97-1.76(m，10H)，1.63(m，2H)，1.45(m，3H)，1.35-1.16(m，5H).
HRMS C35H44N4O3m/z 569.3492(M+H)計算值，569.3503(M+H)實測值。
實施例6302-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用2-吡嗪甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)，獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.59(dd，2H)，7.67(m，1H)，7.45-7.10(m，8H)，4.61(m，1H)，4.32-4.05(m，1H)，3.71(m，1H)，3.44-3.21(m，4H)，2.56(s，3H)，2.42-2.22(m，4H)，2.00-1.79(m，10H)，1.63(m，2H).ES-LCMS m/z 534(M+H).
實施例6312-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例631的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.45-7.12(m，8H)，6.68(s，1H)，6.30(d，1H)，6.08(m，1H)，4.62(m，1H)，4.04(m，2H)，3.76(s，3H)，3.44(m，2H)，3.26(m，2H)，2.57(s，3H)，2.44-2.18(m，4H)，2.03-1.78(m，10H)，1.63(m，2H).ES-LCMS m/z 535(M+H).
實施例6322-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用1，2，3-噻二唑-4-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例632的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(m，1H)，7.72-7.51(m，1H)，7.45-7.00(m，8H)，5.25(m，2H)，4.55(m，1H)，4.21(m，2H)，3.68-3.09(m，4H)，2.60-2.20(m，5H)，2.02-1.72(m，10H)，1.53(m，2H).ES-LCMS m/z 540(M+H).
實施例6332-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用2-甲基煙酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例633的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，1H)，7.65(m，1H)，7.45-7.08(m，10H)，4.61(m，1H)，4.28(m，1H)，3.45-3.07(m，5H)，2.65-2.48(m，4H)，2.43-2.30(m，5H)，2.22-2.03(m，2H)，1.97-1.77(m，8H)，1.63(m，2H).ES-LCMS m/z 547(M+H).
實施例6342-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(6-甲基吡啶-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用6-甲基吡啶-2-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例634的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(m，2H)，7.45-7.09(m，10H)，4.62(m，1H)，4.22(m，1H)，3.65(m，1H)，3.50-3.20(m，4H)，2.56(m，6H)，2.36(m，3H)，2.17(m，1H)，2.0-1.80(m，10H)，1.63(m，2H).ES-LCMS m/z 547(M+H).
實施例6351-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2-氟吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-氟煙酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例635的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.84(m，1H)，7.68(m，1H)，7.45-7.20(m，9H)，4.61(m，1H)，4.27(m，1H)，3.45-3.15(m，5H)，2.56(s，3H)，2.35(m，3H)，2.20(m，1H)，1.98-1.73(m，10H)，1.67-1.55(m，2H).ES-LCMS m/z 551(M+H).
實施例6361-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例636的標題化合物。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.50-7.05(m，8H)，4.64(m，1H)，4.30-2.86(m，2H)，3.55(m，1H)，3.40-3.28(m，4H)，2.58(s，3H)，2.37(m，3H)，2.25(m，3H)，2.12-1.78(m，10H)，1.65(m，2H)，1.46(m，2H)，1.33(m，3H).ES-LCMS m/z 642(M+H).
實施例6372-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(噻吩-3-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用噻吩-3-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例637的標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H)，7.54-7.20(m，11H)，4.62(m，1H)，4.15(m，1H)，3.74(m，1H)，3.42-3.20(m，4H)，2.57(s，3H)，2.45-2.12(m，4H)，2.05-1.25(m，10H)，1.64(m，2H).ES-LCMS m/z 538(M+H).
實施例6381-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-溴噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用3-溴噻吩-2-甲酸(0.16mmol)，按照方法A(HATU)合成實施例638的標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.45-7.10(m，9H)，6.97(d，1H)，4.63(m，1H)，4.15(m，1H)，3.63(m，1H)，3.37-3.28(m，4H)，2.57(s，3H)，2.48-2.22(m，4H)，2.05-1.80(m，10H)，1.65(m，2H).ES-LCMS m/z 616(M+H).
實施例639 N-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺按照以下流程合成。
用3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酸(1.64mmol)，按照方法A(HATU)製備3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基氨基甲酸叔丁酯。通過C18反相色譜法提純(用乙腈∶水 10∶90-90∶10)，除去溶劑獲得635mg產物(60％)。ES-LCMS m/z 647(M+H)。
如下獲得3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺將Boc-衍生物偶合產物溶於20ml二氯甲烷，用2ml三氟乙酸在室溫處理2h。除去溶劑獲得定量的產物。ES-LCMS m/z 547(M+H)。
如下合成N-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺將胺前體(60mg，0.11mmol)溶於冷卻至0℃的3ml二氯甲烷，然後加入2eq Hunig鹼和甲磺醯氯(12mg，0.11mmol)，在室溫攪拌過夜。然後將溶液用DCM稀釋，用Na2CO3洗滌，用硫酸鎂乾燥有機層，旋轉蒸發至幹。用C18反相色譜法提純(用乙腈∶水 10∶90-90∶10)。除去溶劑獲得38mg(56％)產物。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.83(m，2H)，7.68-7.43(m，9H)，7.33(m，1H)，5.34(m，1H)，4.21-4.11(m，3H)，3.63(m，1H)，3.46(s，3H)，3.38-3.27(m，4H)，2.97(m，2H)，2.85(s，3H)，2.79(m，2H)，2.46(m，3H)，2.29-2.19(m，7H)，1.99-1.87(m，2H).ES-LCMSm/z 625(M+H).
實施例640N-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺按照用於實施例639標題化合物的類似方法合成。
用4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酸，按照實施例639描述的方法製備4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基氨基甲酸叔丁酯，得到545mg(53％)產物。ES-LCMS m/z 647(M+H)。
4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯胺按照實施例639描述的方法製備。ES-LCMS m/z 547(M+H)。
實施例640的標題化合物(N-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺)按照實施例639描述的方法製備，得到28mg(40％)實施例640的標題產物。
1HNMR(300MHz，methanol-d4)δ7.85(m，2H)，7.66-7.41(m，10H)，7.33(m，1H)，5.39(m，1H)，4.21-4.09(m，3H)，3.63(m，1H)，3.46(s，6H)，2.97-2.92(m，2H)，2.85(s，3H)，2.73(m，2H)，2.46-2.37(m，3H)，2.24(m，7H)，1.97-1.90(m，2H)，ES-LCMS m/z 625(M+H).
實施例641 用4-硝基N-羧基鄰氨基苯甲酸酐(0.16mmol)按照方法B(酸酐)合成2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-6-硝基苯胺。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.80(m，1H)，7.60(m，3H)，7.46(m，5H)，7.31-7.25(m，2H)，5.31(m，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.52(m，1H)，3.35-3.22(m，3H)，2.94(m，2H)，2.82(s，3H)，2.75(m，2H)，2.40(m，3H)，2.20(m，7H)，1.93-1.86(m，2H).ES-LCMS m/z592(M+H).
實施例642 用5-硝基N-羧基鄰氨基苯甲酸酐(0.16mmol)按照方法B(酸酐)合成2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5-硝基苯胺。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ8.00(d，2H)，7.78(m，2H)，7.60(m，2H)，7.45(m，4H)，7.31(m，1H)6.79(d，1H)，5.30(m，1H)，4.10(m，2H)，3.40-3.22(m，4H)，2.94(m，2H)，2.81(m，3H)，2.75(m，2H)，2.45-2.14(m，10H)，1.92-1.90(m，2H).ES-LCMS m/z592(M+H).
實施例643 用1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(0.16mmol)按照方法A(HATU)合成2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.68(m，1H)，7.45-7.11(m，8H)，4.93(m，1H)，4.64(m，1H)，4.21(m，1H)，3.83(m，1H)，3.37-3.25(m，2H)，2.37(m，3H)，2.05-1.81(m，7H)，1.78-1.55(m，11H).ES-LCMS m/z 523(M+H).
實施例644 用1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(0.16mmol)按照方法A(HATU)合成2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3基]-1H-苯並咪唑。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.61(m，2H)，7.57-7.10(m，12H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，4.06(m，1H)，3.55-3.38(m，2H)，3.25(m，2H)，2.37(m，4H)，2.04-1.61(m，14H)，1.26(m，2H).ES-LCMS m/z 599(M+H).
實施例645 用酸38(0.09mmol)按照方法A(HATU)，獲得2-溴-N-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.52-7.08(m，9H)，5.47(m，1H)，4.62(m，1H)，4.25(m，1H)，3.50(m，1H)，3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.39(m，3H)，2.18(m，1H)，2.04-1.58(m，12H)，1.27(s，3H).ES-LCMS m/z 703(M+H).
實施例646 用酸41(0.09mmol)按照方法A(HATU)，獲得2-溴-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50-7.08(m，9H)，5.09(m，1H)，4.63(m，1H)，4.23(m，1H)，3.46(m，1H)，3.26(m，4H)，2.58(s，3H)，2.36(m，3H)，2.18(m，1H)，2.00-1.75(m，10H)，1.65-1.58(m，2H)，1.12(m，6H).ES-LCMS m/z 731(M+H).
實施例647 用酸31(0.14mmol)按照方法A(HATU)，獲得2，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.30-7.10(m，9H)，4.84(m，1H)，4.24(m，1H)，3.40(m，2H)，2.98(s，3H)，2.30(m，5H)，2.15-1.72(m，12H)，ES-LCMS m/z 647(M+H).
實施例648 用酸34(0.14mmol)按照方法A(HATU)，獲得2，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.45-7.15(m，10H)，4.74(m，1H)，4.23(m，1H)，3.50-3.16(m，6H)，2.94(m，2H)，2.55(s，3H)，2.43(m，4H)，2.12-1.86(m，10H)，1.74(m，2H)，1.51(m，2H)，0.89(m，3H).ES-LCMS m/z 689(M+H).
實施例649 用酸35(0.14mmol)按照方法A(HATU)，獲得2，4-二氟-N-異丙基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.45-7.15(m，9H)，7.00(m，1H)，4.83(m，1H)，4.62(m，1H)，4.28(m，1H)，3.60-3.18(m，6H)，2.58(s，3H)，2.44-2.15(m，4H)，2.00-1.76(m，10H)，1.62(m，2H)，1.13(m，6H).ES-LCMS m/z 689(M+H).
實施例650 用酸36(0.14mmol)按照方法A(HATU)，獲得N-環丙基-2，4-二氟-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.45-7.22(m，8H)，7.10(m，2H)，4.61(m，1H)，4.24(m，1H)，3.36-3.24(m，5H)，2.57(s，3H)，2.29(m，5H)，1.95-1.60(m，10H)，1.62(m，2H)，1.25(s，4H).ES-LCMS m/z 687(M+H).
實施例651 用3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(0.21mmol)按照方法A(HATU)，獲得3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.55(m，1H)，7.43(m，2H)，7.19(m，4H)，7.00(m，1H)，4.72(m，1H)，4.19(m，2H)，3.32(m，4H)，2.56(s，3H)，2.41(m，2H)，2.20(m，2H)，2.08-1.79(m，10H)，1.69(m，2H)，1.40(s，5H)，1.25(m，6H).ES-LCMS m/z588(M+H).
實施例652 用1-(乙氧基羰基)環丙烷甲酸(0.21mmol)按照方法A(HATU)，獲得1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]環丙烷甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.55(m，1H)，7.44(m，2H)，7.19(m，4H)，7.00(m，1H)，4.75(m，1H)，4.16(m，2H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.32(m，3H)，2.56(s，3H)，2.46(m，2H)，2.29(m，2H)，2.10-1.83(m，10H)，1.69(m，2H)，1.47(s，2H)，1.27(m，6H).ES-LCMS m/z 586(M+H).
實施例653 用1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸(0.21mmol)按照方法A(HATU)，獲得1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]環丙烷甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，4H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.19(m，2H)，3.95(m，1H)，3.32(m，5H)，3.04(m，1H)，2.56(s，3H)，2.44(m，4H)，2.05-1.78(m，10H)，1.70(m，2H)，1.27(m，6H).ES-LCMS m/z 600(M+H).
實施例653B 用2-(乙氧基羰基)-2-乙基丁酸(0.21mmol)按照方法A(HATU)，獲得2-乙基-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.33(m，3H)，7.07(m，4H)，4.64(m，1H)，4.18(m，2H)，3.50(m，1H)，3.24(m，4H)，2.57(s，3H)，2.38(m，2H)，2.14(m，2H)，1.94-1.69(m，10H)，1.62(m，2H)，1.24(m，7H)，0.77(m，5H).ES-LCMS m/z616(M+H).
實施例6542-氯-5-[(4-(3-氯苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.15g，0.32mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(0.076g，0.32mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)和二甲基甲醯胺(1mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.133g，0.35mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用120∶15∶1至60∶15∶1梯度的氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，得到白色固體2-氯-5-[(4-(3-氯苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(0.052g，24％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD3)δ8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.27-7.38(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，4.74(m，1H)，4.11(m，1H)，3.58(m，2H)，3.40(m，2H)，3.16-3.22(m，1H)，2.54(s，3H)，2.41-2.49(m，2H)，2.33-2.38(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，1.94-2.12(m，10H)，1.68-1.74(m，2H).
HRMS C35H39Cl2N5O3S m/z 680.2229(M+H)計算值，680.2239(M+H)實測值。
實施例6551-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16b的相同方法，用1-溴-2-甲基苯(5.1g，30mmol)替代1-氯-3-碘苯得到油狀物4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，直接使用無需再提純。(氰基)乙酸將4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16c的相同方法水解，得到琥珀色泡沫狀[1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸，直接使用無需再提純。
4-(氰基甲基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將[1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠色譜法提純(用1∶9至1∶1乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到固體4-(氰基甲基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，總收率76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(m，1H)，7.19(m，3H)，3.72(m，2H)，3.15(m，2H)，2.76(s，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.48(s，3H)，1.93(m，2H)，1.44(s，9H).ES-LCMS m/z 337(M+23).
4-(2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(氰基甲基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，7.5mmol)，獲得泡沫狀4-(2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(t，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，3H)，3.51-3.58(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，2.83(s，2H)，2.53(s，3H)，2.33(m，2H)，1.96(m，2H)，1.44(s，9H).ES-LCMS m/z 340(M+23).
4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，用4-(2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5mmol)，獲得固體4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.13-7.32(m，7H)，4.63(m，1H)，3.61(m，2H)，3.28(m，4H)，2.88(m，2H)，2.59(s，3H)，2.54(s，3H)，2.34-2.40(m，4H)，1.82-1.96(m，8H)，1.63(m，2H)，1.44(s，9H).ES-LCMS m/z 543(M+1).
2-甲基-1-(8-{2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽按照實施例16g的相同方法，用4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.6mmol)得到固體2-甲基-1-(8-{2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(2.2g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.02(m，2H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(m，2H)，7.20(m，4H)，6.05(m，1H)，4.11(m，2H)，3.26(m，2H)，3.05(m，1H)，2.88(s，4H)，2.81(m，3H)，2.53(s，3H)，2.33(m，2H)，2.13-2.23(m，8H)，2.08(m，2H).ES-LCMS m/z 443(M+1).
1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例655)將2-甲基-1-(8-{2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.15g，0.31mmol)、三乙胺(0.087mL，0.62mmol)、三甲基乙醯氯(0.043mL，0.34mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物在室溫攪拌1h。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用33∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)得到白色固體1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.073g，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.13-7.31(m，7H)，4.62(m，1H)，3.86(m，2H)，3.48(m，2H)，3.24(m，2H)，2.56(m，6H)，2.34(m，4H)，1.93(m，8H)，1.60(m，4H)，1.27(s，9H).
HRMS C34H46N4O m/z 527.3750(M+H)計算值，527.3749(M+H)實測值.。
實施例6562-氯-5-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯磺醯胺
將2-甲基-1-(8-{2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.30g，0.63mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(0.15g，0.63mmol)、三乙胺(0.3mL，2mmol)和二甲基甲醯胺(2mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.26g，0.69mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用310∶15∶1至200∶15∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨梯度洗脫)得到白色固體2-氯-5-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯磺醯胺(0.089g，21％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，1H)，7.13-7.21(m，5H)，4.75(m，1H)，4.08(m，1H)，3.49-3.58(m，2H)，3.31(m，5H)，2.55(m，7H)，2.46(m，3H)，1.90-2.09(m，10H)，1.65(m，2H).
HRMS C36H42ClN5O3S m/z 660.2775(M+H)計算值，660.2764(M+H)實測值。
實施例6573-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯將2-甲基-1-(8-{2-[4-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.40g，0.84mmol)、間苯二甲酸單甲酯(0.15g，0.84mmol)、三乙胺(04mL，2.9mmol)和二甲基甲醯胺(3mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.35g，0.92mmol)處理，在室溫攪拌1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用1∶33甲醇∶二氯甲烷洗脫)得到玻璃狀3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(0.240g，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(m，1H)，7.49(t，1H)，7.13-7.29(m，6H)，4.62(m，1H)，4.11(m，1H)，3.93(s，3H)，3.56(m，2H)，3.26(m，2H)，2.54(m，5H)，2.36(m，4H)，1.95(m，10H)，1.64(m，4H).
HRMS C38H44N4O3m/z 605.3492(M+H)計算值605.3497(M+H)實測值。
實施例6583-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸將3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(0.15g，0.29mmol)的甲醇(1mL)溶液用2N氫氧化鈉溶液(1.5mL)處理，在室溫攪拌4h。濃縮混合物以除去甲醇，加入1N鹽酸酸化。收集所得沉澱，用水洗滌，乾燥得到淺粉紅色固體3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(2-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸(0.04g，31％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(m，1H)，8.02(s，1H)，7.54(m，3H)，7.48(m，1H)，7.34(m，1H)，7.17-7.28(m，5H)，5.08(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(m，2H)，3.54(m，2H)，3.30(m，1H)，2.71(m，2H)，2.39-2.55(m，10H)，2.22-2.30(m，6H)，2.09(m，3H)，1.92(m，1H).
HRMS C37H42N4O3m/z 591.3335(M+H)計算值，591.3350(M+H)實測值。
實施例6591-((1R，5S)-8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16b的相同方法，用4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯(10.2g，51mmol)替代1-氯-3-碘苯，用矽膠色譜法提純(用1∶9至1∶2乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到泡沫狀4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，65％)。。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(m，3H)，5.96(s，2H)，4.01(m，2H)，3.90(m，2H)，3.53(s，1H)，2.88(m，2H)，2.41-2.51(m，2H)，1.94-202(m，2H)，1.43(s，9H)，1.08(t，3H).ES-LCMS m/z 415(M-1).(氰基)乙酸將4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，11mmol)按照實施例16c的相同方法水解，得到琥珀色泡沫狀[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](氰基)乙酸(4.2g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(m，3H)，5.97(s，2H)，3.88(m，2H)，3.55(s，1H)，2.88(m，2H)，2.48(m，2H)，1.89-2.03(m，2H)，1.41(s，9H).ES-LCMS m/z 387(M-1).
4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](氰基)乙酸(4.2g，11mmol)置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠色譜法提純(用1∶9至1∶2乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到泡沫狀4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(m，3H)，5.97(s，2H)，3.74(m，2H)，3.07(m，2H)，2.50(s，2H)，2.21(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.43(s，9H)，ES-LCMS m/z 245(M-99).
4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.9g，8.6mmol)得到4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(t，1H)，6.79-6.84(m，3H)，5.96(s，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.21-3.27(m，2H)，2.58(s，2H)，2.10-2.16(m，2H)，1.77-1.84(m，2H)，1.43(s，9H).
4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，使用4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)，在用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至1∶9甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)後得到泡沫狀4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.21]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.28(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，6.79(m，2H)，6.72(m，1H)，5.96(s，2H)，4.64(m，2H)，3.63(m，2H)，3.30(m，2H)，3.19(m，4H)，2.60(s，3H)，2.43(m，2H)，1.71-2.08(m，11H)，1.44(s，9H)．ES-LCMS m/z 573(M+1).
1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽按照實施例16g的相同方法，用4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，4.2mmol)得到固體1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(2.1g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.06-9.13(m，2H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，2H)，7.02(s，1H)，6.91(m，1H)，6.82(m，1H)，6.02(s，2H)，4.07(m，2H)，3.19(m，2H)，2.88(s，3H)，2.78-2.83(m，4H)，2.52(m，2H)，1.95-2.26(m，11H).ES-LCMS m/z 473(M+1).
實施例659的標題化合物將1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.2g，0.39mmol)、三乙胺(0.11mL，0.78mmol)、三甲基乙醯氯(0.053mL，0.43mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室溫攪拌1h，然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥後濃縮得到泡沫狀1-((1R，5S)-8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.18g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.29(m，3H)，6.83(m，2H)，6.75(m，1H)，6.21(m，1H)，6.00(s，2H)，3.95(m，2H)，3.84(m，2H)，3.38(m，2H)，2.98(m，2H)，2.86(s，3H)，2.56(m，2H)，2.31(m，4H)，2.07-2.21(m，4H)，1.82(m，4H)，1.26(s，9H).
HRMS C34H44N4O3m/z 557.3492(M+H)計算值；557.3495(M+H)實測值。
實施例6605-[(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2-氯苯磺醯胺將1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.40g，0.78mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(184mg，0.78mmol)和二甲基甲醯胺(2.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(327mg，0.86mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨400∶15∶1至200∶15∶1梯度洗脫)得到固體5-[(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-2-氯苯磺醯胺(0.09g，17％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.17(m，2H)，6.94(s，1H)，6.81-6.86(m，2H)，5.93(s，2H)，4.74(m，1H)，4.11(m，1H)，3.52(m，1H)，3.30(m，4H)，2.52(s，3H)，2.44(m，2H)，2.39(m，1H)，2.18(m，1H)，1.80-2.04(m，12H)，1.70(m，2H).
HRMS C36H40ClN5O5m/z 690.2517(M+H)計算值，690.2538(M+H)實測值。
實施例6611-[(1R，5S)-8-(2-{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲-1H-苯並咪唑以下化合物按照實施例16的方法製備。
(1-苄基哌啶-4-亞基)(氰基)乙酸乙酯按照實施例16a的相同方法，用1-苄基哌啶-4-酮(47.3g，0.25mol)替代4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯得到固體(1-苄基哌啶-4-亞基)(氰基)乙酸乙酯(72.2g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，5H)，4.26(q，2H)，3.54(s，2H)，3.14(m，2H)，2.78(m，2H)，2.64(m，2H)，2.59(m，2H)，1.33(t，3H).ES-LCMS m/z283(M-1).
{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸乙酯按照實施例16b的相同方法，用3-溴代三氟甲苯(20.2g，0.09mol)替代1-氯-3-碘苯得到固體{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸乙酯(5.6g，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.63(m，4H)，7.22-7.35(m，5H)，3.92(m，2H)，3.69(s，1H)，3.40(s，2H)，2.67(m，2H)，2.51(m，2H)，2.18-2.29(m，4H)，0.99(t，3H).ES-LCMS m/z 431(M+1).
{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸將{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸乙酯(5.6g，0.013mol)按照實施例16c的相同方法水解得到琥珀色泡沫狀物(5.2g，100％)，直接使用無需再提純。
{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙腈將{1-苄基-4-[3-(三氟甲基苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸(5.2g，0.013mol)置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠柱色譜提純(用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)得到固體{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙腈(2.9g，63％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.58(m，4H)，7.25-7.36(m，5H)，3.49(s，2H)，2.60(m，4H)，2.35(m，4H)，2.10(s，2H).ES-LCMS m/z 359(M+1).
{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙醛按照實施例16e的相同方法，用{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙腈(2.4g，6.7mmol)得到棕黃色泡沫狀{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙醛(2.0g，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(t，1H)，7.48-7.60(m，4H)，7.25-7.32(m，5H)，3.45(s，2H)，2.70(s，2H)，2.56(m，2H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)，2.01(m，2H).ES-LCMS m/z 360(M-1).
實施例661的標題化合物1-[(1R，5S)-8-(2-{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑按照實施例16f的相同方法，用{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙醛(0.23g，0.64mmol)替代4-(3-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到玻璃狀1-[(1R，5S)-8-(2-{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.10g，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.55(s，1H)，7.49(s，3H)，7.26-7.33(m，6H)，7.12-7.20(m，2H)，4.63(m，1H)，3.53(m，2H)，3.25(m，2H)，2.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.38(m，4H)，2.24(m，2H)，1.84-1.94(m，10H)，1.63(m，2H).
HRMS C36H41F3N4m/z 587.3362(M+H)計算值587.3375(M+H)實測值。
實施例6621-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 2-甲基-1-[8-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽將1-[(1R，5S)-8-(2-{1-苄基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.2g，0.34mmol)，1N鹽酸(0.34mL)、10％鈀/碳(50mg)和甲醇(10mL)的混合物在室溫和大氣壓力下氫化過夜。將混合物通過硅藻土過濾，濃縮得到固體2-甲基-1-[8-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.15g，89％)，直接使用無需再提純。
實施例662的標題化合物1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑將2-甲基-1-[8-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.05g，0.1mmol)、三乙胺(0.028mL，0.2mmol)、三甲基乙醯氯(0.014mL，0.11mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在室溫攪拌1h，然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用1∶33甲醇∶二氯甲烷洗脫)得到玻璃狀1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.025g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.54(m，4H)，7.13-7.21(m，3H)，4.62(m，1H)，3.95(m，2H)，3.25-3.37(m，3H)，2.61(s，3H)，2.40(m，2H)，2.18(m，3H)，1.88(m，10H)，1.64(m，2H)，1.27(s，9H).
HRMS C34H43F3ON4m/z 581.3467(M+H)計算值，581.3476(M+H)實測值。
實施例6632-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺將2-甲基-1-[8-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.1g，0.2mmol)、三乙胺(0.056mL，0.4mmol)、3-(氨基磺醯基)-4-氯苯甲醯氯(0.056g，0.22mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物在室溫攪拌1.5h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮後用三個連續矽膠色譜提純(用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫)得到蠟狀物2-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺(0.002g，2％)。
1H NMR(400MHz.CD3OD3)δ7.79-7.94(m，2H)，7.57-7.71(m，5H)，7.40-7.54(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，4.73(m，1H)，4.15(m，1H)，3.39-3.55(m，4H)，3.16-3.22(m，1H)，2.52(s，3H)，2.34-2.50(m，3H)，2.22-2.32(m，1H)，1.94-2.12(m，10H)，1.68-1.74(m，2H).
HRMS C36H39ClF3N5O3S m/z 714.2492(M+H)計算值，714.2496(M+H)實測值。
實施例6641-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16b的相同方法，用1-溴-3-氯-5-氟苯(10.7g，51mmol)替代1-氯-3-碘苯得到琥珀色泡沫狀4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，直接使用無需再提純。(氰基)乙酸將4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16c的相同方法水解，得到琥珀色泡沫狀[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸，直接使用無需再提純。
4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠色譜法提純(用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到固體4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，總收率38％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，3.71(m，2H)，3.11(m，2H)，2.55(s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(m，2H)，1.43(s，9H).ES-LCMS m/z 253(M-99).
4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，6.5mmol)得到琥珀色泡沫狀4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(t，1H)，7.12(s，1H)，6.95-7.01(m，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，2.63(s，2H)，2.04-2.17(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，1.42(s，9H).ES-LCMS m/z 354(M-1).
4-(3-氯-5-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，用4-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.2mmol)得到固體4-(3-氯-5-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.29(m，1H)，7.17(m，2H)，7.08(s，1H)，6.98(m，1H)，6.91(m，1H)，4.66(m，2H)，3.83(m，2H)，3.62(m，2H)，3.25(4H)，3.01(m，1H)，2.60(s，3H)，2.44(m，2H)，2.02(m，4H)，1.71-1.86(m，6H)，1.43(s，9H).ES-LCMS m/z 581(M+1).
1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽按照實施例16g的相同方法，用4-(3-氯-5-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，2.9mmol)得到固體1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(1.5g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.14(s，2H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(m，2H)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，6.03(m，1H)，4.11(m，2H)，3.22(m，2H)，3.11(m，1H)，2.88(s，3H)，2.75-2.90(m，4H)，2.30(m，2H)，2.10-2.25(m，8H)，2.08(m，2H).ES-LCMS m/z 481(M+1).
1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例664)將1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.2g，0.39mmol)、三乙胺(0.11mL，0.78mmol)、三甲基乙醯氯(0.053mL，0.43mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室溫攪拌1h，然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥，濃縮後用兩個連續矽膠色譜提純(用二氯甲烷至甲醇∶二氯甲烷1∶20梯度洗脫)得到玻璃狀1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.06g，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.29(m，1H)，7.17(m，2H)，7.09(m，1H)，7.00(m，1H)，6.93(m，1H)，4.72(m，1H)，3.90(m，2H)，3.37(m，4H)，2.61(s，3H)，2.47(m，2H)，1.89-2.11(m，8H)，1.78(m，6H)，1.27(s，9H).
HRMS C33H42ClFN4O m/z 565.3109(M+H)計算值，565.3095(M+H)實測值。
實施例6652-氯-5-[(4-(3-氯-5-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.40g，0.78mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(184mg，0.78mmol)和二甲基甲醯胺(2.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(327mg，0.86mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨400∶15∶1至200∶15∶1梯度洗脫)得到固體2-氯-5-[(4-(3-氯-5-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(0.20g，36％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，1H)7.30(s，1H)，7.10-7.21(m，4H)，4.72(m，1H)，4.06(m，1H)，3.57(m，1H)，3.47(m，1H)，3.30(m，3H)，2.52(s，3H)，2.40-2.48(m，4H)，2.27(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83-2.04(m，10H)，1.70(m，2H).
HRMS C35H38Cl2FN5O3S m/z 698.2134(M+H)計算值；698 2161(M+H)實測值。
實施例6661-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16b的相同方法，用3-溴苯乙醚(10.2g，51mmol)替代1-氯-3-碘苯，用矽膠色譜法提純(用1∶9至1∶2乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到油狀物4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.4g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，1H)，6.81-6.91(m，3H)，3.90-4.04(m，4H)，3.55(s，1H)，2.86(m，2H)，2.54(m，2H)，1.95-2.05(m，4H)，1.43(s，9H)，1.40(t，3H)，1.04(t，3H).ES-LCMS m/z 317(M-99).(氰基)乙酸將4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16c的相同方法水解，得到淺黃色泡沫狀[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸，直接使用無需再提純。
4-(氰基甲基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠色譜法提純(用1∶9至1∶2乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫)得到固體4-(氰基甲基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(m，1H)，6.80-6.94(m，3H)，4.04(m，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.06(m，2H)，2.53(s，2H)，2.30(m，2H)，1.83(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(t，3H).ES-LCMS m/z 245(M-99).
4-(3-乙氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(氰基甲基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，9mmol)得到固體4-(3-乙氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(t，1H)，7.30(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.76(m，1H)，4.02(m，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.19-3.26(m，2H)，2.60(s，2H)，2.17-2.22(m，2H)，1.85(m，2H)，1.43(s，9H)，1.40(m，3H).
4-(3-乙氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，使用4-(3-乙氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，6mmol)，在用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至1∶9甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)後得到固體4-(3-乙氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.26(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，6.85(m，2H)，6.75(m，1H)，4.66(m，2H)，4.03(m，2H)，3.65(m，2H)，3.30(m，2H)，3.17(m，4H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，1.65-2.16(m，11H)，1.43(s，9H)，1.40(m，3H).ES-LCMS m/z 573(M+1).
1-(8-{2-[4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽按照實施例16g的相同方法，用4-(3-乙氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.0g，5.2mmol)得到固體1-(8-{2-[4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(2.6g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.04(s，2H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(m，2H)，7.31(m，1H)，6.83-6.94(m，3H)，6.02(m，1H)，4.07(m，2H)，3.21(m，2H)，2.88(s，3H)，2.75-2.83(m，4H)，2.52(m，2H)，2.18-2.34(m，8H)，2.08(m，4H)，1.33(t，3H).ES-LCMSm/z 473(M+1).
1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例666)將1-(8-{2-[4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.2g，0.39mmol)、三乙胺(0.11mL，0.78mmol)、三甲基乙醯氯(0.053mL，0.43mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室溫攪拌1h，然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至1∶9甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到泡沫狀1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.14g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，6.86(m，2H)，8.76(m，1H)，4.63(m，1H)，4.04(m，2H)，3.94(m，2H)，3.29(m，4H)，2.59(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(m，2H)，1.66-1.95(m，12H)，1.43(t，3H)，1.26(s，9H).
HRMS C35H48NO2m/z 557.3856(M+H)計算值；557.3840(M+H)實測值。
實施例6672-氯-5-[(4-(3-乙氧基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將1-(8-{2-[4-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.40g，0.78mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(184mg，0.78mmol)和二甲基甲醯胺(2.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(327mg，0.86mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨400∶15∶1至200∶15∶1梯度洗脫)得到固體2-氯-5-[(4-(3-乙氧基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(0.34g，62％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.67(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.17(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，6.81(m，1H)，4.74(m，1H)，4.17(m，1H)，4.04(m，2H)，3.54(m，1H)，3.30(m，4H)，2.52(s，3H)，2.40-2.48(m，4H)，2.27(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83-2.04(m，10H)，1.70(m，2H)，1.40(t，3H).
HRMS C37H44ClN5O4S m/z 690.2881(M+H)計算值，690.2901(M+H)實測值。
實施例6683-(1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚按照實施例16a-d的相同方法，在實施例16b中用1-溴-3-甲氧基苯替代1-氯-3-碘苯製備4-(氰基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
4-(3-甲氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(氰基甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.8mmol)得到泡沫狀4-(3-甲氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(t，1H)，7.30(m，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.78(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60(m，2H)，3.21-3.27(m，2H)，2.61(s，2H)，2.21(m，2H)，1.83(m，2H)，1.43(s，9H).
4-(3-甲氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，用4-(3-甲氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.5mmol)得到泡沫狀4-(3-甲氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，6.88(m，2H)，6.76(m，1H)，4.62(m，1H)，3.82(s，3H)，3.65(m，2H)，3.16-3.26(m，4H)，3.08(m，1H)，2.58(s，3H)，2.37(m，2H)，2.13(m，2H)，1.83-197(m，6H)，1.78(m，3H)，1.61(m，2H)，1.43(s，9H).
3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚氫溴酸鹽將4-(3-甲氧基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(235mg，0.42mmol)和48％氫溴酸的混合物在100℃加熱6h。將混合物濃縮後直接使用無需再提純。
3-(1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚(實施例668)將3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚氫溴酸鹽(0.22g，0.42mmol)、三乙胺(0.117mL，0.84mmol)、三甲基乙醯氯(0.057mL，0.462mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物在室溫攪拌3h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用33∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)得到白色固體3-(1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚(0.070g，32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，6.77(m，1H)，6.73(s，1H)，6.59(m，1H)，4.51(m，1H)，3.74(m，2H)，3.24(m，4H)，2.47(s，3H)，2.36(m，2H)，1.97(m，2H)，1.86(m，4H)，1.75(m，6H)，1.58(m，2H)，1.15(s，9H).
HRMS C33H44N4O2m/z 529.3543(M+H)計算值，529.3542(M+H)實測值。
實施例6692-氯-5-[(4-(3-羥基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-4-基)苯酚氫溴酸鹽(0.25g，0.48mmol)、三乙胺(0.212mL，1.5mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(0.113g，0.48mmol)和二甲基甲醯胺(1.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.2g，0.53mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠柱色譜提純(用200∶15∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)得到粉紅色固體2-氯-5-[(4-(3-羥基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(0.022g，7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.18(m，3H)，6.84(m，2H)，6.67(m，1H)，4.74(m，1H)，4.15(m，1H)，3.54(m，1H)，3.32(m，7H)，2.52(s，3H)，2.34-2.50(m，3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.78-2.10(m，10H)，1.65-1.72(m，2H).
HRMS C35H40ClN5O4S m/z 662.2568(M+H)計算值，662.2571(M+H)實測值。
實施例6701-((1R，5S)-8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16b的相同方法，用1-溴-4-氯-5-氟苯(10.7g，51mmol)替代1-氯-3-碘苯得到琥珀色泡沫狀4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，直接使用無需再提純。(氰基)乙酸將4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16c的相同方法水解，得到琥珀色固體[1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸，直接使用無需再提純。
4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將[1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸置於與實施例16d相同的脫羧條件下處理，用矽膠色譜法提純(用乙酸乙酯∶己烷1∶20至1∶1梯度洗脫)得到固體4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，總收率38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，1H)，7.09-7.16(m，2H)，3.69-3.75(m，2H)，3.09(m，2H)，2.54(s，2H)，2.20-2.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.43(s，9H).ES-LCMS m/z 253(M-99).
4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16e的相同方法，用4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，6.5mmol)得到琥珀色泡沫狀4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(t，1H)，7.40(m，1H)，7.07-7.16(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，3.22-3.29(m，2H)，2.66(s，2H)，2.11-2.17(m，2H)，1.86(m，2H)，1.43(s，9H).ES-LCMS m/z 354(M-1).
4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的相同方法，用4-(4-氯-3-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.2mmol)得到固體4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，7.17(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，4.66(m，2H)，3.83(m，2H)，3.62(m，2H)，3.23(m，4H)，3.01(m，1H)，2.60(s，3H)，2.43(m，2H)，1.65-2.01(m，10H)，1.43(s，9H).ES-LCMS m/z 581(M+1).
1-(8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽按照實施例16g的相同方法，用4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.4mmol)得到固體1-(8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(1.4g，93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.03(s，2H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，7.26(m，1H)，6.03(m，1H)，4.08(m，2H)，3.23(m，2H)，3.11(m，1H)，2.87(s，3H)，2.75-2.90(m，4H)，2.30(m，2H)，2.10-2.25(m，8H)，2.08(m，2H).ES-LCMS m/z 481(M+1).
1-((1R，5S)-8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例670)將1-(8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.20g，0.39mmol)、三乙胺(0.11mL，0.78mmol)、三甲基乙醯氯(0.053mL，0.43mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室溫攪拌1h，然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離出有機層，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至1∶9甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫)得到白色泡沫狀1-((1R，5S)-8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.11g，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(m，1H)，7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.03-7.19(m，4H)，4.72(m，1H)，3.90(m，2H)，3.33(m，4H)，2.59(s，3H)，2.42(m，2H)，1.78-2.13(m，14H)，1.27(s，9H).
HRMS C33H42ClFN4O m/z 565.3109(M+H)計算值，565.3134(M+H)實測值。
實施例6712-氯-5-[(4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺
將1-(8-{2-[4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.40g，0.78mmol)、三乙胺(0.35mL，2.5mmol)、4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(184mg，0.78mmol)和二甲基甲醯胺(2.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(327mg，0.86mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用400∶15∶1至200∶15∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨梯度洗脫)得到固體2-氯-5-[(4-(4-氯-3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1基)羰基]苯磺醯胺(0.24g，43％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.68(m，1H)，7.61(m，1H)，7.34-7.54(m，4H)，7.17-7.26(m，3H)，4.73(m，1H)，4.09(m，1H)，3.59(m，1H)，3.43(m，1H)，3.30(m，3H)，2.53(s，3H)，2.40-2.48(m，4H)，2.28(m，1H)，2.16(m，1H)，1.83-2.04(m，10H)，1.70(m，2H).
