取代醯胺化合物的製作方法

2023-10-20 02:59:17 2

專利名稱：取代醯胺化合物的製作方法
相關申請的交叉參考不適用。
背景技術：
數個世紀以來，大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物已用於醫學和消遣目的。已測定出大麻和大麻屬中的主要活性成分為Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)。詳細的研究表明大麻素(cannabinoid)家族的Δ9-THC及其他成員的生物作用通過稱為CB1和CB2的2個G-蛋白偶合受體而發生。最初在中樞和外周神經系統中以及較小程度上在個別外周器官中發現CB1受體。最初在淋巴組織和細胞中發現CB2受體。由花生四烯酸衍生的三個大麻素受體內源性配體已經確定(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-arachidonoyl glycerol和2-arachidonyl甘油醚)。每個配體都為活性類似於Δ9-THC的激動劑，包括鎮靜、降低體溫、腸不活動、傷害感受消失、痛覺喪失、強直性昏厥、抗嘔吐和食慾刺激。
將小鼠中的各種大麻素受體基因分別破壞。CB1-/-受體剔除的小鼠表現正常且能繁殖。它們對Δ9-THC的作用有抵抗力，並且被證實大大減弱嗎啡的增強特性和戒斷症候群的嚴重程度。它們也證實運動活性降低和痛覺減退。CB2-/-受體剔除的小鼠也為健康的且能繁殖。它們對給予Δ9-THC後的中樞神經系統調節作用沒有抵抗力。其中對免疫細胞活性有一些影響，這些影響可加強CB2受體在免疫系統功能中的作用。
過多暴露於Δ9-THC可能導致過量飲食、精神病、體溫降低、記憶缺失和鎮靜。已開發出大麻素受體的具體合成配體，該配體有助於表徵大麻素受體CP55,940(J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，247，1046-1051)；WIN55212-2(J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，264，1352-1363)；SR141716A(FEBS Lett.1994，350，240-244；Life Sci.1995，56，1941-1947)；和SR144528(J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，288，582-589)。關於大麻素受體配體在藥理學和治療活性方面已有綜述(Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，301-313；Ann.Rep.Med.Chem.，A.Doherty編著；Academic出版社，NY 1999，Vol.34，199-208；Exp.Opin.Ther.Patents2000，10，1529-1538；Trends in Pharma.Sci.2000，21，218-224)。至少有一種特徵為反激動劑或拮抗劑的CB1調節劑，即N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺(SR141716A)，在臨床試驗中用於治療這時的進食障礙疾病。仍然需要有效的低分子量CB1調節劑，該調節劑有適合用作人用藥品的藥動學和藥效學特徵。
用CB1受體調節劑(如CB1反激動劑)治療哮喘的支持依據為發現突觸前大麻素CB1受體介導去甲腎上腺素釋放的抑制(在豚鼠肺中)(Europ.J.of Pharmacology，2001，431(2)，237-244)。
用CB1受體調節劑治療肝硬化的支持依據為發現CB1受體調節劑會反轉在大鼠中觀察到的低血壓與四氯化碳-誘發的肝硬化，並會降低已升高的腸繫膜血流和門靜脈壓(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)。
美國專利US 5,624,941和US 6,028,084、PCT申請No.WO98/31227、WO98/41519、WO98/43636、WO98/43635和WO02/076949和EPO申請No.EP-658546公開了有抗大麻素受體活性的取代吡唑化合物。
PCT申請No.WO98/37061、WO00/10967和WO00/10968公開了有抗大麻素受體活性的二芳基醚磺醯胺化合物。
PCT申請No.WO97/29079和WO99/02499公開了有抗大麻素受體活性的烷氧基-異吲哚酮化合物和烷氧基-喹諾酮化合物。
美國專利US 5,532,237公開了有抗大麻素受體活性的N-苯甲醯基-吲哚衍生物。
美國專利US 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122和US5,112,820、US 5,292,736公開了如有抗大麻素受體活性的氨基烷基吲哚衍生物。
PCT公布WO01/58869公開了吡唑、吡咯和咪唑大麻素受體調節劑，用於治療呼吸性和非呼吸性白細胞活化-相關性疾病。
PCT公布WO 01/64632、01/64633和01/64634涉及作為大麻素拮抗劑的氮雜環丁烷衍生物。
Schultz，E.M等，J.Med Chem.1967，10，717和Pines，S.H.等，J.Med.Chem.1967，10，725公開了影響血漿膽固醇和青黴素排洩的馬來醯胺酸。
本發明化合物為大麻素-1(CB1)受體調節劑，用於治療、預防和抑制大麻素-1(CB1)受體介導的疾病。具體來說，本發明化合物為CB1受體的拮抗劑或反激動劑。本發明涉及使用這些化合物調節大麻素-1(CB1)受體。同樣地，本發明化合物作為中樞作用藥物用於治療精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、包括多發性硬化和格-巴(Guillain-Barre)症候群以及病毒性腦炎的炎性後遺症的神經-炎性疾病、腦血管意外和頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、運動障礙以及精神分裂症。本發明化合物也用於治療物質濫用性疾病，特別是鴉片製劑、酒精、大麻和菸鹼。本發明化合物也可通過抑制過量攝食來用於治療進食障礙疾病和由此所致的肥胖症以及與之相關的併發症。本發明化合物也用於治療便秘和慢性小腸假性梗阻，以及用於治療哮喘和肝硬化。
發明概要本發明涉及如下通式I的新取代醯胺化合物及其藥學上可接受的鹽
這些化合物為大麻素-1(CB1)受體的拮抗劑和/或反激動劑，並用於治療、預防和抑制由大麻素-1(CB1)受體介導的疾病。本發明涉及使用這些新化合物選擇性拮抗大麻素-1(CB1)受體。同樣地，本發明化合物作為中樞作用藥物用於治療精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、神經-炎性疾病(包括多發性硬化和格-巴症候群以及病毒性腦炎的炎性後遺症)、腦血管意外和頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、運動障礙和精神分裂症。本發明化合物也用於治療物質濫用性疾病，特別是鴉片製劑、酒精、大麻和菸鹼，包括吸菸中斷。本發明化合物也用於治療與過量攝食有關的肥胖症或進食障礙疾病和與其相關的併發症。本發明化合物也用於治療便秘和慢性小腸假性梗阻。本發明化合物也用於治療肝硬化。本發明化合物也用於治療哮喘。
本發明也涉及這些病症的治療，和使用本發明化合物製備用於治療這些病症的藥物。本發明也涉及通過將式I化合物與其他目前可得的藥物聯合來治療這些病症。
本發明也涉及結構式I的新化合物。
本發明也涉及藥物製劑，該製劑包含這些化合物中的一種作為活性成分。
本發明還涉及製備本發明化合物的方法。
發明詳述用於本發明方法中的化合物或其藥學上可接受的鹽由結構式I化合物表示
其中R1選自(1)芳基，(2)芳基-C1-4烷基，(3)雜芳基，(4)雜芳基-C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且各芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；R2選自(1)C1-10烷基，(2)C3-10環烷基-C1-4烷基，(3)雜環烷基，(4)雜環烷基-C1-4烷基，(5)芳基，(6)芳基-C1-4烷基，(7)雜芳基，和(8)雜芳基-C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；R3選自(1)氫，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；R4選自
(1)氫，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；R5選自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10環烷基，(4)C3-10環烷基-C1-10烷基，(5)雜環烷基-C1-10烷基，(6)芳基-C1-10烷基，(7)二芳基-C1-10烷基，(8)芳基-C2-10烯基，(9)雜芳基-C1-10烷基，(10)-ORd，和(11)-NRcRd，其中烷基、烯基、環烷基和雜環烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代，條件是R5不為-CH＝CH-COOH；R6選自(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，(3)C2-4炔基，(4)-ORd，(5)滷素，(6)-CN，(7)-NRcRd，其中烷基、烯基和炔基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；各Ra獨立選自
(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)滷素，(4)-S(O)mRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-NRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-C(O)NRcRd，(11)-NRcC(O)Rd，(12)-NRcC(O)ORd，(13)-NRcC(O)NRcRd，(14)-CF3，(15)-OCF3，和(16)雜環烷基；各Rb獨立選自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代基，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)雜芳基，和(7)雜芳基C1-4烷基；Rc和Rd獨立選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，
(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)雜環烷基，(7)雜環烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd與它們連接的原子一起形成4-7元雜環，該雜環含0-2個獨立選自氧、硫和N-Rg的其他雜原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3個選自Rh的取代基取代；各Rg獨立選自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；各Rh獨立選自(1)滷素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S(O)m-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-CF3，和(7)-OCF3；且m選自0、1和2。
在本發明的一個實施方案中，當R1為未取代苯基、R2為未取代苄基、R3為未取代甲基且R4為氫，則R5既非未取代甲基也非未取代苯基；和當R1為未取代苄基、R2為未取代苯基、R3為未取代甲基且R4為氫，則R5既非未取代甲基也非未取代苯基；和當R1為未取代苯基、R2為4-甲氧基苄基、R3為甲基、R4為氫，則R5不為3，4，5，-三甲氧基苯基；和當R1為4-甲氧基苄基、R2為未取代苯基、R3為甲基、R4為氫，則R5不為3，4，5，-三甲氧基苯基。
在本發明的另一個實施方案中，當R1為未取代苯基、R2為未取代苄基、R3為未取代甲基且R4為氫，則R5不為未取代甲基；和當R1為未取代苄基、R2為未取代苯基、R3為未取代甲基且R4為氫，則R5不為未取代甲基。
在本發明的一個實施方案中，R1選自芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基；其中各烷基任選被1-3個獨立選自Ra的取代基取代，且各芳基和雜芳基任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代。
在一類這種實施方案中，R1選自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各烷基任選被1個或2個Ra取代基取代，且各苯基或吡啶基獨立具有1-3個Rb取代基。
在本發明該類的子集中，R1選自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基和吡啶基任選被1個或2個選自滷素、甲基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任選以N-氧化物存在。
在本發明該類的還另一個子集中，R1選自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基和吡啶基任選被1個或2個選自滷素、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任選以N-氧化物存在。
在本發明化合物的一個特別子集中，R1選自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基任選被1個或2個選自滷素和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任選以N-氧化物存在。
在還另一個子集中，R1為未取代苯基或以滷素或氰基取代基取代的苯基。
在本發明的另一個實施方案中，R2選自C1-10烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中各烷基任選被1-3個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代。
在本發明的一類這種實施方案中，R2選自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中各烷基任選被1個Ra取代基取代，且各芳基和雜芳基任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代。
在本發明該類的子集中，R2中芳基為苯基且雜芳基為吡啶基。
在本發明該類的另一個子集中，R2選自異丙基、異丁基、正丙基、正丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和吡啶基甲基；其中各環烷基、芳基和雜芳基任選被1個或2個選自滷素、三氟甲基、氰基、甲氧羰基和甲氧基的Rb取代基取代。
在還另一個子集中，R2為苄基，未取代或以滷素、氰基、三氟甲基或甲氧基取代。在再另一個子集中，R2為4-氯苄基。
在本發明的另一個實施方案中，R3選自氫和C1-4烷基；其中烷基任選被1個或2個選自Ra的取代基取代。
