製備具有可變雜環體系的5－脂氧合酶抑制劑的方法

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專利名稱：製備具有可變雜環體系的5－脂氧合酶抑制劑的方法
請參閱我們於1998年12月8日遞交的申請號為09/207,342的有關申請(代理人案卷號PC8708C)；上述申請系申請日為1998年2月6日、申請號為09/020,014的申請(代理人案卷號PC8708B)，現美國專利5,883,106的分案申請；其為下列兩件申請的繼續申請其中第一件於1995年5月29日提出申請，申請號為08/809,901(代理人案卷號PC8708A)，現已放棄，它要求了現已放棄的申請日為1994年10月18日、申請號為PCT/JP94/01747申請(代理人案卷號PC8708)的優先權；第二件申請於1995年5月29日提出申請，申請號為PCT/IB95/00408的§371申請(代理人案卷號PC8708A)，現已失效，但公開號為WO96/11911(
公開日1996年4月25日)，它公開了用於治療炎症性疾病和變態反應的5-脂氧化酶抑制劑。其中描述了數種製備5-脂氧化酶抑制劑的方法，但沒有公開教導本領域技術人員獲得本發明改進方法的任何內容。
還請參閱1998年12月22日遞交的與此有關的、申請號為60/113,221(代理人案卷號PC10097)的申請，其中公開了製備4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯硫基]-苯基}-四氫吡喃-4-羧酸醯胺甲磺酸鹽的新方法。但所述方法與本發明不同。
進一步可參閱與本申請同日遞交的有關申請，代理人案卷號分別為PC10682和PC10683，這些申請也都涉及製備具有可變雜環體系的5-脂氧化酶抑制劑的方法，而且其中的一些方法部分與本申請方法相同。
WO96/11911中公開了一類用作5-脂氧化酶活性抑制劑的新化合物，並由下述結構式表徵 其中-Ar1為選自如下的雜環基咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯並咪唑基，其通過環氮原子與X1鍵連；並且被0-2個取代基取代，所述取代基選自滷素、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)滷代烷基、(C1-C4)滷代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-X1為直接連鍵或(C1-C4)亞烷基；-Ar2為被0-2個取代基取代的亞苯基，其中所述取代基選自滷素、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)滷代烷基和(C1-C4)滷代烷氧基；-X2為-A-X-或-X-A-，其中A為直接連鍵或(C1-C4)亞烷基，且X為氧、硫、亞硫醯基或磺醯基；-Ar3選自亞苯基、亞吡啶基、亞噻吩基、亞呋喃基、亞噁唑基和亞噻唑基；並且被0-2個選自如下的取代基所取代滷素、羥基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)滷代烷基、(C1-C4)滷代烷氧基、(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基；-R1和R2各自為(C1-C4)烷基；或者它們一起形成下式基團-D1-Z-D2-,該基團與它們所連接的碳原子一同形成具有3-8個原子的環，其中D1和D2為(C1-C4)亞烷基，Z為直接連鍵或氧、硫、亞硫醯基、磺醯基或1，2-亞乙烯基；並且D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；和-Y為CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3；或CSNR3R4；其中--R3和R4各自為H或(C1-C4)烷基。
關於上述化合物，(C1-C4)滷代烷基的優選含義為三氟甲基，(C1-C4)滷代烷氧基的優選含義為三氟甲氧基。優選的一組上述化合物包括這些其中Ar2為1,4-亞苯基，並且Ar3為1,3-亞苯基或5-氟-1,3-亞苯基。在該優選組中，特別優選的化合物為其中Ar1為2-烷基咪唑基；X1為直接連鍵和Y為CONH2的那些化合物，以及其中Ar1為吡咯基；X1為CH2；和Y為CONH2的那些。
上述種類抑制劑化合物的特別優選實施方案為下述式(1.0.0)化合物 這些抑制脂氧化酶作用的化合物可用於治療或緩解包括人在內的哺乳動物的炎症性疾病、變態反應和心血管疾病。脂氧化酶活性以部分花生四烯酸級聯反應形式表現出。花生四烯酸是數組生物活性內源性代謝物的生物前體。首先經過磷脂酶A2的作用，從膜磷脂中釋出花生四烯酸。然後花生四烯酸(ⅰ)經環加氧酶途徑代謝產生包括前列環素在內的前列腺素和血栓烷；或(ⅱ)經脂氧化酶途徑代謝產生氫過氧脂肪酸，後者可進一步轉化為白細胞三烯。
白細胞三烯本身是一類高效活性物質，並且表現出廣泛的生物效應。例如肽白細胞三烯，LTC4,LTD4和LTE4是重要的支氣管收縮劑和血管收縮劑，並且通過增加毛細血管滲透性而導致血漿滲出。LTB4是一種強趨化劑，能促進白細胞滲入，隨後在炎症部位脫粒。白細胞三烯與多種人類疾病有關，包括哮喘、肺慢性阻塞性疾病，過敏性鼻炎，類風溼性關節炎，痛風，牛皮癬，特應性皮炎，成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)，和包括克羅恩氏病在內的炎症性腸病。因而能夠積極地抑制脂氧化酶，亦即由此而抑制白細胞三烯生成的藥物對於急性和慢性炎症都具有重要的治療價值。參見Masamune和Melvin，的《年度報告》[Medicinal Chemistry(醫學化學)，24,71-80(1989)]。EP 0462830；EP 0505122；和EP 0540165中已記載了一些特定的脂氧化酶抑制劑。
這裡介紹一下上述專利申請公開WO96/39408中所述的數種製備脂氧化酶抑制劑的方法。這些製備方法的一種實例是偶聯式(1.2.0)化合物和式(1.2.1)化合物，並可用下述反應路線表示 其中X1是硫，且Q為在硫脲和合適的催化劑(例如四(三苯膦)鈀)存在下的可置換基團。參見Chem.Lett.(化學快迅)1379-1380(1986)。據說適宜的可置換基團Q包括滷素或磺醯氧基。
本發明涉及用於合成製備式(1.0.0)類化合物的方法領域，這些化合物中一部分是已知化合物，一部分是新化合物，還有一部分是公眾所不知的，因為採用本領域迄今所知的製備方法不能製得它們。但所有這些化合物都具有作為5-脂氧化酶抑制劑的生物活性。
如上所述，本領域中已知式(1.0.0)類化合物可通過最初利用鈀催化的硫醇鹽陰離子親核取代芳基滷的方法製備。有關這一方法起始步驟的進一步細節可參見Migita等，Bull.Chem.Soc.,Japan(日本化學學會通報)53,1385-1389(1980)。所述起始步驟可用下述反應路線圖示說明其中X為I或Br；並且R為苯基或(C1-C4)烷基。
專業文獻中包括了大量涉及鈀催化合成的內容。例如，參見Brocato等，Tetrahedron Lett.33,7433(1992)。該文獻描述了基於鈀-，尤其是Pd(PPh3)4，-催化的雙官能芳族化合物與端炔烴和一氧化碳的成環反應，其中不僅需要鈀(0)催化劑，而且還需要鈀(Ⅱ)催化劑。
Arcadi等在Tetrahedron Lett.34,2813(1993)中介紹了在四(三苯膦)鈀(0)和碳酸鉀存在下由芳基滷和2-丙炔基-1,3-二羰基化合物合成2,3,5-三取代呋喃化合物的反應，並且觀測到鹼的性質會對反應過程產生極大影響。
McClure和Danishefsky[J.Am.Chem.Soc.(美國化學學會會志)115 6094-6100(1993)]描述了採用催化劑四(三苯膦)-鈀(0)在含三乙胺的乙腈中能夠以90％的收率合成得到1,5-環氧苯吖辛因(1,5-epoxybenzazocine)同類物。
Nuss等[J.Am.Chem.Soc.115,6991-6992(1993)]揭示了在THF中採用四(三苯膦)鈀(0)催化劑和炔基錫烷反應物合成新制癌菌素髮色團類似物的反應。
Paquette和Astles[J.Org.Chem.(有機化學雜誌)58.165-169(1993)]闡述了在回流的苯或二甲氧基乙烷中通過鈀(0)催化偶聯乙烯基錫烷，合成帶側鏈延伸物的furanocembranolides的反應。據說該反應是溶劑依賴性的，當溶劑為氯仿時特別有利。
專業文獻中還包含了大量除鈀外使用其它過渡金屬催化反應的內容。例如，參見Takagi在Chemistry Letters,2221-2224(1987)中的文章，它描述了在由芳基滷和芳基硫醇合成二芳基硫化物的反應中使用鎳(0)和鈀(0)配合物作為催化劑的情況。
然而，上述文獻中沒有一篇文獻公開或暗示了本發明的特定方法。本發明方法不僅簡單而且有效，同時還能獲得迄今未能實現的高產率。