HRMS C35H38Cl2FN5O3S m/z 698.2135(M+H)計算值；698.2142(M+H)實測值。
實施例6722-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(四氫呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑將2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.16mmol)、四氫-2-呋喃甲酸(18mg，0.16mmol)、三乙胺(48mg，0.48mmol)和二甲基甲醯胺(0.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(68mg，0.18mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將反應混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用水洗滌後乾燥。將沉澱與二氯甲烷、甲醇和己烷的混合物研磨得到乳白色固體2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(四氫呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(0.017g，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.66(m，2H)，7.41(m，5H)，7.27-7.35(m，2H)，4.94(m，1H)，4.64(m，1H)，4.03(m，2H)，3.68-3.77(m，5H)，2.98-3.25(m，2H)，2.62-2.70(m，7H)，2.09-2.24(m，7H)，1.88-2.06(m，4H)，1.68-1.84(m，4H).
HRMS C33H42N4O2m/z 527.3386(M+H)計算值；527.3380(M+H)實測值。
實施例6732-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(四氫呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑將2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(75mg，0.16mmol)、四氫-3-呋喃甲酸(18mg，0.16mmol)、三乙胺(48mg，0.48mmol)和二甲基甲醯胺(0.5mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(68mg，0.18mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層的殘餘物用矽膠色譜法提純(用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脫)得到澄清油狀物2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(四氫呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(0.019g，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46(m，1H)，7.36(m，5H)，7.21(m，1H)，7.09(m，2H)，4.49(m，1H)，3.58-3.87(m，7H)，3.12-3.35(m，6H)，2.28-2.39(m，2H)，1.89-2.12(m，5H)，1.58-1.86(m，10H)，1.53-1.60(m，2H)。HRMS C33H42N4O2m/z 527.3386(M+H)計算值，527.3397(M+H)實測值。
實施例6741-((1R，5S)-8-{2-[1-(1-苯並呋喃-2-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(100mg，0.22mmol)、2-苯並呋喃甲酸(36mg，0.22mmol)、三乙胺(66mg，0.66mmol)和二甲基甲醯胺(0.75mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(92mg，0.24mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將反應混合物用水稀釋，收集所得沉澱，用水洗滌後乾燥。將沉澱用矽膠色譜法提純(用1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脫)得到澄清油狀物1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1-苯並呋喃-2-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.075g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，2H)，7.52(m，1H)，7.26-7.44(m，9H)，7.16(m，2H)，4.61(m，1H)，4.16(m，2H)，3.40-3.57(m，2H)，3.26(m，1H)，2.57(m，3H)，2.34(m，4H)，1.94(m，9H)，1.62(m，4H).
HRMS C37H40N4O2m/z 573.3229(M+H)計算值，573.3238(M+H)實測值。
實施例6754-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.11辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2，3-b]呋喃-3-基酯將2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(100mg，0.22mmol)、(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2，3-b]呋喃-3-基4-硝基苯基碳酸酯(78mg，0.26mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.15mL，0.88mmol)的乙腈(3mL)的混合物在室溫攪拌16h。濃縮反應混合物，將殘餘物的二氯甲烷溶液用飽和碳酸鈉溶液洗滌，乾燥，濃縮後用矽膠色譜法提純(用1∶40甲醇∶二氯甲烷洗脫)得到透明玻璃狀4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2，3-b]呋喃-3-基酯(0.064g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，2H)，7.29(m，5H)，7.16(m，2H)，5.71(m，1H)，5.18(m，1H)，4.59(m，1H)，3.75-4.04(m，7H)，3.22(m，3H)，3.05(m，1H)，2.58(m，3H)，2.19-2.36(m，4H)，1.80-1.92(m，9H)，1.61(m，5H).
HRMS C35H44N4O4m/z 585.3441(M+H)計算值，585.3440(M+H)實測值。
實施例6762-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺實施例676按照以下方法製備 2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸甲酯1a。將2-(氨基磺醯基)苯甲酸甲酯(500mg，2.3mmol，1eq.)、三乙胺(320μL，2.3mmol，1eq.)、4-(二甲基氨基)吡啶(281mg，2.3mmol，1eq.)、二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.6mmol，2eq.)和二氯甲烷(20mL)的混合物在室溫攪拌2h。將反應物濃縮，使殘餘物在二氯甲烷和飽和氯化氨間分配。將有機層乾燥後濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜提純(用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸甲酯(1a)(326mg，45％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.00(m，1H)，7.75(m，2H)，7.67(m，1H)，3.83(s，3H)，1.27(s，9H).ES-LCMS m/z 314.16(M-H).
2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸1b將2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸甲酯1a(400mg，1.3mmol，1eq)、氫氧化鋰(1.6g，39mmol，30eq)、四氫呋喃(10mL)和水(2.5mL)的混合物在室溫攪拌18h。將反應物部分濃縮，用1N HCl酸化，產物萃取到乙酸乙酯中。將有機層乾燥後濃縮獲得白色固體2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸(1b)(200mg，51％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.94(m，1H)，7.71(m，3H)，1.26(s，9H).ES-LCMS m/z 300.08(M-H).
{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(238mg，0.47mmol，1eq.)的二甲基甲醯胺(14mL)溶液中加入2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]磺醯基}苯甲酸1b(140mg，0.47mmol，1eq)和N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.41mmol，3eq.)。在室溫攪拌幾分鐘後，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(179mg，1.41mmol，1eq.)，攪拌反應物2h。使混合物在二氯甲烷和水間分配。將有機層乾燥後濃縮獲得粗製{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c。將粗產物直接使用無需再提純。
2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(實施例676)將粗製的{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c和4N HCl的二噁烷溶液(3mL)的混合物在室溫攪拌2h。使反應混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。將有機層乾燥後濃縮，殘餘物用製備型HPLC(方法 Y)提純，獲得白色固體2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺1(45mg，16％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.05(m，1H)，7.63(m，3H)，7.39-7.15(m，9H)，5.61(m，2H)，4.60(m，1H)，4.38(m，1H)，3.43-3.04(m，5H)，2.54(s，3H)，2.35-2.17(m，4H)，2.13-1.40(m，12H).ES-LCMS m/z 612.25(M+H).
分析型HPLC(方法W)Rt7.59(95.89％)。
實施例6774-氯-N-甲基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺實施例677按照以下方法製備。
3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的混合物2a
在0℃，將3-氯苯甲酸(7.0g，44.7mmol，1eq)加入氯磺酸(40mL)。將反應混合物加熱至120℃下72h，冷卻至室溫，緩慢傾在冰上。將產物萃取到乙醚中，乾燥後濃縮獲得為褐色固體的5-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和3-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸2a的位置異構體混合物(4∶1)(5.26g，收率46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.07(m，1H)，7.96(m，1H)，7.79(m，3H)，7.59(m，1H).ES-LCMS m/z234.85(M-2H)for C7H5ClO5S.
5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2b 向3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸2a(0.5g，1.96mmol，1eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(24mg，0.196mmol，0.1eq.)和2M甲胺的THF溶液(2.94mL，5.88mmol，3eq.)。在室溫攪拌反應混合物18h後濃縮至幹。殘餘物用1N HCl酸化，將產物萃取到二氯甲烷中。濃縮有機層，將殘餘物溶於水，用1N HCl酸化。將產物萃取到二氯甲烷中，乾燥後濃縮獲得粗製的5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的混合物。將殘餘物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z248.01(M-H)。
4-氯-N-甲基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(實施例677)標題化合物用5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2b以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II、按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氯-N-甲基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺2(15mg，8％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(m，1H)，7.53(m，1H)，7.39(m，3H)，7.27(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，5.12(q，1H，J＝5.2Hz)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.48-3.20(m，5H)，2.64(d，3H，J＝5.3Hz)，2.56(s，3H)，2.40-2.33(m，3H)，2.18(m，1H)，1.93-1.62(m，12H).ES-LCMS m/z 662.30(M+2H).
分析型HPLC(方法Y)Rt4.16(900％)。
實施例6784-氯-N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺 5-氯-2-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2c 將混合物用3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的混合物2a以及環丙胺按照用於5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 274(M-H)。
4-氯-N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(實施例678)標題化合物用5-氯-2-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2c以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氯-N-環丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺3(15mg，收率11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65(m，1H)，7.54(m，1H)，7.41-7.12(m，9H)，5.48(s，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.45-3.23(m，6H)，2.56(s，3H)，2.40-2.33(m，3H)，2.20-2.17(m，1H)，1.97-1.58(m，10H)，0.70-0.56(m，4H).ES-LCMS m/z 688.35(M+2H).
分析型HPLC(方法Y)Rt3.34(89.34％)。
實施例6794-氯-N-異丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺
5-氯-2-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2d 標題混合物用3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的混合物2a以及異丙胺按照用於5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 276(M-H)。
4-氯-N-異丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(實施例679)標題化合物用5-氯-2-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2d以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氯-N-異丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺4(30mg，收率22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.65(d，1H，J＝7.3Hz)，7.52(m，1H)，7.40-7.11(m，9H)，4.99(d，1H，J＝7.32Hz)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.49-3.22(m，6H)，2.56(s，3H)，2.40-2.32(m，3H)，2.18(m，1H)，1.98-1.66(m，1H)，1.62(m，2H)，1.10(d，6H，J＝6.59Hz).ES-LCMSm/z 690.45(M+2H).
分析型HPLC(方法Y)Rt5.03(88.43％)。
實施例6804-氯-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺 5-氯-2-[(丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2e 標題混合物用3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的混合物2a以及丙胺按照用於5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 276(M-H)。
4-氯-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(實施例680)標題化合物用5-氯-2-[(丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物2e以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氯-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺5(15mg，11％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(8.12，1H，J＝8.0Hz)，7.65(m，1H)，7.52(m，1H)，7.41-7.12(m，9H)，5.10(t，1H，J＝6.0Hz)，4.59(m，1H)，4.20(m，1H)，3.48-3.19(m，6H)，2.89(q，1H，J＝6.6Hz)，2.56(s，3H)，2.55-2.32(m，3H)，2.17(m，1H)，1.93-1.64(m，10H)，1.61(m，1H)，1.50(m，2H)，0.882(t，3H，J＝7.3Hz).ES-LCMS m/z 690.33(M+2H).
分析型HPLC(方法Y)Rt5.39(93.34％)。
實施例6814-氟-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺實施例681按照以下方法製備。

2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氯磺醯基)-3-氟苯甲酸的混合物6a 在0℃，將3-氟苯甲酸(7.0g，50mmol，1eq)加入氯磺酸(40mL)。將反應混合物加熱至130℃6h，冷卻至室溫，緩慢傾在冰上。將產物萃取到乙醚中，乾燥後濃縮，獲得為褐色固體的2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氯磺醯基)-3-氟苯甲酸6b的位置異構體混合物(4∶1)(5.26g，收率46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(ddd，1H，J＝8.0Hz，2.4Hz，1.3Hz)，8.05-8.01(m，2H)，7.98(ddd，1H，J＝6.8Hz，2.4Hz，1.6Hz)，7.79(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.71(td，1H，J＝8.1，2.4Hz).ES-LCMS m/z 237.13(M-H)for C7H5FO5S.
2-(氨基磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氨基磺醯基)-3-氟苯甲酸的混合物6b 將液態氨在-78℃冷凝，加入裝有2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氯磺醯基)-3-氟苯甲酸6a混合物(100mg，0.419mmol，1eq.)的反應容器。在18h內升至室溫後，讓反應混合物緩慢蒸發。將包含2-(氨基磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氨基磺醯基)-3-氟苯甲酸混合物的粗製殘餘物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 218(M-H)。
4-氟-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(實施例681)標題化合物用2-(氨基磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氨基磺醯基)-3-氟苯甲酸的混合物6b以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用20％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氟-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺6(9.8mg，收率20％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(t，1H，J＝7.7Hz)，7.64(m，1H)，7.39(m，2H)，7.30-7.12(m，8H)，5.69(broad s，2H)，4.59(m，1H)，4.20(m，1H)，3.48-3.19(m，5H)，2.52(s，3H)，2.40-2.32(m，3H)，2.18(m，1H)，2.04-1.70(m，10H)，1.62(m，2H).ES-LCMS m/z 630.19(M+H).
分析型HPLC(方法Y)Rt4.16(90.0％)。
實施例682N-環丙基-4-氟-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺按照類似於實施例861的方法合成。
2-[(環丙基氨基)磺醯基]-5-氟苯甲酸和4-[(環丙基氨基)磺醯基]-3-氟苯甲酸的混合物6c 所述混合物用2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氯磺醯基)-3-氟苯甲酸的混合物6a以及環丙胺按照用於5-氯-2-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 258(M-H)。
實施例682的標題化合物用2-[(環丙基氨基)磺醯基]-5-氟苯甲酸和4-[(環丙基氨基)磺醯基]-3-氟苯甲酸的混合物6c以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體N-環丙基-4-氟-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺7(40mg，收率20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(t，1H，J＝7.4Hz)，7.65(m，1H)，7.38(m，2H，7.29-7.12(m，8H)，5.87(s，1H)，4.59(m，1H)，4.19(m，2H)，3.50-3.10(m，5H)，2.55(s，3H)，2.39-2.16(m，5H)，1.92-1.73(m，10H)，1.60(m，2H)，0.70-0.50(m，4H).ES-LCMS m/z 670.18(M+H).
分析型HPLC(方法Y)Rt4.35(94.82％)。
實施例6834-氟-N-異丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺實施例683按照類似於實施例681的方法製備。
5-氟-2-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和4-氟-3-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物6d 標題混合物用2-(氯磺醯基)-5-氟苯甲酸和4-(氯磺醯基)-3-氟苯甲酸的混合物6a以及異丙胺按照用於5-氯-2-(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸和3-氯-4-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸2b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 260(M-H)。
實施例683的標題化合物用5-氟-2-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸和4-氟-3-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸的混合物6d以及內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II按照用於{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}磺醯基氨基甲酸叔丁酯1c的通用方法製備。所需位置異構體用矽膠柱色譜提純(用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氟-N-異丙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺8(45mg，25％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(t，1H，J＝7.5Hz)，7.65(m，1H)，7.38(m，2H)，7.29-7.11(m，8H)，5.14(d，1H，J＝7.5Hz)，4.59(m，1H)，4.18(m，1H)，3.54-3.18(m，6H)，2.55(s，3H)，2.39-2.18(m，4H)，1.91-1.81(m，10H)，1.61(m，2H)，1.15(m，6H).ES-LCMS m/z 672.22(M+H).
分析型HPLC(方法Y)Rt4.30(100.0％)。
實施例6841-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑題述化合物用3-甲氧基苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，1H，J＝7Hz)，7.34(d，1H，J＝8Hz)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.11(t，1H，J＝7Hz)，7.08(t，1H，J＝7Hz)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，6.88(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，4.51(m，1H)，3.75(m，2H)，3.74(s，3H)，3.23(m，4H)，2.50(s，3H，被溶劑峰掩蔽)，2.34(brdd，2H，J＝22，9Hz)，2.02(m，2H)，1.85(m，4H)，1.75(m，6H)，1.58(d，2H，J＝8Hz)，1.16(s，9H).
HRMS C34H46N4O2m/z 547.3186(M+H)計算值，543.3699(M+H)實測值543.3708。
實施例6851-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑題述化合物用4-三氟甲基苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.47(d，1H，J＝7Hz)，7.34(d，1H，J＝7Hz)，7.10(t，1H，J＝7Hz)，7.07(t，1H，J＝7Hz)，4.49(m，1H)，3.76(m，2H)，3.23(m，4H)，2.50(s，3H，被溶劑峰遮掩)，2.34(br.dd，2H，J＝22，9Hz)，2.07(m，2H)，1.90-1.70(m，10H)，1.57(d，2H，J＝7Hz)，1.16(s，9H)。HRMS C34H43F3N4O m/z 581.3467(M+H)計算值，581.3474(M+H)實測值。
實施例6862-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺題述化合物用4-三氟甲基苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95-7.38(m，2H)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.67(m，1H)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.52(br.d，1H，J＝7Hz)，7.42(br.d，1H，J＝7Hz)，7.20(t，1H，J＝7Hz)，7.17(t，1H，J＝7Hz)，4.74(m，1H)，4.19(m，1H)，3.40(m，4H)，3.18(m，1H)，2.52(s，3H)，2.43(m，3H)，2.25(m，1H)，1.99(m，10H)，1.71(d，2H，J＝7Hz).
HRMS C36H39ClF3N5O3S m/z 714.2492(M+H)計算值，714.2492(M+H)實測值。
實施例6872-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[4-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺題述化合物用4-(甲硫基)苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。將對應於16d的4-(甲硫基)苯基中間體用MCPBA氧化為甲磺醯基衍生物，然後按照類似於實施例16的方法轉化為化合物687。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，2H，J＝6Hz)，7.93(m，1H)，7.92(m，1H)，7.75(d，2H，J＝6Hz)，7.70(m，1H)，7.58(d，1H，J＝7Hz)，7.50(d，1H，J＝7Hz)，7.28(m，2H)，4.24(m，1H)，3.79(m，2H)，3.40(m，4H)，3.18(m，1H)，3.15(s，3H)，2.59(s，3H)，2.47(m，2H)，2.35(m，1H)，2.25-2.00(m，12H).
HRMS C36H42ClN5O5S2m/z 724.2394(M+H)計算值，724.2372(M+H)實測值。
實施例6881-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[4-(甲磺醯基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑所述化合物用4-(甲硫基)苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。將對應於16d的4-(甲硫基)苯基中間體用MCPBA氧化為甲磺醯基衍生物，然後按照類似於實施例16的方法轉化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝6Hz)，7.35(d，1H，J＝7Hz)，7.10(m，2H)，4.50(m，1H)，3.75(m，2H)，3.27(m，4H)，3.20(s，3H)，2.50(s，3H，被溶劑峰掩蔽)，2.35(dd，1H，J＝19，10Hz)，2.08(m，2H)，1.85(m，9H)，1.76(m，2H)，1.59(m，2H)，1.17(s，9H).
HRMS C34H46N4O3S m/z 591.3369(M+H)計算值，591.3397(M+H)實測值。
實施例6892-氯-5-[(4-(3-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺所述化合物用3-異丙基苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.63(br，2H)，7.61(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.34(d，1H，J＝7Hz)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H，J＝7Hz)，7.09(m，3H)，4.49(m，1H)，3.89(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.20(m，4H)，2.89(m，1H，J＝7Hz)，2.43(s，3H)，2.35(br.dd，2H，J＝22，10Hz)，2.17(m，1H)，2.07(m，1H)，1.90-1.70(m，9H)，1.56(br.d，2H，J＝8Hz)，1.20(d，6H，J＝7Hz).
HRMS C38H46ClN5O3S m/z 688.3088(M+H)計算值688.3075(M+H)實測值。
實施例6903-[(4-(3-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯所述化合物用3-異丙基苯基溴化鎂和16a，按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H，J＝7Hz)，7.91(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.58(t，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.34(d，1H，J＝7Hz)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.23(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.09(m，3H)，4.49(m，1H)，3.89(m，1H)，3.84(s，3H)，3.43(m，1H)，3.37(m，1H)，3.21(m，3H)，2.89(m，1H，J＝7Hz)，2.41(s，3H)，2.35(m，.2H)，2.16(m，1H)，2.07(m，1H)，1.90-1.70(m，10H)，1.59(br.d，2H，J＝8Hz)，1.22(d，6H，J＝8Hz).
HRMS C40H48N4O3m/z 633.3805(M+H)計算值，633.3787(M+H)實測值。
實施例6913-[(4-(3-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯甲酸採用本領域熟練技術人員已知的方法，用氫氧化鋰水解實施例690的標題化合物以製備本化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(br，1H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.56(t，1H，J＝7Hz)，7.49(d，1H，J＝7Hz)，7.38(br，1H)，7.25(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8Hz)，7.11(m，3H)，4.51(br，1H)，3.91(br，1H)，3.45(m，1H)，3.40-3.20(m，4H)，2.89(m，1H，J＝7Hz)，2.45(s，3H)，2.40-1.60(m，16H)，1.20(d，6H，J＝7Hz).
HRMS C39H46N4O3m/z 619.3684(M+H)計算值；619.3643(M+H)實測值。
實施例6924-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸(3S)-四氫呋喃-3-基酯將1-({[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2，5-二酮(美國專利6,344,465)(55mg，0.24mmol)、胺二鹽酸鹽II(100mg，0.199mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.80mmol)的乙腈(3mL)溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，將剩餘物質溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥。過濾後蒸發二氯甲烷溶液得到粗產物，用矽膠色譜法提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)。獲得為白色吸溼性粉末的實施例692的標題化合物(70mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，7.16(m，2H)，5.25(m，1H)，4.61(m，1H)，3.85(m，4H)，3.73(m，2H)，3.22(m，4H)，2.58(br s，3H)，2.36(m，2H)，2.17(m，3H)，2.05-1.70(m，13H).
HRMS C33H42N4O3m/z 543.3335(M+H)計算值，543.3331(M+H)實測值。
實施例6931-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸1a將3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.48mmol，1eq.)、乙醇(5mL)和5N NaOH(5mL)的混合物加熱至回流72h。冷卻反應物至室溫，用5N HCl酸化至pH 2，將產物萃取到乙酸乙酯中。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾後濃縮獲得白色固體3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1a)(80mg，93％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.95(寬s，1H)，8.49(s，1H)，3.50(寬s，1H)。ES-LCMS m/z 181.16(M+H)。
1-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例693)向1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(130mg，0.25mmol，1eq.)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液中加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸1a(50mg，0.27mmol，1eq.)和N，N-二異丙基乙胺(180μL，1.0mmol，4eq.)。在室溫攪拌幾分鐘後，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基-脲鎓六氟磷酸鹽(95mg，0.25mmol，1eq.)，將反應物攪拌2h。使混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。將有機層乾燥後濃縮，殘餘物用製備型HPLC(方法Y)提純獲得白色固體1-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑1(30mg，20％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，2H)，7.32(m，2H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，6.97(m，2H)，4.62(m，1H)，4.18(m，1H)，3.50(m，1H)，3.27(m，4H)，2.52(m，3H)，2.45-2.09(m，4H)，2.04-1.47(m，12H).ES-LCMS m/z609.39(M+H).
分析型HPLC(方法W)Rt2.79(95.89％)。
實施例6941-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例694標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝2.3Hz)，7.66(d，1H，J＝2.2Hz)，7.32-7.25(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，4.68-4.55(m，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.41-3.20(m，4H)，2.57(s，3H)，2.43-2.33(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，1.95-1.62(m，12H)，1.26(s，9H).
LRMS(ES，+ve離子)m/z 531.2(M+H)。
實施例6951-((1R，5S)-8-{2-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例695標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝6.9Hz)，7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(br.s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.20-7.14(br.m，3H)，4.62(app quint，1H，J＝9.2Hz)，3.97-3.87(m，2H)，3.41-3.25(m，4H)，2.58(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)，1.97-1.65(m，12H)，1.27(s，9H).
LRMS(ES，+ve離子)m/z 581.0(M+)，583.3(M+2，37Cl)。
實施例6961-((1R，5S)-8-{2-[1-苯甲醯基-4-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例696標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(appt)重疊7.39(br s，總共8H)，7.32-7.25(m)重疊7.26(s，CHCl3，總共2H)，7.18-7.14(m，2H)，4.60(五重峰，1H，J＝8.8Hz)，4.13(br s，1H)，3.57，3.40，3.27(三部分重疊br s，總共6H)，2.55(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，2.21-1.66(m，17H)。FAB HRMS(MH+，C35H38Cl2N4O)計算值601.2501；實測值601.2501。
實施例6971-((1R，5S)-8-{2-[1-苯甲醯基-4-(3-氯苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例697標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝6.9Hz)，7.42-7.14(m，12H)，4.60(五重峰，1H，J＝9.1Hz)，4.13(br s，1H)，3.56，3.42和3.27(三部分重疊br s，總共6H)，2.55(s，3H)，2.44-1.63(m，17H)。FAB HRMS(MH+，C35H39ClN4O)計算值567.2891；實測值567.2885。
實施例6981-(1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例698標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝7.2Hz)，7.38-7.29(m，2H)，7.20-6.92(m，5H)，4.61(五重峰，1H，J＝8.7Hz)，3.96和3.91(兩部分重疊brs，總共2H)，3.42-3.25(m，4H)，2.58(s，3H)，2.43-2.33(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.96-1.62(m，12H)，1.28(s，9H)。LRMS(ES，+ve離子)m/z 531.3(M+H)。
實施例6991-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-噻吩-2-基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例699標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，1H，J＝6.6Hz)，7.33-7.15(m，4H)，6.99(appt，1H，J＝4.3Hz)，6.83(d，1H，J＝3.3Hz)，4.64(app五重峰，1H，J＝9.0Hz)，4.09和4.04(兩部分重疊br s，總共2H)，3.33-3.20(m，4H)，2.58(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.20-1.64(m，14H)，1.28(s，9H)。LRMS(ES，+ve離子)m/z 518.4(M+)。
實施例7002-氯-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺實施例700標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(app d，2H，J＝9.6Hz)，7.78-7.64(m，1H)，7.53-7.39(m，3H)，7.24-7.15(m，4H)，6.99(app t，1H，J＝8.0Hz)，4.73(五重峰，1H，J＝9.6Hz)，4.20-4.15(br m，1H)，3.48-3.29(m)重疊3.30(s，MeOH，總共6H)，3.22-3.14(m，1H)，2.52(s，3H)，2.48-2.34(m，3H)，2.10-1.88(m，11H)，NH2(未觀測到)。
實施例7011-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-乙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例701標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝7.2Hz)，7.33-7.08(m，7H)，4.68(五重峰，1H，J＝8.8Hz)，3.98-3.93(br m，2H)，3.63(br m，2H)，3.36-3.29(m，4H)，2.68(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.01-1.66(m，10H)，1.29(s)重疊1.26(t，J＝7.7Hz，總共12H)。LRMS(ES，+ve離子)m/z 541.4(M+H)。
實施例7021-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-乙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例702標題化合物按照類似於實施例16的方法製備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.67(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.22-7.13(m，6H)，4.65(五重峰，1H，J＝8.9Hz)，4.00-3.93(m，2H)，3.34-3.26(m，4H)，2.66(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(s，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.25-2.19(m，2H)，1.96-1.62(m，12H)，1.28(s)重疊1.26(t，J＝7.7Hz，總共12H)。LRMS(ES，+ve離子)m/z 541.4(M+H)。
實施例703內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用3-氯-4-氟替代3-氯取代。
按照實施例16b的方法，溶劑用四氫呋喃替代乙醚，用1-氟-2-氯-4-溴苯(10g，47.74mmol)製備4-(3-氯-4-氟苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得油狀產物(6.76g，100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 423(M-H)+。
按照實施例16c的方法製備[1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基](氰基)乙酸(6.76g，15.9mmol)，獲得油狀物(6.31g，100％)，直接使用無需再提純。
內型4-(3-氯-4-氟苯基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16d的方法製備(6.31g，15.9mmol)，用矽膠柱色譜提純(用5-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得淡棕色固體(2.86g，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(dd，1H，J＝2.3，2.5Hz)7.30-7.21(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.13(br t，2H，J＝10.4Hz)，2.57(s，2H)，2.29-2.24(br m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.46(s，9H).ES-LCMS m/z 253(M-BOC+H)+.
用上一步驟獲得的產物(2.86g，8.106mmol)，按照實施例16e的方法製備4-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得油狀物4-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.20g，76.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(t，1H，J＝2.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.4Hz)，7.28-7.20(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68(s，2H)，2.24-2.17(br m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.45(s，9H).
用上一步驟獲得的產物(2.20g，6.183mmol)，按照實施例16f的方法製備4-(3-氯-4-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，用矽膠柱色譜提純(用2-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得硬泡沫狀物(1.35g，61.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝2，2.7Hz)，7.35-7.31(m，2H)，7.23-7.11(m，4H)，4.72-4.63(m，1H)，3.90-3.81(m，2H)，3.68-3.63(br m，2H)，3.38-3.19(m，4H)，3.15-3.00(m，1H)，2.61(s，3H)，2.55-2.40(m，2H)，2.10-1.65(m，11H)，1.45(s，9H).ES-LCMS m/z581(M+H)+.
用上一步驟獲得的產物(1.35g，2.26mmol)，按照實施例16g的方法製備內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽，獲得硬泡沫狀物(1.28g，100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 481(M+H)+。
內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例703)。用內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(100mg，0.18mmol)和3當量三乙胺，按照實施例16的方法製備實施例703的標題化合物，然後用矽膠柱色譜提純(用2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得硬泡沫狀內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，2-二甲基丙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(40mg，39.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝6.9Hz)，7.37-7.31(m，2H)，7.18-7.14(m，4H)，4.75-4.59(m，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.40-3.32(m，4H)，2.60(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)，2.12-1.79(m，8H)，1.70-1.65(m，4H)，1.30(s，9H).
HRMS m/z(M+H)565.3109計算值，565.3104實測值。
實施例704內型2-氯-5-[(4-(3-氯-4-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(200mg，0.36mmol)按照實施例719的方法製備，用矽膠柱色譜提純(用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得乳白色固體標題化合物(37mg，14.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.69-7.54(m，3H)，7.35-7.29(m，2H)，7.20-7.15(m，4H)，5.41(br s，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，3.51-3.29(m，4H)，2.58(s，3H)，2.48-2.37(m，2H)，2.03-1.67(m，15H).
HRMS m/z(M+H)+698.2135計算值，698.2132實測值。
實施例705內型1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用4-甲硫基替代3-氯取代。
內型4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯按照實施例16f的方法製備(1.15g，3.29mmol)，用矽膠柱色譜提純(用2.5-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得油狀物(1.39g，73.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.33-7.15(m，7H)，4.78-4.65(m，1H)，3.75-3.62(br m，2H)，3.38-3.31(br m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.60(s，3H)，2.51(s，3H)，2.48-2.39(m，4H)，2.21-2.15(m，2H)，1.99-1.66(m，10H)，1.46(s，9H)，ES-LCMS m/z 575(M+H)+.
用前一步驟的產物(1.39g，2.418mmol)製備內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽，獲得乳白色固體(1.03g，78％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 475(M+H)+。
實施例705用上一步驟獲得的產物(100mg，0.183mmol)和3當量三乙胺，按照實施例16的方法製備實施例705的標題化合物內型1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑，用矽膠柱色譜提純(用1-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得淡棕色固體(100.8mg，98.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝7.1Hz)，7.34-7.18(m，7H)，4.71-4.57(m，1H)，3.99-3.94(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，2.59(s，3H)，2.52(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.97-1.89(m，5H)，1.83-1.75(m，4H)，1.68-1.60(m，2H)，1.35(s，9H).
HRMS m/z(M+H)559.3471計算值，559.3480實測值。
實施例706 內型2-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺用內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-[4-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(200mg，0.365mmol)按照實施例719的方法製備，通過板純化方法A純化獲得粘稠油狀物(61.4mg，24.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.1Hz，)，7.61-7.53(m，2H)，7.31-7.17(m，7H)，4.93-4.86(m，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.57-3.44(m，4H)，3.37-3.27(m，2H)，2.59(s，3H)，2.52(s，3H)，2.46-2.00(m，8H)，1.96-1.78(m，7H).
HRMS m/z(M+H)+692.2496計算值，692.2498實測值。
實施例707 內型1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基-丙醯基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用3-甲硫基替代3-氯取代。
用實施例720描述的相應中間體(2.11g，6.09mmol)，按照實施例16e的方法製備4-[3-(甲硫基)苯基]-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，獲得油狀物4-[3-(甲硫基)苯基]-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，53.5％)，直接使用無需再提純。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.41(t，1H，J＝3Hz)，7.36-7.26(m，1H)，7.17-7.04(m，3H)，3.66-3.61(br m，2H)，3.32-3.24(m，2H)，2.66(s，2H)，2.51(s，3H)，2.27-2.21(br m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.46(s，9H).
用上一步驟獲得的產物(1.14g，3.26mmol)，按照實施例16f的方法製備內型4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，用矽膠柱色譜提純(用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得硬泡沫狀物(0.70g，37.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.34-7.08(m，7H)，4.70-4.65(m，1H)，3.75-3.65(br m，2H)，3.35-3.21(m，4H)，2.61(s，3H)，2.52(s，3H)，2.49-2.41(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)，1.99-1.66(m，12H)，1.47(s，9H).ES-LCMS m/z 575(M+H)+.
用上一步驟獲得的產物(0.70g，1.217mmol)，按照實施例16g的方法製備內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-4基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽，獲得乳白色固體(0.353g，100％)，直接使用無需再提純。
用上一步驟獲得的產物(100mg，0.1826mmol)和3當量三乙胺，按照實施例16的方法製備內型1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑，用矽膠柱色譜提純(用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得無色油狀物(64mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝6.9Hz)，7.36-7.09(m，7H)，4.68-4.60(m，1H)，3.98-3.93(br m，2H)，3.36-3.29(m，4H)，2.60(s，3H)，2.53(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.33-2.18(m，2H)，1.97-1.60(m，12H)，1.29(s，9H).
HRMS m/z(M+H)559.3471計算值，559.3464實測值。
實施例707實施例708內型2-氯-5-({4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-1-基}羰基)苯磺醯胺標題化合物用實施例707的二鹽酸鹽中間體(200mg，0.365mmol)按照實施例719的方法製備，用矽膠柱色譜提純(用含0.25％氫氧化銨的3.75-7.50％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得白色固體(110mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.67(d，1H，J＝6.9Hz)，7.62-7.52(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.28-7.15(m，4H)，7.08(d，1H，J＝7.6Hz)，5.44(br s，2H)，4.71-4.60(m，1H)，4.25-4.18(brm，1H)，3.58-3.50(br m，1H)，3.40-3.27(br m，4H)，2.57(s，3H)，2.52(s，3H)，2.46-2.36(m，3H)，2.25-2.16(br m，1H)，2.06-1.62(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+692.2496計算值，692.2520實測值。
實施例709內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用4-甲基替代3-氯取代。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用四氫呋喃替代乙醚作為溶劑，用4-溴甲苯(11.97g，70mmol)按照實施例16b的方法製備此中間體，用矽膠柱色譜提純(用9∶1-6∶1己烷-乙酸乙酯洗脫)，獲得油狀產物(5.32g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，4H)，4.03-3.92(m，4H)，3.57(s，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.63-2.51(br m，2H)，2.36(s，3H)，1.45(s，9H)，1.05(t，3H，J＝7.1Hz).ES-LCMS m/z 287(M-BOC+H)+.(氰基)乙酸此中間體用上一步驟獲得的產物(5.32g，13.76mmol)，按照實施例16c的方法製備，獲得硬泡沫狀物(4.93g，100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 259(M-BOC+H)。
4-(氰基甲基)-4-(4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16d的方法，用上一步驟獲得的產物(4.93g，13.76mmol)製備，獲得粘稠油狀物(3.51g，81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.21(m，4H)，3.80-3.72(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.54(s，2H)，2.37(s，3H)2.35-2.31(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.46(s，9H).ES-LCMS m/z 215(M-BOC+H)+.
4-(4-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
此中間體按照實施例16e，用上一步驟獲得的產物(1.55g，4.93mmol)製備，獲得油狀物(1.28g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(t，1H，J＝2.9Hz)，7.28-7.11(m，4H)，3.72-3.62(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，2.63(s，2H)，2.54(s，3H)，2.36-2.21(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.46(s，9H).ES-LCMS m/z 218(M-BOC+H)+內型4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(4-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16f的方法，用上一步驟獲得的產物(0.60g，1.89mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得硬泡沫狀物(0.61g，59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7.1Hz)，7.33-7.12(m，7H)，4.71-4.65(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，3.40-3.19(m，4H)，2.60(s，3H)，2.48-2.25(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22-2.09(m，2H)，2.05-1.60(m，12H)，1.45(s，9H).ES-LCMS m/z 543(M+H)+.
內型2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽。
此中間體按照實施例16g的方法，用上一步驟獲得的產物(0.61g，1.124mmol)製備，獲得白色固體(0.579g，100％)，直接使用無需再提純。
用上一步驟獲得的產物(100mg，0.194mmol)和3.2當量三乙胺，按照實施例16的方法製備實施例709標題化合物內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的1∶1甲酸鹽，通過板純化方法A純化獲得硬泡沫狀物(26.65mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.16(m，7H)，6.20-5.80(br s，1H)，4.94-4.88(m，1H)，3.98-3.93(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.64-2.53(m，5H)，2.37(s，3H)，2.27-1.72(m，14H)，1.28(s，9H).
HRMS m/z(M+H)527.3750計算值，527.3745實測值。
實施例710內型3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯的甲酸鹽(1∶1) 向實施例709獲得的二鹽酸鹽中間體(250mg，0.485mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液加入間苯二甲酸一甲酯(methylhydrogenisophthalate)(87.4mg，0.485mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.27ml，1.55mmol)和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(184.3mg，0.485mmol)。在室溫攪拌反應混合物4h。加入飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。有機層用鹽水洗滌後濃縮。產物用矽膠柱色譜提純(用2.5-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)。用板純化方法A進一步提純獲得固體產物(72.2mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(br s，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.71(d，1H，J＝7.3Hz)，7.61-7.59(m，1H)，7.50(t 1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.23(m，7H)，4.96-4.83(m，1H)，4.30-4.17(m，1H)，3.94(s，3H)，3.89-3.80(m，4H)，3.43-3.27(m，3H)，2.64-2.52(m，2H)，2.59(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35-1.92(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+605.3492計算值，605.3479實測值。
實施例711內型3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸標題化合物按照實施例718的方法用實施例710獲得的產物(43mg，0.0673mmol)製備，獲得白色固體(35.5mg，89.3％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.15-8.11(m，1H)，8.05(s，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.38-7.19(m，6H)，5.23-5.13(m，1H)，4.23-4.10(br m，2H)，3.61-3.57(br m，1H)，3.40-3.28(m，4H)，2.80-2.60(m，4H)，2.59(s，3H)，2.42-2.15(m，9H)，2.38(s，3H)，2.05-1.75(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+591.3335計算值，591.3363實測值。
實施例712內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-異丙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用4-異丙基替代3-氯取代。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體用1-溴4-異丙基苯(10.25g，51.48mmol)，按照實施例16b的方法製備，直接使用無需再提純，用矽膠柱色譜提純(用9∶1-6∶1己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得3.98g油狀產物(56％收率)。ES-LCMSm/z 413(M+Na)+。(氰基)乙酸用異丙醇替代乙醇，用上一步驟獲得的產物(3.98g，9.60mmol)，按照實施例16c的方法製備此中間體，獲得3.71g油狀物(100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 409(M+Na)+。
4-(氰基甲基)-4-(4-異丙基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體用前一步驟的產物(3.71g，9.60mmol)，按照實施例16d的方法製備，用矽膠柱色譜提純(用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得油狀物，靜置時發生固化(2.62g，78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.29(m，4H)，3.80-3.72(m，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.94-2.90(m，1H)，2.54(s，2H)，2.46-2.32(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.46(s，9H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H).