在本發明一類這種實施方案中，R3選自氫、甲基、乙基和異丙基。
在本發明該類的一個子集中，R3選自氫、甲基和乙基。
在本發明該類的另一個子集中，R3為甲基。
在本發明另一個實施方案中，R4選自氫和C1-4烷基；其中烷基任選被1個或2個選自Ra的取代基取代。
在本發明一類這種實施方案中，R4選自氫和甲基。
在該類的一個子集中，R4為氫。
在本發明另一個實施方案中，R5選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10環烷基-C1-10烷基、雜環烷基-C1-10烷基、芳基-C1-10烷基、二芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、雜芳基-C1-10烷基、-ORd、S(O)mRd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任選被1個或2個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代，條件是R5不為-CH＝CH-COOH。
在本發明一類這種實施方案中，R5選自C1-8烷基、C2-8烯基、雜環烷基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基、二芳基-C1-8烷基、芳基-C2-8烯基、雜芳基-C1-8烷基、-ORd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任選被1個或2個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代，條件是R5不為-CH＝CH-COOH。
在本發明該實施方案的一個子集中，R5選自C1-8烷基、C2-8烯基、雜環烷基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基、二芳基-C1-4烷基、芳基-C2-8烯基、雜芳基-C1-8烷基、-ORd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任選被1個或2個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代，且其中芳基選自苯基和萘基；雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑啉基、異噁唑基、吲哚基和噻唑基。
在本發明該類的一個子集中，R5選自異丙基、異丁基、叔丁基、1-乙基-丁基、戊基、苄基、α-羥基-苄基、α-氨基-苄基、α-二甲氨基-苄基、α-甲氧基-苄基、α-羥基-聯苯-甲基、3-(氨基磺醯基)-丙基、5-(叔丁基氧基碳基氨基)-戊基、苯胺基、苯胺基-甲基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、1-萘基-甲基、苯基-乙基、3-苯基-丙基、3，3-二苯基-丙基、2-苯基-亞乙基、1-苯基-丙基、甲氧基甲基、3-苯甲醯基-丙基、7-苯甲醯基-庚基、2-叔丁氧基-乙基、苯氧基-甲基、1-(苯氧基)-乙基、2-(苯氧基)-異丙基、2-(吡啶基氧基)-異丙基、2-(嘧啶基氧基)-異丙基、2-(噠嗪基氧基)-異丙基、環丙基-甲基、環戊基-甲基、2-(環己基氧基)-異丙基、(1-二氫茚酮)-3-甲基、(2-噻唑基)-S-甲基、(2-苯並噻唑基)-S-甲基、(2-苯並噁唑基)-S-甲基、苯並三唑基-甲基、2-(苯並噻唑基)-乙基、異噁唑基-甲基、噻唑基-甲基、三唑基-甲基、2-(三唑基)-乙基、吡唑基-甲基、2-(吡唑基)-乙基和(3-(1-氧代-異吲哚基))-甲基；其中各烷基任選被1個或2個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代。
在本發明該類的還另一個子集中，R5選自被-ORd或NRcRd取代的C1-8烷基；被-ORd或NRcRd取代的C2-8烯基；和苯基-C1-8烷基，其中苯基被1-3個Rb取代基取代。
在還另一個子集中，R5選自 和 其中苯基可被1-3個Rb取代基取代。
在本發明一個子集中，R5為 在本發明另一個實施方案中，R6選自甲基、羥基、滷素、-CN和-NH2；其中甲基任選被1-3個Ra取代基取代。
在一類這種實施方案中，Rb選自甲基、羥基、滷素和-CN。
在本發明一個實施方案中，各Ra獨立選自-ORd、-NHS(O)mRd、滷素、-S(O)mRd、-S(O)mNHRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NHRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NHRd、-CF3、-OCF3和雜環烷基。
在本發明一類這種實施方案中，各Ra獨立選自-ORd、-NHS(O)2Rd、滷素、-SRd、-SO2Rd、-S(O)2NH2、-NHRd、-N(CH2CH3)Rd、-C(O)Rd、-CO2H、-CN、-C(O)NHRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NHRd、-CF3、-OCF3和雜環烷基。
在該類一個子集中，各Ra獨立選自-ORd、滷素、-CN、-CF3和-OCF3。
在本發明一個實施方案中，各Rb獨立選自-ORd、-NHS(O)mRd、滷素、-S(O)mRd、-S(O)mNHRd、-NHRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3、雜環烷基、C1-10烷基、氧代基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基和雜芳基C1-4烷基。
在本發明一類這種實施方案中，各Rb獨立選自-ORd、滷素、-CN、-CF3、-OCF3、-S(O)2Rd、雜環烷基、C1-4烷基、氧代基、苯基、苄基和雜芳基。
在該類一個子集中，各Rb獨立選自甲氧基、滷素、-CN、-CF3、-OCF3、-S(O)2Rd、C1-4烷基和氧代基。
在該類另一個子集中，各Rb獨立選自滷素、-CN、-CF3、-OCF3和甲基。
在再另一個子集中，各Rb獨立選自滷素和氰基。
在本發明一個實施方案中，各Rc獨立選自氫和C1-4烷基；且各Rd獨立選自氫、C1-4烷基、C2-6烯基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、雜環烷基、雜環烷基-C1-4烷基、苯基、雜芳基、苯基-C1-4烷基和雜芳基-C1-4烷基；或Rc和Rd與它們所連接的原子一起形成4-7元雜環，該雜環含0-2個獨立選自氧、硫和N-Rg的其他雜原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3個選自Rh的取代基取代。
在本發明一類這種實施方案中，各Rc獨立選自氫和C1-4烷基；且各Rd獨立選自氫、C1-5烷基、-CH2CH＝CH2、環己基、環戊基、環丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、三唑基、苄基和吡啶基-甲基-，或Rc和Rd與它們所連接的原子一起形成哌啶基環，各Rc和Rd可未取代或被1-3個選自Rh的取代基取代。
在一個子集中，Rc選自氫和甲基。
在另一個子集中，Rd選自苯基和雜芳基，未取代或被1-3個Rh取代基取代。
在還另一個子集中，Rd選自苯基、吡啶基、嘧啶基和噠嗪基，未取代或被1-3個Rh取代基取代。
在再另一個子集中，Rd選自苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、5-甲基磺醯基-2-吡啶基、2-嘧啶基、5-氯-2-嘧啶基、4-三氟甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基、6-三氟甲基-4-嘧啶基和3-噠嗪基。
在本發明一個實施方案中，各Rg獨立選自C1-4烷基和-C(O)C1-4烷基。
在一類這種實施方案中，各Rg為甲基或甲基碳基。
在該類一個子集中，各Rg為甲基。
在本發明一個實施方案中，各Rh獨立選自滷素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-(O)mC1-4烷基、-CN、-CF3和-OCF3。
在一類這種實施方案中，各Rh獨立選自滷素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲磺醯基、-CN、-CF3和-OCF3。
在一個子集中，各Rh獨立選自滷素、甲基、甲氧基、甲磺醯基、-CN、-CF3和-OCF3。
在本發明一個實施方案中，m選自0和2。
在一類這種實施方案中，m為2。
在本發明的方法、用途和組合物中可採用的具體新化合物包括以下化合物及其藥學上可接受的鹽N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(4-氯苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-甲基-3-[2-(苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-[1-(4-氯苯基)乙基]脲，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基丁醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-1-乙基-環丁烷甲醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-1-苯基-環丁烷甲醯胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基-丁醯胺。
「烷基」和有「烷」前綴的其他基團如烷氧基、烷醯基意指可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
「烯基」意指包含至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，該碳鏈可為直鏈或支鏈或其組合。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
「炔基」意指包含至少一個碳-碳三鍵的碳鏈，該碳鏈可為直鏈或支鏈或其組合。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
「環烷基」意指單環或雙環或橋接飽和碳環，它們各自具有3-10個碳原子。該術語也包括稠合至芳基的單環，其中連接點在非芳族部分上。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、十氫萘基、茚滿基等。
「芳基」意指僅含碳原子的單環或雙環芳環。該術語也包括稠合到單環環烷基或單環雜環烷基的芳基，其中連接點在芳族部分。芳基實例包括苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基、1，4-苯並二噁烷基等。
「雜芳基」意指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的單環或雙環芳環，且各環含5-6個原子。雜芳基的實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃並(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、咪唑並噻唑基等。雜芳基環可在一個或多個碳原子上或氮原子上被取代。
「雜環烷基」意指包含至少一個選自N、S和O的雜原子的單環或雙環或橋接飽和環，所述環的每一個有3-10個原子，其中連接點可為碳或氮。該術語也包括稠合到芳基或雜芳基的單環雜環，其中連接點在非芳族部分。「雜環烷基」實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基、咪唑烷基、2，3-二氫呋喃並(2，3-b)吡啶基、苯並噁嗪基、苯並噁唑啉基、2-H-酞嗪基、異吲哚啉基、苯並氧雜氮雜_基、5，6-二氫咪唑並[2，1-b]噻唑基、四氫喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、嗎啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基等。該術語也包括部分未飽和的非芳族單環，如通過氮連接的2-或4-吡啶酮或N-取代-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶)。該術語也包括橋環，如5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2，5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬基和氮雜雙環[2.2.1]庚基。雜環烷基環在環碳上和/或環氮上可被取代。
「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
當任何變量(如R1、Rd等)在任何組分或式I中出現的次數超過一次時，其每次出現時的定義獨立於其所有其他出現時的定義。而且，只有取代基和/或變量的組合能導致穩定的化合物，這些組合才允許。
在貫穿本公開內容用到的標準命名法下，首先描述指定側鏈的末端部分，然後描述朝向連接點的鄰近官能團。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當於 在本發明選擇化合物中，本領域普通技術人員將認識到應遵照熟知的化學結構連接性和穩定性原則選擇各種取代基，即R1、R2等。
術語「取代」應該認為包括由指定取代基多次取代。在公開或要求保護的多取代基部分，取代化合物可被一個或多個公開或要求保護的取代基部分一次或多次獨立取代。獨立取代指(兩個或多個)取代基可相同或不同。
式I化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可出現如消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和單一非對映異構體。本發明將包括式I化合物的所有這類異構形式。
本文所述的含烯雙鍵的一些化合物，除非另外說明，否則將包括E和Z兩種幾何異構體。
互變異構體定義為從該化合物一個原子到該化合物另一個原子進行快速質子移動的化合物。本文描述的一些化合物可以不同氫連接點的互變異構體形式存在。這樣的實例可以為酮和其烯醇式，稱為酮-烯醇互變異構體。式I化合物包含單獨的互變異構體和其混合物。
例如，通過從合適溶劑如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中分步結晶，可將式I化合物分離成對映體的非對映異構體對。用常規方法，如使用旋光性胺作為拆分劑或過手性HPLC柱，可將因此得到的對映體對分離成單獨的立體異構體。
或者，通式I化合物的任何對映體可使用已知構型的光學純起始原料或試劑通過立體有擇合成得到。
通常以對映體純製劑給予本發明化合物會更好。經許多常規方法的任一種可將外消旋混合物分離成它們的單一對映體。這些方法包括手性色譜法、用手性助劑衍生化然後用色譜法或結晶法分離以及非對映異構體鹽的分步結晶法。
而且，本發明化合物的一些晶形可以多晶型物形式存在，並將因此包括在本發明中。另外，本發明一些化合物可與水或普通有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物包含在本發明範圍內。