本發明涉及數種密切相關的製備方法和其中所用的新中間體，其中所述方法的大量終產物是已證明可用作5-脂氧化酶抑制劑的已知化合物。本發明另外還涉及大量由所述方法得到的其它終產物，它們是迄今未知的，因為在由本發明所述方法和中間體製得之前未曾被合成得到。正如本文進一步的詳細描述，這些新的終產物也可用作5-脂氧化酶抑制劑。本發明的所有所述製備方法和新中間體都概述在下面的段落中。
本發明涉及包括式(2.0.0)新中間體四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺的化合物 本發明進一步涉及可用下述合成路線(10.0.0)圖解說明的製備式(2.0.0)化合物的方法合成路線(10.0.0) --(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；其中更優選所述醇為選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的仲醇，並任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；所述強鹼優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉；NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣；RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；和叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括上述各種鹼的混合物；-和進一步---(5)在包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下，所述鈀金屬配合物優選選自---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1＇-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-繼而--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱12-36小時，更優選18-24小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物，進而任選地用常規分離技術加以分離。
其中硫-加成步驟中形成吡喃基4-甲醯胺部分的上述製備方法是實現本發明方法這一部分的優選方式。另一有用的實施方案包括在進行硫加成步驟之前先形成吡喃基上的4-甲醯胺部分。上述本發明方法這一部分的另一實施方案涉及可用下述合成路線圖示說明的製備式(2.0.0)化合物的方法合成路線(10.1.0) -(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；--(2)在上述醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；並優選上述仲醇；更優選異丙醇；任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定義；其中優選所述強鹼為氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3；或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；-接著--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱3-8小時，更優選5-6小時；由此產生式(3.1.0)化合物 其中X為溴或碘；-進而--(c)形成包括如下的反應混合物所述式(3.1.0)化合物和式(4.0.0)4-氟苯硫酚 --(1)在上述醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；優選上述仲醇，更優選異丙醇；任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定義；其中優選所述強鹼為氫氧化鈉；NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3；或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；-以及進一步---(3)在包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下，其中所述鈀金屬配合物優選選自---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-隨後--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱5-15小時，更優選8-10小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物。
本發明更進一步涉及製備式(1.3.0)化合物的方法 並用下述合成路線(10.2.0)圖解說明合成路線(10.2.0) 其中-下式(1.3.1)部分 為下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並-稠合二環狀N-雜環基 其中--*」系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分連接位置的符號；--R7和R8獨立地選自H；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2個選自如下的取代基所取代滷素，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)滷代烷基，(C1-C4)滷代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；該方法包括-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 -和---(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並稠合二環狀N-雜環 其中R7和R8具有與上所述相同的含義；--(3)在非質子傳遞溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M的定義同上，該碳酸鹽優選為碳酸銫，Cs2CO3；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，由此產生式(1.3.0)化合物。
本發明進一步涉及製備式(1.3.0)化合物的上述方法，其中所述式(1.3.0)化合物選自四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基
-2H-吡喃-4-甲醯胺。
本發明更進一步涉及上述終產物，它們是迄今未知的，因為在由本發明方法和中間體製得之前未曾被合成得到。這些新的終產物也可用作5-脂氧化酶抑制劑，並包括選自如下的化合物四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。
本發明還進一步涉及製備式(1.0.0)化合物的方法 該方法包括-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子傳遞溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下
(M)2-CO3(5.1．0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；優選碳酸銫，Cs2CO3；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，優選加熱溫度為115-145℃，更優選125-130℃，並且優選加熱12-30小時，更優選17-24小時；由此產生所述的式(1.3.0)化合物。
本發明還進一步涉及可用下述合成路線(10.3.0)圖解說明的製備基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的方法 合成路線(10.3.0)