4-(4-異丙基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體用上一步驟獲得的產物(2.62g，7.65mmol)，按照實施例16e的方法製備，獲得1.53g油狀物(58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(t，1H，J＝2.9Hz)，7.30-7.20(m，4H)3.66-3.61(br m，2H)，3.35-3.22(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.64(d，2H，J＝2.9Hz)，2.26-2.21(br m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.46(s，9H)1.27(s，3H)，1.25(s，3H).ES-LCMS m/z 368(M+Na)+.
內型4-(4-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16f的方法，用上一步驟獲得的產物(0.30g，0.868mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得硬泡沫狀物(0.23g，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝7Hz)，7.33-7.19(m，7H)，4.75-4.65(m，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.60(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，2.05-1.87(m，10H)，1.85-1.80(m，2H)，1.45(s，9H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H).ES-LCMS m/z 571(M+H)+.
內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(4-異丙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽此中間體按照實施例16g的方法，用上一步驟獲得的產物(0.23g，0.403mmol)製備，獲得0.219g白色固體(100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 443(M+H)+。
內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(4-異丙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(實施例712)。
用實施例711的二鹽酸鹽中間體(70mg，0.1287mmol)和3.2當量三乙胺，按照實施例16的方法製備標題化合物，用矽膠柱色譜提純(用含0.1％氫氧化銨的2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得49.7mg無色油狀物(70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，1H，J＝7.0Hz)，7.33-7.16(m，7H)，4.78-4.60(m，1H)，3.98-3.93(m，2H)，3.36-3.20(m，4H)，2.97-2.88(m，1H)，2.59(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，2.24-2.19(m，2H)，1.96-1.73(m，10H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(s，9H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H).
HRMS m/z(M+H)555.4063計算值，555.4072實測值。
實施例713內型3-[(4-(4-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯甲酸甲酯用實施例711的二鹽酸鹽(70mg，0.1287mmol)和間苯二甲酸一甲酯(methylhydrogen isophthalate)(23.2mg，0.1287mmol)，按照實施例719的方法製備標題化合物，用矽膠柱色譜提純(用2.5-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得淡棕色固體(46mg，56.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-8.03(m，2H)，7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.62-7.57(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.33-7.15(m，7H)，4.71-4.60(m，1H)，4.30-4.20(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.45-3.20(m，4H)，2.98-2.89(m，1H)，2.57(s，3H)，2.45-2.19(m，4H)，1.97-1.59(m，13H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H).
HRMS m/z(M+H)+633.3804計算值，633.3801實測值。
實施例714內型3-[(4-(4-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯甲酸標題化合物按照實施例718的方法，用實施例713的標題化合物(31mg，0.049mmol)製備，通過板純化方法A純化，獲得白色固體(10.4mg，34.3％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.31(s，1H)，8.14(t，1H，J＝3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.59-7.56(m，3H)，7.49(d，1H，J＝6.7Hz)，7.37-7.22(m，5H)，5.19-5.12(m，1H)，4.19-4.15(br m，2H)，3.89-3.82(br m，2H)，3.59-3.54(m，1H)，3.39-3.27(m，4H)，2.99-2.88(m，1H)，2.77-2.67(br m，2H)，2.59-2.45(m，2H)，2.56(s，3H)，2.37-1.80(m，10H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H).
HRMS m/z(M+H)+619.3648計算值，619.3647實測值。
實施例715內型2-氯-5-[(4-(4-異丙基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺標題化合物按照實施例719的方法，用實施例711的二鹽酸鹽中間體(100mg，0.184mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用含1％氫氧化銨的2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得乳白色固體(43.2mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.67(d，1H，J＝7Hz)，7.61-7.52(m，3H)，7.33-7.13(m，6H)，5.42(br s，2H)，4.67-4.61(m，1H)，4.24-4.18(br m，1H)，3.55-3.42(br m，1H)，3.38-3.20(brm，4H)，3.00-2.91(m，1H)，2.57(s，3H)，2.45-2.35(m，4H)，2.27-2.21(br m，1H)，1.98-1.70(m，11H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H).
HRMS m/z(M+H)+688.3088計算值，688.3079實測值。
實施例716內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用3-甲基替代3-氯取代。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16b的方法，用3-溴甲苯(11.97g，70mmol)製備，獲得6.13g油狀物(93.4％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z287(M-BOC+H)+。(氰基)乙酸此中間體按照實施例16c的方法，用上一步驟獲得的產物(6.13g，15.86mmol)製備，獲得5.68g油狀物(100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 259(M-BOC+H)+。
4-(氰基甲基)-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16d的方法，用上一步驟獲得的產物(5.68g，15.86mmol)製備，獲得2.66g油狀物(2.66g，53.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.28(m，1H)，7.18-7.12(m，3H)3.82-3.72(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.55(s，2H)，2.39(s，3H)2.37-2.31(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.46(s，9H).ES-LCMS m/z 215(M-BOC+H)+.
4-(3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16e的方法，用上一步驟獲得的產物(2.66g，8.46mmol)製備，獲得2.24g油狀物(83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.39(t，1H，J＝2.9Hz)，7.31-7.28(m，1H)，7.20-7.07(m，3H)，3.68-3.60(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.64(s，2H)，2.38(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.46(s，9H).
內型-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16f的方法，用上一步驟獲得的產物(0.60g，1.89mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得0.58g硬泡沫狀物(0.58g，57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.68(d，1H，J＝7Hz)，7.34-7.04(m，7H)，4.73-4.63(m，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.30-3.21(m，4H)，2.60(s，3H)，2.46-2.32(m，2H)，2.39(s，3H)，2.18-2.09(m，2H)，2.00-1.90(m，6H)，1.85-1.75(m，4H)，1.73-1.60(m，2H)，1.44(s，9H).ES-LCMS m/z 543(M+H)+.
內型2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽此中間體按照實施例16g的方法，用上一步驟獲得的產物(0.58g，1.068mmol)製備，獲得0.55g白色固體(100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 443(M+H)+。
實施例716內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用上一步驟獲得的產物(100mg，0.194mmol)和3.2當量三乙胺，按照實施例16的方法製備標題化合物，獲得33mg無色油狀物(32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝7.1Hz)，7.33-7.06(m，7H)，4.70-4.50(m，1H)，3.99-3.94(m，2H)，3.36-3.20(m，4H)，2.60(s，3H)，2.50-2.35(m，2H)，2.40(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，1.96-1.60(m，12H)，1.30(s，9H).
HRMS m/z(M+H)+527.3750計算值，527.3769實測值。
實施例717內型3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽間苯二甲酸一甲酯(methylhydrogen isophthalate)(70mg，0.3879mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(74.36mg，0.3879mmol)、1-羥基苯並三唑(52.42mg，0.3879mmol)、內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽II(200mg，0.3879mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.225ml，1.29mmol)。在室溫攪拌過夜後，將10％檸檬酸(5ml)加入混合物，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合併的有機相用水(10ml)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥。
蒸發溶劑後，產物用矽膠柱色譜提純(用2％甲醇/二氯甲烷洗脫)，然後用4M HCl-二噁烷溶液(1.2ml)處理，獲得白色硬泡沫狀內型3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯鹽酸鹽(94mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.19(br s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.70-7.48(m，3H)，7.31-7.11(m，7H)，4.69-4.60(m，1H)，4.21-4.19(m，1H)，3.94(s，3H)，3.61-3.29(m，3H)，2.58(s，3H)，2.43-2.25(m，4H)，2.39(s，3H)，2.18-2.15(m，2H)，1.96-1.76(m，10H)，1.67-1.60(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+605.3524計算值，605.3484實測值。
實施例718內型3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯甲酸向實施例717中獲得的化合物(51mg，0.0795mmol)在1∶1乙醚-甲醇混合物(2ml)的溶液中加入2M氫氧化鈉溶液(0.3ml)。將反應混合物在50℃加熱30min，讓其冷卻至室溫。加入1N鹽酸溶液調節pH至5，所得混合物用二氯甲烷(3×5ml)萃取。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液獲得42.5mg白色硬泡沫狀物(90.4％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.12-8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7.57-7.44(m，4H)，7.36-7.15(m，5H)，7.10(d，1H，J＝7.1Hz)，5.00-4.82(m，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.58-3.49(m，3H)，3.43-3.33(m，3H)，2.61-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)，2.38(s，3H)，2.27-2.17(m，2H)，2.15-1.95(m，10H)，1.90-1.78(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+591.3313計算值，591.3345實測值。
實施例719內型2-氯-5-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯磺醯胺內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(200mg，0.3879mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(1.5ml)溶液中加入4-氯-3-氨磺醯基苯甲酸(91.4mg，0.3879mmol)、三乙胺(0.163ml，1.1637mmol)和O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(162.2mg，0.4267)。在室溫攪拌反應混合物2h。加入水直到形成沉澱，過濾後，所得固體用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和水(10ml)洗滌。產物用矽膠柱色譜提純(用含0.5％氫氧化銨的5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得白色固體內型2-氯-5-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}苯磺醯胺(115mg，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.83(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.33-7.07(m，8H)，5.44(br s，2H)，4.69-4.62(m，1H)，4.35-4.23(m，1H)，3.42-3.16(m，6H)，2.55(s，3H)，2.45-2.30(m，2H)，2.35(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.05-1.60(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+660.2775計算值，660.2772實測值。
實施例720內型1-[(1R，5S)-8-(2{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例720的標題化合物按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用3-甲磺醯基替代3-氯取代。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯用四氫呋喃替代乙醚作為溶劑，用3-溴苯硫基甲烷(4.56g，22.45mmol)，按照實施例16b的方法製備此中間體，用矽膠柱色譜提純(用9∶1-6∶1己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得油狀物4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(m，4H)，4.01-3.82(m，4H)，3.59(s，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.51(s，3H)2.17-1.97(m，2H)，1.46(m，9H).ES-LCMS m/z 417(M-H)-.
{1-(叔丁氧基羰基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-4-基}(氰基)乙酸此中間體按照實施例16c的方法，用上一步驟獲得的產物(1.61g，3.846mmol)製備，獲得1.50g油狀物(100％)，直接使用無需再提純。
4-(氰基甲基)-4-[3-(甲硫基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16d的方法，用前一步驟的產物(1.50g，3.846mmol)製備，用矽膠柱色譜法提純(用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得1.13g油狀物(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.15(m，4H)，3.80-3.70(br m，2H)，3.14-3.06(m，2H)，2.56(s，2H)，2.52(s，3H)，2.35-2.30(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.46(s，9H).
4-(氰基甲基)-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將上一步驟的產物(1.13g，3.26mmol)的二氯甲烷(5mml)溶液在冰浴中冷卻至0℃，向其中滴加間氯過苯甲酸(1.46g，8.48mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。在0℃攪拌混合物1h，然後加入含5％硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)。將所得混合物在室溫攪拌30min，用二氯甲烷(50ml)萃取。合併的有機相用1N NaOH(2×30ml)、水(2×20ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮溶劑，獲得硬泡沫狀4-(氰基甲基)-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，85％)。AP-LCMSm/z 279(M-BOC+H)+。直接使用產物無需再提純。
4-[3-(甲磺醯基)苯基]-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16e的方法，用上一步驟獲得的產物(1.05g，2.774mmol)製備，獲得0.69g硬泡沫狀物(收率65％)，直接使用無需再提純。AP-LCMS m/z 282(M-BOC+H)+。
內型4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16f的方法，用上一步驟獲得的產物(0.69g，1.808mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得0.37g油狀物(收率34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.70-7.61(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，4.68-4.61(m，1H)，3.70-3.64(m，2H)，3.32-3.21(m，4H)，3.10(s，3H)，2.61(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，2.05-1.78(m，8H)，1.70-1.57(m，4H)，1.45(s，9H).ES-LCMS m/z 607(M+H)+.
內型4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯二鹽酸鹽此中間體按照實施例16g的方法，用前一步驟的產物(0.37g，0.6097mmol)製備，獲得白色固體二鹽酸鹽(0.353g，100％)。ES-LCMSm/z 507(M+H)+。直接使用產物無需再提純。
內型1-[(1R，5S)-8-(2-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-[3-(甲磺醯基)苯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例720的標題化合物按照實施例16的方法，用上一步驟獲得的產物(100mg，0.1725mmol)和3.2當量三乙胺製備，獲得65.4mg無色油狀物(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)-7.70-7.60(m，3H)，7.33-7.28(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.71-4.58(m，1H)，3.94-3.88(m，2H)，3.51-3.40(m，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.11(s，3H)，2.61(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.30-2.18(m，2H)，2.05-1.90(m，10H)，1.75-1.58(m，3H)，1.41(s，9H).
HRMS m/z(M+H)591.3369計算值，591.3369實測值。
實施例721 內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-異丙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的甲酸鹽(1∶1)按照實施例16的方法合成，其中在苯環中用3-異丙氧基替代3-氯取代。
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(3-異丙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯用四氫呋喃替代乙醚作為溶劑，用1-溴-3-異丙氧基苯(10g，46.5mmol)按照實施例16b的方法製備此中間體，用矽膠柱色譜提純(用9∶1-6∶1乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得4.68g油狀物(收率70％)。ES-LCMS m/z 453(M+Na)+。直接使用產物無需再提純。(氰基)乙酸此中間體按照實施例16c的方法，用上一步驟獲得的產物(4.68g，10.87mmol)製備，獲得4.37g油狀物(收率100％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 303(M-BOC+H)+。
4-(氰基甲基)-4-(3-異丙氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16d的方法，用上一步驟獲得的產物(4.37g，10.87mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得2.45g油狀物(收率62.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(t，1H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝7.9Hz)，6.89(s，1H)，6.83(d，1H，J＝5.9Hz)，4.61-4.53(m，1H)，3.81-3.72(br m，2H)，3.12-3.04(m，2H)，2.54(s，2H)，2.34-2.29(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.46(s，9H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H).ES-LCMS m/z 259(M-BOC+H)+.
4-(3-異丙氧基苯基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16e的方法，用上一步驟獲得的產物(2.45g，6.834mmol)製備，獲得1.96g油狀物(收率79.3％)，直接使用無需再提純。
內型4-(3-異丙氧基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯此中間體按照實施例16f的方法，用上一步驟獲得的產物(1.96g，5.422mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得1.42g硬泡沫狀物(收率46.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.30-7.15(m，3H)，6.93-6.70(m，4H)，4.744.61(br m，1H)，4.59-4.53(m，1H)，3.68-3.64(br m，2H)，3.35-3.00(m，4H)，2.61(s，3H)，2.57-2.41(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，2.05-1.60(m，12H)，1.46(s，9H)，1.37(s，3H)，1.35(s，9H).
內型1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-異丙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽此中間體按照實施例16g的方法，用上一步驟獲得的產物(1.42g，2.42mmol)製備，獲得1.32g硬泡沫狀物(收率97.5％)，直接使用無需再提純。ES-LCMS m/z 487(M+H)+。
內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-(3-異丙氧基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的甲酸鹽實施例721的標題化合物按照實施例16的方法，用上一步驟獲得的產物(100mg，0.179mmol)和3當量三乙胺製備，通過板純化方法A純化，獲得21.2mg無色油狀物(收率21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.32-7.15(m，4H)，6.93-6.78(m，3H)，4.85-4.76(m，1H)，4.624.54(m，1H)，3.98-3.93(br m，2H)，3.46-3.40(br m，2H)，3.36-3.28(m，2H)，2.60(s，3H)，2.57-2.46(m，2H)，2.21-1.73(m，14H)，1.39(s，3H)，1.37(s，3H)，1.30(s，9H).
HRMS m/z(M+H)571.4012計算值，571.4014實測值。
實施例722內型2-氯-5-[(4-(3-異丙氧基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺的甲酸鹽(1∶1) 實施例722的標題化合物按照實施例719的方法，用實施例721描述的二鹽酸鹽(200mg，0.357mmol)製備，通過板純化方法A純化獲得灰白色固體內型2-氯-5-[(4-(37異丙氧基苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺甲酸鹽(1∶1)(34mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.53(m，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.87-6.80(m，3H)，4.83-4.77(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.22-4.19(br m，1H)，3.50-3.27(m，4H)，2.59(s，3H)，2.56-2.46(m，2H)，2.20-1.83(m，15H)，1.80-1.75(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35(s，3H).
HRMS m/z(M+H)+704.3037計算值，704.3055實測值。
實施例723內型3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲腈向1，1』-羰基二咪唑(68.1mg，0.42mmol)和3-氰基苯甲酸(51.5mg，0.35mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑II，轉化為游離鹼(0.15g，0.35mmol)。在室溫下攪拌混合物4h，然後加入水(5ml)。所得混合物用二氯甲烷(3×5ml)萃取，用飽和碳酸氫鈉(1×5ml)和鹽水(1×5ml)洗滌。用硫酸鈉乾燥後，濃縮溶液，用矽膠柱色譜提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得70mg無色油狀物(收率36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.22(m，11H)，7.20-7.13(m，2H)，4.69-4.55(m，1H)，4.30-4.20(br m，1H)，3.40-3.19(m，4H)，2.58(s，3H)，2.44-2.37(m，3H)，2.34-2.06(br m，1H)，1.96-1.84(m，11H)，1.65-1.60(m，2H).
HRMS m/z(M+H)558.3166計算值，558.3252實測值。
實施例724內型2-甲基-1-(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑向實施例723標題化合物(40mg，0.0717mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三甲基甲矽烷基疊氮化物(24.77mg，0.215mmol)和二丁基氧化錫(16.18mg，0.065mmol)，將混合物加熱至回流15h，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用硫酸鈉乾燥後濃縮。粗產物用矽膠柱色譜提純(用5-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得固體內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基)-1-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(36mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.18(d，1H，J＝7.8Hz)，8.11(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.50-7.42(m，6H)，7.33-7.22(m，3H)，5.01-4.82(m，1H)，4.35-4.20(br m，1H)，3.85-3.80(br m，2H)，3.70-3.65(br m，1H)，3.32-3.27(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，2.57(s，3H)，2.53-2.50(m，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.31-1.86(m，12H).
HRMS m/z(M+H)601.3211計算值，601.387實測值。
實施例725內型N』-羥基-3-[(4-{2-[1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶基)羰基]苯甲脒向鹽酸羥胺(1.706g，24.55mmol)在甲醇-水混合物(9∶1，8ml)的懸浮液中加入三乙胺(3.42ml，24.55mmol)，然後加入實施例723標題化合物(2.74g，4.91mmol)。在加熱至回流1h後，過濾收集析出的固體，獲得內型N』-羥基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶基)羰基]苯甲脒(1.49g，51.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.66(s，1H)，7.51-7.35(m，8H)，7.26-7.21(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，5.88(s，2H)，4.57-4.51(br m，1H)，3.91-3.83(br m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.26-3.16(br m，3H)，2.44(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，2.13-2.09(br m，2H)，1.85-1.73(m，10H)，1.61-1.58(br m，2H).
HRMS m/z(M+H)591.3448計算值，591.3458實測值。
實施例726內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[3-(2-氧化-3H-1，2，3，5-氧雜噻二唑-4-基)苯甲醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用實施例725獲得的產物(200mg，0.339mmol)製備標題化合物(根據Yasuhisa Kohara，Keiji Kubo，Eiko Imamiya，Takeo Wada，Yoshiyuki Inada和Takehiko Naka，「Synthesis and Angiotensin IIReceptor Antagonistic Activities of Benzimidazole Derivatives BearingAcidic Heterocycles as Novel Tetrazole Bioisosteres.」J.Med.Chem.，39，5228-5235(1996)的方法)，用矽膠柱色譜提純(用2.5-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得白色固體內型2-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[3-(2-氧化-3H-1，2，3，5-氧雜噻二唑-4-基)苯甲醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(41mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.02(d，1H，J＝7.3Hz)，7.96(s，1H)，7.60-7.43(m，8H)，7.34-7.23(m，3H)，4.98-4.89(m，1H)，4.30-4.24(br m，1H)，3.87-3.84(br m，2H)，3.71-3.63(br m，1H)，3.36-3.25(m，3H)，2.73-2.40(m，5H)，2.61(s，3H)，2.31-1.92(m，9H).
HRMS m/z(M+H)637.2961計算值，637.2974實測值。
實施例727內型3-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮用實施例725獲得的產物(300mg，0.5078mmol)製備實施例727的標題化合物(根據Yasuhisa Kohara，Keiji Kubo，Eiko Imamiya，TakeoWada，Yoshiyuki Inada和Takehiko Naka，「Synthesis and AngiotensinII Receptor Antagonistic Activities of Benzimidazole Derivatives BearingAcidic Heterocycles as Novel Tetrazole Bioisosteres」J.Med.Chem.，39，5228-5235(1996)的方法)，用矽膠柱色譜提純(用5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得粘稠油狀物內型3-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮(57mg，17.7％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(s，1H)，7.82(br s，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.51-7.46(m，3H)，7.30-7.21(m，3H)，4.89-4.80(m，1H)，4.30-4.18(br m，1H)，3.75-3.52(br m，3H)，3.36-3.32(m，3H)，2.58-2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.40-1.81(m，14H).
HRMS m/z(M+H)+633.3011計算值，633.3013實測值。
實施例728內型3-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氟雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮用實施例725獲得的產物(300mg，0.5078mmol)製備標題化合物(根據Yasuhisa Kohara，Keiji Kubo，Eiko Imamiya，Takeo Wada，Yoshiyuki Inada和Takehiko Naka，「Synthesis and Angiotensin IIReceptor Antagonistic Activities of Benzimidazole Derivatives BearingAcidic Heterocycles as Novel Tetrazole Bioisosteres.」Med.Chem.，39，5228-5235(1996)的方法)，用矽膠柱色譜提純(用5-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得白色固體內型3-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮(32mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(s，1H)，7.59-7.42(m，8H)，7.39-7.20(m，3H)，4.97-4.88(m，1H)，4.25-4.18(br m，1H)，3.73-3.25(br m，6H)，2.68-2.60(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-1.83(m，914H).
HRMS m/z(M+H)+633.3011計算值，633.2999實測值。
實施例729外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物用外型5-氟-2-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(200mg，0.448mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和苯甲醯氯(75.6mg，0.54mmol)製備。產物通過板純化方法A純化，獲得油狀物外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-氟-2-甲基-1H-苯並咪唑(1mg，0.4％)。ES-LC/MS(CLND)m/z 551(M+H)+。
實施例730外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-氟-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例729的方法，用外型5-氟-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.231mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和苯甲醯氯(35.7mg，0.254mmmol)製備，通過板純化方法A純化獲得油狀物外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-氟-1H-苯並咪唑(1mg，0.8％)。ES-LCMS(CLND)m/z 537(M+H)+。
實施例731外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑標題化合物用外型2-甲基-5-(甲磺醯基)-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.197mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和苯甲醯氯(41.5mg，0.296mmol)製備，通過板純化方法A純化，獲得油狀物外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑(1mg，0.8％)。ES-LCMS(CLND)m/z 611(M+H)+。
實施例732外型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑標題化合物用外型2-甲基-5-(甲磺醯基)-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(100mg，0.197mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型-1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和環戊烷甲醯氯(39.2mg，0.296mmol)製備，通過板純化方法A純化，獲得油狀物外型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-5-(甲磺醯基)-1H-苯並咪唑(0.9mg，0.75％)。ES-LCMS(CLND)m/z 603(M+H)+。
實施例733外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑標題化合物用外型1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(110mg，0.228mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和苯甲醯氯(48.1mg，0.342mmol)製備。粗產物通過板純化方法A純化，獲得油狀物外型1-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(3.4mg，2.5％)。ES-LCMS(CLND)m/z 587(M+H)+。
實施例734外型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑標題化合物用外型1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(110mg，0.228mmol)(它通過類似於本申請其它地方描述的用於合成外型1-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑的方法獲得)和環戊烷甲醯氯(48.1mg，0.342mmol)製備。粗產物通過板純化方法A純化，獲得油狀物外型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(4.8mg，3.6％)。ES-LCMS(CLND)m/z 579(M+H)+。
按照實施例723描述的方法，將以下Boc保護的中間體脫去保護並通過CDI方法醯化合成實施例735-737的化合物。

實施例735內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環丙基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例723的方法，用環丙烷甲酸(9.3mg，0.108mmol)製備，用矽膠柱色譜提純(用2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得無色油狀內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(環丙基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(41mg，77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(dd，1H，J＝2.8，2.1Hz)，7.43-7.35(m，4H)，7.25-7.02(m，4H)，4.57-4.49(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.38-3.17(m，6H)，2.49(s，3H)，2.42-2.31(m，2H)，2.31-1.77(m，10H)，1.65-1.58(m，2H)，0.80-0.62(m，5H).
HRMS m/z(M+H)497.3280計算值，497.3274實測值。
實施例736內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑標題化合物按照實施例723的方法，用2-噻吩甲酸(13.84mg，0.108mmol)製備。在室溫攪拌反應混合物過夜。粗產物用矽膠柱色譜提純(用2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，獲得無色油狀內型1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1H-咪唑-1-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(28.6mg，49.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.33-7.24(m，4H)，7.22-7.11(m，4H)，4.67-4.62(m，1H)，3.91-3.80(m，2H)，3.40-3.22(m，4H)，2.60(s，3H)，2.50-2.34(m，4H)，2.10-1.96(m，10H)，1.69-1.63(m，2H).
HRMS m/z(M+H)523.3185計算值，523.3190實測值。
實施例737內型4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲腈標題化合物按照實施例723的方法，用4-氰基苯甲酸酸(47.53mg，0.322mmol)製備。在室溫攪拌反應混合物過夜。粗產物用矽膠柱色譜提純(用3％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得無色油狀內型4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲腈(58mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.67(m，3H)，7.51-7.26(m，8H)，7.22-7.13(m，2H)，4.65-4.59(m，1H)，4.25-4.20(br m，1H)，3.55-3.25(m，4H)，2.58(s，3H)，2.45-2.33(br m，3H)，2.21-2.17(br m，1H)，1.96-1.80(m，11H)，1.76-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)558.3318計算值，558.3237實測值。
實施例738內型2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲腈標題化合物按照實施例710的方法製備使2-羧基苯甲腈(36.5mg，0.247mmol)通過HATU(方法M)偶合，用矽膠柱色譜提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得硬泡沫狀物內型2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲腈(66mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.65(m，3H)，7.56-7.15(m，10H)，4.69-4.63(m，1H)，4.32-4.27(br m，1H)，3.45-3.35(m，4H)，2.58(s，3H)，2.46-2.38(m，3H)，2.20-2.19(brm，2H)，2.17-1.82(m，10H)，1.75-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)558.3233計算值，558.3226實測值。
實施例739內型2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑標題化合物用2-噻吩甲酸(24mg，0.186mmol)和EDCI-HOBT(方法P)製備，用矽膠柱色譜提純(用5％甲醇/二氯甲烷洗脫)，獲得無色油狀內型2-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(14mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68-7.67(d，1H，J＝6.9Hz)，7.46-7.15(m，10H)，7.13-7.04(m，1H)，4.66-4.60(m，1H)，4.16-4.00(br m，2H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.25(br m，2H)，2.58(s，3H)，2.42-2.28(m，4H)，2.11-1.98(m，10H)，1.72-1.63(m，2H).
HRMS m/z(M+H)539.2845計算值，539.2859實測值。
實施例740內型1-環丙基-2-[1-(8-{2-[1-(環丙基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙酮標題化合物按照實施例3的方法製備用環丙烷甲醯氯(12.36mg，0.118mmol)通過醯氯方法Q獲得灰白色泡沫狀物內型1-環丙基-2-[1-(8-{2-[1-(環丙基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙酮(26mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.72(m，1H)，7.40-7.34(m，5H)，7.33-7.18(m，3H)，4.56-4.54(m，1H)，4.23-4.19(m，2H)，4.15-3.94(m，2H)，3.48-3.40(m，1H)，3.38-3.26(m，3H)，2.42-2.13(m，5H)，1.94-1.74(m，11H)，1.70-1.62(m，2H)，1.13-1.03(m，2H)，1.02-0.95(m，4H)，0.88-0.75(m，2H).
HRMS m/z(M+H)565.3543計算值，565.3541實測值。
合成氨基甲酸酯，實施例741-743 以上流程化合物3的合成1(0.3g，1mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液和胺2(0.032g，0.148mmol)中加入NaBH(OAc)3(0.424g，2mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。用色譜法提純(含5％MeOH和0.5％氫氧化銨的二氯甲烷)得到0.267g白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.62-7.59(1H，m)，7.36-7.28(5H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.14-7.10(2H，m)，4.43-4.34(1H，m)，3.68-3.60(2H，broad)，3.24(2H，broad s)，3.18(2H，td，J＝9.3Hz，2.5Hz)，2.48(3H，s)，2.39(2H，broad t，J＝11.9Hz)，2.20-2.18(4H，broad)，1.88-1.74(6H，broad m)，2.10-1.97(3H，m)，1.79-1.65(6H，m)，1.55(2H，d，J＝8.1Hz)，1.47(2H，dd，J＝5.2Hz，3.5Hz)，1.40(9H，s).13C NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ155.20，151.20，144.83，143.19，133.75，128.82，126.82，126.37，121.96，121.69，119.42，111.49，79.53，58.71，48.38，46.41，41.38，40.66，39.43，35.75，34.42，28.69，26.88，14.96.
LRMSC34H45Cl2N4O2(M+H)+計算值611.3。
以上流程化合物4a-4c的合成在室溫用25％TFA的二氯甲烷溶液脫去Boc保護，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥，過濾後濃縮。在室溫使用1eq.氯甲酸酯或異氰酸苯基酯和3eq.三乙胺，直到LC-MS證實完全反應。終產物用PHPLC提純。
實施例7411.7mg。HRMSC31H41N4O2(M+H)+計算值501.3230，實測值501.3205。
實施例7421.3mg。HRMSC36H43N4O2(M+H)+計算值548.3389，實測值548.3405。
實施例7431.0mg。HRMSC35H42N5O(M+H)+計算值563.3386，實測值563.3379。
合成含C3-連接基的二氯代類似物以上流程化合物2的合成向雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(22.48g，125.9mmol)的二氯乙烷(300mL)懸浮液中依次加入苯甲醛(14.1mL，138.5mmol)、三乙胺(43.8mL，314.9mmol)和NaBH(OAc)3。將混濁反應物在室溫攪拌過夜。然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到35.7g油狀產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.33-7.31(5H，m)，3.73(2H，s)，3.49(4H，t，J＝7.1Hz)，2.92(4H，t，J＝7.2Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]139.06，128.83，128.69，127.87，127.62，127.24，59.43，56.59，42.43.
以上流程化合物3的合成在室溫，向1(1.18g，6.32mmol)的甲苯(50mL)溶液加入NaNH2(1.48g，50％甲苯溶液，18.96mmol)(加入氨基鈉後，反應物馬上變為紅色)。然後將混合物加熱至回流1h。反應物用HCl(0.1N，50mL)猝滅。將反應物pH用NaOH(50％水溶液)調節至～11。分離出有機層。水層用乙酸乙酯萃取兩次。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/乙酸乙酯8/1至4/1)，獲得0.38g紅色油狀產物(17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.58(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，d，J＝14.1Hz)，7.45-7.28(6H，m)，3.59(2H，s)，2.99(2H，d，J＝11.8Hz)，2.51-2.48(2H，broad m)，2.07-2.05(4H，broad).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]140.75，138.18，133.49，131.16，129.29，128.62，128.47，128.15，127.54，125.40，121.47，63.07，50.75，42.62，36.78.
LRMSC19H18Cl2N2(M+)計算值344.1，實測值344.3。
以上流程化合物4的合成在0℃，向3(3.28g，9.53mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.54mL，14.30mmol)，攪拌15min。然後將其加熱至回流1h。在冷卻至室溫後，減壓除去二氯乙烷。將殘餘物溶於甲醇，加熱至回流20min(GC-MS證實反應完全)。減壓除去甲醇。將殘餘物重新溶於THF(150mL)，加入(Boc)2O(3.12g，14.3mmol)和三乙胺(4.0mL，28.60mmol)。將反應物在室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。快速色譜法提純(己烷/EtOAc 8/1至6/1)，獲得0.677g黃色固體產物(20％收率)和另外的不純部分(0.894g，～85％純度)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.50(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，4.24(2H，broad s)，3.12(2H，broad s)，2.03-1.98(2H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.43(9H，s).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]154.45，140.09，133.57，132.87，131.28，128.01，125.31，120.68，80.51，42.72，41.31，36.30，28.59.
LRMSC17H20Cl2N2O2(M+)計算值354.1實測值354.2。
在-78℃，向最後步驟的產物(0.677g，1.91mmol)的甲苯(30mL)溶液加入DIBAL-H(5.7mL，1M甲苯溶液)。將反應物在3.5h內加熱至-35℃。完全反應(由GC-MS監測)，然後用飽和氯化銨溶液(30mL)猝滅。將反應物用乙酸乙酯萃取(GC-MS表明不完全的猝滅可能導致Boc保護基團裂解。MeOH可能是更好的猝滅劑)。因此將反應物用(Boc)2O(2eq.)和三乙胺(2eq.)重新處理2h。有機層用NaOH(0.1N)洗滌，分離，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。快速色譜法提純(己烷/乙酸乙酯8/1)，獲得0.14g(收率21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.38(1H，s)，7.40(1H，d，J＝17.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.10(1H，J＝2.1Hz)，3.86(2H，broad s)，3.08(2H，broad)，2.34(2H，d，J＝13.7Hz)，1.92(2H，broad)，1.44(9H，s).
LRMS C12H13Cl2NO(M-BOC+H)+計算值257.0，實測值257.1。
以上流程化合物5的合成NaH(0.025g，60％分散於礦物油，0.627mmol)的甲苯懸浮液中加入膦醯基乙酸三甲酯(0.1mL，0.627mmol)。將反應物在室溫攪拌1h，然後加入4(0.14g，0.392mmol)的甲苯(2mL)溶液(在大規模反應時，必需用冰浴控制反應)。將反應物在室溫攪拌過夜，在此期間變渾濁。反應物用水猝滅。將反應物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm](crude)7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，J＝2Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，6.90(1H，J＝16.1Hz)，5.67(1H，J＝16.1Hz)，3.71(3H，s)，3.52-3.36(4H，m)，2.08-1.96(4H，m)，1.44(9H，s).
以上流程化合物6的合成殘餘物的EtOH(15mL)溶液中加入PtO2。將反應物在1atm氫氣氛下攪拌3h(GC-MS證實反應完全)。將反應物通過硅藻土過濾後濃縮。快速色譜法提純(己烷/乙酸乙酯4/1)，獲得0.123g(76％收率)油狀產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，J＝2.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，3.64(2H，broad)，3.57(3H，s)，3.11(2H，t，J＝10Hz)，2.07-1.89(6H，m)，1.72-1.67(2H，m)，1.43(9H，s).
以上流程化合物7的合成將DIBAL-H(0.593mL，1M甲苯溶液，0.593mmol)冷卻至-78℃，滴加(保持內部溫度儘可能的低)到6(0.123g，0.296mmol)的甲苯(15mL)溶液中(也用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃，防止過度還原)。將反應物在-78℃攪拌2.5h，滴加(需要緩慢加入，以保持低內部溫度並且防止過度還原)冷MeOH(-78℃)猝滅反應物。在加入完畢後，將反應物加熱至室溫。通過硅藻土過濾。將濾液用鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.59(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝3.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，3.66-3.63(2H，m)，3.12-3.06(2H，m)，2.13-2.02(4H，m)，1.89-1.85(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)，1.44(9H，s).
以上流程化合物10的合成向7(1/2最後步驟的殘餘物，～0.148mmol)的THF(15mL)溶液中加入胺8(0.032g，0.148mmol)。將反應物在室溫攪拌10min，然後加入NaBH(OAc)3(0.094g，0.444mmol)。在室溫攪拌過夜，然後用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。製備型TLC純化(含5％MeOH和0.5％氫氧化銨的二氯甲烷洗脫)得到9mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.13(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.4Hz，1.9Hz)，4.32(1H，broads)，3.63(2H，m)，3.12(2H，broad t，J＝10.2Hz)，2.92(2H，broad s)，2.42(1H，broad s)，2.22(2H，broad s)，2.10-1.97(3H，m)，1.79-1.65(6H，m)，1.58(2H，broad s)，1.43(9H，s)，1.12-1.08(2H，broad).
以上流程化合物11的合成按照用於10的途徑，合成43mg產物11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.66-7.63(1H，m)，7.56(1H，broad s)，7.40-7.36(2H，m)，7.20-7.13(3H，m)，4.52-4.43(1H，m)，3.63(2H，m)，3.26(2H，broad s)，3.18(2H，td，J＝9.2Hz，2.8Hz)，2.58-2.48(5H，broad)，2.33-2.28(2H，m)，2.07-2.00(4H，m)，1.76-1.60(8H，m)，1.44(9H，s)，1.19(2H，broad s).
LRMSC34H45Cl2N4O2(M+H)+計算值611.3，實測值611.0。
合成含C3-連接基-未取代母體結構的類似物
以上流程化合物2的合成向1(22g，98.8mmol)的THF(300mL)懸浮液中加入TEA(45mL，326mmol)和(Boc)2O(24g，110mmol)，在室溫攪拌反應物過夜，然後加入HCl(250mL，0.1N)，將混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾後得到26.2g白色結晶固體產物(收率93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.46-7.25(5H，m)，4.26(2H，brs)，3.18(2H，brs)，2.07(2H，d，J＝13.5Hz)，1.93(3H，t，J＝9.4Hz)，1.47(9H，s).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]154.67，139.88，129.54，129.38，128.57，125.77，121.60，80.39，43.20，41.52，36.48，28.65.
LRMSm/z C17H22N2O2(M+)計算值286.l7，實測值286.2。
以上流程化合物3的合成將DIBAL-H(60mL，1M己烷溶液，60mmol)加入用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃的2(8.0g，28.0mmol)的甲苯(200mL)溶液。將反應物在約2h內加熱至-35℃，在-35℃再攪拌1h。反應物用飽和氯化銨(100mL)猝滅，通過硅藻土過濾。分離出有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮獲得6.95g淺黃色油狀產物(86％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.40(1H，s)，7.45-7.25(5H，m)，3.85(2H，brs)，3.10(2H，br)，2.36(2H，d，J＝13.6Hz)，1.98(2H，br)，1.44(9H，s).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]201.18，154.96，138.34，129.40，128.02，127.16，79.93，53.26，40.88，30.77，28.64.