術語「藥學上可接受的鹽」指由藥學上可接受的無毒鹼或酸製備的鹽，這些鹼和酸包括無機鹼或有機鹼和無機酸或有機酸。由無機鹼衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學上可接受的有機無毒鹼衍生的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽、取代胺(包括自然存在的取代胺)鹽、環胺鹽和陽離子交換樹脂，如以下鹼的鹽精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺青黴素G(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。術語「藥學上可接受的鹽」還包括所有可接受的鹽，如乙酸鹽、乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、重酒石酸鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、依地酸鈣、甲基硫酸鹽、樟磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、依地酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、依託酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、延胡索酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、穀氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇醯基對氨基苯胂酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、鹼式乙酸鹽、哈胺青黴素G、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、丹寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽(isothionate)、三乙基碘化物(triethiodide)、乳酸鹽、panoate、戊酸鹽等，它們可作為配藥形式使用，用於調節溶解性或水解性，或它們可在緩釋製劑或前藥製劑中使用。
應理解如本文所用，引用式I化合物也將包括藥學上可接受的鹽。
本發明化合物為CB1受體調節劑。具體來說，結構式I的化合物為CB1受體的拮抗劑或反激動劑。
「激動劑」為結合至受體的化合物(激素、神經遞質或合成化合物)，引起受體的構象改變，而受體構象改變又依次引起應答反應如收縮、鬆弛、分泌、酶活性改變等，類似於由該受體的生理學相應激動劑配體引起的反應。「拮抗劑」為減弱激動劑作用的化合物。「反激動劑」為作用於受體但產生與特定受體激動劑引起結果相反的化合物。
本發明化合物為CB1受體調節劑，且可作為中樞作用藥物用於治療精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、神經炎性疾病(包括多發性硬化和格-巴症候群和病毒性腦炎的炎性後遺症)、腦血管意外和頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、運動障礙和精神分裂症。這些化合物也用於治療物質濫用性疾病，特別是鴉片製劑、酒精、大麻和菸鹼。這些化合物也用於治療肥胖症或與過量攝食有關的進食障礙疾病和與其相關的併發症。這些化合物也用於治療便秘和慢性小腸假性梗阻。這些化合物也用於治療肝硬化。這些化合物也用於治療哮喘。
術語化合物「的給藥」和或「給予」化合物應該理解為指提供本發明化合物或本發明化合物的前藥給需要治療的個體。
為了實施本發明治療方法，結構式I化合物的給藥通過給予需要這種治療或預防的患者有效量的結構式I化合物來進行。根據本發明方法預防給藥的需要由使用熟知的風險因素確定。在最終分析中，個別化合物的有效量由負責該病例的醫師確定，但取決於許多因素如被治療的確切疾病、患者所患該疾病及其他疾病或病症的嚴重程度、患者可能同時需要的其它藥物的選擇給藥途徑和治療以及醫師判斷的其他因素。
本發明化合物在這些疾病或障礙中的功效可由在文獻中已報告的動物疾病模型證明。下列為這些動物疾病模型的實例a)大鼠中攝食抑制和所致的體重減輕(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)絨猴中甜食攝取減少(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；C)小鼠中蔗糖和乙醇攝入減少(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)大鼠中增強的運動活性和位置調節(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；e)小鼠中自發的運動行為(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠中自己給予鴉片減少(Sci.1999，283，401-404)；g)哮喘不同階段支氣管過度反應的綿羊和豚鼠模型(例如，見W.M.Abraham等，綿羊中α4-整聯蛋白介導抗原誘發的晚期支氣管反應和持續的氣道過度反應。″J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne and P.P.Piper，豚鼠中VLA-4整聯蛋白在白細胞募集和支氣管過度反應中的作用。″Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)由四氯化碳誘導的晚期肝硬化中血管舒張狀態的調節(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)獼猴(cynomolgus monkey)中由阿米替林誘導的便秘有助於評價瀉藥(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)兒科慢性小腸假性梗阻的神經病理學和與兒科慢性小腸假性梗阻神經病理學相關的動物模型(Journal of Pathology(Enland)，2001，194(3)，277-88)。
當然，式I化合物預防或治療劑量的大小將隨所治療病症的嚴重程度特性和式I的具體化合物以及其給藥途徑而變化。它也會根據個體患者的年齡、體重和反應而變化。一般而言，日劑量範圍為每公斤哺乳動物體重約0.001mg至約100mg，優選為每公斤0.01mg至約50mg，最優選為每公斤0.1mg至10mg，為單劑量或分劑量。另一方面，可能在某些病例中有必要使用超出這些限定範圍的劑量。
對於用於靜脈內給藥的組合物，使用的合適劑量範圍為每公斤體重每天約0.001mg至約25mg(優選為0.01mg至約1mg)式I化合物；對於用於預防使用的劑量範圍為每公斤體重每天約0.1mg至約100mg(優選為約1mg至約100mg，且更優選為約1mg至約10mg)式I化合物。
使用口服組合物的情況中，合適的劑量範圍為如每天約0.01mg至約1000mg式I化合物，優選為每天約0.1mg至約10mg。用於經口給藥，組合物優選以片劑形式提供，片劑含0.01-1000mg活性成分，優選含0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000mg活性成分，根據所治療患者的症狀調整劑量。
對於眼睛疾病的治療，可使用經眼給藥的眼藥製劑，該製劑在可接受的眼藥製劑中包含0.001-1％(重量)式I化合物的溶液或混懸液。
本發明另一方面提供藥用組合物，該組合物包含式I化合物和藥學上可接受的載體。術語「組合物」，如在藥用組合物中，指包括包含活性成分和組成載體的惰性成分(藥學上可接受的賦形劑)的產品，以及由任何兩種或多種成分組合、複合或集合直接或間接形成的任何產品，或由一種或多種成分離解直接或間接形成的任何產品，或由一種或多種成分的其他類型反應或相互作用直接或間接形成的任何產品。因此，本發明藥用組合物包含由式I化合物、其他活性成分和藥學上可接受的賦形劑混合製成的任何組合物。
可採用任何合適的給藥途徑將有效劑量的本發明化合物提供給哺乳動物，特別是人。例如，可採用經口給藥、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥、眼睛給藥、肺部給藥、經鼻給藥等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、軟膏劑、乳膏劑、氣霧劑等。
本發明藥用組合物包含作為活性成分的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，也可包含藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分。「藥學上可接受」指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分相容，且對其接受者無害。特別是，術語「藥學上可接受的鹽」指由藥學上可接受的無毒鹼或酸包括無機鹼或酸和有機鹼或酸製成的鹽。
組合物包括適用於經口、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)、眼睛(眼藥)、肺部(氣霧劑吸入)或經鼻給藥的組合物，儘管在任何特定病例中最合適的給藥途徑將取決於所治療病症的性質和嚴重程度，以及取決於活性成分的性質。它們可以單位劑型便利地存在，並通過藥劑學領域中熟知的任何方法製備。
對於經吸入給藥，本發明化合物可由加壓包裝或噴霧器以氣霧劑噴灑形式便利地釋放。這些化合物也可以配製成粉劑的形式釋放，且粉劑組合物可在吸入性粉末吸入器裝置的幫助下吸入。優選的吸入釋藥系統為定量吸入(MDI)氣霧劑和乾粉吸入(DPI)氣霧劑，MDI氣霧劑可配製為在合適推進劑如碳氟化合物或碳氫化合物中的式I化合物的混懸劑或溶液劑，DPI氣霧劑可配製成為添加或不添加其他賦形劑的式I化合物的乾粉。
式I化合物合適的局部給藥製劑包括經皮裝置、氣霧劑、軟膏劑、溶液劑、油膏劑、凝膠劑、洗劑、撒粉劑等。包含本發明化合物的局部給藥的藥用組合物通常包括約0.005％-5％(重量)的活性化合物和與其混合的藥學上可接受的媒介物。用於給予本發明化合物的透皮貼劑包括那些本領域一般技術人員所熟知的製劑。當然，以透皮釋藥系統的形式給藥，其劑量給予在整個劑量方案中為連續而非斷續。
在實際使用中，式I化合物作為活性成分可與藥用載體按照常規製藥配合技術充分混合而組合。載體可採用多種形式，這取決於給藥所需的製劑形式，如口服製劑或腸胃外(包括靜脈內給藥)製劑。在製備用於口服劑型的組合物中，可採用任何常用的藥用介質，例如在口服液體製劑如混懸劑、酏劑和溶液劑的情況採用如水、乙二醇、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；或在口服固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑的情況，可採用載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，並且固體口服製劑優於液體製劑。因為它們給藥方便，片劑和膠囊劑為最有利的口服單位劑型，其中顯然採用固體藥用載體。如有需要，片劑可通過標準水性技術或非水技術包衣。
除了上面列出的普通劑型外，式I化合物還可通過控釋方法和/或釋放裝置給藥，例如在美國專利第3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719號中描述的那些方法和/或釋放裝置。
適用於經口給藥的本發明藥用組合物可以以下形式存在不連續單位如各含預定量活性成分的膠囊劑(包括定時釋放和緩釋製劑)、丸劑、扁囊劑、散劑、顆粒劑或片劑；散劑或顆粒劑或在水性液體、非水液體中的溶液劑或混懸劑，水包油型乳劑或油包水型液體乳劑，包括酏劑、酊劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑。這些組合物可由任何藥劑學方法製備，但所有方法包括將活性成分與組成一種或多種必要組分的載體混合的步驟。一般而言，組合物可這樣配製將活性成分與液體載體或粉碎的固體載體或兩種載體均勻且充分混合，然後如有必要，將產品成型成為需要的形式。例如，片劑可任選與一種或多種輔料一起通過壓制或模製製備。壓製片劑可在合適的機器中壓縮如粉末或顆粒般自由流動形式的活性成分而製得，活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合。模製片劑可通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物的混合物模製而成。合乎需要地是，每片片劑含0.01-1000mg活性成分，特別為每片含0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1000mg活性成分，這用於根據症狀調整給予所治療患者的劑量；每粒扁囊劑或膠囊劑含約0.01-1000mg活性成分，特別為每粒含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1000mg活性成分，這用於根據症狀調整給予所治療患者的劑量。
本發明化合物給藥的另外合適方法包括以下途徑給藥注射、靜脈內一次性大容量濃注或輸注、腹膜內、皮下、肌肉內和局部，閉合(occlusion)或不閉合。
本發明的示例為包含任何上述化合物和藥學上可接受載體的藥用組合物。本發明的示例也為通過將任何上述化合物和藥學上可接受載體組合而製得的藥用組合物。本發明例證為製備藥用組合物的方法，該組合物包含任何上述化合物和藥學上可接受載體的組合。
給予劑量可以為單日劑量，或將總日劑量以每天兩次、三次或四次的分劑量給予。而且，基於選用給藥的個別化合物的性質，劑量可不頻繁給予，如每周一次、每周兩次、每月一次等。當然，用於不頻繁給藥的單位劑量會相對較大。
當然，當經鼻內途徑、透皮途徑、由直腸或陰道栓劑給藥、或經連續靜脈內溶液給藥時，在劑量方案中劑量給予將為連續而非斷續。
下面為式I化合物的代表性藥物劑型實例
注射用混懸液(I.M.)mg/mL片劑 mg/片式I化合物 10 式I化合物 25甲基纖維素5.0 微晶纖維素415吐溫800.5 聚維酮14.0苯甲醇9.0 預膠化澱粉43.5苯扎氯銨 1.0 硬脂酸鎂 2.5注射用水加至總體積1mL500膠囊 mg/膠囊 氣霧劑每罐式I化合物 25 式I化合物 24mg乳糖粉573.5卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg硬脂酸鎂 1.5 三氯氟甲烷，NF4.025g600 二氯二氟甲烷，NF 12.15g式I化合物可與其他藥物聯合使用，其他藥物用於治療/預防/抑制或改善用式I化合物治療有效的疾病或病症。因此，這些其他藥物可以通常使用的途徑和用量與式I化合物同時或序貫給藥。當式I化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，優選除式I化合物外還包含這類其他藥物的藥用組合物。因此，本發明藥用組合物也包括除式I化合物外還包含一種或多種其他活性成分的那些組合物。可與式I化合物聯合的其他活性成分實例包括但不限於抗精神病藥抗精神病藥、認知增強藥、抗偏頭痛藥、平喘藥、抗炎藥、抗焦慮藥、抗帕金森病藥、抗癲癇藥、減食慾藥和5-羥色胺再攝取抑制劑，它們可單獨給藥或在同一藥用組合物中給藥。
本發明也提供一種治療或預防CB1受體調節劑介導疾病的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者或處在CB1受體調節劑介導疾病發展危險中的患者一定量的CB1受體調節劑和一定量一種或多種活性成分，以便它們一起使用有效減輕疾病。