該方法包括-(a)製備式(2.0.0)化合物 包括--(1)形成包括如下的反應混合物---(ⅰ)式(3.2.0)四氫-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 -和----(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇、和2-庚醇的溶劑中，優選異丙醇，並且任選為其含水混合物形式；---(ⅳ)在選自氫氧化鈉，NaOH；和氫氧化鉀，KOH的強鹼存在下；-以及進一步----(ⅴ)在包括獨立選自鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下；並且優選其中所述的鈀金屬配合物選自如下---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-繼而---(2)在80-84℃下加熱回流所述反應混合物18-30小時，優選24小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反應混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在非質子傳遞溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(2)在碳酸銫，Cs2CO3存在下；-接著--(c)在氮氣氛下加熱回流所述反應混合物；由此產生式(1.0.0)化合物 -隨後--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，然後過濾，優選通過活性炭過濾，隨後向濾液中加入甲磺酸，MeSO3H；繼而進一步濃縮，並連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止
-或者，另-方法是隨後--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，然後加入甲磺酸，MeSO3H；接著過濾混合物，優選通過活性炭過濾，隨後進一步濃縮，連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止 本發明涉及製備已知化合物的改進方法，這些化合物已被證明可用作5-脂氧化酶抑制劑，特別是式(1.0.0)化合物 本發明進一步涉及大量其它化合物的製備，它們是迄今未知的，因為在按本發明改進方法製得之前未曾被合成得到。這些新化合物也可用作5-脂氧化酶抑制劑，其中包括下述式(1.1.1)；(1.1.2)；(1.1.3)；和(1.1.4)的化合物四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 為了製備上述式(1.1.1)-(1.1.4)的化合物及其類似化合物，宜使用下述製備式(1.3.0)化合物的本發明方法 其中-下式(1.3.1)部分 為式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並-稠合二環狀N-雜環基 其中--「*」系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分連接位置的符號；--R7和R8獨立地選自H；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2個選自如下的取代基所取代滷素，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)滷代烷基，(C1-C4)滷代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基。
本發明製備方法的上述實施方案可用下述合成路線(10.2.0)圖示說明合成路線(10.2.0) **+其中式(1.4.0)反應物 為如上定義的式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並稠合二環狀N-雜環。
因此，合成路線(10.2.0)中所示的上述本發明方法可如下進行-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並稠合二環狀N-雜環 其中R7和R8具有與上所述相同的含義；--(3)在非質子傳遞溶劑中，優選主要選自己烷；1,4-二噁烷；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷醯三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈，環丁碸；和二甲亞碸(DMSO)；更優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs，優選銫，Cs；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，由此產生式(1.3.0)化合物。
製備本發明所涉及的此類有機化合物的普通專業技術人員不難認識到，在鹼存在下由缺電子含氮雜環置換芳基氟化物相對來講是形成碳-氮鍵的未知方法，當然也是迄今尚未被建議用於製備此類化合物的方法。為了在鹼存在下獲得可接受的氮親核試劑置換程度，通常需要在氟原子的對位或鄰位存在強吸電子基團如硝基。這類置換反應的產率一般都非常低，因而需要在升高的反應溫度下進行。參見例如Morgan等人，醫學化學雜誌(J.Med.Chem.,33,1091-1097(1990)，其公開的製備方法中使用了鹼如K2CO3、NaOH、或NaH，在DMSO中使4-氟-苯甲酸的甲酯或乙酯與適宜的咪唑反應。得到4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯化合物，為產率僅為33％的未結晶產物。相比之下，本發明的製備方法卻能給出較高產率，而且能在130℃或更低的溫度下進行。這一結果是完全預料不到的，因為本發明方法中芳基氟反應物的芳環上未連接有吸電子取代基。
對本發明上述方法中所用的溶劑而言，雖然任何非質子傳遞溶劑都是適宜的，而且也優選上述那些，但最優選的溶劑則為二甲亞碸(DMSO)。在這一方法的優選實施方案中，對於使用DMSO作為溶劑的反應混合物，其中使用碳酸銫，Cs2CO3。待反應混合物形成之後，在氮氣氛下加熱回流。在最常規的環境條件下，反應混合物的回流溫度為120-140℃，通常為125-135℃，且最常用的反應溫度為130℃。
本發明製備方法的優選實施方案使用碳酸銫，Cs2CO3，不過上文所述的其它金屬碳酸鹽也都是適合。優選碳酸銫的主要原因在於其較高的反應活性能相應地提供較高的收率，從而降低式(2.0.0)反應物的產品成本。儘管由於全球市場碳酸銫相對缺乏而存在有限利用度的可能性，但仍首選碳酸銫。在本發明製備方法中，碳酸銫提供了如此優越的最終結果，以致為了應隨已經確認的大量需求，人們將不得不考慮去尋找新的供給源。雖然如此，精明的專業人員還是不難認識到要維持連續製備本發明所制化合物的危險性，或者至少存在失去這類方法目前所具有的經濟適用之優點的危險性。
有必要在這些溫度下加熱反應混合物長達12-30小時，優選16-24小時，最優選18-20小時。反應完全進行所需的合適反應溫度和時間可根據有機合成方法中的專業知識加以選擇。上述方法中產物通過例如真空過濾、水洗和真空箱乾燥所進行的分離可採用常規方法完成，而這些同樣為本領域的普通專業知識。
應當指出，在本發明上述方法中，重要的反應物之一為式(2.0.0)化合物 這一化合物還為本發明的新中間體，亦即四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。為了實現本發明上述方法，因而有必要提供可製備這種新反應物/中間體本身的方法。因此，下面描述了本發明的另一方法，由此可產生式(2.0.0)化合物。
本發明進一步涉及製備式(2.0.0)化合物的方法 製備式(2.0.0)新中間體的本發明優選方法之一可由下述合成路線(10.0.1)說明合成路線(10.0.1) 其中X,M和R5均具有與上所述相同的含義。
因而，上述合成路線(10.0.1)中所示的本發明方法可如下進行-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；並且更優選所述醇為選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的仲醇，任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；優選所述強鹼選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉；NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣；RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣；RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；和叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括上述各種鹼的混合物；-和進一步地---(5)在包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下，所述鈀金屬配合物優選選自---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-繼而--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱12-36小時，更優選18-24小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物，進而任選地用常規分離技術加以分離。