LRMSm/z C17H23NO3計算值289.2，實測值289.2(M+)。
以上流程化合物4的合成向NaH(1.15g，60％分散於礦物油，28.86mmol)的甲苯(100mL)懸浮液(0℃)滴加膦醯基乙酸三甲酯(4.28mL，26.45mmol)，將反應物加熱至室溫，攪拌50min。接著加入3(6.95g，24.05mmol)的甲苯(50mL)溶液，在室溫下攪拌混合物過夜。然後加入水，分離出有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到8.26g無色油狀產物(GC-MS分析顯示純度＞90％)。LRMSm/z C20H27NO4計算值345.19，實測值345.3(M+)。將最後步驟的油狀物溶於MeOH(200mL)。加入Pd/C(1g，5％)。將反應物在1atm氫氣氛下攪拌2.5h，然後通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑。殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/乙酸乙酯2/1)得到6.5g無色油狀產物(兩個步驟的收率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.47-7.18(5H，m)，3.70-3.64(2H，m)，3.54(3H，s)，3.12(2H，m)，2.16-2.12(2H，m)，1.98-1.87(4H，m)，1.71-1.64(2H，m)，1.43(9H，s).
LRMSm/z C20H29NO4計算值347.2，實測值347.3(M+)。
以上流程化合物5的合成將DIBAL-H(38mL，1M甲苯溶液，38mmol)冷卻至-78℃，滴加(保持內部溫度儘可能的低)到4(6.5g，18.73mmol)的甲苯(80mL)溶液中(也用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃，以防止過度還原)。將反應物在-78℃攪拌2.5h，滴加(需要緩慢加入，以保持低內部溫度並防止過度還原)冷MeOH(-78℃)猝滅反應物。在加入完畢後，將反應物加熱至室溫，通過硅藻土過濾。將濾液用鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到5.72g淺綠色油狀產物(GC-MS分析顯示純度為92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.53(1H，s)，7.46-7.25(5H，m)，3.73-3.67(2H，m)，3.10-3.05(2H，m)，2.17-2.09(4H，m)，1.90-1.86(2H，t，J＝8.0Hz)，1.71-1.64(2H，m)，1.43(9H，s).
LRMSm/z計算值C19H27NO3317.2，實測值317.3(M+)。
FlexChem Robins Block(24個玻璃管組)用於此平行合成法。向各個玻璃管中通入氮以除去空氣。然後依次加入胺(0.92eq.)、NaBH(OAc)3(2eq.)、DCE(1mL)、醛(1eq)的THF(1mL)溶液。將所述裝置封閉，在室溫旋轉過夜。讓內含物通過24孔過濾板排乾過夜，將濾液收集到同一24玻璃管組。將TFA(1mL)加入各個玻璃管。封閉所述裝置，振蕩80min。LC-MS證實明顯完全反應。取下密封墊後減壓除去溶劑和TFA。將飽和碳酸氫鈉加入各個玻璃管，然後加入DCM。將有機層用移液管轉移到另一個24管裝置。加入醯氯或氯甲酸酯(2.7eq)和PS-DIEA(2.7eq)。將所述裝置封閉後旋轉過夜。在冰箱中冷凍20min，然後取下密封墊。加入PS-Trisamine(2.7eq)，將所述裝置封閉後在室溫旋轉4h。將內含物過濾，濃縮，殘餘物用製備型HPLC提純。獲得的所有化合物為甲酸鹽。
實施例7442.7mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]11.00(1H，s)，7.82(1H，s)，7.41-7.34(5H，m)，7.24-7.20(2H，m)，6.98-6.93(3H，m)，6.61-6.59(1H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.93-3.88(2H，m)，2.79(2H，broad d，J＝15.4Hz)，2.26-2.16(9H，m)，1.92(2H，broad t，J＝11.5Hz)，1.76(2H，broad t，J＝10.1Hz)，10.64-10.55(4H，m)，1.08-1.02(2H，broad).
實施例7456.7mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]10.67(1H，s)，7.79(1H，s)，7.39-7.33(5H，m)，7.21-7.18(1H，t，J＝6.7Hz)，6.97-6.92(2H，m)，6.78(2H，dd，J＝29.1Hz，7.9Hz)，6.59-6.58(1H，m)，4.06-4.00(1H，m)，3.90-3.87(2H，m)，2.79(2H，broad d，J＝10.5Hz)，2.28(3H，s)，2.25-2.15(6H，m)，1.90(2H，broad t，J＝11Hz)，1.68-1.63(2H，m)，1.57-1.48(4H，m)，1.02(2H，broad s).
HRMSC32H38N4O3(M+H)+計算值527.3022，實測值527.3013。
實施例7469.6mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]10.67(1H，s)，7.34-7.32(5H，m)，7.19-7.17(1H，m)，6.96(1H，s)，6.77(2H，dd，J＝28.8Hz，7.7Hz)，4.02-3.96(3H，m)，3.06(2H，m)，2.77(2H，broad d，J＝10.7Hz)，2.28(3H，s)，2.24-2.04(6H，m)，1.88(2H，broad d，J＝11.2Hz)，1.68-1.63(2H，m)，1.57-1.51(4H，m)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.04(2H，m).
HRMSC30H40N4O3(M+H)+計算值505.3179，實測值505.3152。

實施例7475.3mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]10.68(1H，s)，7.39-7.30(10H，m)，7.23-7.19(1H，m)，6.98(1H，s)，6.79(2H，dd，J＝22.4Hz，8.9Hz)，5.06(2H，s)，4.09-4.01(1H，m)，3.61(2H，m)，3.12(2H，broad s)，2.79(2H，broad d，J＝11.8Hz)，2.31(3H，s)，2.28-2.09(6H，m)，1.91(2H，t，J＝11.3Hz)，1.70(2H，t，J＝9.9Hz)，1.60-1.50(4H，m)，1.07-1.02(2H，m).
HRMSC35H42N4O3(M+H)+計算值567.3335，實測值567.3334。
實施例7486.9mg產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]10.67(1H，s)，7.36-7.31(5H，m)，6.97(1H，s)，6.78(2H，dd，J＝28.2Hz，7.7Hz)，4.03-4.00(1H，broad s)，3.78-3.74(1H，broad)，3.57-3.53(1H，broad)，3.15-3.10(1H，m)，3.04-2.99(1H，m)，2.76(1H，m)，2.29(3H，s)，2.27-2.04(9H，m)，1.85(1H，broad s)，1.72-1.54(6H，m)，1.08(2H，broad s)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz).
HRMSC30H40N4O3(M+H)+計算值489.3229，實測值489.3212。
合成C2-母體結構，BBN方法
BBN方法化合物1的合成1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.37-7.34(2H，m)，7.28-7.25(3H，m)，3.77-3.73(2H，m)，3.19-3.13(2H，m)，2.37-2.33(2H，m)，1.99-1.93(2H，m)，1.90(3H，s)，1.43(9H，s).
BBN方法化合物2的合成在-78℃，向1(2.926g，9.66mmol)的甲苯(40mL)溶液滴加KHMDS(0.5M甲苯溶液，21.2mL)。將反應物在-78℃攪拌10min後撤去乾冰-丙酮浴。繼續攪拌15min，將反應物物再冷卻至-78℃。加入(CF3SO2)2NPh(4.14g，11.6mmol)的甲苯(30mL)溶液。將所得淺褐色反應物攪拌過夜，在此期間升至室溫。在用水和乙酸乙酯處理後，殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/EtOAc 20/1至10/1)得到3.20g產物(收率76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.46-7.44(2H，m)，7.40-7.36(2H，m)，7.30-7.26(1H，m)，5.41(1H，d，J＝5.0Hz)，5.32(1H，d，J＝4.8Hz)，3.62-3.56(2H，m)，3.34(2H，broad s)，2.30-2.24(2H，m)，2.14-2.08(2H，m)，1.43(9H，s).13C NMR(400MHz，d6-acetone)δ[ppm]205.32，160.71，154.36，140.30，128.95，127.60，127.41，103.26，46.17，40.65，39.69，33.04，27.94.
BBN方法化合物3的合成將壓力管中的K2CO3(0.105g，0.76mmol)和(CH3)2NH·BH3(0.04g，0.76mmol)的CH3CN(1mL)懸浮液在室溫攪拌10min。在氮氣氛下加入2(0.33g，0.76mmol)的CH3CN(4mL)溶液，然後加入Pd(PPh3)4。封閉壓力管。將反應物在65℃攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將反應物過濾後濃縮。殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/EtOAc 20/1)得到0.14g產物(收率64％)。
1H NMR(400MHz，d6-acetone)δ[ppm]7.36-7.29(4H，m)，7.20-7.16(1H，m)，5.85(1H，dd，J＝10.8Hz，17.7Hz)，5.11(1H，d，J＝10.9Hz)，4.95(1H，d，J＝17.6Hz)，3.50-3.44(2H，m)，3.41-3.33(2H，m)，2.07-2.01(2H，m)，1.96-1.91(2H，m)，1.43(9H，s).13CNMR(400MHz，d6-acetone)δ[ppm]205.39，154.55，145.93，145.84，128.67，126.88，114.46，113.49，78.67，43.48，40.70，34.98，28.05.
元素分析C18H15NO2計算值C75.22％，H8.77％，N4.87％，實測值C 75.16％，H 8.81％，N 4.87％。也可使用IR。
BBN方法化合物4的合成在室溫下，3(0.267g，0.93mmol)的THF(20mL)溶液中加入9-BBN(2.8mL，0.5M THF溶液)。將反應物加熱至回流過夜。冷卻反應物至室溫。加入氫氧化鈉(0.5mL，6.0M水溶液)，然後加入過氧化氫(30％水溶液，1mL)。在室溫下攪拌混合物4h，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。分離出有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物用色譜法提純(1/1己烷/EtOAc)得到0.28g(99％收率)醇。
1H NMR(400MHz，d6-acetone)δ[ppm]7.29-7.21(4H，m)，7.16-7.13(1H，m)，3.61-3.55(2H，m)，3.26(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08-3.02(2H，m)，2.10-2.07(3H，m)，1.78(2H，t，J＝7.4Hz)，1.71-1.64(2H，m)，1.37(9H，s).
在室溫下，Dess-Matin periodinane的二氯甲烷(15mL)懸浮液中加入t-BuOH，將反應物攪拌10min。在室溫滴加所述醇的二氯甲烷溶液，攪拌15min。將反應物用Et2O稀釋，用1.3N NaOH洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/EtOAc 3/1)得到0.2g油狀產物(72％收率)。

實施例749HRMS C38H41N4O2(M+H)+計算值585.3230，實測值585.3201。
實施例750HRMS C32H37N4O2(M+H)+計算值509.2917，實測值509.2948。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.92(1H，s)，7.85(1H，broads)，7.71-7.23(6H，m)，4.57-4.42(1H，m)，3.71-3.63(4H，m)，3.23-3.17(2H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.59(3H，s)，2.46-2.45(2H，m)，2.07-1.98(4H，m)，1.90-1.87(2H，m)，1.80-1.70(6H，m)，1.42(9H，s).
MS C33H45N4O2(M+H)+計算值529，實測值529。
實施例707 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.90(1H，s)，7.51(1H，s)，7.46-7.35(7H，m)，6.99-6.94(1H，m)，6.46(1H，s)，4.49-4.43(1H，m)，4.14-4.11(2H，m)，3.48(2H，s)，3.28(2H，s)，2.56(3H，s)，2.40-2.34(4H，m)，2.19(2H，broad s)，1.93-1.85(5H，m)，1.63-1.57(5H，m).
MS C33H39N4O2(M+H)+計算值523，實測值523。
按照以下流程合成O連接的哌啶在用於O連接的哌啶的流程中化合物3的合成在-78℃，將t-BuLi(31.2mL，1.7M戊烷溶液，53.1mmol)加入Et2O，然後滴加1-溴-3，4-二氯苯(3.4mL，26.6mmol)。將反應物在-78℃再攪拌5min，然後加入2(4.92mL，26.6mmol)。將反應物攪拌並逐步升至室溫過夜。加入水。將混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮獲得9g淺褐色油狀產物(收率100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.62(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.30(5H，m)，7.28-7.24(1H，m)，3.58(2H，s)，2.79(2H，d，J＝11.4Hz)，2.44(2H，t，J＝6.8Hz)，2.11(2H，td，J＝13.4Hz，3.5Hz)，1.76(1H，s)，1.68(2H，dd，J＝13.9Hz，2.2Hz).
在用於O連接的哌啶的流程中化合物4的合成向3(9.0g，26.87mmol)的DMF溶液中加入NaH(2.15g，60％分散於礦物油，53.73mmol)和烯丙基溴(2.8mL，32.24mmol)。將反應物在室溫攪拌過夜。反應物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。殘餘物用快速柱色譜提純(己烷/乙酸乙酯3/1)得到7.47g(74％)黃色油狀產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35-7.27(5H，m)，7.27-7.23(1H，m)，5.91-5.82(1H，m)，5.28(1H，dd，J＝17.2Hz，1.6Hz)，3.58-3.55(4H，m)，2.74(2H，d，J＝11.0Hz)，2.50-2.43(2H，m)，1.98(4H，d，J＝3.3).
LRMSC21H24Cl2NO(M+H)+計算值376，實測值376。
在用於O連接的哌啶的流程中化合物5的合成將4(7.47g，199.92mmol)的二氯乙烷(120mL)溶液冷卻至0℃，滴加氯甲酸1-氯乙基酯(4.22mL，39.16mmol)。將反應物在0℃攪拌15min，然後加熱至回流1h。減壓除去溶劑。殘餘物重新溶於MeOH，將反應物回流1h。在冷卻至室溫後，加入水和乙酸乙酯(觀察到沉澱)。將內含物過濾得到淺白色晶體。向所述固體的THF(150mL)懸浮液中加入三乙胺(8.35mL，60mmol)和(Boc)2O。將反應物在室溫攪拌過夜。加入水(100mL)和鹽水(100mL)。混合物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用0.1N NaOH(2x)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。快速色譜法提純(己烷/乙酸乙酯9/1)得到3.19g無色油狀產物(42％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)，5.90-5.80(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝17.2Hz，1.6Hz)，5.14(1H，dd，J＝10.5Hz，1.3Hz)，3.99(2H，d，J＝13.0Hz)，3.58(2H，d，J＝5.1Hz)，3.18(2H，d，J＝9.2Hz)，1.98(2H，d，J＝12.7Hz)，1.80(2H，td，J＝13.2Hz，5.6Hz)，1.46(9H，s).
LRMSC19H26Cl2NO3(M+H)+計算值386，實測值386。
在用於O連接的哌啶的流程中化合物6的合成向5(3.19g，8.29mmol)的丙酮(80mL)溶液中加入t-BuOH(20mL)和水(20mL)，然後加入OsO4(2.5％t-BuOH溶液，5.2mL，0.42mmol)。將反應物在室溫攪拌5min，然後加入NMO(1.94g，16.6mmol)。再將其在室溫攪拌2h。反應物用飽和NaHSO3(100mL)猝滅，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到3.5g無色油狀物。向油狀物的THF(100mL)溶液中加入水(25mL)，然後加入NaIO4(4.44g，20.73mmol)。將反應物在室溫攪拌4h。加入水(100mL)。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1∶1水∶鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到2.66g產物(83％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]9.66(1H，s)，7.46-7.43(2H，m)，7.24-7.22(2H，m)，4.00(2H，broad d，J＝10.6Hz)，3.69(2H，s)，3.22(2H，broad d，J＝11.7Hz)，2.03-2.00(2H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1.46(9H，s).
在用於O連接的哌啶的流程中化合物8a的合成向6(0.885g，2.29mmol)的THF(10mL)溶液中加入胺7a(0.792g，3.44mmol)。將反應物在室溫攪拌5min，然後加入NaBH(OAc)3(1.214g，5.73mmol)。將反應物在室溫攪拌過夜。反應物用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。用色譜法提純(含5％MeOH+0.5％氫氧化銨的二氯甲烷)得到0.62g白色固體產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.89(1H，s)，7.45-7.39(2H，m)，7.26(3H，broad s)，6.90-6.84(3H，m)，4.72(2H，s)，4.09-3.95(2H，broad)，3.19(4H，broad s)，2.87-2.63(8H，m)，2.00-1.96(2H，m)，1.77-1.67(4H，m)，1.45(9H，s).
LRMS計算值C31H41Cl2N4O4603，實測值603。
在用於O連接的哌啶的流程中化合物8b的合成0.48g白色固體產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.45-7.41(2H，m)，7.29(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19-7.17(1H，broad)，6.59-6.57(1H，broad)，6.43-6.38(2H，m)，6.25(1H，s)，4.70(2H，s)，4.02-3.93(2H，broad)，3.78(3H，s)，3.18(4H，broad s)，2.85-2.62(8H，m)，2.04-1.97(2H，broad)，1.78-1.66(4H，m)，1.46(9H，s).
LRMSC32H43Cl2N4O5計算值633，實測值633。
在用於O連接的哌啶的流程中化合物8c的合成0.56g白色固體產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.44(1H，d，J＝1.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.28(4H，m)，7.22-7.17(2H，m)，4.37(2H，s)，3.96(2H，broad s)，3.28(2H，s)，3.10(4H，broad)，2.76(2H，d，J＝11.2Hz)，2.47(2H，t，J＝5.7Hz)，2.04-1.91(4H，m)，1.88-1.74(4H，m)，1.45(9H，s).
LRMSC32H43Cl2N4O4計算值617，實測值617。
用Robins Block平行合成將8a-8c用TFA(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室溫脫去保護20min。加入飽和碳酸氫鈉溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(4mL)，加入到Robins裝置(1mL/管)。向各個管中加入PS-DIEA(3eq)和醯氯(1.5eq.)。將所述裝置封閉後旋轉過夜。在冰箱中冷卻15min，然後打開。加入PS-Trisamine(3eq.)。將所述裝置封閉後旋轉4h。將各管的內含物傾入24孔過濾單元中，排乾過夜。減壓除去溶劑，殘餘物用製備型HPLC提純得到所需產物。
實施例752 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.47(1H，s)，7.67(2H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.26(2H，t，J＝8.2Hz)，7.02-6.99(3H，m)，6.89(1H，t，J＝7.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝3.5Hz，1.8Hz)，4.72(2H，s)，4.39(2H，broad s)，3.75(2H，td，J＝12.6Hz，2.8Hz)，3.44-3.29(6H，m)，3.22(2H，tJ＝5.0Hz)，2.79(2H，td，J＝14.5Hz，4.8Hz)，2.24(2H，d，J＝13.5Hz)，2.01-1.94(4H，m).
HRMS C31H35Cl2N4O4(M+H)+計算值597.2035，實測值597.2045。
實施例753 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.55(1H，s)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝5.7Hz，1.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，t，J＝8.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，t，J＝8.2Hz)，4.74(2H，s)，4.45(1H，broad d，J＝12.2)，3.98(1H，t，J＝13.5Hz)，3.72(2H，t，J＝12.1Hz)，3.58(1H，t，J＝8.2Hz)，3.43-3.32(8H，m)，3.21(2H，broad s)，3.16-3.08(1H，m)，2.81(2H，broad t，J＝10.6Hz)，2.32-2.15(3H，m)，2.03-1.30(10H，m).
HRMS C32H41Cl2N4O3(M+H)+計算值599.2555，實測值599.2520.
實施例754 HRMS C28H35Cl2N4O3(M+H)+計算值545.2084，實測值545.2062。元素分析C29H37Cl2N4O5(甲酸鹽)計算值C 58.88％，H6.13％，N 9.47％；實測值C 58.19％，H 6.13％，N 9.27％。
實施例755 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.48(1H，broad s)，7.86-7.79(2H，m)，7.62-7.51(5H，m)，7.41-7.32(3H，m)，7.06-6.95(3H，m)，4.76(2H，s)，3.76(2H，d，J＝19.6Hz)，3.51-2.99(8H，m)，2.71(2H，t，J＝11.2Hz)，2.58(2H，td，J＝14.5Hz，0.6Hz)，2.20(2H，t，J＝13.5Hz)，2.02(2H，td，J＝12.6Hz，4.1Hz)，1.75(2H，d，J＝14.6Hz).
HRMS C32H37Cl2N4O4S(M+H)+分析值643.1912，實測值643.1926。元素分析C33H38Cl2N4O4S(甲酸鹽)計算值C 57.47％，H5.55％，N 8.12％；實測值C 56.94％，H 5.68％，N 8.04％。
實施例756 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.51(1H，broad s)，7.70(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝6.5Hz，1.8Hz)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz)，1.05(1H，d，J＝3.5Hz)，6.68(2H，dd，8.3Hz，1.4Hz)，6.61(1H，dd，J＝3.3Hz，1.7Hz)，6.54-6.49(3H，m)，4.72(2H，s)，4.43(2H，broad d，J＝11.8Hz)，3.85-3.75(5H，m)，3.46-3.27(8H，m)，2.85(2H，td，J＝14.5Hz，3.5Hz)，2.28(2h，d，J＝13.5Hz)，2.06-1.95(4H，m).
HRMS C32H37Cl2N4O5(M+H)+計算值，627.2141，實測值627.2128。元素分析C33H38Cl2N4O7(甲酸鹽)計算值C 58.84％，H5.69％，N 8.32％；實測值C 58.21％H 5.76％，N 8.26％。
實施例757 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.51(1H，broad s)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，6.67(1H，broad d，J＝8.1Hz)，6.55-6.50(4H，m)，4.73(2H，s)，4.45(1H，d，J＝12.8Hz)，4.00(1H，d，J＝14.4Hz)，3.79-3.62(5H，m)，3.55(1H，t，J＝7.1Hz)，3.45-3.32(6H，m)，3.22-3.11(4H，m)，2.80(2H，td，J＝14.3Hz，3.5Hz)，2.22(2H，broad d，J＝11.6Hz)，1.99-1.62(10H，m).
HRMS C33H43Cl2N4O4(M+H)+計算值629.2661，實測值629.2664。
實施例758 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.50(1H，broad s)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.3Hz，1.6Hz)，6.55-6.50(4H，m)，4.73(2H，s)，4.43(1H，d，J＝13.1Hz)，3.86-3.74(6H，m)，3.59(1H，t，J＝10.9Hz)，3.44-3.32(4H，m)，3.23(2H，s)，3.12(1H，t，J＝9.4Hz)，2.85-2.77(2H，m)，2.25-2.25-2.17(5H，m)，2.04-1.75(4H，m).
HRMS C29H37Cl2N4O4(M+H)+計算值575.2192，實測值575.2190。元素分析C30H39Cl2N4O6(甲酸鹽)計算值C 57.97％，H6.16％，N 9.01％；實測值C 57.83％，H 6.31％，N 8.94％。
實施例759 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.47(1H，broad s)，7.82-7.78(2H，m)，7.61(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57-7.52(4H，m)，7.40(1H，dd，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.26(1H，t，J＝8.3Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.3Hz，1.8Hz)，6.58(1H，broad d，J＝8.2Hz)，6.50(1H，s)，4.74(2H，s)，3.82(3H，s)，3.72(2H，d，J＝11.8Hz)，3.41-3.35(2H，m)，3.25(2H，t，J＝4.7Hz)，3.04(2H，broad d，J＝11.0Hz)，2.91(2H，broad s)，2.71(2H，t，J＝10.7Hz)，2.54(2H，td，J＝14.3Hz，4.8Hz)，2.22(2H，d，J＝13.4Hz)，2.00(2H，td，J＝12.7Hz，3.1Hz)，1.73(2H，d，J＝14.3Hz).
HRMSC33H39Cl2N4O4S(M+H)+計算值673.2018，實測值673.2002。
實施例760 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.43(1H，broad s)，7.70(1H，s)，7.65(1H，d，J＝1.6Hz)，7.55(1H，d，J＝14.7Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.36-7.29(4H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，6.62-6.59(1H，m)，4.45-4.41(4H，m)，3.40(2H，s)，3.33-3.27(4H，m)，3.05(2H，d，J＝12.1Hz)，2.80(2H，t，J＝4.8Hz)，2.40(2H，t，J＝12.5Hz)，2.22(2H，d，J＝13.5Hz)，2.05-1.94(4H，m)，1.60(2H，d，J＝13.1Hz).
HRMSC32H37Cl2N4O4(M+H)+計算值611.2192，實測值611.2205。元素分析C33H39Cl2N4O6(甲酸鹽)計算值C 60.27％，H5.82％，N 8.52％；實測值C 61.08％，H 5.91％，N 8.44％。
實施例761 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.27(5H，m)，7.23-7.20(1H，m)，4.44-4.37(3H，m)，3.97(1H，d，J＝12.8Hz)，3.54-3.45(2H，m)，3.34(2H，s)，3.23-3.18(2H，m)，3.11-3.00(1H，m)，2.86(2H，broad d，J＝11.4Hz)，2.60(2H，t，J＝15.5Hz)，2.17-2.11(4H，m)，1.95-1.49(14H，m).
HRMSC33H43Cl2N4O3(M+H)+計算值613.2712，實測值613.2723。
實施例762 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]8.38(1H，broad)，7.63(1H，d，J＝1.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.25(6H，m)，4.52-4.41(3H，m)，3.80(2H，t，J＝11.8Hz)，3.53(1H，t，J＝13.2hz)，3.38(2H，d，J＝10.1Hz)，3.26(2H，broad s)，3.09-2.95(4H，m)，2.83-2.67(2H，m)，2.45-2.30(2H，m)，2.17-1.81(8H，m)，1.58-1.51(2H，m).
HRMS C29H37Cl2N4O3(M+H)+計算值559.2243，實測值559.2240。
實施例763-774按照類似實施例16和703的方法合成。

以下化合物用本申請其它地方描述的化學方法合成。
實施例7754-{3-[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)-哌啶-1-基]丙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.43(m，1H)，7.32-6.98(m，10H)，4.28(m，1H)，3.65(m，2H)，3.09(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.37(m，2H)，2.18(m，4H)，1.95(m，1H)，1.70(m，4H)，1.54(m，2H)，1.41(s，9H)，1.14-1.00(m，2H).
MS(電噴霧+)519.27(M+1)。
實施例7764-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.76(m，1H)，7.59-7.38(m，5H)，7.39-7.13(m，3H)，4.80-4.63(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81-3.63(m，2H)，3.20-3.09(m，2H)，2.80-2.55(m，7H)，2.28-2.20(m，2H)，2.13-1.92(m，8H)，1.90-1.75(m，2H)，1.47(s，9H).
MS(電噴霧+)529.60(M+1)。
實施例7771-((1R，5S)-8-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.65(m，1H)，7.48-7.32(m，5H)，7.26-7.06(m，3H)，4.65(m，1H)，4.04-3.71(m，4H)，3.20(m，1H)，3.09-2.94(m，2H)，2.71-2.46(m，7H)，2.32-2.16(m，2H)，2.10-1.86(m，8H)，1.83-1.47(m，10H).
HR MS(M+H)計算值525.3593，實測值525.3595，δ0.2mmu。
實施例7781-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.80(m，1H)，7.62-7.17(m，13H)，4.74(m，1H)，4.30-4.13(m，1H)，4.02(m，2H)，3.71-3.55(m，1H)，3.32(s，2H)，2.84-2.71(m，4H)，2.65(s，3H)，2.45(m，1H)，2.29-1.81(m，11H).
HRMS(M+H)計算值533.3280，實測值533.3267，δ1.3mmu。
實施例7791-苯甲醯基-4-苯基-4-{2-[4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基]乙基}哌啶 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.45-7.33(m，9H)，7.29-7.17(m，3H)，7.14-7.05(m，3H)，4.15(m，1H)，3.55(m，1H)，3.30-3.15(m，4H)，2.58-2.33(m，7H)，2.26-2.18(m，1H)，2.00-1.73(m，6H)，1.59(m，2H)，1.41(m，1H)，1.29-1.15(m，4H).
HRMS(M+H)計算值495.3375，實測值495.3376，δ0.1mmu。
實施例7801-苯甲醯基-4-{2-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]乙基}-4-苯基哌啶 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.45-7.39(m，9H)，7.29-7.18(m，6H)，4.14(m，1H)，4.01(s，2H)，3.58(m，1H)，3.30-3.16(m，3H)，3.02-2.86(m，3H)，2.38(m，1H)，2.20(m，4H)，2.06-1.98(m，2H)，1.91-1.74(m，6H).
HRMS(M+H)計算值535.3073，實測值535.3098，δ2.5mmu。
實施例7811-(1-{2-[1-(環戊基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.65(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.39-7.30(m，5H)，7.24-7.14(m，1H)，4.89(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，3.13-3.02(m，3H)，3.00-2.73(m，8H)，2.26-2.09(m，6H)，1.84-1.49(m，10H)，1.24-1.13(m，1H).
HRMS(M+H)計算值499.3435，實測值499.3434，δ0.1mmu。
實施例7821-{1-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]哌啶-4-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.63(m，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.40-7.32(m，6H)，7.24-7.16(m，2H)，6.91(s，1H)，6.70(s，1H)，4.89(m，1H)，4.89(m，1H)，4.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，2H)，3.37-3.24(m，3H)，3.10(m，3H)，2.95-2.86(m，2H)，2.77(m，2H)，2.31(m，2H)，2.22-2.13(m，4H)，1.92-1.87(m，2H)，1.23-1.18(m，1H).
HRMS(M+H)計算值507.3126，實測值507.3115，δ1.1mmu。
實施例7831-(1-{2-[1-(2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ8.22(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(s，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.42-7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，6.91(m，1H)，6.49(s，1H)，4.89(m，1H)，4.06(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，3.08(m，2H)，3.00-2.75(m，7H)，2.56(s，3H)，2.32-2.18(m，5H)，1.88(m，2H).
MS(電噴霧+)523.42(M+1)。
實施例7841-(1-{2-[1-異噁唑-5-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}哌啶-4-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.64(m，1H)，7.46(m，2H)，7.41-7.27(m，7H)，7.24-7.10(m，1H)，4.88(m，1H)，4.07(m，2H)，3.61-3.49(m，1H)，3.20(s，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.79-2.71(m，4H)，2.30(m，1H)，2.21-2.09(m，4H)，1.92-1.75(m，2H)，1.21(m，1H).
HRMS(M+H)計算值498.2869，實測值498.2845，δ2.4mmu。
實施例7854-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯哌啶-1-甲酸叔丁酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(m，1H)，6.91-6.68(m，8H)，4.15(m，1H)，3.23-3.18(m，2H)，2.82-2.67(m，4H)，2.12(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.51-1.29(m，10H)，1.17-1.13(m，2H)，1.00(s，9H).
MS(電噴霧+)529.61(M+1)。
實施例7861-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.66(m，1H)，7.56-7.43(m，5H)，7.34-7.23(m，3H)，7.01(m，2H)，4.72(m，1H)，4.10(m，2H)，3.41-3.28(m，4H)，2.90(m，2H)，2.79(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41-1.94(m，12H).
HRMS(M+H)計算值573.2455，實測值573.2452，δ0.3mmu。
實施例787(1R，5S)-8-{2-[1-(2-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-3-苯基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.31-7.00(m，10H)，6.86(m，1H)，6.38(m，1H)，3.98(m，1H)，3.48-3.27(m，2H)，3.12(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.38-2.15(m，4H)，1.98(m，3H)，1.86-1.76(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)，1.29(m，2H).
HRMS(M+H)計算值469.2855，實測值469.2858，δ0.3mmu。
實施例788(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-3-苯基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.26(m，13H)，7.15(m，2H)，4.16-4.12(m，1H)，3.58(m，1H)，3.45(m，1H)，3.32-3.16(m，3H)，3.01(m，1H)，2.41-2.26(m，3H)，2.16-1.86(m，5H)，1.78-1.63(m，5H)，1.38-1.24(m，3H).
HRMS(M+H)計算值479.3062，實測值479.3057，δ0.6mmu。
實施例7891-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，4-二甲基-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，5H)，7.26-7.08(m，4H)，4.51(m，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.60-3.44(m，2H)，3.35-3.21(m，4H)，3.02(m，1H)，2.54-2.38(m，4H)，2.38-2.28(m，3H)，2.25-2.09(m，3H)，2.03(m，2H)，1.87-1.70(m，8H)，1.58(m，2H).
HRMS(M+H)計算值578.3495，實測值578.3519，δ2.4mmu。
實施例790(1R，5S)-3-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ73.7-7.12(m，9H)，6.67-6.63(m，2H)，5.83(s，2H)，4.04(m，1H)，3.61-3.10(m，5H)，2.89(m，1H)，2.41-2.17(m，3H)，2.10-1.82(m，6H)，1.71(m，1H)，1.64-1.46(m，4H)，1.36-1.28(m，2H)，1.19(m，2H).
HRMS(M+H)計算值523.2961，實測值523.2957，δ0.4mmu。
實施例7916-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2H-1，2，4-苯並噻二嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.84-7.69(m，3H)，7.65-7.56(m，1H)，7.51-7.36(m，6H)，7.3-7.17(m，2H)，5.15(m，1H)，4.34-3.84(m，5H)，3.27(m，2H)，2.81-2.71(m，5H)，2.62(m，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.25-2.11(m，8H)，1.86(m，2H).
MS(電噴霧+)653.18(M+1)。
實施例7922-{(1R，5S)-8-[2-(1-苯甲醯基-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，4H)，7.43-7.33(m，9H)，7.21(m，1H)，4.31(m，1H)，4.07(m，1H)，3.88(m，1H)，3.13(m，3H)，2.50(s，2H)，2.18-1.98(m，4H)，1.80-1.66(m，9H)，1.42-1.36(m，2H).
HRMS(M+H)計算值548.2913，實測值548.2900，δ1.3mmu。
實施例7933，3-二甲基-4-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸甲酯 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(m，1H)，7.32-7.05(m，8H)，4.62-4.52(m，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.59(m，4H)，2.51(m，5H)，2.31(m，2H)，2.17(m，1H)，1.91-1.70(m，9H)，1.54(m，2H)，1.18(m，6H).
HRMS(M+H)計算值571.3646，實測值571.3666，δ1.8mmu。
實施例7944-{2-[(1R，5S)-3-(1H-1，2，3-苯並三唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(m，1H)，7.43-7.08(m，8H)，4.78(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.17-3.08(m，4H)，2.46-2.34(m，2H)，2.27-2.18(m，2H)，2.12-1.92(m，4H)，1.81-1.54(m，8H)，1.38(s，9H).
HRMS(M+H)計算值516.3339，實測值516.3336，δ0.2mmu。
實施例7951-((1R，5S)-8-{2-[1-(環丙基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.92(m，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.31-7.16(m，3H)，4.71(m，1H)，4.09-3.95(m，4H)，3.52-3.39(m，1H)，3.29-3.07(m，2H)，2.88-2.74(m，4H)，2.65(s，3H)，2.39-1.73(m，12H)，0.83-0.74(m，4H).
HRMS(M+H)計算值497.3280，實測值497.3286，δ0.6mmu。
實施例7961-((1R，5S)-8-{2-[1-(環丁基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ8.28(s，1H)，7.50-7.38(m，5H)，7.29-7.13(m，3H)，4.69(m，1H)，4.10-3.93(m，3H)，3.62-3.57(m，1H)，3.37-3.04(m，4H)，2.86-2.66(m，4H)，2.60(s，3H)，2.26-1.89(m，14H)，1.77-1.70(m，3H).
HRMS(M+H)計算值511.3437，實測值511.3434，δ0.6mmu。
實施例7972-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(噻吩-2-基羰基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑 1H NMR(300MHz，methanol-d4)δ7.96(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.52-7.17(m，9H)，7.10(m，1H)，4.73(m，1H)，4.06(m，4H)，3.49-3.36(m，2H)，2.90-2.73(m，4H)，2.64(s，3H)，2.38-1.91(m，12H).
HRMS(M+H)計算值539.2845，實測值539.2854，δ0.9mmu。
實施例7981-((1R，5S)-8-{2-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑 1H NMR(400MHz，methanol-d4)δ7.84(m，1H)，7.56-7.40(m，5H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20(m，2H)，4.73(m，1H)，4.03(m，3H)，3.30-3.20(m，3H)，2.85-2.74(m，4H)，2.64(s，3H)，2.32-2.29(m，2H)，2.20-2.11(m，4H)，2.03(m，4H)，1.87-1.82(m，3H)，1.27(s，9H).
HRMS(M+H)計算值513.3593，實測值513.3607，δ1.3mmu。
實施例7992-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-甲基噻吩-2-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑 MS(電噴霧+)553(M+1)。
實施例8002-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑
MS(電噴霧+)555(M+1)。
實施例802製備2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸將20.02g(73.4mmol)2-氯-3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸固體加入10.5ml甲胺(40％水溶液，293.6mmol)的400ml冷水溶液。通過LC/MS監測反應，在1h後完成反應。用濃鹽酸將反應物酸化至pH＝1，析出固體。過濾獲得產物。獲得17.54g淺棕黃色固體(89％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.83-14.01(br，1H)，8.21-8.26(d，1H，J＝9.11Hz)，7.98-8.03(q，1H，J＝4.82)，7.88-7.92(d，1H，J＝9.11Hz)，2.55-2.56(d，3H，J＝4.82Hz).
製備4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺將5.36g(12.0mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑、3.20g(12.0mmol)2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸按照實施例5的通用方法混合。回收3.97g產物(47.6％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96-8.05(br.1H)，7.75-7.94(m，2H)，7.38-7.56(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.07-7.18(m，3H)，4.48-4.60(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，3.23-3.49(m，6H)，3.04-3.13(m，1H)，2.52-2.60(m，4H)，2.33-2.44(m，2H)，2.12-2.32(br，2H)，2.01-2.09(m，2H)，1.76-1.95(m，8H)，1.60-1.66(m，2H).LC/MS m/z(M+H)696製備(1R，5S)-8-{2-[1-{2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲醯基}-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮陽離子雜二環[3.2.1]辛烷，甲苯磺酸鹽向反應容器中裝入(1R，5S)-8-{2-[1-{2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲醯基}-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮陽離子雜二環[3.2.1]辛烷(5.0g)和四氫呋喃(65ml，13體積)。攪拌混合物，加熱至50℃。將甲苯磺酸一水合物溶液(1.4g，1M四氫呋喃溶液，1eq)加入熱混合物。在冷卻後，過濾收集固體，用四氫呋喃(2×2.5體積)洗滌後真空乾燥。收率93％。
實施例803製備2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸將1.023g(3.6mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸加入5.49mL(10.98mmol)乙胺的THF溶液。反應完成後蒸發除去THF。用二氯甲烷稀釋，用6N NaOH萃取。然後用6N HCl將合併的水層酸化至pH＝1。析出產物，過濾收集後用水衝洗。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.16(d，1H，J＝7.96Hz)，8.07-8.11(t，1H，J＝9.79Hz)，7.79-7.82(d，1H，J＝9.79Hz)，2.86-2.95(m，2H)，0.96-1.01(t，3H，J＝7.34Hz).