本發明再一方面提供一種包含CB1受體調節劑、一種或多種活性成分和至少一種藥學上可接受載體或賦形劑的藥用組合物。
因此，根據本發明的再一方面，本發明提供CB1受體調節劑和一種或多種活性成分在製備用於治療或預防CB1受體調節劑介導疾病的藥物中的用途。因此在本發明再一方面或另一方面，本發明提供一種產品，該產品包含CB1受體調節劑和一種或多種活性成分，作為聯合製劑在治療或預防CB1受體調節劑介導疾病中同時、分別或序貫使用。例如，這種聯合製劑可為雙包裝形式。
可認識到，為治療或預防進食障礙疾病，包括肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙疾病，本發明化合物可與其他減食慾藥聯合使用。
本發明也提供一種用於治療或預防進食障礙疾病的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量減食慾藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
適用於與本發明化合物聯合使用的減食慾藥包括但不限於以下化合物及其藥學上可接受的鹽阿米雷司、安非氯醛(amphechloral)、安非他明、苄非他明、對氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、環己異丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基苯丙胺、芬布酯、氟苯丙胺、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基安非他明、左苯丙胺、左法哌酯、馬吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黃鹼、去甲麻黃鹼、噴託雷司、苯雙甲嗎啉、芬美曲嗪、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明。
一類特別合適的減食慾藥為滷化安非他明衍生物，包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽對氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、匹西雷司和西布曲明。
與本發明化合物聯合使用的特別優選的滷化安非他明衍生物包括氟苯丙胺和右芬氟拉明，及它們藥學上可接受的鹽。
可認識到，為治療或預防肥胖症，本發明化合物也可與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)聯合使用。
本發明也提供一種用於治療或預防肥胖症的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量SSRI，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
與本發明化合物聯合使用的合適選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林，及它們藥學上可接受的鹽。
本發明也提供一種用於治療或預防肥胖症的方法，該方法包括給予需要這類治療或預防的患者一定量本發明化合物和一定量促生長激素分泌素，如在美國專利5,536,716中公開和具體描述的那些促生長激素分泌素；黑皮質素激動劑，如Melanotan II或在WO 99/64002、WO00/74679、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752和WO 02/15909中描述的那些激動劑；β-3激動劑，如在專利公布WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753中公開和具體描述的那些激動劑；5HT-2激動劑；阿立新拮抗劑；黑色素濃集激素拮抗劑；甘丙肽(galanin)拮抗劑；CCK激動劑；GLP-1激動劑；促腎上腺皮質激素釋放激素激動劑；NPY-5拮抗劑；Y1拮抗劑、組胺受體-3(H3)調節劑、黑色素濃集激素-1受體(MCH1R)拮抗劑、黑色素濃集激素-2受體(MCH2R)激動劑和拮抗劑和/或磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
可認識到，為治療或預防肥胖症，本發明化合物也可與阿片類拮抗劑聯合使用。
本發明也提供一種用於治療或預防肥胖症的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量阿片類拮抗劑，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
與本發明化合物聯合使用的合適阿片類拮抗劑包括納洛酮、納曲酮和納美芬，及它們藥學上可接受的鹽。
可認識到，為治療或預防肥胖症，本發明化合物也可與酶11θ-HSD1抑制劑聯合使用。一般而言，糖皮質激素濃度由組織選擇性11β-羥基類固醇脫氫酶調節。11β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11θ-HSD1)為低親合力酶，該酶通常用NADP+為輔因子而非用NAD+(Agarwal等，1989)。體外研究已顯示11θ-HSD1既能象還原酶又能象脫氫酶一樣作用。然而，11θ-HSD1在體內通常作為還原酶起作用，轉化11-酮糖皮質激素如可的松為11θ-羥基糖皮質激素如氫化可的松。
肥胖症與過量水平的氫化可的松有關，可能由於增加了肝糖原異生所致。因此，有效量的11θ-HSD1抑制劑與本發明的CB1拮抗劑聯合給藥可用於治療或控制肥胖症。與本發明化合物聯合使用的具體11θ-HSD1抑制劑包括3-(1-金剛烷基(adamantyl))-4-乙基-5-(乙基硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金剛烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和3-金剛烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氫-1，2，4-三唑[4，3-a][11]輪烯。
「肥胖症」為身體脂肪過量的病症。肥胖症的操作型定義基於體重指數(BMI)，BMI按體重除以身高(米)的平方計算(kg/m2)。「肥胖症」指體重指數(BMI)大於或等於30kg/m2的病症而患者其他方面健康，或BMI大於或等於27kg/m2的病症且患者伴有至少一種併發症(co-morbidity)。「肥胖患者」為體重指數(BMI)大於或等於30kg/m2而其他方面健康的患者，或BMI大於或等於27kg/m2且伴有至少一種併發症的患者。「肥胖症危險患者」為BMI為25kg/m2至小於30kg/m2而其他方面健康的患者，或BMI為25kg/m2至小於27kg/m2且伴有至少一種併發症的患者。
亞洲人增加了肥胖症在較低體重指數(BMI)發生的危險。在亞洲國家，包括日本，「肥胖症」指BMI大於或等於25kg/m2的病症，且患者伴有至少一種肥胖症導致的或與肥胖症相關的併發症，其病症需要減少體重或通過減少體重來改善。在亞洲國家，包括日本，「肥胖患者」指BMI大於或等於25kg/m2、且伴有至少一種肥胖症導致的或與肥胖症相關併發症的患者，其病症需要減少體重或通過減少體重來改善。在亞洲國家中，「肥胖症危險患者」指BMI大於23kg/m2至小於25kg/m2的患者。
本文用到的術語「肥胖症」指包含肥胖症的所有上述定義。
肥胖症導致或與肥胖症相關的併發症包括但不限於糖尿病、非胰島素依賴性2型糖尿病、葡萄糖耐量減低、空腹血糖降低、抗胰島素性症候群、脂質異常血症、高血壓、高尿酸血、痛風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停症候群、Pickwickian症候群、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓、短暫性缺血發作、矯形外科疾病、變形性關節炎、腰痛、月經病和不育症。具體來說，併發症包括高血壓、高脂血症、脂質異常血症、葡萄糖不耐受、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病及其他與肥胖症有關的病症。
「治療」(肥胖症和與肥胖症相關的病症)指給予本發明化合物以減少或維持肥胖患者體重。相對給予本發明化合物前肥胖患者體重，治療的一個結果可為立即減輕肥胖患者體重。治療的另一個結果可為防止體重恢復先前因飲食、鍛鍊或藥物療法減掉的體重。治療的另一個結果可為減少與肥胖症相關疾病的發生和/或降低其嚴重性。該治療可適合導致患者減少食物或卡路裡的攝取，包括減少食物攝取總量，或減少食物特定成分如碳水化合物或脂肪的攝取；和/或抑制營養吸收；和/或抑制代謝速度降低；和使有需要的患者減輕體重。該治療也可導致代謝速度改變，如增加代謝速度，而非抑制代謝速度減低，或者除了抑制代謝速度減低外增加代謝速度；和/或導致通常由體重減輕所致的代謝抗性最小化。
「預防」(肥胖症和與肥胖症相關的障礙)指給予本發明化合物以減少或維持肥胖症危險患者體重。相對於給予本發明化合物前肥胖症危險患者體重，預防的一個結果可為立即減輕肥胖症危險患者體重。預防的另一個結果可為防止體重恢復先前因飲食、鍛鍊或藥物療法減掉的體重。如果在肥胖症危險患者發生肥胖症之前給予治療，預防的另一個結果可為防止肥胖症發生。如果在肥胖症危險患者發生肥胖症之前給予治療，預防的另一個結果可為減少與肥胖症相關疾病的發生和/或降低其嚴重性。而且，如果對已經為肥胖症的患者著手治療，這類治療可防止與肥胖症相關疾病的發生、發展或嚴重，例如但不限於動脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢疾病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病、高血壓、抗胰島素性、高膽固醇血症、高甘油三酯血症和膽石病。
本文中與肥胖症相關的疾病與肥胖症有聯繫、由肥胖症引起或導致。肥胖症相關疾病的實例包括暴食和貪食症、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度提高和抗胰島素性、脂質異常血症、高脂血症、子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽結石、心臟病、心律失常和心律不齊(arrythmias)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、Prader-Willi症候群、Frohlich症候群、GH-不足患者、標準變異身材矮小(normal variant short stature)、Turner症候群及其他以總去脂體重百分比顯示代謝活動減少或休止能量消耗減少的病症，如兒童急性成淋巴細胞性白血病。肥胖症相關疾病的進一步實例為代謝症候群，也稱為X症候群；抗胰島素性症候群；性功能與生殖功能障礙，如不育症、男性性腺機能減退和女性多毛症；胃腸動力障礙，如肥胖症相關的胃食管反流；呼吸性疾病，如肥胖通氣低下症候群(Pickwickian症候群)；心血管疾病；炎症，如全身性脈管系統炎症；動脈硬化；高膽固醇血症；高尿酸血症；腰背痛；膽囊病；痛風和腎癌。本發明化合物也可用於減少肥胖症繼發的後果風險，如減少左心室肥大的風險。
本文使用的術語「糖尿病」包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM，也稱I型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM，也稱II型糖尿病)。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病為胰島素絕對缺乏的結果，胰島素為調節葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素非依賴性糖尿病(即非胰島素依賴性糖尿病)常常在正常水平或甚至提高水平的胰島素下發生，且明顯是組織不能對胰島素適當應答的結果。大多數II型糖尿病患者也肥胖。本發明化合物用於治療I型糖尿病和II型糖尿病。所述化合物特別對II型糖尿病治療有效。本發明化合物也用於治療和/或預防妊娠糖尿病。
可認識到對於偏頭痛的治療和預防，本發明化合物可與其他抗偏頭痛藥聯合使用，如麥角胺或5-HT1激動劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、zolmatriptan、利扎曲普坦。
可認識到對於抑鬱或焦慮的治療，本發明化合物可與其他抗抑鬱藥或抗焦慮藥聯合使用。
合適類別的抗抑鬱藥包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和非典型抗抑鬱藥。
合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環和仲胺三環。合適的叔胺三環實例包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和曲米帕明。合適的仲胺三環實例包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林。
合適的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及它們藥學上可接受的鹽。
合適的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺和司來吉蘭及它們藥學上可接受的鹽。
合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥學上可接受的鹽。
用於本發明的合適5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛及其藥學上可接受的鹽。
合適的CRF拮抗劑包括在國際專利說明書No.WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。
合適的神經激肽-1受體拮抗劑性質上可為肽類或非肽類，然而，優選使用非肽類神經激肽-1受體拮抗劑。在一個優選實施方案中，神經激肽-1受體拮抗劑為CNS-通過性藥物神經激肽-1受體拮抗劑。另外，為了使用方便，優選使用口服活性的神經激肽-1受體拮抗劑。為了便於給藥，也優選神經激肽-1受體拮抗劑為長效神經激肽-1受體拮抗劑。本發明中特別優選使用的一類神經激肽-1受體拮抗劑為口服活性且長效的那些化合物。
用於本發明的神經激肽-1受體拮抗劑在以下專利中作了詳細描述例如美國專利第5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699號；歐洲專利公布號EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT國際專利公布號WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；和英國專利公布號2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。