上述方法是製備不對稱取代二芳基醚的方法。與此同時，所發生的反應還會導致腈取代基水解為相應的甲醯胺取代基。業已發現，為確保上述方法完全進行，同時能高產率地得到式(2.0.0)新中間體，有數種因素至為重要。
一種這樣的因素是反應進行時所用的溶劑。所述溶劑由具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成。這種醇溶劑也可以以與水形成的混合物形式使用，亦即以適當比例的醇水混合物形式使用。儘管醇溶劑與水基本上能以各種比例混溶，但現已發現醇與水的體積比宜相應地保持在25∶1-3∶1範圍內，優選10∶1-5∶1。
還發現，在本發明方法中最適宜用作溶劑的上述具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇為選自如下的仲醇異丙醇，仲丁醇，異戊醇和2-庚醇。在這些優選的仲醇中，最優選異丙醇。上述仲醇也任選地以含水混合物形式使用，詳細內容見上所述。
不難理解，本發明上述方法中採用的反應溫度受所選醇溶劑控制，同樣也取決於底物的反應度。例如，對於其中X為碘的式(3.0.0)反應物，已發現反應可以在回流的異丙醇中平穩進行。而對於其中X為溴的式(3.0.0)反應物，則發現反應可以在回流的仲丁醇中平穩進行。同樣不難理解，在本發明上述方法中，涉及芳基碘(即式(3.0.0)反應物中的X為碘)的反應能夠迅速進行，並且可以在數小時內完成。而另一方面，與涉及芳基碘的反應相比，涉及芳基溴(即式(3.0.0)反應物中的X為溴)的反應則進行的十分緩慢，並且需要加熱反應混合物相當長時間(大於10小時)才能完全反應。然而，不論是在那一種反應的情況下，長時間加熱反應混合物都不會對所要二芳基硫醚(亦即二芳基硫化物)的產率產生不利影響。
另一種這樣的因素是使用式(5.0.0)強鹼M-O-R5(5.0.0)其中M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；並且R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基。優選的強鹼包括選自如下的鹼氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉；NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣；RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣；RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；和叔丁醇銫，CsOC(CH3)3。
上述強鹼可以以其混合物形式使用，但優選只使用同一種強鹼。上述強鹼中，更優選氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3；和叔丁醇鉀，KOC(CH3)3。
能夠令人滿意地完成本發明上述方法的再一因素是使用包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑。在本發明方法優選使用的鈀金屬配合物中，更優選上述方法中使用的這些催化劑種類。所述更優選的種類選自四(三苯膦)合鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)合鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；式(6.0.0)的二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物 二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ), [(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；二(二亞苄基丙酮)鈀(0), (6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；式(6.1.0)的二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)與二氯甲烷的配合物 式(6.2.0)的二[1,2-雙(二苯膦基)乙烷]合鈀(0) -和-式(6.3.0)的氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物
上述鈀金屬配合物中，最優選四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)。這一優選催化劑可以與或者不與配體一同使用。當配體與[(C6H5)3P]4Pd(0)一同使用時，優選的配體為三苯膦(TPP)，亞乙基雙(二苯膦)，和三(2-甲苯基)膦。催化劑與配體的優選比例大約為1∶2摩爾當量，但專業人員不難知道使用過量配體可能會導致使用這種配體的反應總產率降低。在本發明方法中用作催化劑的其它鈀金屬配合物也可以在有和無任何配體存在的情況下使用。下表示出了在有或無各種配體存在下使用不同鈀金屬配合物時本發明上述方法的產率，根據表中數值可以看出，配體的使用可能會對終產物(亦即式(2.0.0)化合物)的產率產生重大影響。
表1
上述配體以及本領域公知的其它配體都可以與在本發明方法中用作催化劑的鈀金屬配合物一起使用。
正如上文進一步所指出，上述方法的特殊優點在於在確定的條件下(無論是在適宜條件下還是在優選條件下)進行反應的過程中，式(3.0.0)化合物的腈部分水解為終產物即式(1.0.0)化合物上的相應甲醯胺基團。雖然如此，本發明還提供了製備新中間體(即式(2.0.0)化合物)的另一方法，其中所述腈部分首先水解成相應的甲醯胺，產生式(3.1.0)化合物，在這一合成步驟進行之後，使式(3.1.0)甲醯胺化合物再與式(4.0.0)氟代苯硫酚化合物反應，產生所述的新中間體式(2.0.0)化合物。
進一步應說明的是，上述另一方法的第二步以上述路線2所述的基本相同方式進行。
因此，本發明還涉及製備式(2.0.0)化合物的另一方法 上述方法可用下述合成路線(10.1.0)圖解說明合成路線(10.1.0) 其中X,M，和R5均具有與本文其它部分所述相同的含義。
合成路線(10.1.0)所示的本發明的另一方法可如下進行-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；--(2)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；並且更優選所述醇為選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的仲醇，任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；所述鹼優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；和叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括上述各種鹼的混合物；-接著--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱3-8小時，更優選5-6小時；由此產生式(3.1.0)化合物
其中X為溴或碘；-進而--(c)形成包括如下反應混合物所述式(3.1.0)化合物和式(4.0.0)4-氟代苯硫酚 --(1)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；並且更優選所述醇為選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的仲醇，任選為所述仲醇的含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；所述強鹼優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；和叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括上述各種鹼的混合物；-以及進一步---(3)在包括獨立選自鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下，優選其中所述的鈀金屬配合物選自---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1＇-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-隨後--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱5-15小時，更優選8-10小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物。