製備4-氯-N-乙基-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將0.103g(0.23mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和0.129g(0.46mmol)2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸按照實施例5的通用方法混合。此化合物用快速色譜法提純(0-100％1N氨的甲醇溶液/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得0.76g產物(收率44％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.14(m，1H)，7.86-7.89(d，1H J＝9.83Hz)，7.72-7.79(m，3H)，7.41-7.51(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.09-7.15(m，1H)，5.00-5.11(m，1H)，4.03-4.14(m，2H)，3.87-3.99(m，1H)，3.19-3.38(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.85-2.94(m，3H)，2.69-2.80(m，4H)，2.51-2.64(m，2H)，1.93-2.26(m，11H)，1.73-1.88(m，2H)，0.94-1.12(m，3H).LC/MS m/z(M+H)710.
實施例804製備2-氯-4-氟-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸
將4.997g(18.3mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸、2.90g(27.5mmol)NaHCO3溶於50mL水。向溶液滴加1.45mL(18.3mmol)三氟乙胺。用濃鹽酸將溶液酸化至pH＝1，產物萃取到乙酸乙酯中。用硫酸鎂乾燥後濃縮。回收5.27g產物(83％收率)。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.37(dt，1H，J＝6.44，30.24Hz)，7.80-7.92(dd，1H，J＝9.91，25.78Hz)，4.04-4.16(m，1H)，3.77-3.90(m，1H).
製備4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺將8.792g(19.7mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和6.59g(19.7mmol)2-氯-5-[(2，2，2-三氟乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸按照實施例5的HATU通用方法混合。此化合物用快速色譜法提純(0-100％1N氨的甲醇溶液/乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得6.31g產物(42％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18-9.25(br，1H)，7.75-7.94(m，2H)，7.35-7.52(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.04-7.15(m，3H)，4.45-4.56(m，1H).3.80-4.00(m，3H)，3.20-3.43(m，6H)，2.99-3.07(m，1H)，2.48-2.52(m，3H)，2.32-2.41(m，2H)，1.97-2.29(br，2H)，1.74-1.91(m，8H)，1.59-1.64(m，2H).
實施例805製備2-氯-4-氟-5-[(丙基氨基)磺醯基]基甲酸將2.512g(9.2mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸加入2.27mL(27.6mmol)丙胺，按照用於2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸的方法處理。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.22(d，1H，J＝7.84Hz)，8.12-8.16(t，1H，J＝11.59Hz)，7.85-7.88(d，1H，J＝9.90Hz)，2.80-2.87(q，2H，J＝6.82)，1.33-1.45(m，2H)，0.77-0.82(t，3H，J＝7.51Hz).
製備4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺將0.366g(0.82mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和0.363g(1.23mmol)2-氯-4-氟-5-[(丙基氨基)磺醯基]苯甲酸按照實施例5的HATU通用方法混合。此化合物用快速色譜法提純(0-100％ 90∶5∶5乙腈∶氫氧化銨∶水的乙腈溶液梯度洗脫)。獲得0.24g產物(收率40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04-8.15(br，1H)，7.69-7.90(m，2H)，7.32-7.52(m，3H)，7.19-7.26(m，2H)，7.01-7.15(m，3H)，4.41-4.56(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，3.19-3.43(m，6H)，2.97-3.08(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，2.44(s，3H)，2.28-2.41(m，2H)，1.96-2.17(m，2H)，1.71-1.92(m，9H)，1.56-1.64(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)，0.73-0.81(m，3H).
實施例806製備[2-氯-4-氟-5-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸將1.002g(3.6mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸加入0.94mL(10.9mmol)異丙胺，按照用於2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸的方法處理。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.23(d，1H，J＝8.28Hz)，8.12-8.17(t，1H，J＝7.30Hz)，7.83-7.87(d，1H，J＝10.23Hz)，3.30-3.43(m，1H)，0.98-1.01(d，6H，J＝6.34Hz).
製備4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基苯磺醯胺將0.290g(0.65mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和0.288g(0.975mmol)2-氯-4-氟-5-[(異丙基氨基)磺醯基]苯甲酸按照實施例5的HATU通用方法混合。此化合物用反相色譜法提純(0-100％含0.1％TFA的水/乙腈梯度洗脫)。獲得0.196g產物(42％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.19(m，1H)，7.76-7.99(m，2H)，7.38-7.55(m，4H)，7.25-7.31(m，1H)，7.07-7.20(m，3H)，4.52-4.62(m，1H)，3.92-4.01(m，1H)，3.29-3.43(m，6H)，3.01-3.11(m，1H)，2.76(s，1H)，2.47-2.51(m，2H)，2.36-2.45(m，1H)，1.78-2.04(m，12H)，1.25-1.32(m，3H)，0.99-1.07(m，6H).
實施例807製備2-氯-5-[(環丙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸將1.005g(3.6mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸加入0.76mL(10.9mmol)環丙胺，按照用於2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸的方法處理。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.48(d，1H，J＝2.83Hz)，8.22-8.26(d，1H，J＝7.69Hz)，7.86-7.90(d，1H，J＝9.70)，2.23-2.32(m，1H)，0.46-0.56(m，2H)，0.36-0.44(m，2H).
製備4-氯-N-環丙基-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將0.335g(0.75mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和0.242g(0.83mmol)2-氯-4-氟-5-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸按照實施例5的HATU通用方法混合。此化合物用反相色譜法提純(0-100％含0.1％TFA的水/乙腈梯度洗脫)。獲得0.231g產物(收率43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.47(br，1H)，7.72-7.92(m，2H)，7.33-7.51(m，3H)，7.20-7.28(m，2H)，7.01-7.16(m，3H)，4.45-4.57(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，3.21-3.42(m，6H)，2.97-3.10(m，1H)，2.44(s，3H)，2.23-2.42(m，2H)，1.95-2.17(m，2H)，1.72-1.92(m，8H)，1.55-1.65(m，2H)，0.34-0.53(m，4H).
實施例808製備[2-氯-5-[(環戊基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸將1.01g(3.7mmol)3-氯磺醯基-4-氟苯甲酸加入1.08mL(10.9mmol)環戊胺，按照用於2-氯-5-[(乙基氨基)磺醯基]-4-氟苯甲酸的通用方法處理。粗產物直接用於下一步驟無需再提純。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.24(m，2H)，7.84-7.88(d，1H，J＝10.14Hz)，..48-3.59(m，1H)，1.48-1.70(m，4H)，1.28-1.46(m，4H).
製備4-氯-N-環戊基-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺將0.103g(0.23mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和0.148g(0.46mmol)2-氯-4-氟-5-[(環戊基氨基)磺醯基]苯甲酸按照實施例5的HATU通用方法混合。此化合物用反相色譜法提純(0-100％含0.1％TFA的水/乙腈梯度洗脫)。獲得0.068g產物(收率40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32-9.49(br，1H)，8.13-8.25(m，2H)，7.73-7.91(m，3H)，7.39-7.56(m，2H)，7.08-7.30(m，3H)，5.00-5.15(m，1H)，4.03-4.16(m，2H)，3.83-4.02(m，1H)，3.35-3.58(m，2H)，3.19-3.33(m，2H)，3.16(s，1H)，2.94-3.08(m，2H)，2.67-2.80(m，6H)，2.54-2.65(m，1H)，2.02-2.26(m，8H)，1.72-2.01(m，2H)，1.47-1.67(m，4H)，1.26-1.44(m，4H)
下文的(烷基-或烷氧基-氨基)苯甲酸按照以下流程製備 R＝甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環戊基、甲氧基、乙氧基等X，Y＝Cl、F，製備2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸在0℃，向攪拌下的(～200mL)2-氯-5-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸的冰水懸浮液中緩慢加入預先冷卻的40％甲胺(13mL)。攪拌反應混合物2h，然後酸化至pH～2。沉澱出所需產物，將其濾出。在乾燥過夜後，獲得純淨的白色固體2-氯-4-氟-5-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸(9.8g，100％)。
本發明申請中使用的相應取代的氨基磺醯基苯甲酸按照上述類似方法製備。
實施例809製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺用3-(氯磺醯基)-2，6-二氟苯甲酸(105mg，0.4mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(52mg，0.1mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(33mg，0.4mmol)，按照實施例473的偶合方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺(11mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.04(q，J＝3.3Hz，1H)，7.97(s，2H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.16(m，4，H)，7.01(t，J＝6.8Hz，1H)，4.80-4.71(m，1H)，4.20-4.19(br，1H)，3.74(d，J＝10.1Hz，3H)，3.57-3.42(m，4H)，3.30-3.27(m，1H)，2.54(s，3H)，2.51-2.25(m，4H)，2.09-1.93(m，10H)，1.75(d，J＝7.6Hz，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值696.2831，實測值696.2831。
實施例810製備2-(4-氟苯基)-2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺將(4-氟苯基)(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸(用1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑和4-氟苯基硼酸按照實施例412的方法製備)(19mg，0.032mmol)與甲胺(16μL，2M THF溶液)在HATU(12mg，0.032mmol)促進下偶合。在用快速色譜法(用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫)提純後，獲得固體標題化合物(12mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，7.03-6.89(m，6H)，4.59(br，1H)，3.75(s，1H)，3.22(br，2H)，2.84(d，J＝4.9Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.47(m，1H)，2.40-2.09(m，6H)，1.93-1.87(m，7H)，1.78-1.61(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值612.3514，實測值612.3530。
實施例811製備2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺用1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(244mg，0.4mmol)和2，4-二氟-5-[(甲氧基氨基)磺醯基]苯甲酸(266mg，1mmol)和HATU(152mg，0.4mmol)，按照實施例5的偶合方法獲得固體2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺(119mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.0(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，7.04-6.96(m，5H)，4.65-4.60(m，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.34-3.24(m，6H)，2.58(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，2.34-2.14(m，2H)，2.07-1.77(m，12H).
HRMS m/z(M+H)+計算值696.2831，實測值696.2812。
實施例812製備4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺用1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(244mg，0.4mmol)和2-氯-4-氟-5-[(甲氧基氨基)磺醯基]苯甲酸(283mg，1mmol)和HATU(152mg，0.4mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲氧基苯磺醯胺(170mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝7.2Hz，_H，rotamer)，7.76(d，J＝7.1Hz，_H，rotamer)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，4.62-4.57(m，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.78(d，J＝9.9Hz，3H)，3.42-3.10(m，6H)，2.55(s，3/2H，rotamer)，2.54(s，3/2H，rotamer)，2.42-2.32(m，3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.94-1.70(m，10H)，1.64-1.63(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值712.2536，實測值712.2546。
實施例813製備2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.2mmol)、丙胺(20μL，0.2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(61mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-丙基苯磺醯胺(11mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.06＝8.01(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，7.14-6.96(m，2H)，4.68(br，1H)，4.23-4.20(m，1H)，3.47-3.13(m，6H)，2.96-2，82(m，4)，2.53(s，3/2H)，2.41(s，3/2H)，2.36-2.16(m，5H)，1.98-1.84(m，7h)，1.68-1.61(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)，0.90-0.86(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值740.2604，實測值740.2589。
實施例814製備2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.2mmol)、異丙胺(20μL，0.2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(61mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-異丙基苯磺醯胺(13.5mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，4.70-4.65(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，3.47-3.27(m，5H)，3.22-3.14(m，2H)，2.53(s，3H)，2.46-2.32(m，3H)，2.16(br，1H)，1.98-1.83(m，11H)，1.68(d，J＝7.7Hz，2H)，1.25-1.03(m，6H).
HRMS m/z(M+H)+計算值740.2604，實測值740.2590。
實施例815製備2，4-二氯-N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(58mg，0.2mmol)、環丙胺(17μL，0.2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(61mg，0.1mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(12mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.07-6.97(m，2H)，4.67-4.63(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.49-3.14(m，6H)，2.53(s，3H)，2.44-2.33(m，3H)，2.12(br，1H)，1.96-1.85(m，11H)，1.67-1.65(m，2H)，0.74-0.67(m，1H)，0.61-0.51(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值738.2448，實測值738.2433。
實施例816製備2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(290mg，1mmol)、2，2，2-三氟乙胺(160μl，2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺(220mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.562-7.47(m，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.06-6.96(m，2H)，4.65-4.60(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，3.79-3.69(m，2H)，3.48-3.45(m，1H)，3.27-3.12(m，3H)，3.11-3.05(m，1H)，2.52(s，3H)，2.43-2.30(m，3H)，2.19-2.16(m，2H)，1.97-1.81(m，10H)，1.66-1.62(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值780.2165，實測值780.2164。
實施例817製備2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(260mg，1mmol)、2，2，2-三氟乙胺(160μL，2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺(260mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ7.98-7.92(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，7.16-6.98(m，4H)，4.69-4.67(m，1H)，4.18(br，1H)，3.80-3.62(m，1H0，3.45-3.39(m，3H)，3.25-3.20(m，1H)，2.55(s，3H)，2.402.42(m，2H)，2.42-2.40(m，1H)，2.32-1.83(m，212H)，1.73-1.38(m，2H).
HRMS m/z(M+H)+計算值748.2756，實測值748.2759。
實施例818製備2-氯-N-乙氧基-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)、2-氟-4-氯-5-[(乙氧基氨基)磺醯基]苯甲酸(297mg，1mmol)和HATU(190mg，0.5mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-氯-N-乙氧基-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(60mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.15(br，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.16-7.12(m，3H)，7.07-6.97(m，2H)，4.64-4.60(m，1H)，4.15-4.01(m，4H)，3.42-3.19(m，5H)，2.53(s，3H)，2.43-2.32(m，3H)，2.18-2.11(m，1H)，1.96-1.83(m，10H)，1.66-1.64(m，2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值726.2692，實測值726.2704。
實施例819製備2，4-二氯-N-乙氧基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸(290mg，1mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(195mg，2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例473的方法獲得固體2，4-二氯-N-乙氧基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(22.5mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.10-8.08(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.18-7.12(m，3H)，7.07-6.96(m，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.23-4.20(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.3403.12(m，6H)，2.54-2.53(m，2H)，2.44-2.44(m，4H)，2.20-2.03(m，2H)，1.97-1.84(m，12H)，1.65(d，J＝7.9Hz，2H)，1.18-1.14(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值742.2397，實測值742.2424。
實施例820製備N-乙氧基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(260mg，1mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(195mg，2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙氧基-2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(27.9mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ8.00-7.95(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17-7.10(m，4H)，7.06-6.97(m，2H)，4.65-4.60(m，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.43-3.19(m，5H)，2.53(s，3H)，2.44-2.32(m，4H)，2.17-2.15(m，1H)，1.97-1.80(m，10H)，1.65(d，J＝7.8Hz，2H)，1.18-1.11(m，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值710.2988，實測值710.2975。
實施例821製備N-乙氧基-2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺用2，4-二氟-3-(氯磺醯基)苯甲酸(260mg，1mmol)、乙氧基胺鹽酸鹽(195mg，2mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例473的方法獲得固體N-乙氧基-2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(25mg，7％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)，δ7.96(b r，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.16-7.11(m，3H)，7.08-6.96(m，3H)，4.65-4.60(m，1H)，4.14-4.03(m，3H)，3.42-3.17(m，5H)，2.52(s，3H)，2.43-2.31(m，4)，2.13-2.09(m，1H)，1.98-1.80(m，10H)，1.65(d，J＝7.8Hz，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).
HRMS m/z(M+H)+計算值710.2988，實測值710.2975。
實施例822製備1-((1R，5S)-8-{2-[1-{2，4-二氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯甲醯基}-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-氯-4-氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯甲酸(170mg，0.5mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)和1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(305mg，0.5mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-((1R，5S)-8-{2-[1-{2，4-二氟-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯甲醯基}-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(170mg，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ7.93-7.88(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.23-7.21(m，3H)，7.12-7.04(m，3H)，4.50-4.46(m，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.30(br，4H)，3.16-3.04(m，5H)，2.43(s，3H)，2.32(br，6H)，2.13-2.12(m，4H)，1.98-1.57(m，13H).
HRMS m/z(M+H)+計算值765.3149，實測值765.3165。

實施例827製備2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹啉酮用4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-2-喹啉甲酸(9.66mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-5，6，7，8-四氫-4(1H)-喹啉酮(5.2mg；17％收率)。ES-LCMS m/z(M-H)602.36。
實施例8283-羥基-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡咯烷酮用4-羥基-5-氧代脯氨酸(7.25mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-羥基-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2-吡咯烷酮(12.05mg；收率43％)。ES-LCMS m/z(M+H)556.22。
實施例829N，N-二甲基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-噻唑-2-胺用2-(二甲基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸氫溴酸鹽(12.65mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N，N-二甲基-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-噻唑-2-胺(14.49mg；收率50％)。ES-LCMS m/z(M+H)583.23。
實施例8302-甲基-1-{8-[2-(1-{[1-甲基-4-(甲氧基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用1-甲基-4-(甲氧基)-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸(8.95mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(1-{[1-甲基-4-(甲氧基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(2.99mg；收率11％)。ES-LCMS m/z(M+H)568.20。
實施例8315-甲基-3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]二氫-2(3H)-呋喃酮用5-甲基-2-氧代四氫-3-呋喃甲酸(7.90mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體5-甲基-3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]二氫-2(3H)-呋喃酮(10.39mg；收率36％)。ES-LCMS m/z(M+H)569.25實施例832N-[2-甲基-3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-1H-吡咯-2-甲醯胺用2-甲基-3-[(1H-吡咯-2-基羰基)氨基]丙酸(7.90mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-[2-甲基-3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-1H-吡咯-2-甲醯胺(13.35mg；收率44％)。ES-LCMS m/z(M+H)607.26實施例8332-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑用1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-甲酸(8.10mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(9.29mg；收率32％)。ES-LCMS m/z(M+H)573.21實施例8341-{8-[2-(1-{[2-(1H-咪唑-4-基)環丙基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑用2-(1H-咪唑-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(9.43mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-(8-{2-[4-苯基-1-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑(12.60mg；45％收率)。ES-LCMS m/z(M+H)563.24實施例8354，5-二乙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯酚用4，5-二乙基-2-羥基苯甲酸(9.71mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4，5-二乙基-2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]苯酚(6.39mg；收率21％)。ES-LCMS m/z(M+H)605.27。
實施例8361-[8-(2-{1-[(3，4-二氯-2-呋喃基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑
用3，4-二氯-2-呋喃甲酸(9.04mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-[8-(2-{1-[(3，4-二氯-2-呋喃基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(12.19mg；收率41％)。ES-LCMS m/z(M+H)591.12。
實施例837(2S，3S)-N，N，3-三甲基-1-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-戊胺用N，N-二甲基-L-異亮氨酸(7.96mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽#(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體(2S，3S)-N，N，3-三甲基-1-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-戊胺(10.05mg；收率35％)。ES-LCMS m/z(M+H)570.15。
實施例8381-[8-(2-{1-[(2，6-二氟-3-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用2，6-二氟-3-吡啶甲酸(7.95mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-[8-(2-{1-[(2，6-二氟-3-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(8.35mg；收率29％)。ES-LCMS m/z(M+H)570.19。
實施例8391-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-(2-噻吩基)-2-丙醇用2-羥基-2-(2-噻吩基)丙酸(8.60mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-氧代-2-(2-噻吩基)-2-丙醇(4.95mg；收率17％)。ES-LCMS m/z(M+H)583.17。
實施例8402-甲基-1-{8-[2-(1-{[3-(1-甲基乙基)-5-異噁唑基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用3-(1-甲基乙基)-5-異噁唑甲酸鹽酸鹽(8.86mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(1-{[3-(1-甲基乙基)-5-異噁唑基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(11.29mg；收率40％)。ES-LCMS m/z(M+H)566.27。
實施例8412-甲基-1-[8-(2-{4-苯基-1-[(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用4-苯基-1H-1，2，3-三唑-5-甲酸鹽酸鹽(9.45mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-[8-(2-{4-苯基-1-[(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-5-基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(10.29mg；收率34％)。ES-LCMS m/z(M+H)600.20。
實施例8422-甲基-1-[8-(2-{1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(6.30mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-[8-(2-{1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(9.10mg；收率34％)。ES-LCMS m/z(M-H)535.52。
實施例8431-{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}乙酮用3-乙醯基-2-吡啶甲酸(9.35mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-{2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}乙酮(12.60mg；收率44％)。ES-LCMS m/z(M+H)576.24。
實施例8445-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4-噠嗪酚用5-羥基-4-噠嗪甲酸(7.00mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-4-噠嗪酚(9.75mg；收率35％)。ES-LCMS m/z(M+H)551.24。
實施例8452-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[3-(4-吡啶基)-5-異噁唑基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用3-(4-吡啶基)-5-異噁唑甲酸(9.51mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[3-(4-吡啶基)-5-異噁唑基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(15.39mg；收率51％)。ES-LCMS m/z(M+H)601.16。
實施例8461-(8-{2-[1-(2，3-二氫-1-苯並呋喃-3-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用2，3-二氫-1-苯並呋喃-3-甲酸(8.20mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-(8-{2-[1-(2，3-二氫-1-苯並呋喃-3-基羰基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(17.9mg；收率62％)。ES-LCMS m/z(M+H)575.2。
實施例8473-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2.3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吡咯-1-酮
用1-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吡咯-3-甲酸(9.35mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2，3-二氫-1H-吡咯並[1，2-a]吡咯-1-酮(11.5mg；收率40％)。ES-LCMS m/z(M+H)576.22。
實施例8483-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)-1-丙醇用3-羥基-3-(4-吡啶基)丙酸(8.35mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)-1-丙醇(18.59mg；收率64％)。ES-LCMS m/z(M+H)578.22。
實施例8492-甲基-1-{8-[2-(1-{[(2S)-1-甲基-2-苯基環丙基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用(2S)-1-甲基-2-苯基環丙烷甲酸(8.81mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(1-{[(2S)-1-甲基-2-苯基環丙基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(18.91mg；收率64％)。ES-LCMS m/z(M+H)587.26。
實施例8504，6-二甲基-3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-4-哌啶基)羰基]-2(1H)-吡啶酮用4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶甲酸(8.35mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4，6-二甲基-3-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2(1H)-吡啶酮(17.84mg；收率62％)。ES-LCMS m/z(M+H)578.23。
實施例851N-(羥基甲基)-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3吡啶甲醯胺用5-{[(羥基甲基)氨基]羰基}-3-吡啶甲酸(10.90mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-(羥基甲基)-5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶甲醯胺(5.55mg；收率18％)。ES-LCMS m/z(M+H)601.2。
實施例8521-(8-{2-[1-(1H-苯並咪唑-5-基乙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用1H-苯並咪唑-5-基乙酸(10.63mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-(8-{2-[1-(1H-苯並咪唑-5-基乙醯基)-4-苯基-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(15.20mg；收率52％)。ES-LCMS m/z(M+H)587.18。
實施例8536-氯-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2(1H)-吡啶酮用6-氯-2-氧代-1，2-二氫-4-吡啶甲酸(8.67mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體6-氯-4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2(1H)-吡啶酮(7.69mg；收率26％)。ES-LCMS m/z(M+H)584.16。
實施例8545-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-5，6，7，8-四氫-2-萘酚用6-羥基-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酸(9.61mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-5，6，7，8-四氫-2-萘酚(18.15mg；收率60％)。ES-LCMS m/z(M+H)603.24。
實施例8552-[2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶用[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基乙酸(8.90mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-[2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶(10.54mg；收率36％)。ES-LCMS m/z(M+H)589.22。
實施例8563-{1-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]丙基}二氫-2(3H)-呋喃酮用2-(2-氧代四氫-3-呋喃基)丁酸(8.60mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-{1-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]丙基}二氫-2(3H)-呋喃酮(15.24mg；收率52％)。ES-LCMS m/z(M+H)583.26。
實施例8571-[8-(2-{1-[(3-乙烯基-2-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用3-乙烯基-2-吡啶甲酸(7.54mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-[8-(2-{1-[(3-乙烯基-2-吡啶基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(5.05mg；18％收率)。ES-LCMS m/z(M+H)560.22。
實施例8585-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-苯並噻唑
用1，3-苯並噻唑-5-甲酸(8.95mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體5-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-苯並噻唑(7.95mg；收率27％)。ES-LCMS m/z(M+H)590.17。
實施例8591-[8-(2-{1-[(1，1-二氧化四氫-2-噻吩基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用四氫-2-噻吩甲酸1，1-二氧化物(8.20mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-[8-(2-{1-[(1，1-二氧化四氫-2-噻吩基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(8.89mg；收率31％)。ES-LCMS m/z(M+H)575.16。
實施例8602-甲基-7-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]呋喃並[2，3-c]吡啶用2-甲基呋喃並[2，3-c]吡啶-7-甲酸(8.85mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-7-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]呋喃並[2，3-c]吡啶(10.35mg；收率35％)。ES-LCMS m/z(M+H)588.22。
實施例8612-甲基-1-[8-(2-{1-[(1-氧化四氫-2H-噻喃-4-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用四氫-2H-噻喃-4-甲酸1-氧化物(8.11mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-[8-(2-{1-[(1-氧化四氫-2H-噻喃-4-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(15.85mg；收率55％)。ES-LCMS m/z(M+H)573.24。
實施例8622-甲基-1-{8-[2-(1-{[2-(甲氧基)-1，3-噻唑-5-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用2-(甲氧基)-1，3-噻唑-5-甲酸(7.95mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(1-{[2-(甲氧基)-1，3-噻唑-5-基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(10.75mg；收率38％)。ES-LCMS m/z(M+H)570.21。
實施例8634-甲基-1-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環己醇用1-羥基-4-甲基環己烷甲酸(7.90mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4-甲基-1-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]環己醇(11.20mg；收率40％)。ES-LCMS m/z(M+H)569.27。
實施例8644-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2，1，3-苯並噁二唑用2，1，3-苯並噁二唑-4-甲酸(8.20mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體4-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2，1，3-苯並噁二唑(19.39mg；收率67％)。ES-LCMS m/z(M+H)575.22。
實施例8652-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙醇用羥基(3-吡啶基)乙酸(7.65mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)乙醇(15.04mg；收率54％)。ES-LCMS m/z(M+H)564.16。
實施例866N-{2，2-二甲基-3-[2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]環丁基}乙醯胺用[3-(乙醯基氨基)-2，2-二甲基環丁基]乙酸(9.96mg，0.05mmol)、2甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2，2-二甲基-3-[2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]環丁基}乙醯胺(15.85mg；收率52％)。ES-LCMS m/z(M+H)610.30。
實施例8672-甲基-1-[8-(2-{4-苯基-1-[(4-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用4-苯基-2-吡啶甲酸(9.96mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-[8-(2-{4-苯基-1-[(4-苯基-2-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(14.94mg；收率49％)。ES-LCMS m/z(M+H)610.20。
實施例8681-{8-[2-(1-{[6-氯-4-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-苯基-1-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑用6-氯-4-(甲氧基)-3-吡啶甲酸(9.37mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-{8-[2-(1-{[6-氯-4-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑(17.05mg；收率57％)。ES-LCMS m/z(M+H)598.19。
實施例8698-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2H-色烯-2-酮用2-氧代-2H-色烯-8-甲酸(9.50mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體8-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-2H-色烯-2-酮(20.64mg；收率68％)。ES-LCMS m/z(M+H)601.19。
實施例8702-甲基-1-{8-[2-{4-苯基-1-{[3-(2-吡啶基)-5-異噁唑基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用3-(2-吡啶基)-5-異噁唑甲酸(9.50mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[3-(2-吡啶基)-5-異噁唑基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(13.15mg；收率44％)。ES-LCMS m/z(M+H)601.22。
實施例8712-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶甲酸甲酯用3-[(甲氧基)羰基]-2-吡啶甲酸(9.05mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶甲酸甲酯(8.45mg；收率28％)。ES-LCMS m/z(M+H)592.21。
實施例872(1R)-2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代乙醇用(2R)-羥基(3-甲基苯基)乙酸(8.30mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體(1R)-2-(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代乙醇(11.85mg；收率41％)。ES-LCMS m/z(M+H)577.24。
實施例8732-甲基-1-[8-(2-{1-[(2-甲基-1-苯並呋喃-7-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑用2-甲基-1-苯並呋喃-7-甲酸(8.80mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-[8-(2-{1-[(2-甲基-1-苯並呋喃-7-基)羰基]-4-苯基-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑(12.30mg；收率42％)。ES-LCMS m/z (M+H)587.22。
實施例8742-甲基-1-{8-[2-(1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用6-(甲氧基)-3-吡啶甲酸(9.37mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(13.0mg；收率43％)。ES-LCMS m/z(M+H)598.18。
實施例8752-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用3-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸(9.56mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(11.89mg；收率39％)。ES-LCMS m/z(M+H)602.19。
實施例8762-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑用4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(9.00mg，0.05mmol)、2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(25mg，0.05mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基-1-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑(3.94mg；收率13％)。ES-LCMS m/z(M+H)591.19。
實施例8775-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-3H-1.2，3-苯並噁噻唑2，2-二氧化物用3H-1，2，3-苯並噁噻唑-5-甲酸2，2-二氧化物(22mg，0.1mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得固體5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-3H-1，2，3-苯並噁噻唑2，2-二氧化物(18mg；收率27％)。ES-LCMS m/z(M+H)644.29。
實施例8781-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑用1H-吡唑-4-甲酸(21mg，0.2mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(100mg，0.2mmol)和HATU(73mg，0.2mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基羰基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(38mg；收率37％)。ES-LCMS m/z(M+H)541.20。
實施例8791-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(甲氧基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑用3-(甲氧基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(23mg，0.1mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)，按照實施例5的方法獲得粗製的1-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(甲氧基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑混合物。ES-LCMS m/z(M+H)661.46。
然後將粗製混合物用PdCl2(25mg)在50psi氫氣氛下處理，獲得固體1-{8-[2-(4-(3-氟苯基)-1-{[3-(甲氧基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-4-哌啶基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑(30，52％)。ES-LCMS m/z(M+H)571.24實施例8802，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺實施例880按照以下流程的方法製備。
實施例880-1a 實施例880-1b
合成880-1a2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸在室溫、氮氣氛下，將氯磺酸緩慢加入2，6-二氯苯甲酸。將反應物加熱至150℃下3h，然後緩慢傾在冰上，將產物萃取到乙醚中。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到褐色固體2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸880-1a(12.9g，85％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.42(寬s，1H)，7.88(d，J＝8.Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)。
合成880-1b2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸將2，6-二氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸880-1a(200mg，0.69mmol，1eq)和4mL CH2Cl2的混合物用二異丙胺(248μL，1.38mmol，2eq)和2M甲胺(415μL，0.83mmol，1.2eq)處理。將反應物在室溫攪拌過夜，其中粗製混合物包含2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸880-1b。將混合物直接用於隨後的反應。ES-LCMS m/z 284.0(M-H)合成8802，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺向1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(100mg，0.16mmol，1eq)和N，N-二異丙基乙胺(117μL，0.66mmol，4eq)的二甲基甲醯胺(2mL)溶液中加入2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸880-1b混合物。在室溫攪拌幾分鐘後，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(62mg，0.16mmol，1eq)，將反應物攪拌18h。使混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。將有機層乾燥後濃縮，殘餘物用矽膠快速色譜法提純(100％EtOAc→10％ 2M NH3的MeOH溶液/EtOAC)，獲得白色固體2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(實施例880)(25mg，22％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(m，1H)，7.65(m，1H)，7.49(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.19-6.95(m，5H)，5.34(m，1H)，4.60(m，1H)，4.27(m，1H)，3.48-3.12(m，6H)，2.66(m，3H)，2.56(m，3H)，2.42-2.27(m，3H)，2.22-1.76(m，7H)，1.64(m，2H)，1.42(m，2H).ES-LCMS m/z 712.2(M+H).
實施例8814-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺實施例881按照以下流程的方法製備。
合成881-2a2-氯-5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸用2-氯-5-(氯磺醯基)苯甲酸(200mg，0.78mmol，1eq)叔丁胺(98μL，0.94mmol，1.2eq)和DIEA(248μL，1.38mmol，2eq)的混合物按照用於2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸881-1b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。
ES-LCMS m/z 315.2(M+Na)
合成8814-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺用2-氯-5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸2b、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(100mg，0.16mmol，1eq)、DIEA(117μL，0.66mmol，4eq)和HATU(62mg，0.16mmol，1eq)的混合物按照用於2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(實施例880)的通用方法製備。粗產物用矽膠柱色譜提純(用10％2M NH3的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體4-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[32.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺(40.3mg，35％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.80(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.19-6.94(m，6H)，4.92-4.54(m，2H)，4.23(m，1H)，3.47-3.04(m，6H)，2.56(m，3H)，2.54-1.34(m，14H)，1.24(m，9H).ES-LCMS m/z 720.2(M+H).
實施例882N-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺按照下圖的方法製備。
合成882-3a5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}-2，4-二氟苯甲酸用5-(氯磺醯基)-2，4-二氟苯甲酸(200mg，0.78mmol，1eq)、叔丁胺(98μL，0.94mmol，1.2eq)和DIEA(280μl，1.56mmol，2eq)的混合物按照用於2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸880-1b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。
ES-LCMS m/z 292.3(M-H)合成882N-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺用5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}-2，4-二氟苯甲酸882-3b、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(100mg，0.16mmol，1eq)、DIEA(117μL，0.66mmol，4eq)和HATU(62mg，0.16mmol，1eq)的混合物按照用於2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺1的通用方法製備。粗產物用矽膠柱色譜提純(用10％2M NH3的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體N-(1，1-二甲基乙基)-2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺(實施例882)(46mg，收率40％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.66(m，1H)，7.93-6.95(m，9H)，4.86(m，1H)，4.62(m，1H)，4.15(m，2H)，3.44-3.14(m，5H)，2.92(m，3H)，2.58-1.60(m，14H)，1.25(m，9H).
HRMS m/z(M+H)C39H46F3N5O3S計算值722.34；實測值722.3352。
實施例8834-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺按照以下流程的方法製備合成883-4a2-氯-5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}-4-氟苯甲酸在0℃，將叔丁胺(77mL，0.7mol，10eq)加入300mL二噁烷。將冰屑加入燒瓶幾分鐘後，加入2-氯-5-(氯磺醯基)-4-氟苯甲酸(20g，73.24mmol，1eq)。將反應物的內部溫度及外部溫度均保持在0℃或0℃以下2h。然後將反應物濃縮一半，用1N HCl酸化至pH2。將產物萃取到EtOAc中。用硫酸鈉乾燥有機物，過濾後濃縮得到褐色固體2-氯-5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}-4-氟苯甲酸883-4a(21g；收率92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(寬s，1H)，7.82(d，J＝9.8Hz，1H)。ES-LCMS m/z 308.2(M-H)合成8834-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2-氟-5[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺向1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(32.0g，61.6mmol，1eq)的二甲基甲醯胺(300mL)溶液中加入2-氯-5-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}-4-氟苯甲酸883-4b(21g，67.8mmol，1.1eq)和N，N-二異丙基乙胺(44mL，0.25mol，4eq)。在室溫攪拌幾分鐘後，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(23.4g，61.6mmol，1eq)，將反應物攪拌2h。使混合物在乙酸乙酯和水間分配。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、H2O和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。將殘餘物溶於200mL MeOH，與Amberjet 4400 OH Basicion Exchanger(60g)攪拌1h。將混合物過濾後濃縮，殘餘物用矽膠快速色譜法提純(20％2M NH3的MeOH溶液/EtOAc)，獲得白色固體4-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺(實施例883)(21g；收率46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.49(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.23(m，2H)，7.15-7.04(m，3H)，4.55-4.45(m，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.25(m，2H)，3.05-2.96(m，1H)，2.45(m，3H)，2.39-2.32(m，2H)，2.23-1.99(m，2H)，1.92-1.72(m，11H)，1.60(m，2H)，1.12(m，9H).
HRMS m/z(M+H)C39H46ClF2N5O3S計算值，738.30；實測值，738.30。
實施例8842，4-二氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺實施例884按照以下流程的方法製備。

合成884-5a2，6-二氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸用2，6-二氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸884-5a(200mg，0.69mmol，1eq)、叔丁胺和DIEA(248μL，1.38mmol，eq)的混合物按照用於2，6-二氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸880-1b的通用方法製備。將粗製反應混合物直接使用無需再提純。
ES-LCMS m/z 327.4(M+H)合成8842，4-二氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺用2，6-二氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]磺醯基}苯甲酸884-5a、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(100mg，0.16mmol，1eq)、DIEA(117μL，0.66mmol，4eq)和HATU(62mg，0.16mmol，1eq)的混合物按照用於2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(實施例880)的通用方法製備。粗產物用矽膠柱色譜提純(用10％2M NH3的甲醇溶液/乙酸乙酯洗脫)，獲得白色固體2，4-二氯-N-(1，1-二甲基乙基)-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺5(21mg，17％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.66(m，1H)，7.47(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.20-6.95(m，5H)，4.98(m，1H)，4.61(m，1H)，4.27(m，1H)，3.71(m，1H)，3.51-3.07(m，7H)，2.57(m，3H)，2.47-1.37(m，11H)，1.23(m，9H).
HRMS m/z(M+H)C39H46Cl2FN5O3S計算值，754.2761實測值，754.2761。
實施例8852，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯亞磺酸按照以下流程的方法製備各實施例的化合物。

合成885-6a5-(氯磺醯基)-2，4-二氟苯甲酸將氯磺酸(200mL)和2，4-二氟苯甲酸(40g，253mmol，1eq)的混合物加熱至155℃3h。冷卻反應物至室溫，緩慢傾在冰上。將產物萃取到乙醚中，有機物用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到褐色固體5-(氯磺醯基)-2，4-二氟苯甲酸6a(61g，94％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(寬s，1H)，8.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝9.5Hz，1H)。ES-LCMS m/z 255.3(M-H)合成885-6b2，4-二氟-5-磺基苯甲酸在0℃，將硼氫化鈉(0.59g，15.6mmol，8eq)逐滴加入5-(氯磺醯基)-2，4-二氟苯甲酸885-6a(0.5g，1.9mmol，1eq)的10mL THF溶液中。將反應物在此溫度攪拌1h，然後濃縮，殘餘物用5N HCl酸化至pH2。過濾移出沉澱，將液體濃縮獲得白色固體2，4-二氟-5-磺酸基苯甲酸885-6b(433mg，收率100％)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.18(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝10.2Hz，1H).
合成實施例8852，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺酸用2，4-二氟-5-磺基苯甲酸885-6b(580mg，0.58mmol，2eq)、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，0.29mmol，1eq)、DIEA(260μL，1.45mmol，5eq)和HATU(110mg，0.29mmol，1eq)的混合物按照用於2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(實施例880)的通用方法製備。粗產物用製備型HPLC(HPLC方法C)提純獲得白色固體2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[32.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺酸(實施例885)(40mg，22％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，1H)，7.53(m，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.27-7.03(m，6H)，4.88(m，1H)，3.88-3.05(m，4H)，2.64-2.34(m，14H，2.22-1.80(m，8H).ES-LCMS m/z 651.3(M+H).