用於本發明的具體神經激肽-1受體拮抗劑包括下列化合物或其藥學上可接受的鹽(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基(triazolo))甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(S)-苯基-嗎啉；2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(S)-苯基-嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉；(3S，5R，6S)-3-[2-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；(3R，5R，6S)-3-[2-環丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧雜-7-氮雜-螺[4.5]癸烷；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羥基乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(4-單磷醯基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1-單磷醯基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(2-單磷醯基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧基磷醯基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(S)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1-單磷醯基-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)嗎啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(4-N，N-二甲基氨基丁-2-炔-基)-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉。
合適的非典型抗抑鬱藥包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦及其藥學上可接受的鹽。
合適類別的抗焦慮藥包括苯並二氮雜_類和5-HT1A激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。
合適的苯並二氮雜_類包括阿普唑侖、氯氮_、氯硝西泮、氯氮_、地西泮、哈拉西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮及其藥學上可接受的鹽。
具體來說，合適的5-HT1A受體激動劑或拮抗劑包括5-HT1A受體部分激動劑丁螺環酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及其藥學上可接受的鹽。
合適的促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑包括本文先前討論的那些拮抗劑。
本文使用的術語「物質濫用性疾病」包括生理依賴性或非生理依賴性物質依賴或濫用。與這些疾病相關的物質為酒精、安非他明(或安非他明-樣物質)、咖啡因、大麻屬、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、大麻、菸鹼、阿片類、苯環己哌啶(或苯環己哌啶-樣化合物)、鎮靜催眠藥或苯並二氮雜_類，及其他(或未知)物質和上述所有物質的組合。
具體來說，術語「物質濫用性疾病」包括藥物戒斷(withdrawal)性疾病，如伴有或不伴有知覺幹擾的酒精戒斷；酒精戒斷譫妄；安非他明戒斷；古柯鹼戒斷；菸鹼戒斷；阿片類戒斷；伴有或不伴有知覺幹擾的鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮藥戒斷；鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮藥戒斷譫妄；和由其他物質引起的戒斷症狀。可認識到涉及菸鹼戒斷的治療包括治療與停止吸菸有關的症狀。
其他「物質濫用性疾病」包括物質誘發的焦慮症並伴有戒除期間的發作；物質誘發的心情障礙並伴有戒除期間的發作；和物質誘發的睡眠障礙並伴有戒除期間的發作。
可認識到常規抗精神病藥與CB1受體調節劑聯合可在躁狂的治療中提供增強的效果。這種聯合可期待提供迅速起效以治療躁狂發作，從而保證基於「必需成分(basis)」開處方。而且，這種聯合可保證降低抗精神病藥的使用劑量而不影響抗精神病藥的功效，從而將不良副作用危險降到最小。這種聯合的還進一步優勢在於由於CB1受體調節劑的作用，可減少或預防由抗精神病藥引起的不良副作用如急性肌張力障礙、運動障礙、靜坐不能(akathesia)和震顫。
因此，根據本發明再一方面，本發明提供CB1受體調節劑和抗精神病藥在製備用於治療或預防躁狂的藥物中的用途。
本發明也提供一種治療或預防躁狂的方法，該方法包括給予需要這類治療或處在躁狂發展危險中的患者一定量CB1受體調節劑和一定量抗精神病藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
在本發明的再一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含CB1受體調節劑和抗精神病藥以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
可認識到CB1受體調節劑和抗精神病藥可以聯合製劑存在，用於同時、分別或序貫使用以治療或預防躁狂。例如，該聯合製劑可為雙包裝的形式。
因此，在本發明再一方面或另一方面提供一種為聯合製劑的產品，該產品包含CB1受體調節劑和抗精神病藥，用於同時、分別或序貫使用以治療或預防躁狂。
可認識到當使用本發明的聯合藥物時，CB1受體調節劑和抗精神病藥可在相同的藥學上可接受載體中，從而同時給藥。它們可在分別的藥用載體如常規口服劑型中同時給藥。術語「聯合」也指這種情況化合物以單獨的劑型提供並序貫給藥。因此，作為實例，抗精神病藥可以片劑給藥，然後，在合理的一段時間內，CB1受體調節劑可以口服劑型如片劑或速溶口服劑型給藥。「速溶口服製劑」指經口釋放形式，當放置在患者舌上時，在約10秒內溶解。
聯合使用CB1受體調節劑與抗精神病藥治療或預防輕度躁狂包括在本發明範圍內。
可認識到常規抗精神病藥與CB1受體調節劑聯合，在治療精神分裂症障礙中可提供增強的功效。這種聯合期待將提供迅速起效以治療精神分裂症狀，從而保證基於「必需成分」開處方。而且，這種聯合可保證降低CNS藥物的使用劑量而不影響抗精神病藥的功效，從而將不良副作用的危險降到最小。這種聯合的還再一個優勢在於由於CB1受體調節劑的作用，可減少或預防由抗精神病藥引起的不良副作用如急性肌張力障礙、運動障礙、靜坐不能和震顫。
本文用到的術語「精神分裂症障礙」包括妄想型精神分裂症、錯亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、混合型精神分裂症和殘留型精神分裂症；精神分裂症樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想型精神障礙；短期精神病性障礙；分擔精神病性障礙；物質誘發的精神病性障礙；及其他未詳細說明的精神病性障礙。
與精神分裂症障礙相關的其他常見病症包括自我傷害行為(如Lesch-Nyhan症候群)和自殺舉動。
與CB1受體調節劑聯合使用的合適抗精神病藥包括吩噻嗪、噻噸、雜環二苯並氮雜_、丁醯苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類抗精神病藥。合適的吩噻嗪類實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。合適的噻噸類實例包括氯普噻噸和替沃噻噸。合適的二苯並氮雜_類實例包括氯氮平和奧氮平。丁醯苯的實例為氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的實例為匹莫齊特。吲哚酮的實例為嗎茚酮(molindolone)。其他抗精神病藥包括洛沙平、舒必利和利培酮。可認識到與CB1受體調節劑聯合使用的抗精神病藥可為藥學上可接受鹽的形式，例如，鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫利達嗪、馬來酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、flurphenazine enathate、癸酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸替沃噻噸、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平和鹽酸嗎茚酮。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、奧氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。
與CB1受體調節劑聯合使用的其他類抗精神病藥包括多巴胺受體拮抗劑，特別是D2、D3和D4多巴胺受體拮抗劑，和毒蕈鹼m1受體激動劑。D3多巴胺受體拮抗劑的實例為化合物PNU-99194A。D4多巴胺受體拮抗劑的實例為PNU-101387。毒蕈鹼m1受體激動劑的實例為呫諾美林。
與CB1受體調節劑聯合使用的另一類抗精神病藥為5-HT2A受體拮抗劑，其實例包括MDL100907和法南色林。也與CB1受體調節劑聯合使用的有5-羥色胺多巴胺拮抗劑(SDAs)，它們被認為結合了5-HT2A和多巴胺受體拮抗劑的活性，其實例包括奧氮平和齊拉西酮(ziperasidone)。
可認識到常規抗哮喘藥物與CB1受體調節劑聯合在治療哮喘中可提供增強的功效。
因此，根據本發明再一方面，提供CB1受體調節劑與抗哮喘藥在製備用於治療或預防哮喘的藥物中的用途。
本發明也提供一種用於治療或預防哮喘的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量抗哮喘藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
與本發明化合物聯合使用的合適抗哮喘藥包括但不限於以下化合物及其藥學上可接受的鹽(a)VLA-4拮抗劑如那他珠單抗和在US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的化合物；(b)類固醇和皮質類固醇如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)抗組胺類(H1-組胺拮抗劑)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去羰乙氧基氯雷他定等；(d)非甾體類抗哮喘藥包括β2-激動劑(如特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比託特羅、沙美特羅、腎上腺素和吡布特羅)、茶鹼、色甘酸鈉、阿託品、異丙託溴銨、白三烯拮抗劑(如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、依拉司特(iralukast)、泊比司特和SKB-106，203)和白三烯生物合成抑制劑(如齊留通和BAY-1005)；(e)抗膽鹼藥，包括毒蕈鹼拮抗劑(如異丙託溴銨和阿託品)；(f)趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(g)免疫抑制劑如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素及其他FK-506類免疫抑制劑；(h)非甾體抗炎藥(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)、N-苯基鄰氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸和託芬那酸)、聯苯甲酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(酯)類(乙醯水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥基保泰松、保泰松)；(i)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑如塞來考昔；(j)抗糖尿病藥如胰島素、磺醯脲、雙胍(二甲雙胍)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮(glitazone)類(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(k)幹擾素β製劑(幹擾素β-1a、幹擾素β-1b)；(1)其他化合物如5-氨基水楊酸及其前藥。
可認識到常規抗便秘藥物與CB1受體調節劑的聯合在治療便秘中可提供增強的功效。
因此，根據本發明再一方面，提供CB1受體調節劑和抗便秘藥在製備用於治療或預防便秘的藥物中的用途。
本發明也提供一種用於治療或預防便秘的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量抗便秘藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
可認識到常規抗便秘藥物與CB1受體調節劑的聯合在治療慢性小腸假性梗阻中可提供增強的效果。
因此，根據本發明再一方面，提供CB1受體調節劑和抗便秘藥在製備用於治療或預防慢性小腸假性梗阻的藥物中的用途。
本發明也提供一種用於治療或預防慢性小腸假性梗阻的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和一定量抗便秘藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
與本發明化合物聯合使用的合適抗便秘藥包括但不限於滲透性藥物、瀉藥和清潔瀉藥(或溼潤劑)、膨脹劑和刺激劑；及它們藥學上可接受的鹽。
特別合適的一類滲透性藥物及其藥學上可接受的鹽包括但不限於山梨醇、乳果糖、聚乙二醇、鎂、磷酸鹽和硫酸鹽。
特別合適的一類瀉藥和清潔瀉藥及其藥學上可接受的鹽包括但不限於鎂和琥珀辛酯鈉。
特別合適的一類膨脹劑及其藥學上可接受的鹽包括但不限於歐車前、甲基纖維素和聚卡波非鈣。
特別合適的一類刺激劑及其藥學上可接受的鹽包括但不限於蒽醌類和酚酞。
可認識到常規抗硬化藥物與CB1受體調節劑的聯合在治療肝硬化中可提供增強的效果。
因此，根據本發明再一方面，提供CB1受體調節劑和抗硬化藥在製備用於治療或預防肝硬化的藥物中的用途。
本發明還提供一種用於治療或預防肝硬化的方法，該方法包括給予需要這類治療的患者一定量本發明化合物和抗硬化藥，以便它們一起使用可有效減輕疾病。
與本發明化合物聯合使用的合適抗硬化藥包括但不限於以下藥物及其藥學上可接受的鹽皮質類固醇、青黴胺、秋水仙鹼、幹擾素-γ、2-氧代戊二酸鹽類似物、前列腺素類似物及其他抗炎藥物和抗代謝藥如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、leflunamide、消炎痛、萘普生和6-巰基嘌呤。
本發明的治療方法包括一種調節CB1受體和治療CB1受體介導疾病的方法，該方法通過給予需要這類治療的患者無毒的治療有效量的本發明化合物來實現，本發明化合物選擇性拮抗CB1受體優先於其他CB或G-蛋白偶聯受體。
術語「治療有效量」指結構式I化合物的量，該量將引起組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，包括改善所治療疾病的症狀，該量由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生探求。本發明的新治療方法用於本領域技術人員所熟知的疾病。術語「哺乳動物」包括人。