本發明製備方法的重要方面之一涉及生產5-脂氧化酶抑制劑式(1.0.0)已知化合物的改進方式 這種改進方法與大多數本發明上述優選實施方案都有關，並可用下述合成路線(10.3.1)圖示說明合成路線(10.3.1) 據認為，合成路線(10.3.1)所示的本發明改進方法共包括6個本發明實施方案。第一實施方案為步驟a，它也是合成路線(10.3.1)中所示的第一步，並且是製備式(2.0.0)本發明新中間體的過程。第二實施方案為步驟b，即合成路線(10.3.1)中所示的第二步或中間步驟，為製備已知的5-脂氧化酶抑制劑式(1.0.0)化合物原有形式的過程。第三實施方案為步驟c，亦即合成路線(10.3.1)的最後步驟，它為製備所述式(1.0.0)已知化合物的甲磺酸鹽的過程。第四實施分案為步驟b+步驟c。第五實施方案為步驟a+步驟b。第六實施方案為步驟a+步驟b+步驟c。
為簡便起見，下文僅詳細說明第二和第六實施方案。因此上述第二實施方案，即合成路線(10.3.1)中的步驟b，可如下進行-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子傳遞溶劑中，優選主要選自如下的溶劑己烷；1,4-二噁烷；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷醯三胺(HMPT)；硝基甲烷；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈，環丁碸；和二甲亞碸(DMSO)；更優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；優選碳酸銫，Cs2CO3；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，優選加熱溫度為115-145℃，更優選125-130℃，並且優選加熱12-30小時，更優選17-24小時；由此產生式(1.3.0)化合物。
本發明上述第六實施方案，亦即合成路線(10.3.1)中的步驟a+步驟b+步驟c，為製備基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的方法 (1.0.1)該方法包括-(a)製備式(2.0.0)化合物
包括--(1)形成包括如下的反應混合物---(ⅰ)式(3.2.0)的四氫-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 ---(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇、和2-庚醇的溶劑中，並任選為所述醇的含水混合物形式；---(ⅳ)在選自氫氧化鈉，NaOH；和氫氧化鉀，KOH的強鹼存在下；-以及進一步----(ⅴ)在包括選自如下的過渡金屬催化劑存在下---四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；---二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；---二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(0)；和---氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物；-繼而---(2)在80-84℃下加熱回流所述反應混合物18-30小時，優選24小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物。-(b)形成包括如下的反應混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在主要選自四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；和二甲亞碸(DMSO)的非質子傳遞溶劑中，更優選二甲亞碸(DMSO)；--(2)在碳酸銫，Cs2CO3存在下；-接著--(c)在氮氣氛下加熱回流所述反應混合物；由此產生式(1.0.0)化合物 -隨後--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，爾後加入甲磺酸，MeSO3H；繼而進一步濃縮，並連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止 -或者，另一方法是隨後--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，然後加入甲磺酸，MeSO3H；接著過濾混合物，優選通過活性炭過濾，隨後進一步濃縮，並連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止。
不難理解，應用本領域的專業知識，上述製備式(1.0.0)化合物甲磺酸鹽的方法可以很容易地適合於製備式(1.0.0)化合物的其它類似磺酸鹽，尤其是甲苯磺酸鹽。
本發明的各種方法、新中間體、以及新的終產物可通過說明其實施細節的實施例更好地理解。但下列本發明優選實施方案的實施例僅用於說明目的，並且不得以任何方式看作是對本發明範圍的限制，而對於本發明之範圍則由其後附加的權利要求解釋。
實施例1四氫-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈的合成在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內，攪拌3-溴苯乙腈(20.0g,102mmol,leq.(當量))、四氫呋喃(120ml)、40％氫氧化鈉水溶液(180ml,mmol,eq.)和四丁基硫酸氫銨(3.46g,mmol,0.1eq.)。然後在20-25℃室溫下，邊攪拌邊加入2,2′-二氯二乙醚(13.75ml,117.3mmol,0.1eq.)。在大約64℃下回流沸騰所形成的反應混合物5-8小時。冷卻反應混合物至室溫，加入乙酸乙酯(154ml)。分出下水層並蒸發有機層，得一紅色油狀物。向此油狀物中加入異丙醇(100ml)和水(10ml),0℃攪拌過夜，得到晶性漿狀物。真空過濾此晶性漿狀物，用異丙醇(2×20 ml)洗滌。所得白色結晶固體於40-45℃真空乾燥。產量18.57g(68.4％):mp 82-85℃；m/z 267(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.75(s,1H),7.6(m,2H),7.44(t,1H),4.02(m,2H),3.66(m,2H),2.14(m,4H).
實施例2四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺的合成氮氣氛下，在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入丙-2-醇(311ml)、四氫-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(51.91g,0.195mol,1eq.)、氫氧化鉀(25.16g,0.39mol,2eq.)、水(4ml,0.39mol,2eq.)、四(三苯膦)鈀(0)(2.26g,0.00195mol,0.01eq.)和4-氟苯硫酚(25g,0.195mol,1eq.)。在大約82℃下沸騰回流所得混合物20-24小時。冷卻反應混合物至室溫(20-25℃)，並加水315ml，得一漿狀物。過濾分離粗產物，用1∶1的水丙-2-醇(125ml)洗滌並吸乾。將此乾燥粗產物溶於甲醇(1900ml)，在回流溫度下(大約60℃)用活性炭，Darco KB-B(2.5g)和硅藻土助濾劑(10g)處理20分鐘。濾除活性炭和助濾劑。濾餅用熱甲醇(200ml)洗滌，合併洗滌液和主濾液。將合併後含有產物的濾液和洗滌液蒸餾濃縮至大約700ml體積。冷卻此濃縮液至10-0℃，在此溫度範圍內粒化1-3小時，以促使晶體形成。過濾分離產物結晶，用冷甲醇(125ml)洗滌並於40-45℃真空乾燥。產量40.2g(62.2％).mp 175-178℃；m/z 332(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.37(m,8H),7.11(m,2H),3.60(m,2H),2.30(m,2H),2.40(m,2H),1.77(m,2H)；IR(漂移)νmax3394,3198,3078,3014,2970,2931,2880,2824,1681,1664,1664,1623,1588,1569.