HPLC方法C製備型高壓液相色譜數據用Waters LC-UV系統採集。所述系統採用Waters Symmetry Shield RP18 3.9×150mm，5μm柱，35mL/min。流動相由水(0.1％NH4OH)和MeOH組成。梯度開始用0％MeOH90％水(0.1％NH4OH)，在7min內逐步改為至90％MeOH10％水(0.1％NH4OH)。用100％MeOH洗滌柱1min，直到8min後，在8.1min至8.5min回到初始條件。
實施例8864-氟-7-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮用4-氟-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-7-甲酸(9.8mg，0.05mmol，1eq)、內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(25mg，0.05mmol，1eq)、DIEA(36μL，0.2mmol，4eq)和HATU(19mg，0.05mmol，1eq)的混合物按照用於2，4-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(實施例880)的通用方法製備。粗產物用製備型HPLC(HPLC方法C)提純獲得白色固體4-氟-7-[(4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基-1-哌啶基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮(5mg，收率17％)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.34(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.07(m，4H)，4.53(m，1H)，3.94(m，1H)，3.5-3.1(m，6H)，2.54-2.05(m，12H)，1.96-1.59(m，6H).ES-LCMS m/z 608.17(M+H).
實施例8871-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙醇合成2-溴-1-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙酮向4-乙醯基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(20.8mmol)的DCM(200ml)懸浮液中加入TEA(541.1mmol)，在惰性氣氛下攪拌混合物10min。加入新戊醯氯(22.8mmol)，攪拌混合物直到HPLC分析證實完全反應。加入水和EtOAc。分離出乙酸乙酯層，用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌後乾燥(Na2SO4)。真空除去溶劑得到中間體酮，將其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO d-6)7.21-7.40(m，5H)，3.77-3.82(dt，2H)，3.14-3.21(t，2H)，2.45-2.51(m，2H)，2.31-2.41(d，2H)，1.20(s，2H)，1.14(s，9H)。LCMS m/z(M+H)計算值287.48實測值288.44。
在0℃、10min內，向1-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙酮的MeOH(125mol)溶液滴加Br2(24.5mmol)。在室溫惰性氣氛下攪拌混合物12h。加入H2O(20ml)，攪拌所得混合物0.5h。加入Et2O和水(250ml 1∶1)，有機層用水、飽和K2CO3溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑得到淺色粉末狀化合物2(7g，92％)。HPLCrt＝5.26min。此化合物直接用於隨後的步驟。
合成1-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮向流程III的胺IV(3mmol)的Et2O溶液中加入TEA(17.9mmol)，在惰性氣氛下攪拌反應混合物1h。接著，加入2-溴-1-[1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙酮(2.7mmol)的Et2O(20mol)溶液，攪拌所得混合物過夜。將苯(50mol)和TEA(14.3mmol)加入反應物，將整個反應物加熱至90℃過夜。冷卻反應物至室溫後真空濃縮。粗產物的DCM溶液用鹽水、水洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。真空濃縮得到1-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙酮，將其用矽膠色譜法提純(DCM∶MeOH；9.5∶0.5)得到白色粉末(400mg，30％)。
1H NMR(4D0MHz，CDCl3)，7.67(d，1H)，7.29-7.42(m，6H)，7.08-7.22(m，2H)，4.63-4.78(m，1H)，4.08-4.18(m，3H)，3.28-3.39(m，2H)，3.12-3.23(m，2H)，3.08-3.10(s，2H)，2.61(s，3H)，2.50(m，2H)，2.39-2.40(m，2H)，2.10(s，2H)，1.84-1.90(m，2H)，1.61(s，3H)，1.28(s，9H).
LCMS m/z(M+H)計算值526.72，實測值527.45
合成1-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙醇向1-{1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[32.1]辛-8-基]乙酮(30mg)的MeOH(5ml)溶液中加入NaBH4(0.9mmol)，攪拌反應混合物過夜。加入飽和碳酸氫鈉，產物用DCM萃取(3x)。乾燥(Na2SO4)有機物。真空除去溶劑得到所需白色固體產物4。
1H NMR(CDCl3)7.64-7.70(m，1H)，7.35-7.41(m，4H)，7.29-7.30(m，1H)，7.11(m，2H)，4.49-4.62(m，1H)，4.22-4.30(s，2H)，3.50-3.60(dd，1H)，3.34(t，1H)，3.15(t，1H)，2.90-2.77(q，2H)，2.51(s，3H)，2.34-2.44(m，3H)，2.22(d，1H)，2.1(dd，1H)，1.94(m，4H)，1.90(m，1H)，1.71-1.80(m，3H)，1.25(s，9H).HPLC(3.483min，100％)HPLCZORBAX(2.1×50mm；3.5μm)，T＝40℃；ACN/水+0.05％TFA；0-95％，8min。
實施例8883-(4-(3-異丙基苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)2，2-二甲基-3-氧代丙烷-1-醇此化合物用3-異丙基苯基溴化鎂和16a按照實施例16的方法製備。向3-羥基-2，2-二甲基丙酸(0.14mmol)、DIEA(1.7mmol)和HATU(0.14mmol)的DMF溶液中加入在相同溶劑中的1-(8-{2-[4-(3-異丙基苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑鹽酸鹽(0.13mmol)，繼續攪拌過夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3、水、飽和鹽水洗滌後乾燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，粗產物用HPLC提純得到透明薄膜狀的化合物1。
H NMR(400MHz，CDCl3)9.72(s，2H)，8.48(s，1H)，7.64(d，1H)，7.04-7.36(m，8H)，4.74(t，1H)，3.19-3.32(m，4H)，2.88-2.97(m，3H)，2.60(s，3H)，2.43-2.47(d，4H)，2.37(s，2H)，1.86-2.33(m，10H)，1.77(d，2H)，1.26-1.28(d，6H).
LCMS m/z(M+H)計算值556.79，實測值557.79。
實施例889製備1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-環丁烷甲酸
如下獲得1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-環丁烷甲酸用1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸(0.031g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[32.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)、HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法得到1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-環丁烷甲酸乙酯。將所得酯(0.100g，0.167mmol)、5N NaOH(10ml)和乙醇(4ml)在90℃攪拌3h。蒸發反應物至幹，將殘餘物懸浮於水(10ml)，用1N HCl中和。水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮形成白色固體標題化合物(0.078g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.70(m，1H)，7.32-7.16(m，4H)，7.04(m，1H)，6.97-6.92(m，2H)，4.74(m，1H)，4.24-3.99(m，4H)，3.44-3.40(m，1H)，3.30(br，2H)，3.19(m，1H)，3.10(m，1H)，2.77(m，1H)，2.59(s，3H)，2.44-2.28(br，4H)2.10-2.00(m，4H)，1.91-1.78(m，8H)，1.66(m，2H).ES-LCMS m/z 573(M+1).
實施例890製備N-[1-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-2，2-二甲基-丙醯胺按照以下方法製備。
製備[1-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯用2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙基-丁酸(0.291g，1.35mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.700g，1.35mmol)和HATU(0.514g，1.35mmol)的混合物，按照實施例5的方法獲得0.712g(80％)油狀物。ES-LCMS m/z 660(M+1)。
製備2-氨基-2-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮將[1-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯用4N HCl(20ml)的二噁烷處理，然後真空除去溶劑。將殘餘物溶於水，中和後用EtOAc X 3萃取，獲得0.600g(99％)脫去保護的胺油狀產物。ES-LCMS m/z 560(M+1)。
製備標題實施例890將2-氨基-2-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.100g，0.178mmol)、2，2-二甲基-丙醯氯(0.021g，0.178mmol)和DIEA(0.069g，0.534mmol)的DCE(3ml)溶液在室溫攪拌2h。除去溶劑，化合物用RP-HPLC提純獲得0.065g(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.82(s，1H)，7.67(m，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，1H)，7.16(m，2H)，7.09(m，1H)，6.99(m，1H)，4.60(m，1H)，4.07(br，2H)，3.32-3.23(m，4H)，2.79(m，2H)，2.57(s，3H)，2.36(m，2H)，2.21(m，2H)，1.92(m，6H)，1.80(m，4H)，1.65(m，6H)，1.23(s，9H)0.76(br，5H).ES-LCMS m/z 644(M+1).
實施例891製備N-[1-乙基-1-4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}哌啶-1-羰基)丙基]-乙醯胺將2-氨基-2-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.100g，0.178mmol)、乙醯氯(0.014g，0.178mmol)和DIEA(0.069g，0.534mmol)的DCM(3ml)溶液在室溫攪拌2h。除去溶劑，化合物用RP-HPLC提純獲得0.072g(67％)產物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.67(m，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.18(m，2H)，7.09(m，1H)，6.99(m，2H)，4.60(m，1H)4.04(br，2H)，3.32-3.23(m，4H)，2.74(m，2H)，2.57(s，3H)，2.36(m，2H)，2.20(m，2H)，2.01(s，3H)，1.92(m，6H)，1.82-1.639(m，10H)，0.78(b r，5H).ES-LCMS m/z602(M+1).
實施例892製備2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-丙基-苯磺醯胺
用2，4-二氟-5-丙基氨磺醯基-苯甲酸(酸34)(0.050g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-丙基-苯磺醯胺(0.068g，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.63(m，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.15(m，2H)，7.08(m，1H)，6.96(m，3H)，4.60(m，1H)，4.22(m，1H)，3.37(m，2H)，3.23(m，3H)，2.98(m，2H)2.56(s，3H)，2.38(m，3H)，2.12(m，1H)，1.93-1.82(m，11H)，1.62(m，2H)，1.51(m，2H)，0.89(m，3H).ES-LCMS m/z 708(M+1).
實施例893製備2，4-二氟-5-(4-(3-氟苯)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-異丙基-苯磺醯胺用2，4-二氟-5-異丙基氨磺醯基-苯甲酸(酸35)(0.050g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-異丙基-苯磺醯胺(0.071g，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.96(m，1H)，7.66(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.17(m，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，3H)，4.91(m，1H)，4.61(m，1H)，4.23(m，1H)，3.54(m，1H)，3.37(m，1H)，3.25(m，3H)，2.56(s，3H)，2.41-2.28(m，3H)，2.14(m，1H)，1.96-1.74(m，10H)，1.63(m，2H)，1.12(m，6H).ES-LCMS m/z 708(M+1).
實施例894製備N-環丙基-2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-苯磺醯胺用5-環丙基氨磺醯基-2，4-二氟-苯甲酸(酸36)(0.050g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得N-環丙基-2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-苯磺醯胺(0.081g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.01(m，1H)，7.66(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.16(m，2H)，7.08-6.90(m.4H)，5.47(m，1H)，4.64(m，1H)，4.24(m，1H)，3.37(m，2H)，3.27-3.17(m，3H)，2.57(s，3H)，2.42-2.29(m，4H)，2.13(m，1H)，1.94-1.78(m，10H)，1.65(m，2H)，0.65(m，4H).ES-LCMS m/z706(M+1).
實施例895製備2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)基磺醯胺用2，4-二氟-5-氨磺醯基-苯甲酸(酸31)(0.043g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和 HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-苯磺醯胺(0.059g，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.98(m，1H)，7.66(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.18-6.97(m，6H)，5.35(m，1H)，4.61(m，1H)，4.20(m，1H)，3.38(m，2H)，3.25(m，3H)，2.56(s，3H)，2.44-2.27(m，3H)，2.14(m，1H)，1.96-1.79(m，10H)，1.66(m，2H).ES-LCMSm/z 666(M+1).
實施例896製備2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-甲基-苯磺醯胺用2，4-二氟-5-甲基氨磺醯基-苯甲酸(酸32)(0.045g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-N-甲基苯磺醯胺(0.063g，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.98(m，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，1H)，7.19(m，2H)，7.09(m，1H)，6.99(m，3H)，4.82(m，1H)，4.63(m，1H)，4.23(m，1H)，3.39(m，2H)，3.30(m，2H)，3.22(m，1H)，2.74(s，3H)，2.59(s，3H)，2.42(m，2H)，2.29(m，2H)，2.17(m，2H)，1.98-1.71(m，10H)，1.67(m，2H).ES-LCMSm/z 680(M+1).
實施例897製備N-乙基-2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)苯磺醯胺用5-乙基氨磺醯基-2，4-二氟-苯甲酸(酸33)(0.047g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[32.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)的溶液，按照實施例5的方法獲得N-乙基-2，4-二氟-5-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)苯磺醯胺(0.067g，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.98(m，1H)，7.68(m，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，1H)，7.18(m，2H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，4.81(br，2H)，4.20(m，1H)，3.38(m，4H)，3.21(m，1H)，3.16(m，2H)，2.61(s，3H)，2.44(m，2H)，2.31(m，1H)，2.19(m，1H)，2.02-1.61(m，12H)，1.16(m，3H).ES-LCMS m/z694(M+1).
實施例898製備[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯用2-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(0.298g，1.40mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.580g，66％)。ES-LCMS m/z 632(M+1)。
實施例899製備2，2，2-三氟-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺如下獲得2，2，2-三氟-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺將[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.580g，0.92mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.488g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.049g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2，2-三氟-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺(0.034g，60％)。ES-LCMS m/z 628(M+1)。
實施例900製備2-氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)丙基]-乙醯胺如下獲得2-氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺將[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.580g，0.92mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.488g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基))-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.049g，0.09mmol)、氯代乙醯氯(0.010g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2-氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺(0.024g，44％)。ES-LCMS m/z608(M+1)。
實施例901製備N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-2，2-二甲基-丙醯胺如下獲得N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-2，2-二甲基-丙醯胺將[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.580g，0.92mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.488g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.049g，0.09mmol)、2，2-二甲基-丙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-2，2-二甲基-丙醯胺(0.030g，54％)。ES-LCMS m/z 616(M+1)。
實施例892製備2，2-二氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺如下獲得2，2--二氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺將[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.580g，0.92mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.488g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.049g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2-二氯-N-[1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-羰基)-丙基]-乙醯胺(0.039g，67％)。ES-LCMS m/z 642(M+1)。
實施例893製備[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯用2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(0.284g，1.40mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.610g，69％)。ES-LCMS m/z632(M+1)。
實施例904製備2，2，2-三氟-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺如下獲得2，2，2-三氟-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺將2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.610g，0.97mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.510g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.050g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2，2-三氟-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺(0.024g，42％)。ES-LCMS m/z 628(M+1)。
實施例905製備2，2-二氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺如下獲得2，2-二氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]乙醯胺將2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.610g，0.97mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.510g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.050g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2-二氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺(0.028g，48％)。ES-LCMS m/z 642(M+1)。
實施例906製備2-氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺如下獲得2-氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺將2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.610g，0.97mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.510g，99％)。使2-氨基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙烷-1-酮(0.050g，0.09mmol)、氯代乙醯氯(0.010g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2-氯-N-[2-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-1，1-二甲基-2-氧代-乙基]-乙醯胺(0.027g，49％)。ES-LCMS m/z 608(M+1)。
實施例907製備{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-纈氨酸(0.303g，1.40mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.614g，68％)。ES-LCMS m/z 648(M+1)。
實施例908A製備2，2-二氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺如下獲得2，2-二氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.614g，0.95mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}胺(0.512g，99％)。使{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}胺(0.050g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2-二氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺(0.031g，53％)。ES-LCMS m/z 656(M+1)。
實施例908B製備2-氯-N-{[1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺如下獲得2-氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.614g，0.95mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}胺(0.512g，99％)。使{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}胺(0.050g，0.09mmol)、氯代乙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2-氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-甲基丙基}乙醯胺(0.037g，66％)。ES-LCMS m/z622(M+1)。
實施例909製備(2S)-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯用1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-脯氨酸(0.301g，1.4mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物(2S)-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.645g，72％)。ES-LCMS m/z 644(M+1)。
實施例910製備1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[1-(三氟乙醯基)-L-脯氨醯]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑如下獲得1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[1-(三氟乙醯基)-L-脯氨醯]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑將(2S)-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.645g，1.01mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-L-脯氨醯-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.545g，99％)。使1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-L-脯氨醯-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.050g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[1-(三氟乙醯基)-L-脯氨醯]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.021g，36％)。ES-LCMS m/z 640(M+1)。
實施例911製備1-((1R，5S)-8-{2-[1-[1-(二氯代乙醯基)-L-脯氨醯]-4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑如下獲得1-((1R，5S)-8-{2-[1-[1-(二氯代乙醯基)-L-脯氨醯]-4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將(2S)-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.645g，1.01mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-L-脯氨醯-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.545g，99％)。使1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-1-L-脯氨醯-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.050g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物1-((1R，5S)-8-{2-[1-[1-(二氯代乙醯基)-L-脯氨醯]-4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.029g，49％)。ES-LCMS m/z 654(M+1)。
實施例912製備{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環戊烷甲酸(0.320g，1.4mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.627g，68％)。ES-LCMS m/z 658(M+1)。
實施例913製備2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}乙醯胺如下獲得2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}乙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.627g，0.95mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊胺(0.528g，99％)。使1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊胺(0.050g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}乙醯胺(0.027g，46％)。ES-LCMS m/z 654(M+1)。
實施例914製備N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}-2，2-二甲基丙醯胺如下獲得N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}-2，2-二甲基丙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.627g，0.95mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊胺(0.528g，99％)。使1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊胺(0.050g，0.09mmol)、2，2-二甲基-丙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環戊基}-2，2-二甲基丙醯胺(0.031g，54％)。ES-LCMS m/z 642(M+1)。
實施例915製備{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸(0.320g，1.4mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.591g，64％)。ES-LCMS m/z 660(M+1)。
實施例916製備2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.591g，0.90mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.500g，99％)。使(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.033g，56％)。
ES-LCMS m/z 656(M+1)。
實施例917製備2-氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2-氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.591g，0.90mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.500g，99％)。使(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、氯代乙醯基氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2-氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.038g，66％)。ES-LCMS m/z 636(M+1)。
實施例918製備2，2-二氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2，2-二氯N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.591g，0.90mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.500g，99％)。使(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2-二氯-N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.036g，60％)。ES-LCMS m/z 670(M+1)。
實施例919製備N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[32.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺如下獲得N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺將{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.591g，0.90mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.500g，99％)。使(2S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、2，2-二甲基-丙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物N-{(1S)-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺(0.032g，55％)。ES-LCMS m/z 644(M+1)。
實施例920製備{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用1-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)環己烷甲酸(0.320g，1.4mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環己基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.598g，64％)。ES-LCMS m/z 672(M+1)。
實施例921製備{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-甲基異纈氨酸(0.320g，1.4mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.725g，1.40mmol)和HATU(0.590g，1.50mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.623g，67％)。ES-LCMS m/z 660(M+1)。
實施例922製備2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.623g，0.94mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.524g，99％)。使1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、三氟醋酸酐(0.019g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2，2-三氟-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.036g，61％)。ES-LCMS m/z 656(M+1)。
實施例923A製備2-氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2-氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.623g，0.94mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.524g，99％)。使1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、氯代乙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2-氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.030g，52％)。ES-LCMS m/z 636(M+1)。
實施例923B製備N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺如下獲得N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.623g，0.94mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.524g，99％)。使1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2丁胺(0.050g，0.09mmol)、2，2-二甲基-丙醯氯(0.011g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}-2，2-二甲基丙醯胺(0.039g，67％)。ES-LCMS m/z 643(M+1)。
實施例924製備2，2-二氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺如下獲得2，2-二氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺將{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(實施例915，0.623g，0.94mmol)用HCl按照實施例890的方法處理，生成1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.524g，99％)。使1-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，3-二甲基-1-氧代-2-丁胺(0.050g，0.09mmol)、二氯代乙醯氯(0.013g，0.09mmol)和DIEA(0.034g，0.534mmol)按照實施例890的方法反應，得到油狀標題化合物2，2-二氯-N-{1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1，2-二甲基丙基}乙醯胺(0.042g，69％)。ES-LCMS m/z 643(M+1)。
實施例925製備3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸如下製備3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸用3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(實施例628，0.029g，0.18mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.075g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)，按照實施例5的方法得到3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯。將3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸乙酯(0.100g，0.170mmol)、5N NaOH(10ml)和乙醇(4ml)在90℃攪拌3h。蒸發反應物至幹，將殘餘物懸浮於水(10ml)，用1N HCl中和。水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，濃縮形成白色固體標題化合物(0.081g，85％)。ES-LCMS m/z 561(M+1)。
實施例926製備2，2，2-三氯-N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]丙基}乙醯胺 2-氨基-2-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮(0.100g，0.178mmol)、三氯乙醯氯(0.032g，0.178mmol)和DIEA(0.069g，0.534mmol)按照用於實施例890的方法反應，得到標題化合物2，2，2-三氯-N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]丙基}乙醯胺(0.068g，54％)。ES-LCMS m/z 706(M+1)。
實施例927製備N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]丙基}-2，2，2-三氟乙醯胺 2-氨基-2-乙基-1-(4-(3-氟-苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-哌啶-1-基)-丁-1-酮實施例890(0.100g，0.178mmol)、三氟醋酸酐(0.038g，0.178mmol)和DIEA(0.069g，0.534mmol)按照用於實施例890的方法反應，得到標題化合物N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]丙基}-2，2，2-三氟乙醯胺(0.061g，52％)。ES-LCMS m/z 656(M+1)。
實施例928製備[3-(1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-哌啶基)苯基]甲醇
將[3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-哌啶基)苯基]甲醇二鹽酸鹽(0.100g，0.188mmol)、二甲基-丙醯氯(0.024g，0.188mmol)和DIEA(0.069g，0.534mmol)的DCM(3ml)溶液在室溫攪拌2h。除去溶劑，化合物用RP-HPLC提純得到標題化合物[3-(1-(2，2-二甲基丙醯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-哌啶基)苯基]甲醇(0.069g，71％)。ES-LCMS m/z 543(M+1)。
實施例929製備N-{2，5-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺 N-{2，5-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺按照以下流程的方法製備。

製備3-氨基-2，5-二氯苯甲酸甲酯於室溫下，將3-氨基-2，5-二氯苯甲酸(5.00g，24.27mmol)在甲醇(30ml)中攪拌。滴加硫酸(5ml)。攪拌反應物3h，然後用水(30ml)稀釋，用氫氧化鈉鹼化。混合物用乙酸乙酯x3萃取。除去溶劑獲得固體3-氨基-2，5-二氯苯甲酸甲酯(4.20g，79％)。
製備2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯將3-氨基-2，5-二氯苯甲酸甲酯(2.10g，9.55mmol)、DIEA(3.0ml)在DCM(40ml)中於0℃下攪拌。在攪拌下於0℃滴加三氟甲磺酸酐(3.90g，14.31mmol)。在0℃下攪拌2h後，讓反應物升至室溫，同時攪拌過夜。用飽和NH4Cl猝滅，用鹽水洗滌。乾燥有機層獲得粗製的2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(4.0g)，直接使用。
製備2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸鹽酸鹽將粗製的2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(4.0g)溶於甲醇(30ml)，加入4N NaOH(30ml)，同時在室溫攪拌18h。除去溶劑，加入4N HCl(10ml)。在室溫攪拌4h。濾出固體得到定量的2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸鹽酸鹽。
製備實施例929用(0.320g，1.4mmol)2，5-二氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸鹽酸鹽(0.157g，0.46mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.200g，0.39mmol)和HATU(0.150g，0.46mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物N-{2，5-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(0.140g，47％)。ES-LCMS m/z 766(M+1)。
實施例930製備N-{2，5-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺製備2，5-二氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯用常見中間體3-氨基-2，5-二氯苯甲酸甲酯按照流程描述的方法製備。將3-氨基-2，5-二氯苯甲酸甲酯(2.10g，9.55mmol)、DIEA(3.0ml)在DCM(40ml)中於0℃攪拌。在攪拌下於0℃滴加甲磺醯氯(2.18g，19.08mmol)。在0℃2h後，讓反應物升至室溫，同時攪拌過夜。用飽和NH4Cl猝滅，用鹽水洗滌。乾燥有機層獲得粗製的2，5-二氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(3.10g)，直接使用。將2，5-二氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(3.10g)用NaOH、甲醇按照流程中描述的方法處理，生成2，5-二氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸鹽酸鹽(3.53g)。
製備實施例930的化合物用2，5-二氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸鹽酸鹽(0.132g，0.46mmol)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.200g，0.39mmol)和HATU(0.150g，0.46mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物N-{2，5-二氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(0.127g，45％)。ES-LCMS m/z 712(M+1)。
實施例931製備1，1，1-三氟-N-({4-(3-氟苯基)-4-{2-[(R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲基)甲磺醯胺按照實施例929的方法，首先將4-(氨基甲基)苯甲酸(2.00g，13.24mmol)用硫酸處理生成4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(1.20g，55％)。將4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，3.63mmol)用三氟甲磺酸酐(1.512g，4.92mmol)的DCM(20ml)溶液處理，得到粗製的4-({[(三氟甲基)磺醯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，37％)。將4-({[(三氟甲基)磺醯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，1.35mmol)用NaOH和甲醇處理得到4-({[(三氟甲基)磺醯基]氨基}甲基)苯甲酸鹽酸鹽(0.380g，95％)。用4-({[(三氟甲基)磺醯基]氨基}甲基)苯甲酸鹽酸鹽(0.157g，0.461)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.200g，0.39mmol)和HATU(0.150g，0.46mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀標題化合物1，1，1-三氟-N-({4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲基)甲磺醯胺(0.145g，52％)。ES-LCMS m/z 712(M+1)。
實施例932製備N-({4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲基)甲磺醯胺按照實施例929的方法，首先將4-(氨基甲基)苯甲酸(2.00g，13.24mmol)用硫酸處理，生成4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(1.20g，55％)。將4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，3.63mmol)用甲磺醯氯(0.832g，7.26mmol))的DCM(20ml)溶液處理，得到粗製的4-{[(甲磺醯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(0.398g，45％)。將4-{[(甲磺醯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(0.398g，1.63mmol)用NaOH和甲醇處理，得到4-{[(甲磺醯基)氨基]甲基}苯甲酸鹽酸鹽(0.370g，98％)。用4-{[(甲磺醯基)氨基]甲基}苯甲酸鹽酸鹽(0.132g，0.461)、1-(8-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.200g，0.39mmol)和HATU(0.150g，0.46mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀標題化合物N-({4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲基)甲磺醯胺(0.128g，50％)。ES-LCMS m/z 658(M+1)。
實施例933製備2-氯-N-乙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺製備2-氯-3-[(乙基氨基)磺醯基]苯甲酸向2-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(608mg，2.26mmol)和K2CO3(770mg，5.6mmol)的10mL苯溶液中加入乙胺(5.6mL，11.2mmol)。純化產物得到固體2-氯-3-[(乙基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯(335mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.24(dd，1H，J＝8.0，1.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，5.14(t，1H，J＝5.9Hz)，3.94(s，3H)，2.98(qd，2H，J＝7.3，6.0Hz)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz)；ESI-MS 278(M+H)，300(M+Na).
將2-氯-3-[(乙基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯用NaOH水溶液水解，獲得固體2-氯-3-[(乙基氨基)磺醯基]苯甲酸，直接使用無需再提純。ESI-MS 264(M+H)，286(M+Na)。
用2-氯-3-[(乙基氨基)磺醯基]苯甲酸(51mg，0.19mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(117mg，0.19mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-氯-N-乙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(282mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.12(m，1H)，7.64(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.38-7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，7.05(m，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.80-5.35(m，2H)，4.52(m，1H)，4.20(m，1H)，3.45-2.87(m，7H)，2.52(m，3H，rotamers)，2.40-1.60(m，15H)，1.1(m，3H)；ESI-MS 692(M+H).
實施例934製備2-氯-N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺製備2-氯-3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸向2-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(608mg，2.26mmol)和K2CO3(770mg，5.6mmol)的10mL苯溶液中加入環丙胺(0.78mL，11.2mmol)。純化產物得到固體2-氯-3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯(355mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.28(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，5.63(s，1H)，3.93(s，3H)，2.17(m，1H)，0.65-0.58(m，2H)，0.57-0.50(m，2H)；ESI-MS 290(M+H)，312(M+Na).
將2-氯-3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯用NaOH水溶液水解，獲得固體2-氯-3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸，直接使用無需再提純。ESI-MS 276(M+H)，298(M+Na)。
用2-氯-3-[(環丙基氨基)磺醯基]苯甲酸(41mg，0.15mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(90mg，0.15mmol)和HATU(62mg，0.16mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-氯-N-環丙基-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯磺醯胺(288mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)，δ8.18(m，1H)，7.65(m，1H)，7.56-7.25(m，4H)，7.15(m，2H)，7.05(m，1H)，7.01-6.91(m，2H)，5.95-5.44(m，2H)，4.61(m，1H)，4.23(m，1H)，3.45-3.05(m，5H)，2.56(s，1.5H，rotamer)，2.54(s，1.5H，rotamer)，2.43-1.74(m，15H)，1.70-1.58(m，2H)，0.78(m，1H)，0.63-0.50(m，2H)；ESI-MS 704(M+H).
實施例935製備1，1，1-三氟-N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]甲磺醯胺
製備2，2-二甲基-3-{(三氟甲基)磺醯基]氨基}丙酸向3-氨基-2，2-二甲基丙酸甲酯(318mg，2.4mmol)和Et3N(0.34mL，2.44mmol)的4mL CH2Cl2溶液(-78℃)中加入三氟甲磺酸酐(0.81mL，4.84mmol)。將反應物在-40℃以下攪拌4h，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。將粗製的2，2-二甲基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}丙酸甲酯分離後用NaOH水溶液水解，獲得2，2-二甲基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}丙酸，直接使用無需再提純。
用2，2-二甲基-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}丙酸(100mg，0.40mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1，1，1-三氟-N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]甲磺醯胺(41mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.71-7.67(m，1H)，7.41-7.21(m，4H)，7.07(m，1H)，7.02-6.94(m，2H)，4.84(q，1H，J＝9.5Hz)，3.94(m，2H)，3.45(m，2H)，3.21(m，5H)，2.62(s，3H)，2.54(m，2H)，2.20(m，2H)，2.14-1.95(m，6H)，1.87(m，2H)，1.81-1.71(m，4H)，1.33(s，6H)；ESI-MS 678(M+H).
實施例936製備N-{2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺
製備2-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(517mg，2.79mmol)和吡啶(0.25mL，3.06mmol)的8mLCH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.24mL，3.06mmol)。在用1M HCl洗滌後，定量分離出固體2-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.77(dd，1H，J＝8.2，1.6Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.33(t，1H，J＝7.9Hz)，7.16(s，1H)，3.91(s，3H)，2.99(s，3H)；ESI-MS 262(M-H).
將2-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯用NaOH水溶液水解，獲得固體2-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸，直接使用無需再提純。ESI-MS 248(M-H)。
用2-氯-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(49mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(18mg，20％)1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ7.72-7.63(m，2H)，7.41-7.25(m，4H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，4.62(m，1H)，4.22(m，1H)，3.48-3.09(m，5H)，3.07(2.1.5H，rotamer)，3.04(s，1.5H，rotamer)，2.58-2.53(m，3H，rotamers)，2.45-2.24(m，3H)，2.18-1.61(m，15H)；ESI-MS 678(M+H).
實施例937製備N-{4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]基基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺製備2-氯-4-氟-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸向5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(195mg，1.0mmol)和Et3N(0.13mL，1.0mmol)的2mL CH2Cl2溶液(-78℃)中加入三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.9mmol)。將反應物在-40℃以下攪拌4h，用飽和碳酸氫鈉猝滅水溶液。分離出粗製的2-氯-4-氟-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(ESI-MS 336(M+H))，用NaOH水溶液水解獲得2-氯-4-氟-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(ESI-MS 320(M-H))，直接使用無需再提純。
用2-氯-4-氟-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(90mg，0.28mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(27mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68(m，1H)，7.58-7.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31-7.19(m，3H)，7.14(m，1H)，7.08-6.93(m，3H)，5.06(m，1H)，4.12(m，1H)，3.89-3.63(m，2H)，3.48-3.08(m，4H)，2.77-2.33(m，7H)，2.30-1.76(m，12H)；ESI-MS 750(M+H).
實施例938製備N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]丙基}甲磺醯胺製備2-乙基-2-[(甲基磺醯基)氨基]丁酸向二乙基甘氨酸(205mg，1.56mmol)的2mL 1M NaOH溶液(0℃)中加入甲磺醯氯(0.14mL，1.81mmol)並且定期攪拌，再加入2mL 1MNaOH。在0℃攪拌反應混合物1h，在室溫攪拌4h，然後用1M HCl酸化，萃取到EtOAc中獲得粗製固體2-乙基-2-[(甲磺醯基)氨基]丁酸(37mg，11％)，直接使用無需再提純。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ5.19(s，1H)，3.06(s，3H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，0.96(t，6H，J＝7.4Hz).
用2-乙基-2-[(甲磺醯基)氨基]丁酸(37mg，0.18mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{1-乙基-1-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]丙基}甲磺醯胺(69mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.65-7.62(m，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.28(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，7.06(m，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.35(s，0.3H，rotamer)，6.28(s，0.7H，rotamer)，4.75(br.s，1H)，4.07-3.96(m，2H)，3.39-3.25(m，4H)，2.98(s，2H，rotamer)，2.97(s，1H，rotamer)，2.57(s，3H)，2.48-2.38(m，2H)，2.31(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，2.01-1.91(m，4H)，1.90-1.74(m，8H)，1.74-1.63(m，2H)，0.96-0.85(m，6H)；ESI-MS 638(M+H).
實施例939製備N-{4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺製備2-氯-4-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸向5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(152mg，0.75mmol)和吡啶(0.07mL，0.82mmol)的3mL CH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.06mL，0.82mmol)。在室溫3天後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過矽膠墊過濾獲得固體2-氯-4-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(96mg，44％)(ESI-MS 280(M-H))，將其用NaOH水溶液水解，獲得2-氯-4-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(ESI-MS 266(M-H))，直接使用無需再提純。
用2-氯-4-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(91mg，0.34mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(210mg，0.34mmol)和HATU(194mg，0.51mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{4-氯-2-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(15.9mg，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.66(m，1H)，7.55(m，0.5H，rotamer)，7.42-7.32(m，1.5H，rotamer)，7.31-7.27(m，1H)，7.25-7.11(m，3H)，7.07(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，4.65(br.s，1H)，4.29-4.11(m，1H)，3.47-3.11(m，5H)，3.08(s，1.5H，rotamer)，3.05(s，1.5H，rotamer)，2.56(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.33-2.24(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，2.00-1.73(m，10H)，1.67(m，2H)；ESI-MS 696(M+H).
實施例940製備N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]丙烷-2-磺醯胺製備3-[(異丙基磺醯基)氨基]-2，2-二甲基丙酸向3-氨基-2，2-二甲基丙酸甲酯(200mg，1.53mmol)和Et3N(0.64mL，4.59mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入異丙基磺醯氯(0.34mL，3.05mmol)。將反應物攪拌24h，加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用CHCl3萃取，色譜法提純(1∶1 hex(己烷)∶EtOAc)，獲得固體3-[(異丙基磺醯基)氨基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(77mg，21％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，4.78(t，1H，J＝6.6Hz)，3.68(s，3H)，3.20-3.11(m，3H)，1.36(d，6H，J＝6.9Hz)，1.23(s，6H)，
將3-[(異丙基磺醯基)氨基]-2，2-二甲基丙酸甲酯用NaOH水溶液水解，獲得3-[(異丙基磺醯基)氨基]-2，2-二甲基丙酸，直接使用無需再提純。
用3-[(異丙基磺醯基)氨基]-2，2-二甲基丙酸(60mg，0.27mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(164mg，0.27mmol)和HATU(154mg，0.41mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]丙烷-2-磺醯胺(130mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68-7.64(m，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，1H)，7.16(m，2H)，7.08(m，1H)，7.00(m，1H)，6.96(m，1H)，5.36(t，1H，J＝6.6Hz)，4.65(br.s，1H)，3.93(m，2H)，3.33-3.20(m，4H)，3.15(m，1H)，3.10(m，2H)，2.58(s，3H)，2.40(m，2H)，2.19(m，2H)，2.00-1.73(m，10H)，1.67(m，2H)，1.39(s，3H)，1.37(s，3H)，1.33(s，6H)；ESI-MS 652(M+H).
實施例941製備N-{2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺製備2，4-二氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸5-氨基-2，4-二氟苯甲酸甲基酯(252mg，1.35mmol)和吡啶(0.13mL，1.61mmol)的5mL CH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.12mL，1.48mmol)。在室溫24h後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用CHCl3萃取，獲得粗製的固體2，4-二氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(ESI-MS 264(M-H))，將其用NaOH水溶液水解，獲得2，4-二氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(ESI-MS 250(M-H))，直接使用無需再提純。
用2，4-二氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(20mg，0.08mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(48mg，0.08mmol)和HATU(45mg，0.12mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2，4-二氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(7.0mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.73-7.68(m，1H)，7.60(s，1H).7.41(m，1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04-6.93(m，3H)，4.26-4.11(m，1H)，3.89-3.63(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.29-3.16(m，2H).3.07(s，2H，rotamer)，3.02(s，1H，rotamer)，2.70(s，3H)，2.41-1.61(m，16H)；ESI-MS 681(M+H).
實施例942製備N-{2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺
製備2，6-二氟-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸向3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(530mg，2.83mmol)和吡啶(0.28mL，3.40mmol)的10mL CH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.24mL，3.11mmol)。在室溫24h後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用CHCl3萃取，獲得粗製的固體2，6-二氟-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(ESI-MS 264(M-H))，將其用NaOH水溶液水解，獲得2，6-二氟-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(ESI-MS 250(M-H))，直接使用無需再提純。
用2，6-二氟-3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(26mg，0.10mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(56mg，0.09mmol)和HATU(53mg，0.14mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2，4-二氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(30.5mg，49％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.79(m，1H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.13(m，1H)，7.05-6.94(m，3H)，6.02(br.s，1H)，4.13(m，1H)，3.98-3.80(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，3.23(m，1H)，3.08(s，3H)，2.97-3.85(m，2H)，2.82(s，3H)，2.61-2.46(m，2H)，2.39-1.86(m，12H)；ESI-MS 681(M+H).