式I化合物與第二種活性成分的重量比可變化，並將取決於各成分的有效劑量。一般而言，使用各成分的有效劑量。因此，例如，當式I化合物與β-3激動劑聯合時，式I化合物對β-3激動劑的重量比範圍通常為約1000∶1至約1∶1000，優選約200∶1至約1∶200。式I化合物與其他活性成分聯合時，其重量比通常也在上述範圍內，但在每種情況，應該使用各活性成分的有效劑量。
下面流程和實施例中使用的縮寫aq.水；API-ES常壓電離-電噴霧(質譜術語)；DEAD偶氮二甲酸二乙酯；DMAP4-二甲氨基吡啶；DMF二甲基甲醯胺；DMSO二甲亞碸；EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽；EPA乙烯聚丙烯醯胺(一種塑料)；EtOAc乙酸乙酯；g克；h小時；HOBt1-羥基苯並三唑；HPLC高壓液相色譜；HPLC/MS高壓液相色譜/質譜；in vacuo旋轉蒸發；LC液相色譜；LC/MS、LC-MS液相色譜-質譜；LDA二異丙基氨基化鋰；M摩爾；Me甲基；MeOH甲醇；MHz兆赫；min分鐘；mL毫升；mmol毫摩爾；MS或ms質譜；N當量；NaHMDS六甲基二矽烷基氨基化(hexamethyldisilazide)鈉；NMR核磁共振；PyBOP六氟磷酸(苯並三唑-1-基-氧基)三吡咯烷磷鎓；Rt保留時間；rt或RT室溫；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；TLC薄層層析。
本發明化合物可通過流程中說明的方法製備。
流程1.
在流程1中，在標準醯胺鍵形成的條件下，合適取代的胺A與羧酸B反應得到芳基醯胺C。
為了舉例說明本發明，包括以下實施例。這些實施例無意限定本發明。它們用意僅在於提出將本發明變為實踐的方法。本領域技術人員可能發現對他們來說是顯而易見的實施本發明的其他方法。然而，這些方法也認為在本發明範圍之內。
通用方法使用連接到AGILENT 1100系列HPLC的MICROMASS ZMD質譜儀進行LC/MS分析，採用YMC ODS-A 4.6×50mm色譜柱，流速2.5mL/min，洗脫溶劑梯度10-95％B 4.5min，然後95％B 0.5min；溶劑A＝0.06％TFA/水；溶劑B＝0.05％TFA/乙腈。1H-NMR圖譜在500MHzVARIAN分光計上在指定的CDCl3或CD3OD中獲得，化學位移用溶劑峰作參照以δ報告，偶合常數以赫茲(Hz)報告。
參考實施例1 2-(2-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸向2-氟苯酚(2.0g，18mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇(7.9g，45mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入氫氧化鈉(7.1g，0.18mol)，周期性應用冰水浴以維持溫和回流。回流平息後，再攪拌反應物1小時。在旋轉蒸發儀上除去揮發性物質，將殘渣在醚(100mL)、己烷(100mL)和水(200mL)間分配。分離水層並用濃鹽酸酸化(pH＝2)，用醚(3×100mL)萃取。將合併的萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至幹，得到題述化合物，該化合物不需進一步純化即可使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.15-7.05(m，4H)，1.56(s，6H)。LC-MSm/e 199(M+1)+(2.3min)。
參考實施例2-12的酸按參考實施例1描述的方法製備，用合適的取代苯酚替代2-氟苯酚。
參考實施例2 2-(3-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.26(ddd，1H)，6.77-6.70(m，2H)，6.64(dt，1H)，1.59(s，6H).LC-MSm/e 199(M+1)+，(2.4min).
參考實施例3 2-(4-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.02-6.92(m，4H)，1.54(s，6H)。
參考實施例4 2-(3-氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(t，1H)，7.00(dd，1H)，6.93(t，1H)，6.84(dd，1H)，1.59(s，6H).LC-MSm/e 215(M+1)+，(2.7min).
參考實施例5 2-(3-氰基苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.22(m，2H)，1.62(s，6H).
參考實施例6
2-(3，4-二氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16(q，1H)，6.86(dddd，1H)，6.72(m，1H)，1.57(s，6H).LC-MSm/e 217(M+1)+，(2.5min).
參考實施例7 2-(3，5-二氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.56(m，1H)，6.47(m，2H)，1.60(s，6H).
參考實施例8 2-(3，4-二氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.85(dd，1H)，1.60(s，6H).
參考實施例9 2-(3，5-二氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，1H)，6.84(d，2H)，1.60(s，6H).
參考實施例10 2-(3-氯-4-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16(t，1H)，7.05(dd，1H)，6.90(td，1H)，1.57(s，6H).
參考實施例11 2-(4-氯-3-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.36(t，1H)，6.80(dd，1H)，6.74(dd，1H)，1.60(s，6H).
參考實施例12 2-(3，4，5-三氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.68(dd，2H)，1.60(s，6H).
參考實施例13
2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸步驟A2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯於0℃，向2-羥基吡啶(2.9g，30mmol)、乳酸苄基酯(5.0g，21mmol)和三苯基膦(12g，47mmol)在100ml二氯甲烷中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(7.8mL，45mmol)。將反應物加熱至室溫保持4h。用己烷(100mL)稀釋所得混合物，並用20g矽膠濃縮。將該物質裝於矽膠柱上，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.36-7.28(m，5H)，6.94(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.30(q，1H)，5.18(s，2H)，1.59(d，3H).LC-MSm/e258(M+H)+(3.3min).
步驟B2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯於-78℃，向2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯(1.6g，6.2mmol)和碘乙烷(1.5mL，25mmol)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入六甲基二矽烷基氨基化鈉(1M四氫呋喃溶液，9.3mL，9.3mmol)(可用六甲基二矽烷基氨基化鉀的甲苯溶液得到相似結果)。於2h內將反應物加熱至室溫，並在飽和氯化銨(100mL)和乙酸乙酯(100mL)間分配。將有機層分離，水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(dd，1H)，7.63(dddd，1H)，7.27(m，3H)，7.18.(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.08(ABq，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)，1.65(s，3H)，0.95(t，3H).LC-MSm/e 286(M+H)+(3.8min).
步驟C2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸將置於甲醇(50ml)中的2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯(1.6g，5.5mmol)和10％鈀碳(50mg)混合物脫氣，用氣球充氫。於室溫攪拌過夜，反應混合物經CELITE硅藻土過濾並用甲醇(20mL)洗滌，濾液濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.64(s，3H)，0.99(t，3H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.8min).
參考實施例14 2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸題述化合物按參考實施例13描述的方法製備，在步驟B以碘甲烷和六甲基二矽烷基氨基化鉀分別替代碘乙烷和六甲基二矽烷基氨基化鈉。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，1.66(s，6H).LC-MSm/e 182(M+H)+(1.5min).
參考實施例15 2-(3-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸題述化合物按參考實施例14描述的方法製備，在步驟A以3-羥基吡啶替代2-羥基吡啶，在步驟B以碘甲烷替代碘乙烷。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.43-7.35(m，2H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 182(M+H)+(0.3min).
參考實施例16 2-(4-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸步驟AN-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基-4-吡啶酮向4-羥基吡啶(3.0g，32mmol)和三甲基甲矽烷基乙氧基甲基氯化物(5.5mL，32mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入碳酸銫(11g，34mmol)。於室溫攪拌過夜後，將反應混合物在鹽水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)間分配。將有機層分離，水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹，得到被一些O-烷基化產物汙染的題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(d，2H)，6.49(d，2H)，5.28(s，2H)，3.62(t，2H)，0.96(t，2H)，0.024(s，9H).
步驟B2-(4-吡啶基氧基)丙酸苄基酯於-20℃，向乳酸苄基酯(6.0g，33mmol)和N-甲基嗎啉(2.7mL，33mmol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟甲基磺酸酐(5.6mL，33mmol)。於-20℃攪拌1h後，用100ml己烷稀釋反應混合物，並用稀硫酸氫鈉水溶液和鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以10％醚/己烷洗脫，得到2-三氟甲基磺醯基氧基丙酸苄基酯(6.4g)，立即使以保證反應。因此，N-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基-4-吡啶酮(步驟A，3.4g，15mmol)和2-三氟甲基磺醯基氧基丙酸苄基酯(4.7g，15mmol)的混合物於60℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用二氯甲烷溶解並裝於矽膠柱上，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.57(d，2H)，7.42(d，2H)，7.4-7.3(m，5H)，5.44(q，1H)，5.24(ABq，2H)，1.72(d，3H).LC-MSm/e258(M+H)+(1.8min).
步驟C2-(4-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸按參考實施例13步驟B-C描述的方法，將步驟B的產物(4.5g，18mmol)轉化為題述化合物，在步驟B用2-(4-吡啶基氧基)丙酸苄基酯和碘甲烷替代2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯和碘乙烷。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44(d，2H)，7.14(d，2H)，1.70(s，6H).LC-MSm/e 18(M+H)+(0.28min).
參考實施例17 2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸步驟A2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸甲酯於0℃，向2，3-二氫-1，4-苯並二噁烯-2-甲酸(1.0g，5.6mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)，直到出現持續黃色，於室溫攪拌反應物15min。將反應混合物濃縮至幹並與甲苯共沸。將殘渣溶於無水四氫呋喃(20mL)中，於-78℃加入碘甲烷(1.8mL，28mmol)和六甲基二矽烷基氨基化鉀(0.5M，甲苯溶液，17mL，8.5mmol)。在4h內將反應物加熱至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和氯化銨(100ml)和水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.07(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，5.52(d，1H)，4.64(d，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H).LC-MSm/e 231(M+Na)+(2.6min).