實施例3四氫-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺的合成氮氣氛下，在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(25.0g,75.4mmol,1eq.)、二甲亞碸(250ml,10vol)、2-甲基咪唑(12.39g,150.9mmol,2.0eq.)和碳酸銫(49.16g,150.9mmol,2.0eq.)，並在氮氣氛下於125-130℃加熱反應混合物17-24小時。待反應完成之後，冷卻反應物(＜30℃)，用水(250ml,10vol)驟冷，結果有沉澱物形成。在加水期間觀測到10-15℃放熱。冷卻所形成的反應漿狀物至室溫(15-25℃)，然後成粒1小時。真空過濾分離所得產物，並用水(175ml,7vol)洗滌。產物在真空箱內於40-45℃乾燥過夜。產量27.85g,94％mp 198-200℃；m/z 396(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.41(m,10H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),3.75(m,2H),3.48(t,2H),2.48(d,2H),2.3(s,3H),1.75(m,2H)；IR(漂移)νmax3402,3301,3123,3096,2971,2930,2880,1680,1663,1622,1593,1569,1528.
實施例4甲磺酸鹽的形成在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入甲醇(640ml,40vol)，按實施例3方法製得的四氫-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(16.0g,40.7mmol,1.0eq.)、活性炭，Darco KB-B(0.80g)和助濾劑硅藻土(2.4g)。加熱混合物至回流(大約66℃)以溶解有機物。冷卻反應燒瓶內的內容物至55-60℃，並在55-60℃下濾除活性炭和助濾劑。殘留物用甲醇(50ml)洗滌，然後合併洗滌液和最初濾液。在常壓下蒸餾濃縮如此獲得的濾液和洗滌液的合併透明液至大約700ml體積。向甲醇濃溶液內加入甲磺酸(4.1g,42.7mmol,1.05eq.)。進一步常壓蒸餾濃縮所得溶液至大約250ml體積，分兩等份加入500ml乙酸乙酯，每次加入乙酸乙酯後通過蒸餾將最終體積減少到250ml。冷卻所形成的晶狀漿液至室溫15-25℃，在15-25℃顆粒化4-16小時。過濾分離白色結晶產物，用乙酸乙酯(135ml)洗滌並於45-50℃真空乾燥。產量18.39g,92.3％。所產生的鹽用X-射線粉末衍射圖案表徵，並具有下表2中所示的主要峰
表2
實施例5重結晶四氫-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入甲醇(3200 ml,40 vol)，按實施例3方法製得的四氫-4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(80.29)、活性炭，Darco KB-B(4.09)和助濾劑硅藻土(10g)。加熱混合物至回流(大約66℃)以溶解有機物。冷卻反應燒瓶內的內容物至55-60℃，並在55-60℃濾除活性炭和助濾劑。殘留物用甲醇(300ml)洗滌，然後合併洗滌液和最初濾液。通過常壓蒸餾濃縮如此獲得的濾液和洗滌液的合併透明液至大約1000ml體積。冷卻如此獲得的甲醇濃縮液至3-7℃使產物結晶，並在這一溫度範圍內顆粒化6-24小時。過濾分離白色產物結晶，於40-45℃真空乾燥。產量70.3g,87.7％。mp 198-200℃；m/z 396(m+1)。光譜數據如實施例3。
實施例6合成四氫-4-[3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下，在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亞碸(20ml,10vol)、咪唑(0.822g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸銫(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，並在氮氣氛下於139-142℃加熱攪拌反應混合物5小時。待反應結束後，冷卻反應(＜30℃)並加水(20ml,10vol)驟冷反應物，結果有沉澱物形成。在加水期間觀測到10-15℃放熱。冷卻所形成的反應漿狀物至室溫(15-25℃)，然後成粒1小時。真空過濾分離產物，用水(20ml,10vol)洗滌，得粗產物。進而將粗產物在真空箱內於40℃乾燥過夜。然後將此乾燥固體溶於水(200ml)，用6N稀鹽酸調節至pH2，接著用二氯甲烷(3 x 50ml)提取。含產物水層用50％氫氧化鈉水溶液調節至pH14以沉澱產物。顆粒化所產生的漿狀液5小時，然後真空過濾，乾燥後得到白色固體(1.76g,77％)mp 176-178℃；m/z 380(m+1)；(實測值C,65.94；H,5.45；N,10.76；S,8.56.C21H21N3O2S需要值C,66.47；H,5.58；N,11.07；S.8.45)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,2H),7.44(m,3H),7.26(d,3H),7.22(s,1H),7.21(d,1H),7.13(d,2H),3.7(m,2H),3.49(t,2H),2.44(d,2H),1.81(m,2H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ175.9,147.15,137.25,136.80,135.62,134.39,133.09,131.30,130.95,130.25,129.54,126.41,122.52,119.15,65.93,49.06,35.21；IR(漂移)νmax3381,3177,1684,1667,1508.