實施例943製備N-{2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺
製備4-氯-2-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸向5-氨基-4-氯-2-氟苯甲酸甲酯(248mg，1.22mmol)和吡啶(0.12mL，1.46mmol)的5mL CH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.10mL，1.34mmol)。在室溫5天後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用CHCl3萃取，獲得粗製的固體4-氯-2-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯(ESI-MS 280(M-H))，將其用NaOH水溶液水解，獲得4-氯-2-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(ESI-MS 266(M-H))，直接使用無需再提純。
用4-氯-2-氟-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(43mg，0.16mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.13mmol)和HATU(78mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(56mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68-7.61(m，1H)，7.61(br.s，1H)，7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，4.68(br.s，1H)，4.19(m，1H)，3.50-3.15(m，5H)，3.04(s，3H)，2.58(s，3H)，2.51-2.34(m，2H)，2.28(m，2H)，2.15(m，2H)，2.07-1.76(m，10H)，1.69(m，2H)；ESI-MS 696(M+H).
實施例944製備1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑用3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸(107mg，0.56mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(160mg，0.31mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲醯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(89mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.58(s，1H)，8.11(s，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.67(d，1H，J＝7.9Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)，7.43-7.24(m，3H)，7.17(m，2H)，7.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.04-6.94(m，2H)，4.61(m，1H)，4.19(m，1H)，3.60(m，1H)，3.47-3.17(m，3H)，2.56(s，3H)，2.43-2.26(m，3H)，2，13(m，1H)，2.02-1.55(m，12H)；ESI-MS 618(M+H).
實施例945製備2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)丙酸向2-羥基丙酸苄基酯(250mg，1.39mmol)和4A分子篩的2mLCH2Cl2溶液(-78℃)中加入三氟甲磺酸酐(0.33mL，1.97mmol)。在此溫度攪拌10min後，加入2，6-二甲基吡啶(0.31mL，2.62mmol)。在15min後，加入二異丙基乙胺(0.46mL，2.62mmol)，在15min後，加入1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(400mg，0.66mmol)的3mLCH2Cl2溶液。在-78℃攪拌反應混合物，然後讓其升至室溫過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用色譜法提純(含3％(2M NH3/MeOH)的CHCl3)，獲得固體2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)丙酸苄基酯(146mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68(m，1H)，7.37-7.26(m，7H)，7.22-7.13(m，2H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.92(m，1H)，5.09(s，2H)，4.62(m，1H)，3.39-3.17(m，2H)，2.89-1.26(m，27H)；ESI-MS 609(M+H).
在大氣壓力的氫氣氛以及催化量5％Pd/C存在下，將2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)丙酸苄基酯(136mg，0.223mmol)的8mL MeOH溶液攪拌3h。過濾後蒸發，獲得固體2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)丙酸(90.0mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.69(m，1H)，7.40(m，1H)，7.26-7.12(m，4H)，7.09-6.95(m，2H)，5.37(m，1H)，3.85-3.55(m，5H)，2.81-1.77(18H)，2.62(s，3H)，1.61-1.41(3H)；ESI-MS 517(M-H).
實施例946製備2-環己基-2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺
製備環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸向環己基(羥基)乙酸苄基酯(61mg，0.25mmol)和4A分子篩的1.2mL CH2Cl2溶液(-78℃)中加入三氟甲磺酸酐(0.05mL，0.30mmol)。在此溫度攪拌10min後，加入2，6-二甲基吡啶(0.06mL，0.49mmol)。在15min後，加入二異丙基乙胺(0.09mL，0.49mmol)，再過15min後，加入1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(153mg，0.30mmol)的1mL CH2Cl2溶液。在-78℃攪拌反應混合物，然後讓其升至室溫過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過製備型TLC提純(5％MeOH/CHCl3)，獲得油狀物環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸苄基酯(33mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68-7.64(m，1H)，7.33-7.23(m，7H)，7.20-7.12(m，2H)，7.05(m，1H)，6.97(m，1H)，6.89(m，1H)，5.05(ABq，2H，J＝12.3Hz)，4.61(m，1H)，3，26-3.18(m，2H)，2，92(d，1H，J＝10.4Hz)，2.70(m，1H)，2.64-2.50(m，2H)，2.57(s，3H)，2.46-2.30(m，3H)，2.12-0.81(m，25H)；ESI-MS 677(M+H).
在大氣壓力的氫氣氛以及催化量5％Pd/C存在下，將環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸苄基酯(23.8mg，0.035mmol)的3mLMeOH溶液攪拌3h。過濾後蒸發獲得環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸(17.5mg，85％)。ESI-MS 585(M-H)。
向環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸(22.0mg，0.037mmol)、甲胺(0.056ml 2M THF溶液，0.11mmol)、N-羥基苯並三唑(10.1mg，0.075mmol)和N-甲基嗎啉(0.10mL，0.094mmol)的1mL DMF溶液中加入EDC(14mg，0.075mmol)。攪拌反應混合物24h，用4∶1EtOAc∶hex稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，色譜法提純(含5％(2M NH3/MeOH)的CHCl3)，獲得固體2-環己基-2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-N-甲基乙醯胺(8.1mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.66(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.20-7.11(m，2H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.90(m，1H)，4.64(m，1H)，3.33-3.20(m，2H)，2.80(d，3H，J＝4.9Hz)，2.59(s，3H)，2.47-0.79(m，27H)；ESI-MS 600(M+H).
實施例947製備2-環己基-2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙醯胺向環己基(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙酸(22.0mg，0.037mmol)、羥胺(0.2ml 28％的水溶液，3.3mmol)、N-羥基苯並三唑(10.1mg，0.075mmol)和N-甲基嗎啉(0.10mL，0.094mmol)的1mLDMF溶液中加入EDC(14mg，0.075mmol)。攪拌反應混合物24h，用4∶1EtOAc∶hex稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，色譜法提純(含5％(2M NH3/MeOH)的CHCl3溶液)，獲得固體2-環己基-2-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)乙醯胺(7.7mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.66(m，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.20-7.12(m，2H)，7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，1H)，4.61(m，1H)，3.27-3.19(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.58(s，3H)，2.47-0.78(m，27H)；ESI-MS 589(M+H)實施例948製備2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺製備2-氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸向2-氯-3-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(608mg，2.26mmol)和K2CO3(770mg，5.6mmol)的10mL苯溶液中加入2M甲胺的THF溶液(5.6mL，11.2mmol)。純化產物(2∶1 hex∶EtOAc)得到固體2-氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯(430mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.23(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.48(t，1H，J＝7.9Hz)，5.16(q，1H，J＝5.2Hz)，3.94(s，3H)，2.62(d，3H，J＝5.3Hz)；ESI-MS 264(M+H).
將2-氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸甲酯用NaOH水溶液水解獲得固體2-氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸，直接使用無需再提純。ESI-MS 250(M+H)，272(M+Na)。
用2氯-3-[(甲基氨基)磺醯基]苯甲酸(52mg，0.21mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(127mg，0.21mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)，按照實施例5的方法獲得固體2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺(87mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.40(m，1H)，7.62(m，1H)，7.53-7.28(m，4H)，7.13(m，2H)，7.04(m，1H)，6.99-6.90(m，2H)，5.92-5.59(m，2H)，4.60(m，1H)，4.2(m，1H)，3.42-3.03(m，6H)，2.63-2.58(m，3H，rotamers)，2.54(s，1.5H，rotamer)，2.52(s，1.5H，rotamer)，2.41-2.23(m，3H)，2.17-1.58(m，11H)；ESI-MS 678(M+H).
實施例949製備3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙烷-1-醇用3-羥基-2，2-二甲基丙酸(23mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(80mg，0.13mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙烷-1-醇(63mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.67-7.63(m，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，7.08(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，4.60(m，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，1H)，3.45(m，2H)，3.25(m，4H)，2.57(s，3H)，2.37(m，2H)，2.19(m，2H)，1.99-1.85(m，6H)，1.85-1.74(m，4H)，1.63(m，2H)，1.26(s，6H)；ESI-MS 547(M+H).
實施例950製備N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]甲磺醯胺製備2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]丙酸向3-氨基-2，2-二甲基丙酸甲酯(249mg，1.90mmol)和Et3N(0.80mL，5.70mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入甲磺醯氯(0.29mL，3.80mmol)。將反應物攪拌2天，加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用CHCl3萃取，色譜法提純(1∶1 hex∶EtOAc)，獲得澄清油狀2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]丙酸甲酯(124mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，4.95(t，1H，J＝6.8Hz)，3.69(s，3H)，3.16(d，2H，J＝6.8Hz)，2.95(s，3H)，1.24(s，6H)。將2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]丙酸甲酯用NaOH水溶液水解，獲得2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]丙酸，直接使用無需再提純。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(br.s，1H)，5.56(br.s，1H)，3.14(s，2H)，2.94(s，3H)，1.25(s，6H)。
用2，2-二甲基-3-[(甲磺醯基)氨基]丙酸(38mg，0.20mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-[3-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]甲磺醯胺(41mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.63(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.14(m，2H)，7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，5.52(t，1H，J＝6.8Hz)，4.63(m，1H)，3.89(m，2H)，3.24(m，4H)，3.08(d，2H，J＝6.8Hz)，2.93(s，3H)，2.56(s，3H)，2.37(m，2H)，2.18(m，2H)，1.92(m，6H)，1.78(m，4H)，1.64(m，2H)，1.32(s，6H)；ESI-MS 624(M+H).
實施例951製備N-{2，6-二氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺用3，5-二氯-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(70mg，0.21mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物N-{2，6-二氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(63mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.68-7.64(m，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.18(m，2H)，7.08(m，1H)，7.01-6.90(m，2H)，5.17(m，1H)、4.02(m，1H)，3.52(m，1H)，3.30(m，2H)，2.64(s，3H)，2.56(m，2H)，2.23-1.69(m，13H)；ESI-MS 766(M+H).
實施例952製備N-{2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺用2-氯-3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(66mg，0.22mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(12mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.70-7.64(m，1H)，7.58(m，1H)，7.42-7.28(m，2H)，7.25-6.92(m，5H)，6.88-6.74(m，2H)，5.00-4.70(m，1H)，4.32-4.00(m，1H)，3.75-3.00(m，5H)，2.58(s，3H)，2.32-1.20(m，17H)；ESI-MS 732(M+H).
實施例953製備1-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醯基)-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑
用2-氯-4-氟-5硝基苯甲酸(39mg，0.18mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得油狀物1-(1R，5S)-8-{2-[1-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醯基)-4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(14mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.66(m，1H)，7.43-7.27(m，3H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，7.03.6.93(m，3H)，4.62(m，1H)，4.24(m，1H)，3.46-3.07(m，6H)，2.57(s，3H)，2.44-1.59(m，15H)；ESI-MS 648(M+H).
實施例954製備N-{2，6-二氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺用3，5-二氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(59mg，0.21mmol)、1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(83mg，0.14mmol)和HATU(75mg，0.20mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2，6-二氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}甲磺醯胺(28mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.62(m，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.13(m，2H)，7.05(m，1H)，7.01-6.88(m，3H)，4.58(m，1H)，4.12(m，1H).3.55-3.22(m，5H)，3.21(m，3H，rotamers)，2.53(m，3H，rotamers)，2.41-1.56(m，15H)；ESI-MS 712(M+H).
按照實施例5的方法A，通過偶合下表的酸製備下文結構式的其它實施例化合物。

實施例9584-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-胺實施例9591-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-氯-5-甲基異噁唑-4-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑
實施例960{6-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-苯並咪唑-2-基}甲醇實施例9613-甲基-1-[1-甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2，5-二酮
實施例9625-甲基-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]異噁唑-3(2H)-酮實施例9631-[1-甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡啶-2(1H)-酮
實施例9646-氟-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉實施例9654-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噻唑-2(3H)-酮
實施例9661-((1R，5S)-8-{2-[1-((3S，4S)-3，4-二甲氧基-(2S)-四氫呋喃-2-羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9671-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(3-甲氧基-4-甲基異噁唑-5-基)乙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑
實施例9684-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮實施例9692-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-4-酚
實施例9701-[(1R，5S)-8-(2-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9713-{4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙腈
實施例9721-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-環己基-2-甲基丙醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9731-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑
實施例9746-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-5H-[1，3]噻唑並[3，2-a]嘧啶-5-酮實施例9751-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(5-氯-2-甲基嘧啶-4-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑
實施例9762-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[1-(1，3-噁唑-4-基羰基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑實施例9773-甲氧基-1-[1-甲基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡啶-2(1H)-酮
實施例9782-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(2-丙基-1，3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑實施例979N-[1-甲基-3-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-1H-吡咯-2-甲醯胺
實施例9804-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2，1-苯並異噁唑實施例9818-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉-2(1H)-酮
實施例982N-{3-羥基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}乙醯胺實施例9832-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙腈
實施例9841-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9852-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[氧代(哌啶-1-基)乙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑
實施例9862-甲基-1-((1R，5S)-8-{2-[4-苯基-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基乙醯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯並咪唑實施例9872-甲基-1-{(1R，5S)-8-[2-(4-苯基-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑
實施例9881-[(1R，5S)-8-(2-{1-[(4-乙基-3-甲氧基異噁唑-5-基)乙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9896-氯-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]咪唑並[1，2-b]噠嗪
實施例9903-{2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-基}丙腈實施例9912-[2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]環己酮
實施例9923，3-二甲基-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丁酸乙酯實施例9934-甲基-7-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]噌啉
實施例9941-((1R，5S)-8-{2-[1-(2-異丙基-4，5-二甲基-3-呋喃甲醯基)-4-苯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例995N-{4-羥基-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲
實施例9961-[(1R，5S)-8-(2-{1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例9971-甲基-4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
實施例9982-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代硫代乙醯胺實施例9995-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]煙醯胺
實施例10002-甲基-1-[(1R，5S)-8-(2-{4-苯基-1-[(2，2，2-三氟乙氧基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-苯並咪唑實施例1001(1S，2S)-2-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]環丙烷甲酸乙酯
實施例10021-{(1R，5S)-8-[2-(1-{[(1S，2R)-2-(4-氯苯基)環丙基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑實施例1003N-[1-環丙基-2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]乙醯胺
實施例10041-{1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丙基}環己醇實施例10051-{(1R，5S)-8-[2-(1-{[(1R，2R)-2-(4-甲氧基苯基)環丙基]羰基}-4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-1H-苯並咪唑
實施例10062-(二甲基氨基)-5-甲基-6-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]嘧啶-4-酚實施例10073-甲基-5-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
實施例1008N-{1-甲基-1-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]丙基}乙醯胺實施例10091-{3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}乙酮
實施例10107-[2-(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]八氫-2H-吲哚-2-酮實施例10113-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}丙醯胺
合成2，2-二甲基-3-氧代-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)丙酸以3-(三氟甲基)苯磺醯氯為原料，按照用於2，2-二甲基-3-氧代-3-[(苯基磺醯基)氨基]丙酸的相同方法製備2，2-二甲基-3-氧代-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)丙酸。
1HNMR(300MHz，Chloroform-D1)δppm 1.4(m，6H)5.1(m，1H)7.9(M，1H)8.1(m，1H)8.2(m，1H)8.3(m，1H)10.0(s，1H)，實施例10123-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-(苯基磺醯基)丙醯胺合成2，2-二甲基-3-氧代-3-[(苯基磺醯基)氨基]丙酸如下製備苯磺醯胺將苯磺醯氯加入氨的四氫呋喃溶液中，蒸發為固體。將苯磺醯胺(87mg，0.50mmol)加入在PS-DCC樹脂(1.62g，1.25mmol)上活化的3-乙氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(100mg，0.62mmol)以及1.50mmol N，N-二甲基吡啶-4-胺的DCE振蕩懸浮液。反應完成後濾除樹脂，有機層用1N HCl洗滌，乾燥後蒸發。將所得殘餘物溶於6ml乙醇，加入6ml 1N LiOH，加熱至40℃。反應物用1NHCl中和，蒸發獲得粗產物2，2-二甲基-3-氧代-3-[(苯基磺醯基)氨基]丙酸，直接使用無需再提純。1HNMR(300MHz，氯仿-D1)δppm 1.4(m，6H)4.9(s，1H)7.6(m，3H)7.9(m，1H)8.1(m，1H)9.8(s，1H)，電噴霧LC-MS 180(M+23)。
實施例10133-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}丙醯胺合成2，2-二甲基-3-氧代-3-({[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)丙酸以4-(三氟甲基)苯磺醯氯為原料按照用於2，2-二甲基-3-氧代-3-[(苯基磺醯基)氨基]丙酸的相同方法製備2，2-二甲基-3-氧代-3-({[4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)丙酸。
1HNMR(300MHz，氯仿-D1)δppm 1.4(m，6H)5.1(s，1H)7.8(M，2H)8.1(d，J＝8.78Hz，1H)8.2(d，J＝9.0Hz，1H)99(s，1H)實施例10144-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1，2，5-噻二唑-3-酚實施例10151-[(1R，5S)-8-(2-{1-[2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑按照方法A(HATU)，使2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸和內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得1-[(1R，5S)-8-(2-{1-[2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙醯基]-4-苯基哌啶-4-基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑(11.8mg，收率42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.2(m，1H)1.5(m，8H)1.7(m，8H)2.3(m，2H)2.5(m，3H)2.5(m，8H)3.2(m，2H)4.5(m，1H)7.1(m，10H)11.9(m，1H)電噴霧LC-MS 565(M+H)實施例10164-甲基-8-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉按照方法A(HATU)，使4-甲基喹啉-8-甲酸和內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得4-甲基-8-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]喹啉(14.8mg，收率49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.7(m，10H)2.1(m，2H)2.3(m，6H)2.7(m，3H)2.9(m，1H)3.2(m，4H)3.6(m，1H)4.0(m，1H)4.5(m，1H)7.1(m，2H)7.2(m，J＝2.9Hz，1H)7.4(m，6H)7.5(m，J＝5.4Hz，1H)7.6(m，2H)8.2(m，J＝5.7，2.1Hz，1H)8.7(m，1H)電噴霧LC-MS 598(M+H)
實施例10174-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮按照方法A(HATU)，使2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-4-甲酸和內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得4-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮(8.7mg，收率30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.6(m，2H)1.8(m，9H)2.4(m，2H)2.4(m，3H)2.5(m，7H)3.2(m，3H)4.5(m，1H)7.2(m，5H)7.4(m，6H)7.5(m，1H)電噴霧LC-MS 590(M+H)
實施例10187-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-苯並三唑按照方法A(HATU)，使1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸和內型2-甲基-1-{8-[2-(4-苯基哌啶-4-基)乙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得7-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-苯並三唑(9.9mg，收率34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)d ppm 1.6(m，1H)1.8(m，8H)2.4(m，4H)2.5(m，8H)3.2(m，3H)4.0(m，1H)4.5(m，1H)7.1(m，2H)7.2(m，1H)7.4(m，8H)8.0(m，1H)電噴霧LC-MS 574(M+H)
實施例10196-氟-7-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-苯並三唑按照方法A(HATU)，使6-氟-1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸和內型-1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得6-氟-7-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1H-1，2，3-苯並三唑(83.9mg，收率62％)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)d ppm 1.7(m，1H)2.0(m，4H)2.4(m，4H)2.8(m，3H)3.4(m，13H)4.7(m，1H)7.2(m，10H)7.9(m，1H)電噴霧LC-MS 610(M+H)製備6-氟-1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸乙酯將2，3-二氨基-6-氟苯甲酸乙酯(1.00g，5.04mmol)的50ml水和10ml乙酸溶液冷卻至-10℃。向此溶液滴加亞硝酸鈉(348mg，5.04mmol)的30ml水溶液。加入完畢後，將反應物加熱至0℃30min，然後加熱至室溫1h，最後加熱至50℃1h。攪拌過夜後過濾反應物，用水洗滌。將深褐紫色固體溶於乙酸乙酯，用硫酸鎂乾燥，蒸發獲得6-氟-1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸乙酯(920mg，收率87％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.3(t，J＝7.1Hz，3H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)7.2(dd，J＝11.2，9.0Hz，1H)8.1(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)製備6-氟-1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸將6-氟-1H-1，2，3-苯並三唑-7-甲酸乙酯(920mg)在6N HCl中加熱直到所有的初始原料消失。蒸發HCl，獲得718mg褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 7.4(dd，J＝11.2，9.0Hz，1H)8.3(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)實施例10205-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮按照方法A(HATU)，使5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-4-甲酸和內型-1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽偶合，獲得5-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]-1，3-苯並噁唑-2(3H)-酮。
1H NMR(300MHz，METHANOL-D4)d ppm 1.4(d，J＝6.5Hz，1H)1.8(m，3H)2.0(m，8H)2.2(m，3H)2.5(m，3H)3.0(m，3H)3.5(m，4H)4.2(m，1H)7.0(m，2H)7.3(m，7H)7.6(m，1H)8.0(m，1H)電噴霧LC-MS626(M+H)製備2-氨基-6-氟-3-羥基苯甲酸將2-氨基-6-氟苯甲酸(5.00g，32.2mmol)溶於30ml 2N氫氧化鈉。向其滴加過二硫酸鈉(7.67g，32.2mmol)的80ml水溶液。攪拌過夜後，所得黑色溶液用2L乙醚和1L乙酸乙酯萃取。蒸發水得到黑色固體，直接使用無需再提純。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.2(dd，J＝11.5，8.6Hz，1H)6.7(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)LC-MS5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-4-甲酸向2-氨基-6-氟-3-羥基苯甲酸(520mg，3.04mmol)和N，N-二異丙基乙胺(942mg，7.29mmol)的THF溶液中加入碳酸雙(三氯甲基)酯(1.08g，3.64mmol)，攪拌。真空除去溶劑獲得殘餘物，將其用反相快速色譜法提純(10-90％乙腈/水(0.01％TFA)。蒸發所得部分。
APCI LC-MS 196(M-H)198(M+H)如下合成下文實施例的化合物。
方法AA.通過胺化環狀酸酐合成官能化甲醯胺羧酸(酸69-79和97-153)。在封閉管中，將1mmol酸酐用10mmol 0.5M NH3的二噁烷溶液或者2M甲胺、乙胺、異丙胺或環丙胺的THF溶液於40℃處理72h。濃縮反應混合物以除去溶劑和過量胺，得到為相應胺鹽的粗製甲醯胺羧酸。粗產物無需再提純或表徵，直接用於隨後的偶合反應得到最終化合物。
方法BB.合成苯並咪唑甲酸(酸65-68，88和89)步驟1將50mmol適當取代的2-氨基-3-硝基苯甲酸酯的250mLEtOH/EtOAc(1∶1)溶液用980mg 10％Pd/C和H2(g)(1atm)在環境溫度處理16h。濾除催化劑，濃縮濾液定量得到相應二苯胺結晶固體。粗產物無需再提純，直接用於步驟2A或2B。
步驟2A將5.6mmol二苯胺用15mL原乙酸三乙酯或原甲酸三乙酯在120℃處理16h。濃縮反應混合物至幹，得到相應的苯並咪唑結晶固體，直接用於步驟3無需再提純。
步驟2B或者，將6.0mmol二苯胺用6.3mmol BrCN的15mLCH3OH溶液在回流下處理3h。冷卻反應混合物至環境溫度，濾出沉澱得到相應的2-氨基苯並咪唑。
步驟3將步驟2A和2B獲得的苯並咪唑用6N HCl在80℃處理8h。濃縮反應混合物至幹，得到苯並咪唑甲酸，無需提純直接用於偶合反應獲得最終化合物。
方法CC.通過胺化丙二酸二甲酯合成甲醯胺羧酸(酸90-96)。
步驟1將二甲基丙二酸二乙酯(10g，53mmol)的170mL EtOH溶液用3.00g(53mmol)KOH在環境溫度處理4天。將反應混合物濃縮至幹，在EtOAc和水間分配。分離出水相，與新鮮EtOAc混合，用6N HCl調節pH至2。分離出有機相，水相用EtOAc萃取兩次。合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到6.56g(41mmol)澄清油狀3-(乙氧基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)d4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，1.46(s，6H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟2將400mg(2.50mmol))3-(乙氧基)-2，2-二甲基-3-氧代丙酸的4mL THF溶液用1，1』-羰基二咪唑(405mg，2.50mmol)在環境溫度處理，直到停止釋放二氧化碳(～20min)。向此溶液加入7.50mmol(3eq)氨、甲胺、乙胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、環丙胺、異丙胺、2-丙烯-1-基胺或N，N-二甲胺。將反應混合物在環境溫度溫和振蕩16h，濃縮至幹，在DCE(8mL)和0.5N HCl(10mL)間分配，劇烈振蕩，分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮至幹。這些甲醯胺酯中間體通過1H NMR證實。
步驟3將所得甲醯胺酯用2.5mL(2.5mmol)1N LiOH的2.5mLEtOH溶液在環境溫度處理16h。濃縮反應混合物至幹，無需再提純或表徵，直接用於偶合反應。
方法DD用碘代苯甲酸或甲酸酯(酸80-86)合成甲醯胺羧酸，通過合成3-[({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氯苯甲酸(酸84)示例說明。
步驟1將2-氯-5-碘苯甲酸(2g，7.08mmol)的25mL THF溶液用1，1』-羰基二咪唑(1.15g，7.08mmol)在環境溫度處理直到停止釋放二氧化碳(～20min)。加入2，4-二甲氧基苄基胺(1.18g，7.08mmol)，在環境溫度攪拌16h。將反應混合物濃縮至幹，在EtOAc和飽和碳酸氫鈉間分配，分離出有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾後濃縮得到淺黃色油狀物N-{[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}-2-氯-5-碘苯甲醯胺(3.00g，6.95mmol)，靜置結晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.63(m，1H)，6.45(m，2H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H).LCMS ES+431.82，433.77(M+H).
步驟2將N-{[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}-2-氯-5-碘苯甲醯胺(2.78g，6.44mmol)的100mL CH3OH和二環己基胺(3.85mL，19mmol)溶液用POPd2催化劑(AC2000)，在CO(g)(1atm)、環境溫度下處理3天。濾除催化劑，濃縮濾液至小體積，在冰浴中冷卻，濾出所得沉澱。從母液獲得第二批產物，合併兩批產物得到白色結晶固體3-[({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氯苯甲酸甲酯(2.26g，621mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d 8.82(m，1H)，7.96(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H).LCMS ES+363.99，365.97(M+H).
步驟3將3-[({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氯苯甲酸甲酯(600mg，1.65mmol)的17mL CH3OH溶液用16.5mL 1N LiOH在環境溫度處理16h。將反應混合物濃縮至幹，在EtOAc和水間分配，分離出水相，用6N HCl調節pH至2。在冰浴中於攪拌下冷卻所得沉澱，過濾，用水洗滌得到白色結晶固體3-[({[2，4-雙(甲氧基)苯基]甲基}氨基)羰基]-4-氯苯甲酸(533mg，1.52mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)d ppm 8.96(m，1H)，8.29(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.35(d，J＝5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H).LCMS ES+349.88，351.91(M+H).
用適當取代的碘代苯甲酸和適當胺，按照類似的方法合成酸80-83。
分別用二甲基丙二酸二乙酯、二乙基丙二酸二乙酯或1，1-環丁烷二甲酸二乙酯以及2，4-二甲氧基苄基胺按照方法CC步驟1以及方法DD步驟1和3合成酸85、86和154。
下表列出了酸55-154、它們的特性、合成方法以及收率。

以下實施例化合物使用本發明別處描述的酸製備。

實施例1021 4-氯-3-[(4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-苯基哌啶-1-基)羰基]苯甲醯胺。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-7.07(m，12H)，4.75(m，1H)，4.21(m，1H)，3.90-3.10(m，6H)，2.53(s，3H)，2.50-1.68(m，15H).
實施例1022 4-甲基-3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]羰基}苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-7.07(m，11H)，4.75(m，1H)，4.31-4.15(m，1H)，3.91-3.10(m，6H)，2.53(s，3H)，2.50-1.68(m，15H)，2.43(s，1.5H)，2.38(s，3H)，2.25(s，1.5H).
實施例1023 4-氯-3-{[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]羰基}苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-7.07(m，11H)，4.75(m，1H)，4.22(m，1H)，3.80-3.16(m，6H)，2.53(s，3H)，2.50-1.68(m，15H)，2.38(s，3H).
實施例1024 2，2-二甲基-3-[4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-4-(3-甲基苯基)-1-哌啶基]-3-氧代丙醯胺。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.06(m，8H)，4.77(m，1H)，4.02(m，1H)，3.89-3.17(m，6H)，2.67-1.68(m，21H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H).
實施例1025 2-氯-N-環丙基-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.18(m，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，2H)，7.30(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.05(m，1H)，4.79(m，1H)，4.21(m，1H)，3.60-3.25(m，8H)，2.59(s，3H)，2.52-1.70(m，15H)，0.56(m，4H)。
實施例1026 2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.09(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.75(m，1H)，4.16(m，1H)，3.53-3.18(m，8H)，2.55(d，J＝9.3Hz，3H)，2.52-1.70(m，16H)。
實施例1027 2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-(1-甲基乙基)苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.11(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.17(m，1H)，3.53-3.18(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.70(m，14H)，1.07(d，J＝6.5Hz，6H)。
實施例1028 2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.10(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.73(m，1H)，4.16(m，1H)，3.77(q，J＝9.4Hz，2H)，3.53-3.18(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.68(m，13H)。
實施例1029 2-氯-N-(1，1-二甲基乙基)-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.10(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.17(m，1H)，3.53-3.18(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.69(m，13H)，1.20(s，9H)。
實施例1030 2-氯-N-環戊基-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.11(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.72(m，1H)，4.16(m，1H)，3.57-3.18(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.39(m，22H)。
實施例1031 2-氯-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.10(m，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.73(m，1H)，4.16(m，1H)，3.52-3.19(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.69(m，13H)。
實施例1032 2-氯-N-乙基-4-氟-5-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.09(m，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.16(m，1H)，3.52-3.19(m，8H)，2.97(q，J＝7.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.52-1.69(m，13H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
實施例1033 N-環戊基-4-氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.98(m，1H)，7.88(m，1H)，7.53(m，1H)，7.41(m，3H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.73(m，1H)，4.17(m，1H)，3.60-3.18(m，8H)，2.52(s，3H)，2.52-1.34(m，22H)。
實施例1034 N-(1，1-二甲基乙基)-4-氟-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯磺醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.01(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H)，7.40(m，3H)，7.25-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.74(m，1H)，4.17(m，1H)，3.52-3.17(m，8H)，2.53(s，3H)，2.52-1.68(m，13H)，1.19(s，9H)。
實施例1035 1-[(1R，5S)-8-(2-{4-(3-氟苯基)-1-[(2-甲基-1H-苯並咪唑-4-基)羰基]-4-哌啶基}乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-2-甲基-1H-苯並咪唑。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.01-6.94(m，11H)，4.90-4.72(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70-3.16(m，8H)，2.65(s，3H)，2.55(s，3H)，2.46-1.38(m，14H)。
實施例1039 2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環丙烷甲醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.53(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.14(m，4H)，6.98(m，1H)，4.74(m，1H)，4.11-3.79(m，2H)，3.52-3.29(m，7H)，3.08(m，1H)，2.55(s，3H)，2.52-1.17(m，16H)。
實施例1040 2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-1-環戊烯-1-甲醯胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.53(m，1H)，7.41(m，2H)，7.25-7.14(m，4H)，6.97(m，1H)，4.74(m，1H)，4.0(m，1H)，3.55(m，1H)，3.35-3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，2.54(s，3H)，2.80-1.17(m，20H)。
實施例1041 5-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-3，3-二甲基-5-氧代戊醯胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.50(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，6.98(m，1H)，4.74(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.42-1.68(m，24H)，2.55(s，3H)，1.10(d，J＝3.8Hz，6H)。
實施例1042 3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-2-吡嗪甲醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，6.98(m，1H)，4.74(m，1H)，4.15(m，1H)，3.46-1.68(m，21H)，2.52(s，3H)。
實施例1043 2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]環丁烷甲醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.52(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，6.97(m，1H)，4.73(m，1H)，4.15-1.68(m，28H)，2.55(s，3H)。
實施例1045 N-環丙基-5-(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)-4，4-二甲基-5-氧代戊醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.52(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25-7.12(m，4H)，6.96(m，1H)，4.75(m，1H)，3.98(m，1H)，3.36-1.68(m，28H)，2.55(s，3H)。
實施例1050 3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-甲基苯甲醯胺。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 7.85(m，1H)，7.84(m，1H)，7.55(m，3H)，7.40(m，2H)，7.26-7.16(m，4H)，7.00(m，1H)，4.73(m，1H)，4.13(m，1H)，3.58(m，1H)，3.46-1.68(m，20H)，2.91(s，3H)，2.51(s，3H)。
實施例1051 2-乙基-2-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]丁醯胺。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(m，1H)，7.41(m，2H)，7.26-7.16(m，4H)，6.98(m，1H)，4.74(m，1H)，3.97(m，1H)，3.67(m，1H)，3.34-3.21(m，5H)，2.55(s，3H)，2.41(m，2H)，2.22(m，2H)，2.03-1.69(m，15H)，0.80(m，6H).
實施例1168製備1-(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8基]乙基}哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-酚將1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.20g，0.39mmol)、三乙胺(0.17mL，1.25mmol)、2-羥基異丁酸(41mg，0.39mmol)和二甲基甲醯胺(1.25mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(163mg，0.43mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷1∶19梯度洗脫)得到固體1-(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-酚(0.10g，44％)。HRMSC33H42N4O4m/z 559.3284(M+H)計算值；559.3276(M+H)實測值。
實施例1169製備1-((1R，5S)-8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-異丁醯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑將1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.20g，0.39mmol)、三乙胺(0.17mL，1.25mmol)和異丁酸(34mg，0.39mmol)和二甲基甲醯胺(1.25mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(163mg，0.43mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。將混合物用水稀釋，收集所得沉澱，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌後乾燥，得到固體1-((1R，5S)-8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-1-異丁醯基哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(0.15g，72％)。HRMS C33H42N4O3m/z 543.3335(M+H)計算值；543.3322(M+H)實測值。
實施例1170製備3-(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙烷-1-醇
將1-(8-{2-[4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)哌啶-4-基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽(0.20g，0.39mmol)、三乙胺(0.17mL，1.25mmol)、2，2-二甲基-3-羥基丙酸(46mg，0.39mmol)和二甲基甲醯胺(1.25mL)的混合物用O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(163mg，0.43mmol)處理，在室溫攪拌所得混合物1h。混合物用水稀釋，將所得樹膠狀沉澱溶於二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，乾燥後用矽膠色譜法提純(用二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷1∶9梯度洗脫)，得到固體3-(4-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)-2，2-二甲基-3-氧代丙烷-1-醇(0.13g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.29(m，1H)，7.15(m，2H)，6.80(m，2H)，6.73(m，1H)，5.97(s，2H)，4.62(m，1H)，3.92(m，2H)，3.75(m，1H)，3.46(s，2H)，3.26(m，4H)，2.57(s，3H)，2.38(m，2H)，2.14(m，2H)，1.91-2.00(m，6H)，1.70-1.78(m，4H)，1.64(m，2H)，1.25(s，6H).
HRMS C34H44N4O4m/z 573.3441(M+H)計算值；573.3428(M+H)實測值。
實施例1171N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺
a)製備5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯在氮氣氛、攪拌下，5-氨基-2-氯苯甲酸(6.0g，35mmol)的無水甲醇(100ml)溶液中滴加亞硫醯氯(15ml)。在攪拌3h後，真空旋轉蒸發除去揮發分，將殘餘物溶於乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。通過加入二氯甲烷並真空旋轉蒸發而濃縮有機層(3次)，得到白色固體5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(6.2g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.14(m，1H)，7.13-7.02(m，1H)，6.73-6.67(m，1H)，3.89(s，3H).ES-LCMS m/z 186(M+H).
b)製備2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯在攪拌及氮氣氛下，將三氟甲磺酸酐(1.53g，5.39mmol)滴加到5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.0g，10.8mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液(0℃)。在1h內加熱至室溫，粘稠漿狀物再用二氯甲烷(200ml)稀釋，依次用1N鹽酸水溶液、水洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥，通過真空旋轉蒸發除去揮發分，得到棕黃色油狀2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(1.7g，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，7.55-7.18(m，5H)，3.92-3.82(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.40-1.92(m，4H)，and 1.38(s，9H).ES-LCMS m/z317(M+H).
c)製備2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸將2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(1.0g，3.15mmol)、氫氧化鈉(378mg，9.44mmol)、甲醇(6ml)和水(6ml)溶液攪拌1h。通過真空旋轉蒸發除去揮發分得到殘餘物，將其溶於1N鹽酸水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，將有機層合併，用水洗滌，通過真空旋轉蒸發濃縮，得到結晶固體2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(0.78g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63-7.60(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.40-7.35(m，1H).ES-LCMS m/z 304(M+H).
d)製備N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氯-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(82mg，270mmol)、HATU(140mg，389mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}哌啶-1-基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(43mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.6(bs，1H)，7.56-7.38(m，3H)，7.32-7.06(m，6H)，6.96-6.77(m，2H)，4.90-4.76(bs，1H)，4.04-3.82(m，3H)，3.40-3.15(m，5H+H2O)，3.07-2.94(m，1H)，2.64-2.36(m，2H+DMSO)，2.23-1.68(m，14H).ES-LCMS m/z 732(M+H).
實施例11721，1，1-三氟-N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備3-氨基-苯甲酸甲酯在氮氣氛、攪拌下，向3-氨基-苯甲酸(10.0g，72mmol)的無水甲醇(100ml)溶液中滴加乙醯氯(15ml)。在攪拌3h後，真空旋轉蒸發除去揮發分，將殘餘物溶於乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。通過加入二氯甲烷並真空旋轉蒸發而濃縮有機層(3次)，得到白色固體5-氨基-2氯苯甲酸甲酯(9.8g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.δ7.92-7.78(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.4-7.36(m，1H)，3.94(s，3H)ES-LCMS m/z 152(M+H).
b)製備3-{雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯在攪拌及氮氣氛下，將三氟甲磺酸酐(3.73g，13.2mmol)滴加到3-氨基-苯甲酸甲酯(2.0g，13.2mmol)和DIEA(2.3ml)的二氯甲烷(50ml)溶液(0℃)。在1h內加熱至室溫，粘稠漿狀物用二氯甲烷(200ml)稀釋，用1N鹽酸水溶液和水洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉乾燥，通過真空旋轉蒸發除去揮發分得到棕黃色油狀3-雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(5.4g，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.65(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.44-7.36(m，1H)，3.95(s，3H).ES-LCMS m/z 416(M+H).
c)製備3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸將3-{雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸甲酯(5.4g，13.0mmol)、氫氧化鈉(3.12g，78.0mmol)、甲醇(125ml)和水(125ml)溶液攪拌2h。將溶液通過真空旋轉蒸發濃縮至75ml，用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取。水層用12N鹽酸酸化，再次用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，加入二氯甲烷並真空旋轉蒸發濃縮(3次)得到殘餘物，將其溶於1N鹽酸水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，將有機層合併，用水洗滌，通過真空旋轉蒸發濃縮為固體3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(2.3g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6))δ7.83-7.78(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.50-7.46(m，1H).ES-LCMS m/z 269(M+H).
d)製備1，1，1-三氟-N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、3-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(73mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1，1，1-三氟-N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(72mg，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83-8.68(bs，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.49-7.38(m，2H)，7.21-7.05(m，4H)，7.02-6.91(m，2H)，6.79-6.67(m，1H)，5.03-4.76(m，1H)，4.13-3.96(m，3H)，3.57-3.01(m，6H)，2.54-2.39(M，5H)，2.24-1.97(m，8H)，1.97-1.68(m，3H)，1.31-1.14(m，2H).ES-LCMSm/z 698(M+H).