步驟B2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸向2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸甲酯(0.30g，1.4mmol)的四氫呋喃(30ml)和水(30ml)溶液中加入一水氫氧化鋰(0.17g，4.0mmol)。於室溫攪拌過夜後，加入濃鹽酸將反應猝滅(最終pH＝2)，產物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.42(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.97(ddd，1H)，5.48(d，1H)，4.51(d，1H)，3.64(s，3H).
參考實施例18 2，2-二甲基-3-苯基丙酸步驟A1-苯基-2-氯-2-甲基丙烷於冰浴溫度，攪拌1-苯基-2-羥基-2-甲基丙烷(5.92g，40mmol)和50ml濃鹽酸的混合物1h，並於室溫攪拌3h。然後用醚萃取反應混合物。有機層用MgSO4乾燥。除去溶劑得到1-苯基-2-氯-2-甲基丙烷。
步驟B2，2-二甲基-3-苯基丙酸將置於含1，2-二溴乙烷(0.01ml)的THF(20ml)中的560mg(23mmol)鎂屑與上述氯化物(3.36g，20mmol)的混合物於室溫攪拌4h。大部分金屬被反應掉。由連有軟管燒瓶中的乾冰釋放二氧化碳，鼓泡3h。然後將反應混合物於室溫攪拌過夜，並用1N HCl猝滅。然後用EtOAc萃取。有機相用MgSO4乾燥。除去溶劑得到殘渣，在醚和2N NaOH間分配。水層用醚洗滌，然後用2N HCl酸化並用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用MgSO4乾燥。在真空中除去溶劑，得到需要的油狀2，2-二甲基-3-丙酸。NMR1.22(s；6H)，2.9(s，2H)，7.15-7.34(m，5H)。
參考實施例19 2-甲基-3-(4-氯苯基)丙酸於乾冰-丙酮浴溫度下，向16mL新鮮製備的1.5M LDA(24mmol)中加入3-(4-氯苯基)丙酸(1.85g，10mmol)的10mL THF溶液。攪拌該反應混合物1小時同時升溫至-30℃，並加入1.6mL(25mmol)碘甲烷。在相同溫度下攪拌所得混合物0.5h，並於室溫繼續攪拌過夜。將反應用1N HCl猝滅，並用醚稀釋。用水、10％硫代硫酸鈉和鹽水洗滌該溶液。有機層用MgSO4乾燥。除去溶劑得到需要的甲基化產物和起始酸的混合物。對該殘渣重複上述過程，得到需要的油狀被起始酸～5％汙染的2-甲基-3-(4-氯苯基)丙酸。NMR1.5(d，3H)，4.78(q，1H).6.84 7.26(2d，4H)。
參考實施例20 2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例1所述的相同方法製備。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(d，2H)，7.00(d，2H)，1.62(s，6H)。
參考實施例21 2-甲基-2-(3-氯-5-氟苯基氧基)丙酸步驟A3-氯-5-氟苯酚於-78℃，向1-溴-3-氯-5-氟苯(16g，76mmol)的無水醚(250mL)溶液中加入叔丁基鋰(1.7M，100mL，170mmol)。於-78℃攪拌1h後，加入硼酸三甲酯(20mL，176mmol)，升至室溫反應過夜。將所得混合物冷卻至-10℃，加入過乙酸(32％乙酸溶液，35mL)。於0℃攪拌30min後，加入亞硫酸氫鉀(5g)。於室溫攪拌30min後，將水層分離，有機混合物用3M氫氧化鈉水溶液(3×100mL)萃取。將水萃取液用濃鹽酸酸化(pH＝2)，用醚(3×150mL)萃取。將合併的醚萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮得到粗苯酚，與庚烷(100mL)共沸以除去痕量乙酸，得到題述化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(br s，1H)，7.35(br d，1H)，7.21(m，1H)。
步驟B 2-甲基-2-(3-氯-5-氟苯基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例1所述方法製備。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53(br s，1H)，7.36(br d，1H)，7.20(m，1H)，1.24(s，6H)。
參考實施例22 2-甲基-2-(3-噠嗪基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例13所述方法製備，在步驟A用3-羥基噠嗪替代2-羥基吡啶，在步驟B用碘甲烷替代碘乙烷。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98(dd，1H)，7.45(dd，1H)，6.96(dd，1H)，1.70(s，6H)。
參考實施例23 2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸步驟A2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯將置於50mL乙腈中的5-氯-2-羥基吡啶(5.0g，39mmol)、2-溴異丁酸乙酯(5.7mL，39mmol)和碳酸銫(25g，77mmol)混合物於50℃加熱過夜。在旋轉蒸發儀中濃縮除去揮發性物質，殘渣在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)間分配。分離有機層，水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H)，7.67(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，1.64(s，6H)，1.14(t，3H).LC-MSm/e 244(M+H)+(3.41min).
步驟B2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸於50℃，將置於15mL乙腈和15mL水中的2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯和氫氧化鈉(0.85g，21mmol)的混合物加熱過夜。在旋轉蒸發儀中濃縮除去揮發性物質，殘渣在2M鹽酸(100mL)和醚(100mL)間分配。分離有機層並用水(2×50mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.77(d，1H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 216(M+H)+(2.33min).
參考實施例24 2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用5-三氟甲基-2-羥基吡啶替代5-氯-2-羥基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，7.93(dd，1H)，7.13(d，1H)，1.70(s，6H).LC-MSm/e 250(M+H)+(2.6min).
參考實施例25
2-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用6-甲基-2-羥基吡啶替代5-氯-2-羥基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(t，1H)，6.74(d，1H)，6.53(d，1H)，2.34(s，3H)，1.64(s，6H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.3min).
參考實施例26 2-甲基-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用4，6-二甲基-2-羥基吡啶替代5-氯-2-羥基吡啶。LC-MSm/e 210(M+H)+(1.17min)。
參考實施例27 2-甲基-2-(3-三氟甲基苯基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例1所述相同方法製備。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45(t，1H)，7.28(d，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，1H)，1.62(s，6H)。
參考實施例28 2-甲基-2-(3-氰基苯基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例1所述相同方法製備。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.63(d，2H)，6.97(d，2H)，1.65(s，6H)。
參考實施例29 2-甲基-2-(6-氯甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用6-氯-2-羥基吡啶替代5-氯-2-羥基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.64(t，1H)，6.95(d，1H)，6.72(d，1H)，1.65(s，6H).LC-MSm/e 216(M+H)+(2.4min).
參考實施例30 2-甲基-2-(2-嘧啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用2-羥基嘧啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，2H)，7.09(t，1H)，1.74(s，6H)。
參考實施例31 2-甲基-2-(5-氯-2-嘧啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用5-氯-2-羥基嘧啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.55(s，2H)，1.73(s，6H)。
參考實施例32 2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用4-三氟甲基-2-羥基嘧啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(d，1H)，7.48(d，1H)，1.76(s，6H)。
參考實施例33 2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用4-三氟甲基-2-羥基吡啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(s，1H)，1.71(s，6H)。
參考實施例34 2-甲基-2-(4-嘧啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用4-羥基嘧啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.47(d，1H)，6.91(d，1H)，1.73(s，6H)。
參考實施例35 2-甲基-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例23所述方法製備，在步驟A用6-三氟甲基-4-羥基嘧啶替代5-氯-2-羥基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.81(s，1H)，7.28(s，1H)，1.75(s，6H)。LC-MSm/e 251(M+H)+(2.1min)。
參考實施例36
2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步驟A2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸向乳酸鋰(7.8g，81mmol)的無水二甲基甲醯胺(100mL)懸浮液中加入氫化鈉(60％分散在礦物油中，3.2g，80mmol)。於室溫攪拌30min後，加入2-氯-4-三氟甲基吡啶(10g，55mmol)，將該混合物於100℃加熱過夜。待反應冷卻至室溫，傾至500mL水中，用己烷(200mL)洗滌。含水溶液用濃鹽酸酸化(pH＞2)，並用醚萃取(2×500mL)。將合併的萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
步驟B2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯於0℃，向2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸(步驟A，15g，55mol)的二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)溶液中加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)直到出現持續黃色。於室溫攪拌15min後，將反應混合物濃縮至幹，殘渣經快速矽膠層析純化，以0-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯，該產物按參考實施例13步驟B所述方法直接用於甲基化，用碘甲烷替代碘乙烷。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.15(s，1H)，3.65(s，3H)，1.65(s，6H)。
步驟C2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸向2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯(步驟B，7.5g，29mol)的甲醇(50mL)、四氫呋喃(50mL)和水(50mL)的溶液中加入氫氧化鈉(2.3g，57mmol)。於50℃攪拌5h後，將反應混合物部分濃縮，加入2M鹽酸至pH＞2。所得混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，1.70(s，6H)。
參考實施例37 2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例36步驟A所述方法製備，使用另外1.5當量氫化鈉，用羥基異丁酸替代乳酸鋰，用2-氯-5-三氟甲基吡啶替代2-氯-4-三氟甲基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(br，1H)，7.94(dd，1H)，6.93(d，1H)，1.69(s，6H)。
參考實施例38 2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步驟A2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯題述化合物按參考實施例14步驟A所述方法製備，用5-三氟甲基-2-羥基吡啶替代2-羥基吡啶，用(S)-乳酸苄基酯替代乳酸苄基酯。LC-MSm/e 326(M+H)+(3.1min)。
步驟B2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例13步驟C所述方法製備，用2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯(步驟A)替代2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.67(d，1H)，6.63(d，1H)，5.30(q，1H)，1.67(d，3H)。
參考實施例39 2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步驟A2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯題述化合物按參考實施例13步驟A所述方法製備，用5-三氟甲基-2-羥基吡啶替代2-羥基吡啶，用(S)-乳酸苄基酯替代乳酸苄基酯。LC-MSm/e 326(M+H)+(3.1min)。
步驟B2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸題述化合物按參考實施例13步驟C所述方法製備，用2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯(步驟A)替代2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.67(d，1H)，6.63(d，1H)，5.30(q，1H)，1.67(d，3H)。
參考實施例402-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸將兩個充入氮氣的12L三頸圓底燒瓶均裝上溫度計和回流冷凝器，裝入KHMDS的四氫呋喃溶液(0.91M，各3.52L，3.205mol，1.5eq)。將該溶液冷卻至-70℃並磁力攪拌。於30分鐘內向各燒瓶加入2-羥基異丁酸乙酯(Ethyl-2-hydroxyisobutyrate)(98％)(463mL，447g，3.38mol)，保持反應溫度低於-62℃。10分鐘後向各燒瓶一次加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(388g，2.14mol)。移去冷浴，將反應加熱至20℃過夜(約16hr.)。用TLC(二氧化矽，90/10Hex/EtOAc)和HPLC監控反應向各反應燒瓶中加入氫氧化鈉(1.36L，5N)，將反應物回流過夜(約22hr)。將反應物在旋轉蒸發儀上一起濃縮除去THF。向濃縮物中加入水(4L)，將溶液用正庚烷(2×4L)萃取。於10min內將水層加至攪拌的2N HCl(9L，18mol)中。所得懸浮液放置30min(溫度30℃)然後過濾。濾餅用水(3×2L)洗滌，風乾至潮溼的褐色固體。
於65℃，將該物質溶於正庚烷(4L)中。加入IPAc(1L)和DARCOKB(40g，100目)。攪拌混合物15分鐘，經CELITE硅藻土過濾，濾餅用4∶1庚烷/IPAc(3×500mL)洗滌。將濾液濃縮至約2L，得到白色懸浮液。用庚烷(2×3L)衝洗該漿狀物並濃縮至約3L。將所得白色懸浮液冷卻至0℃並放置1hr。將產物過濾，濾餅用冷庚烷(1L)洗滌，得到白色晶狀物的題述化合物。HPLC柱YMC Combiscreen Pro C18，50×4.6mm；流動相A 0.1％TFA/水；B CH3CN。梯度4min內90/10A/B至10/90A/B。流速4mL/min。檢測波長254nm。Rt2-氯-5-三氟甲基吡啶2.1min。Rt2-乙氧基-5-三氟甲基吡啶2.9min。Rt產物酯3.1min。Rt最終酸2.05min。
參考實施例41 2-甲基-2-(5-甲磺醯基-2-吡啶基氧基)丙酸步驟A2-(5-甲基磺醯基-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯將置於30mL無水DMF中的2-羥基異丁酸乙酯(0.41mL，3.0mmol)、2，5-二(甲基磺醯基)吡啶(J.Heterocycl.Chem.1985，22，1583)(0.70g，3.0mmol)和氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.14g，3.6mmol)的混合物加熱至80℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並在飽和氯化銨水溶液(200mL)和醚(200mL)間分配。將有機層分離並用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以0-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到按1∶1與2-乙氧基-5-甲基磺醯基吡啶混合的題述化合物。LC-MSm/e 288(M+H)+(0.70min)。
步驟B2-甲基-2-(5-甲基磺醯基-2-吡啶基氧基)丙酸向2-甲基-2-(5-甲基磺醯基-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯(步驟A，0.45g，1.6mol)的MeOH(5mL)、THF(10mL)和水(10mL)溶液中加入氫氧化鈉(0.19g，4.7mmol)。於室溫攪拌3天後，濃縮部分反應混合物，加入2M鹽酸至pH＞2。所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，合併萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.60(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.17(d，1H)，3.15(s，3H)，1.71(s，6H).