實施例7合成四氫-4-[3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下，在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亞碸(20ml,10vol)、吡唑(0.822g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸銫(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，並在氮氣氛下於139-142℃加熱攪拌反應混合物5小時。待反應結束後，冷卻反應(＜30℃)並加水(20ml,10vol)驟冷反應物，結果有沉澱物形成。在加水期間觀測到10-15℃放熱。冷卻所形成的反應漿狀物至室溫(15-25℃)，然後成粒1小時。真空過濾分離產物，用水(20ml,10vol)洗滌，得粗產物。進而將粗產物在真空箱內於40℃乾燥過夜。將此粗產物溶於甲醇(290ml)形成溶液，過濾後濃縮引發結晶，在室溫下顆粒化一段時期後，過濾分離產物，乾燥後得到白色固體(1.5g,65％)mp 196-198℃；m/z 380(m+1)；(實測值C,66.09；H,5.6；N,10.87；S,9.06.C21H21N3O2S需要值C,66.47；H,5.58；N,11.07；S.8.45)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.55(d,1H),7.89(d,2H),7.79(s,1H),7.38(m,6H),7.18(d,1H),7.1(s,1H),6.58(t,1H),3.75(d,2H),3.47(t,2H),2.42(d,2H),1.76(m,2H)；IR(漂移)νmax3374,3180,1681,1520,1498.
實施例8合成四氫-4-[3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下,在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亞碸(20ml,10vol)、苯並咪唑(1.43g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸銫(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，並在氮氣氛下於139-142℃加熱攪拌反應混合物5小時。待反應結束後，冷卻反應(＜30℃)並加水(20ml,10vol)驟冷反應物，結果有沉澱物形成。在加水期間觀測到10-15℃放熱。冷卻所形成的反應漿狀物至室溫(15-25℃)，然後成粒1小時。真空過濾分離產物，用水(20ml,10vol)洗滌，得粗產物。進而將粗產物在真空箱內於40℃乾燥過夜。將此粗產物溶於乙腈(130ml)形成溶液，過濾後冷卻引發結晶，在室溫下顆粒化一段時期後，過濾分離產物，用乙腈(36ml)洗滌，乾燥後得到白色固體(1.9g,74％)mp 166-168℃；m/z 430(m+1)；(實測值C,68.59；H,5.27；N,9.65；S,7.64.C25H23N3O2S需要值C,69.91；H,5.40；N,9.78；S.7.47)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),7.80(d,1H),7.72(d,2H),7.65(d,1H),7.49-7.34(m,9H),7.13(s,1H),3.76(d,2H),3.49(t,2H)，2.45(d,2H),1.82(m,2H)；IR(漂移)νmax3370,3188,1683,1669.1501．實施例9合成四氫-4-[3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下,在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(2.0g,6.02mmol,1eq.)、二甲亞碸(20ml,10vol)、4-甲基吡唑(0.991g,12,07mmol,2.0eq.)和碳酸銫(3.93g,12.07mmol,2.0eq.)，並在氮氣氛下於139-142℃加熱攪拌反應混合物5小時。待反應結束後，冷卻反應(＜30℃)並加水(20ml,10vol)驟冷反應物，結果有沉澱物形成。在加水期間觀測到10-15℃放熱。冷卻如此形成的反應漿狀物至室溫(15-25℃)，然後成粒1小時。真空過濾分離產物，用水(20ml,10vol)洗滌，得粗產物。進而將粗產物在真空箱內於40℃乾燥過夜。將此粗產物溶於乙腈(70ml)和丙-2-醇(115ml)形成溶液，過濾後濃縮至溶液變渾濁，在3-7℃粒化一段時期後有結晶形成，過濾分離產物，用冷丙-2-醇(20ml)洗滌，乾燥後得到白色固體(2.034g,86％)mp 202-204℃；m/z 394(m+1)；(實測值C,66.99；H,6.05；N,10.47；S,8.21.C22H23N3O2S需要值C,67.15；H,6.05；N,10.47；S.8.21)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.82(d,2H),7.60(s,1H),7.39(m,6H),7.16(dt,1H),7.10(s,1H),3.73(d,2H),3.46(t,2H),2.47(d,2H),2.11(s,3H),1.78(m,2H)；IR(漂移)νmax3370,3181,1682,1506.
實施例10合成四氫-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下,在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入丙-2-醇(100ml)，四氫-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲腈(20.0g,0.075mol,1eq.)、氫氧化鉀(13.74g,0.245mol,3.26eq.)，並在氮氣氛中、攪拌下於大約82℃加熱回流反應混合物5-6小時。待反應結束後，冷卻混合物(＜30℃)並用水(100ml)驟冷。過濾所得漿狀物，並水洗(30ml)產物殘渣，於45-50℃真空乾燥後得白色固體。產量19.05g,89.2％。mp 245-247℃；m／z285(m+1)；1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.43(m,5H),7.14(s,1H),3.76(d,2H),3.47(t,2H),2.44(d,2H),1.79(m,2H)；IR(漂移)νmax3363,3174,3062,2973,2935,2879,2828,1685,1631,1588.