實施例1173N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺
a)製備3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸在-10℃、氮氣氛下，用注射器向3-氨基-苯甲酸甲酯(2.0g，13.2mmol)和吡啶(2.30g，29.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液緩慢加入甲磺醯氯(2.25ml，29.1mmol)。在2h後，加入水，通過真空旋轉蒸發除去揮發分。將殘餘物和氫氧化鈉(3.175g，79.4mmol)的甲醇(50ml)和水(50ml)溶液攪拌18h。通過真空旋轉蒸發除去揮發分後，將殘餘物溶於1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，通過真空旋轉蒸發除去揮發分，得到油狀物3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(1.32g，46％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.78(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，3.80(s，3H).ES-LCMS m/z 216(M+H).
b)製備N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(73mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(72mg，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(bs 1H)，7.49-7.49(m，1H)，7.44-7.31(m，3H)，7.27-7.20(m，3H)，7.19-7.15(m，1H)，7.14-7.00(m，4H)，4.55-4.39(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.53-3.40(m，1H)，3.40-3.09(m，2H)，3.03-2.96(m，3H)，2.51-2.45(m，5H)，2.44-2.40(m，3H)，2.40-2.30(m，2H)，2.17-1.96(m，2H)，1.91-1.70(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.25-1.10(m，1H).ES-LCMS m/z 644(M+H).
實施例1174N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯用4-氨基-2-氯苯甲酸(5.0g，29.1mmol))，按照用於5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法獲得固體4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(5.1g，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.57(m，1H)，6.65-6.57(m，1H)，6.51-6.39(m，1H)，6.16(bs，2H)，3.71(s，3H).ES-LCMS m/z 186(M+H).
b)製備2-氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸用4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(5.0g，29.1mmol)，按照用於3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸的方法獲得油狀物2-氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(5.1g，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11(bs，1H)，10.29(bs，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，3.11(s，3H).ES-LCMS m/z 250(M+H).
c)製備N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(68mg，0.270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(29mg，17.4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.44)m，1H0，7.44-7.27(m，3H)，7.27-6.98(m，8H)，4.56-4.42(m，1H)，3.97-3.82(m，1H)，3.39-3.17(m，3H)，3.10-2.93(m，5H)，2.44-2.40(m，3H)，2.39-2.29(m，2H)，2.19-2.02(m，3H)，1.93-1.69(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.24-1.07(m，2H)，0.98-0.91(m，1H).ES-LCMS m/z 678(M+H).
實施例1175N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備2-氯-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸用5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.0g，10.8mmol)，按照用於2-氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸的方法獲得油狀物2-氯-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(1.83g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.46(bs，1H)，10.05(s，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，3.02(s，3H).ES-LCMS m/z 249(M+H).
b)製備N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氯-5-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(68mg，0.270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{4-氯-3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(103mg，61.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(bs，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.18-7.02(m，4H)，4.57-4.43(m，1H)，3.98-3.83(m，1H)，3.45-3.21(m，8H)，3.11-2.99(m，4H)，2.46-2.41(m，3H)，2.41-2.30(m，2H)，2.21-2.02(m，2H)，1.99-1.72(m，6H)，1.65-1.56(m，2H).ES-LCMS m/z 678(M+H).
實施例1176N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺
a)製備4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯用4-氨基-2-氟苯甲酸(2.0g，12.90mmol))，按照用於5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯的方法獲得固體4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.98g，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.58(m，1H)，6.42-6.37(m，1H)，6.32-6.25(m，3H)，3.72(s，3H).ES-LCMS m/z 170(M+H).
b)製備2-氟-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸用4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(5.0g，29.1mmol))，按照實施例3-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸的方法獲得油狀物2-氟-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(5.1g，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.59(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，6.40-6.32(m，3H)，3.72(s，3H).ES-LCMS m/z 234(M+H).
c)製備N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氯-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(U20375/163/1)(68mg，0.270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(26mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.45(m，1H)，7.43-7.28(m，3H)，7.25-7.01(m，8H)，4.54-4.42(m，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.38-3.196(m，5H+H2O)，3.08-2.97(m，4H)，2.51-2.40(m，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.18-2.01(m，3H)，1.91-1.70(m，6H)，1.62-1.55(m，2H)，1.23-1.10(m，2H)，0.98-0.92(m，1H).ES-LCMS m/z 662(M+H).
實施例1177N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺 b)製備4-{雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}-2-氯苯甲酸甲酯在0℃，在攪拌及氮氣氛下，將三氟甲磺酸酐(3.73g，13.2mmol)滴加到4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.45g，13.2mmol)和乙基[雙(1-甲基乙基)]胺(2.3ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在1h內加熱至室溫，稠漿狀物再用二氯甲烷(200m1)稀釋，用1N鹽酸水溶液和水洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥，通過真空旋轉蒸發除去揮發分，得到棕黃色油狀4-{雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}-2-氯苯甲酸甲酯(5.9g，100％)。ES-LCMS m/z 450(M+H)。
c)製備2-氯-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸將4-{雙[(三氟甲基)磺醯基]氨基}-2氯苯甲酸甲酯(5.9g，13.1mmol)、氫氧化鈉(3.12g，78.0mmol)、甲醇(125ml)和水(125ml)溶液攪拌2h。通過真空旋轉蒸發將溶液濃縮至75ml，用100ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取。水層用12N鹽酸酸化，再次用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，加入二氯甲烷並真空旋轉蒸發濃縮(3次)得到殘餘物，將其溶於1N鹽酸水溶液。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，將有機層合併，用水洗滌，通過真空旋轉蒸發濃縮得到固體2-氯-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(3.6g，61％)。ES-LCMS m/z 304(M+H)。
d)製備N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氯-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(82mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{3-氯-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}-1，1，1-三氟甲磺醯胺(35mg，19％)。ES-LCMS m/z 732(M+H)。
實施例11781，1，1-三氟-N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯用4-氨基-3-氟苯甲酸(1.0g，6.4mmol)，按照實施例1171的方法獲得固體4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(1.01g，92％)。ES-LCMS m/z 170(M+H)。
b)製備3-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸用4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(1.80g，6.39mmol))，按照實施例1174的方法獲得油狀物3-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(0.892g，97％)。ES-LCMS m/z 288(M+H)。
c)製備1，1，1-三氟-N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、3-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(78mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1，1，1-三氟-N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(85mg，48％)。ES-LCMS m/z 716(M+H)。
實施例11791，1，1-三氟-N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯
用4-氨基-2-氟苯甲酸(2.0g，12.90mmol)，按照實施例1171的方法獲得固體4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.85g，84％)。ES-LCMS m/z 170(M+H)。
b)製備2-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸用4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(1.05g，6.2mmol))，按照實施例1174的方法獲得油狀物2-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(1.32g，74％)。ES-LCMS m/z 288(M+H)。
c)製備1，1，1-三氟-N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、2-氟-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氨基}苯甲酸(78mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體1，1，1-三氟-N-{3-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(85mg，48％)。ES-LCMS m/z 716(M+H)。
實施例1180N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺 a)製備4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯用4-氨基-3-氟苯甲酸(1.0g，6.45mmol))，按照實施例1171的方法獲得固體4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(0.98g，90.0％)。ES-LCMS m/z170(M+H)。
b)製備3-氟-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸用4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(0.54g，3.19mmol)，按照實施例1174的方法獲得油狀物3-氟-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(490mg，66％)。ES-LCMS m/z 234(M+H)。
c)製備N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺用1-(8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(150mg，246mmol)、3-氟-4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸(U20375/147/1)(78mg，270mmol)、HATU(140mg，369mmol)和DIEA(95mg，738mmol)，按照實施例5的方法獲得固體N-{2-氟-4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺(92mg，52％)。ES-LCMS m/z 662(M+H)。
實施例1181N-{4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺
合成4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸將2.1g(15.6mmol)4-氨基苯甲酸溶於無水MeOH，在氮氣氛下滴加14.47g(123.3mmol)亞硫醯氯，同時在室溫攪拌。攪拌4h後，除去溶劑，重新溶於100mL EtOAc和40ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌30min，分離，用3×20mL水洗滌。乾燥有機物獲得2.17g(收率92.1％)4-氨基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，4.19(2H，broad s)，3.88(3H，s).13C NMR(300MHz，CDCl3)167.8(C＝O)，151.4(Cq)，131.9(2x CH)，120.0(Cq)，113.8(2x CH)，50.9(CH3).
將1.13g(7.48mmol)4-氨基苯甲酸甲酯溶於20ml無水DCM，在4℃加入1.97g(17.19mmol)甲磺醯氯，然後加入2.22g(17.19mmol)二乙基異丙胺。在室溫反應過夜，得到4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯，將其直接用於下一步驟無需再提純。
將3.6g(90mmol)NaOH加入4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸甲酯的40mL甲醇和20mL水溶液，在室溫攪拌過夜。然後除去溶劑，用1N鹽酸水溶液稀釋，通過乙酸乙酯萃取提純產物，獲得1.2g(收率74.6％)4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸。1H NMR，d-氯仿8.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，3.09(3H，s)。13C NMR(d-氯仿)131.2，117.9，38.6。
合成N-{4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(3-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺將270mg(0.61mmol)1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑二鹽酸鹽三水合物溶於二氯甲烷，加入195mg(0.91mmol)4-[(甲磺醯基)氨基]苯甲酸、440mg(0.91mmol)HATU和391mg(3.03mmol)二乙基異丙胺，按照實施例5描述的方法反應，得到標題化合物N-{4-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯基}甲磺醯胺，在HPLC提純後收率為32％。
1H NMR(d4-methanol，400MHz)7.53(1H，m)，7.40(4H，m)，7.31(2H，d，J＝7.7Hz)，7.22(4H)，6.99(1H，m)，4.74(1H，m)，4.09(1H，broad s)，3.68(1H，broad s)，3.39(4H，m)，3.03(4H，m)，2.52(s，3H)，2.45(2H，m)，2.32(1H，broad s)，2.23(1H，broad s)，1.95(10H，m)，1.71(1H，m)實施例1074 3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-羥基苯甲醯胺實施例1074的化合物按照以下流程製備。
將1-((1R，5S)-8-{2-[4-(3-氟苯基)-4-哌啶基]乙基}-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-1H-苯並咪唑(500mg，0.962mmol)與3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(173mg，0.962mmol)、DIPEA(373mg，2.88mmol)和8mL DMF混合，用HATU(366mg，0.962mmol)在環境溫度處理16h。反應混合物將用飽和碳酸氫鈉處理獲得固體沉澱，將其濾出，用水洗滌後乾燥，得到白色固體3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯甲酸甲酯(395mg，0.649mmol，67％)。ES-LCMS m/z 609.1(M+H)。
將鹽酸羥胺(26mg，0.360mmol)的5mL EtOH溶液在冰浴中冷卻，用0.5M NaOCH3(1.92mL，0.96mmol)在攪拌下處理15min。將3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]苯甲酸甲酯(183mg，0.300mmol)加入反應混合物，在環境溫度攪拌16h。將反應混合物濃縮至幹，用C-18柱RP-HPLC提純(用含0.1％甲酸緩衝液的0→50％ CH3CN/H2O洗脫)。合併適當部分後濃縮，得到透明玻璃狀3-[(4-(3-氟苯基)-4-{2-[(1R，5S)-3-(2-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]乙基}-1-哌啶基)羰基]-N-羥基苯甲醯胺(20mg，0.032mmol，9％)。ES-LCMS m/z 610.14(M+H)，608.21(M-1)。
閃爍親近測定法檢測CC-趨化因子受體-5結合用閃爍親近測定法(SPA)，通過高通量篩選評價作為CCR5拮抗劑的本發明化合物，所述分析法檢測對125I-MIP1α結合人CCR5趨化因子受體的抑制作用。
人CCR5受體用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞表達。細胞在懸浮液中生長，製備50-80ml CCR5細胞沉澱。
按照以下步驟製備膜1)稱量沉澱重量；2)製備冰冷的50mMHEPES緩衝液，其中包含0.0025mg/ml Pefabloc、0.0001mg/ml抑胃肽A、0.0001mg/ml亮肽素、0.0001mg/ml抑肽酶(蛋白酶抑制劑混合物)，pH7.4；3)5體積HEPES緩衝液中的均化沉澱；4)用玻璃均漿器再次均化，10-20衝程；5)用Sorvall RC26 PIUS在F28/36轉子中以18,000rpm離心均漿，冷凍離心液30min；6)丟棄上清液，將沉澱重新懸浮於3體積HEPES緩衝液；7)按照步驟4-6再均漿和離心兩次；8)再次稱量沉澱，以3倍重量體積比在HEPES緩衝液中均化；9)將等分量0.5-1.5ml膜製劑加入小瓶，在-80℃貯存；10)用Bio-Rad或BCA方法確定膜製劑的蛋白濃度；並11)表徵用以測定的膜均漿，包括蛋白濃度、SPA中最佳蛋白/珠比以及飽和曲線，以確定SPA的Kd和Bmax(結合位點數量)。
如下完成飽和曲線結合試驗將不同量[125I]MIP1α(0-8.5nM)加入選自最佳蛋白/珠比例的濃度的膜和珠中。數據用非線性曲線擬合程序分析。Kd和Bmax從曲線獲得。
將桿菌肽50mg/ml溶於去離子水，煮沸5min(破壞蛋白酶活性)後冷卻。分為1ml的等分量，在-80℃貯存。
將25mg/ml Pefabloc、1mg/ml亮肽素、1mg/ml抑肽酶和1mg/ml抑胃肽A溶於100％DMSO製備蛋白酶抑制劑混合物。將混合物等分，在-20℃冷凍待用。
任何將與放射性配體接觸的試劑瓶和貯存器用Sigmacote處理以減少粘性。各容器用未稀釋的Sigmacote衝洗後用去離子水衝洗幾次，然後風乾待用。
顏色猝滅分析使用[125I]SPA PVT顏色猝滅試劑盒(Cat.No.RPAQ 4030，Amersham Ltd.)。製作各個Packard TopCount的顏色猝滅曲線，並貯存在所述分析的各個計數程序中。這樣做是為了防止染色的化合物猝滅閃爍計數。
按照以下方案準備用於SPA的本發明化合物。將用於單一濃度測定(一次注射(one shots))的化合物加入柱A1-H10中含1μL化合物的100％DMSO溶液的96孔Packard Optiplates(80種化合物/板)。柱A11-H11用於完全結合(Bo零標準-沒有加入抑制劑或受試化合物的結合放射性計數)(溶媒-5μl適當DMSO濃度)，柱A12-D12用於確定非特異性結合(NSB)。不需要其它製劑。將用於濃度反應曲線的化合物(10點)加入柱A1-H10中含1μL化合物的100％DMSO溶液的96孔Packard Optiplates。各個化合物需要10點濃度反應曲線，開始為30μM高濃度(在最後的分析中)。柱A11-H11用於完全結合(Bo)(溶媒-5μl適當DMSO濃度)，柱A12-D12用於確定非特異性結合(NSB)。不需要其它製劑。
將50mM HEPES緩衝液(pH7.4)、1mMCaCl2、5mM MgCl2(它可以預先製備為100X母液)、1％BSA(牛血清清蛋白)、0.5mg/ml桿菌肽和蛋白酶抑制劑混合物(100μL/100ml)混合製備分析緩衝液。如果需要，加入DMSO至最終濃度2％/孔(包括化合物％DMSO)。
在用Sigmacote處理的容器中製備[125I]MIP1α放射性配體稀釋液。各個50μCi小瓶用0.5ml去離子水再生，在4℃貯存。特異性活性為2,000Ci/mmol。將50μL(～60,000cpm；0.17nM)[125I]MIP1α加入各個分析孔中。
如下製備零標準(Bo)製備20％DMSO溶液，將5μL20％DMSO加入溶液柱A11-H11的各個孔中。在加入1％到分析緩衝液後，孔中DMSO的最終濃度為2％。
100μM MIP1α的母液稀釋液用去離子水製備，等分後冷凍。將MIP-1α母液用以上使用的相同20％DMSO溶液稀釋為2μM。將5μL所得溶液加入柱A12-D12的各孔中，得到最終分析濃度100nM。此步驟在Sigmacote處理的容器中進行。
膜的最終分析濃度為15μg/孔。將5ml分析緩衝液加入500mg小瓶製備SPA珠。分析用SPA珠最終濃度為0.25mg/孔。將膜和珠預混合為1∶1(膜∶珠)的混合物，在4℃維持混合物，伴以持續攪拌。將50μl混合物加入各個分析孔。所有試劑加入板(總分析體積100μL)後，在室溫振蕩板4h。在4h後，將板放入TopCount，每孔計數30s，使用適當的程序(即針對分析條件建立猝滅曲線的程序)。
用Microsoft Excel Addins Robofit或Robosage整理數據。對於單一濃度分析(一次注射)，各個測試孔的結果用以下公式表達為抑制百分數100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))，其中U1是特定孔中觀測的未知樣品，單位cpm；C1是沒有加入任何抑制劑觀測的柱12的平均值，單位cpm；C2是在1μM MIP1α存在下觀測的柱11平均值，單位cpm。對於濃度反應分析，各個測試孔的結果用以下公式表達為B/Bo％(總的特異性結合百分數)100*(U1-C2)/C1-C2)。繪製B/Bo％對濃度的曲線，用以下等式得到IC50y＝Vmax*(1-(x^n/(k^n+x^An)))。
對於對照物和標準物，各個板包含完全結合的12個孔(柱A11-H11)。平均cpm/孔，在數據整理中用作C1值。各個板還包含非特異性結合的4個孔(孔A12-D12)。將這些孔的計數平均，在數據整理中用作C2。各個試驗中包括一個標準板。此板包含標準化合物MIP1α的14點濃度反應曲線(一式三份)，開始濃度1μM。過去用MIP1α獲得的平均pKi為7.6。
單一濃度(一次注射)的相關生物反應領域為抑制百分數。抑制值＞40或＞50％被認為是正反應。濃度反應試驗的相關生物反應領域是pKi。
HOS分析(也稱為HOS-LTR-Luciferase分析)HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase(Bioresource Registration#21164)將人骨肉瘤細胞系改造用於過度表達人CD4和人CCR5(AIDSRepository cat#3318)，用HIV-1-LTR-Luciferase報告子穩定轉染。
HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase細胞系的生長和維持細胞在包含2％FBS的DMEM中繁殖。當融合達到80％(大致每2-3天)後，細胞通過標準胰蛋白酶作用分裂。
滴定病毒母液為了獲得每單位體積感染性粒子的估計數量(描述為RLU/ml)，將HIV-1病毒母液在分析系統中滴定。將病毒母液用含2％FBS的DMEM稀釋，按照以下「操作步驟」部分分析。
操作步驟用HOS-CD4.CCR5-LTR-Luciferase以0.6-1.2×103細胞/孔接種黑壁96孔組織培養板，各孔裝有50μl含2％FBS的DMEM，將板放入37℃、5％CO2的溼潤溫育箱過夜。第二天，將受試化合物在2X最終濃度的DMEM+2％FBS+0.2％DMSO中滴定4倍。將50μl被滴定化合物轉移到HOS細胞，將板放入37℃、5％CO2的溼潤溫育箱1h。再轉移60μl 2X被滴定化合物到透明壁96孔組織培養板，各孔中加入60μl HIV(稀釋至適當m.o.i.)，充分混合。將100μl HIV/化合物的混合物轉移到含100μl細胞/化合物的黑壁板。將板放入37℃、5％CO2的溼潤溫育箱72h，在溫育72h後，除去150μl上清液，將50μl再生的LUCLITE(試劑盒試劑)加入各孔。封閉各板，在Topcount(Packard)發光計中以1s/孔讀數。
數據整理相對光單位(RLU)表達為對照百分數(在藥物濃度的RLU/沒有藥物的RLU)*100＝對照被分數。IC50值通過以下四種非線性回歸模型的任何一種確定y＝Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n)))+Y2；y＝Vmax*(1-(x^n/(K^n+x^n)))；y＝Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2；y＝Vmax*(1-(x/(K+x)))；其中K為IC50，Y2是基線，N是Hill係數。
在上述各個分析方法的測試中，所有本發明化合物的pIC50值至少為5。
使用的化合物為游離或鹽的形式。
雖然在上文中提供了本發明的許多實施方案，但是很明顯可以變化本發明基本構架而獲得利用本發明化合物和方法的其它實施方案。因此，應當理解的是本發明範圍由所附的權利要求定義，而不是由實施例提供的具體實施方案定義。
權利要求
1.一種下式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代；或者R1和X一起構成含0-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5-7元環，所述環與環A稠合；X為C1-5亞烷基鏈，其中所述C1-5亞烷基鏈任選被一個或多個選自＝O、＝S和滷基的基團取代，所述C1-5亞烷基鏈任選含1-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子；環A為含0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5-6元單環或8-10元二環；各個R2獨立選自-OR0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-N(R0)(-Vm-R+)、-S(O)2-R0、-S(O)2-N(R0)2、-(CH2)a-N(R0)(-Vb-R+)、-(CH2)a-(-Vb-R+)、滷基、烷基、芳基、碳環基、雜芳基和雜環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代；或者環A上兩個相鄰的R2任選一起構成含0-3個選自氧、硫、氮和磷的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的4-7元稠合環；或者兩個偕取代的R2任選一起構成含0-3個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和、部分飽和或芳族的5-6元螺環，所述稠合環或螺環任選被一個或多個選自以下的基團取代氧代、任選被一個或多個R7取代的烷基和任選被一個或多個R6取代的芳基；各個a獨立為0-3；各個b獨立為0或1；V為烷基、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-或-C(O)-N(R0)-(V在基團右側連接R+)；R+為烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳烷基或芳基任選被一個或多個R6取代；m為0或1；n為0-5；R3為H、滷基、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-CN、-CF3、任選被一個或多個選自R7和-S-芳基的基團取代的烷基、碳環基、芳基、雜芳基或雜環基，其中-S-芳基任選被-(CH2)1-6-N(R0)SO2(R0)取代，所述碳環基或雜環基任選被一個或多個R8取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代；Y為-(CR4R5)p-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(S)-、-O-(CH2)0-4-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-C(O)-N(R0)-、-N(R0)-C(S)-、-S(O)t-、-O-C(＝N-CN)-、-O-C(＝N-R0)-、-S-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(＝N-CN)-、-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C[＝N-C(O)-R0]-、-N(R0)-C[＝N-S(O)t-R0]-、-N(R0)-C(＝N-OR0)-、-N(R0)-C(＝N-R0)-、-C(＝N-R0)-、-(CH2)0-4-C(O)-O-、-C(＝N-CN)-O-、-C(＝N-R0)-O-或-C(＝N-CN)-S-，Y在基團左側連接R3；各個R4獨立為H或任選被R7取代的烷基；各個R5獨立選自H、-C(O)-OR0、任選被R6取代的芳基、-C(O)-OR6、-C(O)-N(R0)2、-S(O)2-N(R0)2、-S(O)2-R0和任選被R6取代的雜芳基；p為1-5；t為1或2；各個R6獨立選自滷基、-CF3、-OCF3、-OR0、-SR0、-SCF3、-R0、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-NR0C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-O-C(O)R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)2、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-S(O)t-OR0、-SO2N(R0)C(O)R0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、-C(＝N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6NHC(O)R0、-SO2N(R0)2、-(CH2)1-6-OR0、-(CH2)1-6-SR0、-(CH2)1-6CN、-(CH2)1-6-N(R0)2、-(CH2)1-6CO2R0、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)OH、-C(O)N(R0)SO2R0、-S(O)tN(R0)OR和-(CH2)1-6-C(O)R0，其中在同一氮上的兩個R0任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；各個R7獨立選自滷素、-CF3、-R0、-OR0、-SR0、任選被R6取代的芳基、-NO2、-CN、-N(R0)2、-NR0C(O)R0、-NR0C(O)N(R0)2、-N(R0)C(S)N(R0)2、-NR0CO2R0、-NR0NR0C(O)R0、-NR0NR0C(O)N(R0)2、-NR0NR0CO2R0、-C(O)C(O)R0、-C(O)CH2C(O)R0、-CO2R0、-C(O)R0、-C(O)N(R0)-N(R0)2、-C(O)N(R0)2、-C(O)NR0SO2R0、-OC(O)N(R0)2、-S(O)tR0、-NR0SO2N(R0)2、-NR0SO2R0、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、-(CH2)1-6-C(O)R0、-SO2N(R0)2、-OCF3、-SCF3、-(CH2)1-6-SR0、亞甲二氧基、亞乙二氧基、-(CH2)1-6-CN、-(CH2)1-6-N(R0)2、-S(O)tN(R0)OR0、-(CH2)1-6-C(O)R0、-C(＝N-OR0)-N(R0)2、-O-(CH2)0-6-SO2N(R0)2和-(CH2)1-6-NHC(O)R0，其中在同一氮上的兩個R0任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；各個R8獨立選自R7、＝O、＝S、＝N(R0)和＝N(CN)；各個R0獨立選自R*、-C(O)-芳烷基、-S(O)t-雜芳基、碳環基烷基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基，除H之外的所有R0基團還任選被一個或多個選自以下的基團取代R*、-OR*、N(R*)2、＝O、＝S、滷基、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-O-芳基、芳烷基、-S(O)t-芳基、-NR*SO2R*、-NR*C(O)R*、-NR*C(O)N(R*)2、-N(R*)C(S)N(R*)2、-NR*CO2R*、-NR*NR*C(O)R*、-NR*NR*C(O)N(R*)2、-NR*NR*CO2R*、-C(O)C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-C(O)N(R*)N(R*)2、-C(O)N(R*)2、-C(O)NR*SO2R*、-OC(O)N(R*)2、-S(O)tR*、-NR*SO2N(R*)2和-SO2N(R*)2，其中在同一氮上的兩個R*任選一起構成飽和、部分飽和或芳族的5-8元環，所述環還另外含有0-4個選自氧、氮、硫和磷的環雜原子；並且各個R*獨立為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
2.權利要求1的化合物，所述化合物具有一種或多種以下特徵(a)R1為烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基任選被一個或多個R8取代；(b)X為任選被一個或多個選自＝O和滷基的基團取代的C1-5亞烷基鏈；(c)環A為含0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子的8-10元二環；(d)R2為芳基、雜芳基或雜環基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基任選被一個或多個R8取代；(e)Y為-C(R0)[C(O)OR0]-、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R0)-C(O)-、-S(O)2-、-O-C(＝N-CN)-、-S-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C＝N-CN)-、-C(＝N-CN)-、-N(R0)-C(S)-、-N(R0)-C(＝N-OR0)-、-N(R0)-C[＝N-S(O)t-R0]、-O-C(＝N-R0)-、-N(R0)-C[＝N-C(O)-R0]、-N(R)-C(＝N-R0)-或-C＝N-R0)-；其中各個R0獨立為R*，m為1；和(f)R3為烷基、芳基、雜芳基、雜環基或碳環基，其中所述烷基任選被一個或多個R7取代，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代，所述雜環基或碳環基任選被一個或多個R8取代。
3.權利要求2的化合物，其中(a)R1為任選被一個或多個R6取代的芳基；(b)X為任選被一個或多個選自＝O和滷基的基團取代的C2亞烷基鏈；(c)環A為含1個環氮原子以及0-4個另外選自氧、硫和氮的環雜原子的8-9元二環；(d)R2為任選被一個或多個R6取代的雜芳基或任選被一個或多個R8取代的雜環基；(e)Y為-C(R0)[C(O)OR0]-、-CH(COOH)-、-C(O)-、-O-C(O)-、S(O)t-、-N(R0)-C(O)-、-O-C(＝N-CN)-或-N(R0)-C(S)-；其中各個R0獨立為R*，m為1；和(f)R3為任選被一個或多個R7取代的烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個R6取代。
4.權利要求1的化合物，其中R1為任選取代的芳基。
5.權利要求4的化合物，其中R1為被滷素單取代或二取代的苯基。
6.權利要求5的化合物，其中R1為被F取代的苯基。
7.權利要求1的化合物，其中m為1，Y選自以下基團
8.權利要求1的化合物，其中m為1，Y-R3選自以下基團
9.權利要求1的化合物，其中m為1，Y-R3選自以下基團
10.權利要求1的化合物，其中m為0，R3直接連接N，並且R3為任選取代的芳基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基。
11.權利要求1的化合物，其中m為1，Y-R3選自以下基團
12.權利要求1的化合物，其中m為1，Y為-C(O)O-，R3為任選取代的烷基或任選取代的芳基。
13.權利要求1的化合物，其中X為-(CH2)-、-(CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2)-。
14.權利要求13的化合物，其中X任選被一個或多個滷素或氧代基取代。
15.權利要求14的化合物，其中X被滷素二取代。
16.權利要求15的化合物，其中X被氟二取代。
17.權利要求16的化合物，其中X為-(CF2-CH2)-。
18.權利要求13的化合物，其中X任選含1-3個選自氧、磷、硫和氮的雜原子。
19.權利要求1的化合物，其中環A選自以下環，星號(*)是指優選但非限制性的取代位置和
20.權利要求1的化合物，其中各個R2獨立選自以下基團，星號是指環A的取代位置
21.權利要求1的化合物，其中含兩個偕取代R2的環A選自以下基團和
22.權利要求1的化合物，其中環A為託烷或哌啶，它們任選被一個或多個R2取代。
23.權利要求22的化合物，其中結合R2的環A為以下基團
24.權利要求1的化合物，所述化合物選自以下化合物
25.一種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物以及藥學上可接受的載體、佐劑或溶媒。
26.權利要求25的組合物，所述組合物還包含第二種治療藥物。
27.權利要求25的組合物，所述組合物為片劑或膠囊劑。
28.權利要求25的組合物，所述組合物為液體形式。
29.權利要求26的組合物，其中所述第二種治療藥物選自(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-雙(羥基甲基)環丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-雙(羥基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷類似物-G)、開鏈核苷、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、幹擾素、腎排洩抑制劑、核苷轉運抑制劑、免疫調節劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、糖蛋白120拮抗劑、細胞因子拮抗劑、整合酶抑制劑以及融合抑制劑。
30.權利要求29的組合物，其中所述開鏈核苷選自阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、開鏈核苷膦酸酯、(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]雙(氧亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(雙-POMPMEA，阿德福韋二匹伏酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替諾福韋)和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙-(異丙氧基羰氧基甲基)酯(雙-POC-PMPA)。
31.權利要求29的組合物，其中所述核糖核苷酸還原酶抑制劑選自2-{[(2-氯苯基)氨基]硫代甲基}-2』-[1-(2-吡啶基)亞乙基]硫代碳酸二肼和羥基脲。
32.權利要求29的組合物，其中所述核苷逆轉錄酶抑制劑選自3』-疊氮基-3』-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定)、2』，3』-二脫氧胞苷(ddC，扎西他濱)、2』，3』-二脫氧腺苷、2』，3』-二脫氧肌苷(ddl，去羥肌苷)、2』，3』-二脫氫胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-氨基嘌呤二氧戊環(DAPD)、3』-疊氮基-2』，3』-二脫氧胸苷-5』-H-膦酸酯(phosphonovir)、2』-脫氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-順-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、順-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3』-脫氧-3』-氟胸苷、5-氯-2』，3』-二脫氧-3』-氟尿苷、(-)-順-4-[2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)和ABT-606(2HM-H2G)利巴韋林。
33.權利要求29的組合物，其中所述蛋白酶抑制劑選自茚地那韋、利託那韋、奈非那韋、安普那韋、沙奎那韋、福沙那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙醯基)氨基-3-甲硫基-丙醯基]氨基-4-苯基丁醯基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲醯胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-雙[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-雙(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜環庚三烯-2-酮二甲磺酸鹽(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺醯基氨基]苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(替拉那韋)、N』-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨醯氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N』-[4-(2-吡啶基)苄基]-1-叔亮氨醯肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲醯氨基)-4-苯基丁醯基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲醯胺(AG-1776)以及N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯並[b]呋喃基甲基)-2(S)-N』-(叔丁基甲醯氨基)哌嗪基)戊醯胺(MK-944A)。
34.權利要求29的組合物，其中所述幹擾素為α-幹擾素。
35.權利要求29的組合物，其中所述腎排洩抑制劑為丙磺舒。
36.權利要求29的組合物，其中所述核苷轉運抑制劑選自潘生丁、己酮可可鹼、N-乙醯基半胱氨酸(NAC)、丙環司坦、α-天花粉蛋白和膦甲酸。
37.權利要求29的組合物，其中所述免疫調節劑選自白介素II、胸腺素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、可溶性CD4以及它們的基因工程衍生物。
38.權利要求29的組合物，其中所述非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)選自奈韋拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙醯基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙醯胺(洛韋胺)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺醯氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪單甲磺酸鹽(地拉韋定)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯並(1，2-b3，4-b』5，6-b」)三吡喃-2-酮((+)calanolideA)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯並噁嗪-2-酮(依法韋侖，DMP 266)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)以及5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(卡普韋林)。
39.權利要求29的組合物，其中所述糖蛋白120拮抗劑選自PRO-2000、PRO-542和1，4-雙[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)。
40.權利要求29的組合物，其中所述細胞因子拮抗劑選自reticulose(Product-R)、1，1』-偶氮雙-甲醯胺(ADA)和1，11-(1，4-亞苯基雙(亞甲基))雙-1，4，8，11-四氮雜環十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)。
41.權利要求33的組合物，其中所述蛋白酶抑制劑為利託那韋。
42.一種拮抗有需要的患者的趨化因子CCR-5受體活性的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求25的組合物。
43.一種拮抗生物樣品的趨化因子CCR-5受體活性的方法，該方法包括使生物樣品與有效量的權利要求1的化合物或權利要求25的組合物接觸。
44.一種治療患者病毒感染的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求25的組合物。
45.權利要求44的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
46.一種治療患者病毒感染的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求26的組合物。
47.權利要求33的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
48.一種治療有需要的患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自AIDS相關症候群、進行性全身淋巴結病、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜、AIDS相關性神經病、多發性硬化、熱帶下身輕癱、抗HIV抗體陽性或HIV陽性疾病，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求25的組合物。
49.權利要求48的方法，其中所述疾病或病症是AIDS相關症候群、卡波濟氏肉瘤或AIDS痴呆。
50.一種治療有需要的患者的疾病或病症的方法，所述疾病或病症選自AIDS相關症候群、進行性全身淋巴結病、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜、AIDS相關性神經病、多發性硬化、熱帶下身輕癱、抗HIV抗體陽性或HIV陽性疾病，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求26的組合物。
51.權利要求50的方法，其中所述疾病或病症是AIDS相關症候群、卡波濟氏肉瘤或AID痴呆。
52.一種治療或預防有需要的患者的疾病的方法，所述疾病為多發性硬化、類風溼性關節炎、自身免疫性糖尿病、慢性抑制物排斥、哮喘、類風溼性關節炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性炎性腸病、腎小球病、腎毒性血清腎炎、腎病、阿耳茨海默氏病、自身免疫性腦脊髓炎、動脈血栓症、過敏性鼻炎、動脈硬化症、Sjogren氏症候群、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、伴隨皮膚或器官白細胞浸潤的癌症、人乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、傷口癒合、肌萎縮性脊髓側索硬化、免疫介導性疾病或細菌感染，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求25的組合物。
53.一種治療或預防有需要的患者的疾病的方法，所述疾病為多發性硬化、類風溼性關節炎、自身免疫性糖尿病、慢性抑制物排斥、哮喘、類風溼性關節炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性炎性腸病、腎小球病、腎毒性血清腎炎、腎病、阿耳茨海默氏病、自身免疫性腦脊髓炎、動脈血栓症、過敏性鼻炎、動脈硬化症、Sjogren氏症候群(皮膚肌炎)、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、伴隨皮膚或器官白細胞浸潤的癌症、人乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、傷口癒合、肌萎縮性脊髓側索硬化或免疫介導性疾病，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求26的組合物。
54.權利要求1-24任一項的化合物在藥學療法中的用途。
55.權利要求1-24任一項的化合物在製備用於治療病毒感染的藥物中的用途。
56.權利要求55的用途，其中所述病毒感染是HIV感染。
57.權利要求1-24任一項的化合物在製備用於治療或預防選自以下的疾病或病症的藥物中的用途AIDS相關症候群、進行性全身淋巴結病、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜、AIDS相關性神經病、多發性硬化、熱帶下身輕癱、抗HIV抗體陽性和HIV陽性疾病。
58.權利要求57的用途，其中所述疾病或病症是AIDS相關症候群、卡波濟氏肉瘤或AID痴呆。
59.權利要求1-24任一項的化合物在製備用於治療以下疾病的藥物中的用途多發性硬化、類風溼性關節炎、自身免疫性糖尿病、慢性抑制物排斥、哮喘、類風溼性關節炎、克羅恩病、炎性腸病、慢性炎性腸病、腎小球病、腎毒性血清腎炎、腎病、阿耳茨海默氏病、自身免疫性腦脊髓炎、動脈血栓症、過敏性鼻炎、動脈硬化症、Sjogren氏症候群、全身性紅斑狼瘡、移植排斥、伴隨皮膚或器官白細胞浸潤的癌症、人乳頭瘤病毒感染、前列腺癌、傷口癒合、肌萎縮性脊髓側索硬化或免疫介導性疾病。
60.權利要求55-59任一項的用途，所述藥物還包括第二種治療藥物。
61.權利要求60的用途，其中所述第二種治療藥物選自(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-雙(羥基甲基)環丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-雙(羥基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷類似物-G)、開鏈核苷、核糖核苷酸還原酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、幹擾素、腎排洩抑制劑、核苷轉運抑制劑、免疫調節劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、糖蛋白120拮抗劑、細胞因子拮抗劑、整合酶抑制劑和融合抑制劑。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，它們可用於治療或預防CCR5相關疾病和病症，例如抑制HIV複製、預防或治療HIV感染以及治療由此產生的獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)。
文檔編號C07D451/04GK1744899SQ200380109628
公開日2006年3月8日申請日期2003年12月12日優先權日2002年12月13日
發明者W·M·卡茲米爾斯基, C·J·阿奎諾, N·比福爾科, E·E·博羅斯, B·A·肖德, P·Y·聰, M·段, F·小迪安達, C·S·科布爾, E·W·麥克萊恩, J·P·佩克哈姆, A·C·珀金斯, J·B·湯普遜, D·范德沃爾申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司

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