實施例11合成四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺氮氣氛下,在沸騰回流用的反應燒瓶裝置內加入丁-1-醇(8ml)、四氫-4-(3-溴苯基)-2H-吡喃-4-甲醯胺(2.97g,10.45mmol,1eq.)、叔丁醇鉀(2.34g,20.9mmol,2eq.)、水(4ml,0.39mol,2eq.)、四(三苯膦)鈀(0)(0.242g,0.209mol,0.02eq.)和4-氟苯硫酚(1.34g,10.45mol,1eq.)。在大約100℃下加熱所得反應混合物以促使反應完全。冷卻反應混合物至室溫(20-25℃)，加入丁-1-醇(10ml)得一漿狀物。過濾分離粗產物，用丁-1-醇(3ml)洗滌並吸乾。將此乾燥粗產物在甲醇(15ml)中攪拌，並過濾所得漿狀物，用甲醇(5ml)洗滌產物濾餅，並於40-45℃真空乾燥。將部分純化的產物在丙-2-醇(45ml)中回流加熱30分鐘，冷卻並過濾所形成的漿狀液，產物濾餅用丙-2-醇(5ml)洗滌，接著在40-45℃真空乾燥。所得固體(3.22g)進一步通過在20-25℃下於四氫呋喃(240ml)中攪拌純化。濾除不溶固體雜質，濃縮含產物的濾液至20ml，用庚烷(20ml)處理。過濾所得產物漿狀物，用庚烷(8ml)洗滌產物濾餅，並於40-45℃真空乾燥。產量1.62g(46.8％).mp 175-178℃；m/z 332(m+1)；光譜數據見實施例2。
權利要求
1．式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺
2．製備式(2.0.0)化合物的方法 該方法包括--(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；-和---(2)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 --(3)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；--(4)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；-以及進一步---(5)在包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下；-接著--(b)加熱所述反應混合物，由此產生所述的式(2.0.0)化合物，並任選地用常規分離技術加以分離。
3．製備式(2.0.0)化合物的方法 該方法包括-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(3.0.0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 其中X為溴或碘；--(2)在具有2-7個總碳原子數的直鏈或支鏈脂族醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；--(3)在式(5.0.0)的強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；和---R5為氫，H；或直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；-接著--(b)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱3-8小時，更優選5-6小時；由此產生式(3.1.0)化合物 其中X為溴或碘；-進而--(c)形成包括如下的反應混合物所述式(3.1.0)化合物和式(4.0.0)4-氟苯硫酚 --(1)在上述醇構成的溶劑中，任選為其含水混合物形式；--(2)在式(5.0.0)強鹼存在下M-O-R5(5.0.0)其中---M和R5如上定義；-以及進一步---(3)在包括鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下；-隨後--(d)加熱所述反應混合物，優選在回流狀態下加熱，並優選加熱5-15小時，更優選8-10小時；由此產生所述的式(2.0.0)化合物。
4．製備式(1.3.0)化合物的方法 其中-式(1.3.1)部分 為下式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並-稠合二環狀N-雜環基 其中--「*」系表示式(1.3.2),(1.3.3),(1.3.4)或(1.3.5)部分連接位置的符號；--R7和R8獨立地選自H；直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中所述烷基和芳基被0-2個選自如下的取代基所取代滷素，羥基，氰基，氨基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)滷代烷基，(C1-C4)滷代烷氧基，(C1-C4)烷基氨基，和二(C1-C4)烷基氨基；該方法包括-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 -和---(2)式(1.3.6),(1.3.7),(1.3.8)或(1.3.9)所示的含有兩個氮原子的缺電子單環或苯並稠合二環狀N-雜環 其中R7和R8具有與上所述相同的含義；--(3)在非質子傳遞溶劑中；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物；由此產生式(1.3.0)化合物。
5．根據權利要求4製備式(1．3.0)化合物的方法，其中所述式(1.3.0)化合物選自四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫基}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。
6．製備式(1.0.0)化合物的方法 該方法包括-(a)形成包括如下的反應混合物--(1)式(2.0.0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫基]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子傳遞溶劑中；--(4)在式(5.1.0)碳酸鹽存在下(M)2-CO3(5.1.0)其中---M為選自如下的1/Ⅰa族鹼金屬元素鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；和銫，Cs；-接著--(b)在氮氣氛下加熱所述反應混合物，由此產生所述的式(1.3.0)化合物。
7．根據權利要求6的方法，其中所述的非質子傳遞溶劑為二甲亞碸(DMSO)。
8．根據權利要求6的方法，其中所述碳酸鹽為碳酸銫。
9．製備基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的方法 該方法包括-(a)製備式(2.0.0)化合物 包括--(1)形成包括如下的反應混合物---(ⅰ)式(3.2.0)的四氫-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-甲腈 ---(ⅱ)式(4.0.0)的4-氟苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇、和2-庚醇的溶劑中，任選為其含水混合物形式；---(ⅳ)在選自氫氧化鈉，NaOH；和氫氧化鉀，KOH；的強鹼存在下；-以及進一步----(ⅴ)在包括獨立選自鈀金屬配合物的過渡金屬催化劑存在下；-繼而---(2)加熱所述反應混合物；由此產生所述的式(2.0.0)化合物；-(b)形成包括如下的反應混合物所述式(2.0.0)化合物和式(1.3.10)化合物 --(1)在非質子傳遞溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(2)在碳酸銫，Cs2CO3存在下；-接著--(c)在氮氣氛下加熱所述反應混合物；由此產生式(1.0.0)化合物 -隨後--(d)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，然後加入甲磺酸，MeSO3H；繼而進一步濃縮，並連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止 -或者，另一方法是，隨後--(e)形成所述式(1.0.0)化合物的濃甲醇溶液，然後加入甲磺酸，MeSO3H；接著過濾混合物，優選通過活性炭過濾，隨後進一步濃縮，並連續加乙酸乙酯至析出包括基本純淨的式(1.0.1)甲磺酸鹽的結晶產物為止。
10．根據權利要求9的方法，其中所述鈀金屬配合物選自四(三苯膦)合鈀(0),[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)合鈀(0),[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯化二(甲基二苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；二氯化二[亞甲基雙(二苯膦)]合二鈀-二氯甲烷加合物；二氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ),[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞苄基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加合物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；二(二亞苄基丙酮)合鈀(0),(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；二氯化[1,1′-二(二苯膦基)二茂鐵]合鈀(Ⅱ)，與二氯甲烷的配合物；二[1,2-二(二苯膦基)乙烷]合鈀(Ⅱ)；和氯化(π-烯丙基)合鈀(Ⅱ)二聚物。
全文摘要
本發明描述了具有下式(2.0.0)結構的四氫－4－[3－(4－氟苯基)硫基]苯基－2H－吡喃－4－甲醯胺的中間體,及其在製備下式(1.3.0)5－脂氧化酶抑制劑中的應用。所述方法包括在非質子傳遞溶劑中和式(M)
文檔編號C07D521/00GK1286250SQ00126408
公開日2001年3月7日 申請日期2000年8月30日 優先權日1999年8月31日
發明者T·諾裡斯, J·F·拉姆伯特, M·E·納託 申請人:輝瑞產品公司