參考實施例42 N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺鹽酸鹽(非對映異構體α和β)步驟A1-(3-溴苯基)丙酮於0℃，向N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(10g，0.10mol)的醚(200ml)溶液中加入3-溴苄基溴化鎂(0.25M，200mL，50mmol)。於0℃攪拌2h，將反應混合物在己烷和飽和氯化銨水溶液間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物，該化合物使用時不需進一步純化。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，3.78(s，2H)，2.19(s，3H)。
步驟B3-(3-溴苯基)-2-丁酮向3-溴苯基丙酮(4.7g，22mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入碘甲烷(1.4mL，22mmol)和碳酸銫(14g，44mmol)。於室溫攪拌17h後，將反應混合物傾入醚(100mL)和水(100mL)中。分離有機層，水層用醚萃取。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，3.87(q，1H)，2.06(s，3H)，1.34(d，3H).
步驟C3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮向3-(3-溴苯基)-2-丁酮(2.0g，8.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-氯苄基氯(1.4g，8.8mmol)、碘化四丁基銨(0.16g，0.44mmol)和一水氫氧化銫(5.9g，35mmol)。於室溫攪拌3.5h後，將反應混合物傾入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，7.08(d，2H)，6.68(d，2H)，3.16(ABq，2H)，1.98(s，3H)，1.42(s，3H).
步驟D3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁醇向3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮(1.6g，4.6mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.26g，6.8mmol)。於室溫攪拌10分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液(25mL)將反應猝滅。濾去沉澱並用乙酸乙酯(25mL)洗滌。將濾液有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為兩個獨立非對映異構體的題述化合物。較快洗脫出的非對映異構體(非對映異構體α)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.42-7.18(m，3H)，7.05(d，2H)，6.80(d，2H)，3.92(q，1H)，3.19(d，1H)，2.86(d，1H)，1.13(s，3H)，1.02(d，3H).
較慢洗脫出的非對映異構體(非對映異構體β)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.18(m，4H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，4.12(q，1H)，3.04(ABq，2H)，1.17(s，3H)，0.84(d，3H).
步驟E2-疊氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷於0℃，向3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁醇(較快洗脫出的非對映異構體，0.90g，2.5mmol)的乙酸乙酯(80mL)溶液中加入三乙胺(經活化分子篩乾燥，0.42mL，3.1mmol)和甲基磺醯氯(0.22mL，2.8mmol)。於0℃攪拌2h後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)將反應猝滅。於室溫攪拌0.5h後，將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到粗磺酸酯，該產物使用時不需進一步純化。於是，該磺酸酯和疊氮化鈉(0.83g，0.13mol)在二甲基甲醯胺(5mL)中的混合物於120℃加熱4h。反應混合物冷卻至室溫後，傾入水(40mL)中，用醚(2×20mL)萃取產物。合併的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經矽膠柱純化，以己烷洗脫，得到題述化合物(非對映異構體α)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.20(m，4H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，4.10(q，1H)，3.10(d，1H)，3.00(d，1H)，1.10(s，3H)，1.02(d，3H).
按照用於較快洗脫出的非對映異構體所述的相同方法，將較慢洗脫出的非對映異構體轉化為題述化合物的其他非對映異構體(非對映異構體β)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，4H)，7.07(d，2H)，6.80(d，2H)，3.90(q，1H)，3.17(d，1H)，2.92(d，1H)，1.22(d，3H)，1.20(s，3H).
步驟F2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷向2-疊氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷(非對映異構體α，0.26g，0.68mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入二碳酸二(叔丁基)酯(0.18g，0.82mmol)和二氧化鉑(0.025g)。將混合物脫氣並用氣球充入氫。攪拌1天後，反應混合物經CELITE硅藻土過濾，將濾液濃縮得到題述化合物的非對映異構體α。
按照用於非對映異構體α所述相同方法，將2-疊氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷的非對映異構體β轉化為題述化合物的非對映異構體β。
步驟GN-[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基丙基]胺鹽酸鹽(非對映異構體α和β)將2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷(非對映異構體α，0.35g，0.76mmol)用4M氯化氫/二噁烷(5mL)於室溫處理2h。將該混合物濃縮至幹，得到題述化合物的非對映異構體α。LC-MSm/e 352(M+H)+(3.0min)。
按照用於非對映異構體α所述相同方法，將2-疊氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷的非對映異構體β轉化為題述化合物的非對映異構體β。LC-MSm/e 352(M+H)+(3.0min)。
參考實施例43 N-{[3-(4-氯苯基)-2-苯基-2-氰基-1-甲基]丙基}胺鹽酸鹽步驟A4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-丁酮向α-乙醯基苯乙腈(1.0g，6.3mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入4-氯苄基溴(1.3g，6.3mmol)和碳酸銫(8.2g，25mmol)。於室溫攪拌2h後，將反應混合物傾入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。將有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經矽膠柱純化，以1-5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-6.9(m，9H)，3.56(d，1H)，3.37(d，1H)，2.22(s，3H).LC-MSm/e 306(M+Na)+(3.0min).
步驟BN-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-亞丁基]-2-甲基丙烷-(S)-亞磺醯胺向4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-丁酮(1.9g，6.7mmol)和(S)-2-甲基亞磺醯胺(0.74g，6.1mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中加入四乙醇鈦(4.0mL，18mmol)。於60℃攪拌6h、於75℃攪拌18h後，將反應混合物傾入充分攪拌的鹽水溶液(50mL)中。所得混合物經CELITE硅藻土過濾並用乙酸乙酯(20mL)洗滌，濾液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為非對映異構體1∶1混合物的題述化合物。LC-MSm/e 387(M+H)+(3.6min)。
步驟CN-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-甲基丙烷-(S)-亞磺醯胺於0℃，向N-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-亞丁基]-2-甲基丙烷-(S)-亞磺醯胺(0.50g，1.3mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.075g，1.9mmol)。攪拌15min後，加入飽和氯化銨水溶液(25mL)將反應猝滅。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物。LC-MSm/e 389(M+H)+(3.4mm)。
步驟DN-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基丙基]胺}鹽酸鹽向N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-甲基丙烷-(S)-亞磺醯胺(0.55g，1.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液(25mL)。攪拌30min後，將該混合物濃縮至幹，得到為非對映異構體α和β混合物的題述化合物。LC-MSm/e 285(M+H)+(主要非對映異構體2.0；次要非對映異構體2.1min)。
參考實施例44 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}胺鹽酸鹽步驟A1-溴-3-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙醯基}苯於-78℃，向1-溴-3-碘苯(8.8mL，69mmol)的200mL醚溶液中加入叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，40mL，69mmol)。於-78℃攪拌30min後，加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸N′-甲氧基-N′-甲基醯胺(5.0g，23mmol)的100mL四氫呋喃溶液。於-78℃攪拌2h後，將反應升溫至0℃，用稀氯化銨水溶液(200mL)猝滅。將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.97(d，1H)，7.80(d，1H)，7.43(t，1H)，4.50(s，2H)，1.42(s，9H).
步驟B3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[(N-丁氧基羰基)氨基-2-羥基]丙烷於-78℃，向1-溴-3-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙醯基}苯(0.65g，2.1mmol)的25mL醚溶液中加入4-氯苄基(benyl)氯化鎂(0.25M醚溶液，21mL，5.2mmol)。於3.5h內將反應升溫至最高可達-10℃，於-10℃用飽和氯化銨水溶液(50mL)猝滅。將有機層分離，用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，7.10(d，2H)，6.92(d，2H)，3.55(d，2H)，3.40(d，2H)，3.02(ABq，2H)，1.38(s，9H).
步驟CN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}胺鹽酸鹽向3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[(N-丁氧基羰基)氨基-2-羥基]丙烷(0.38g，0.86mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4M氯化氫的二噁烷溶液(20mL)。攪拌1h後，將混合物濃縮至幹，得到題述化合物。LC-MSm/e 340(M+H)+(2.8min)。
參考實施例45 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺鹽酸鹽步驟A3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-羥基]丁烷題述化合物按參考實施例44步驟A和步驟B所述的相同方法製備，用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基醯胺替代N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸N′-甲氧基-N′-甲基醯胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.5-7.0(m，6H)，6.82(d，2H)，4.11(m，1H)，3.07(ABq，2H)，1.50(s，9H)，0.87(d，3H).
步驟B3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-氟]丁烷於-78℃，向3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-羥基]丁烷(2.0g，4.4mmol)的15mL二氯甲烷溶液中加入(二甲氨基)三氟化硫((dimethylamino)sulfur trifluoride)(1.1mL，8.8mmol)，於2.5h內將反應升溫至室溫。將反應物仔細轉移至充分攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中使反應猝滅。用醚(2×50mL)萃取該混合物，合併的萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經矽膠柱純化，以4-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物，為一種主要非對映異構體和一些相應脫水產物的汙染物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.4-7.1(m，4H)，7.06(d，2H)，6.85(d，2H)，4.19(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.10(dd，1H)，1.50(s，9H)，0.93(d，3H).
步驟CN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺鹽酸鹽向3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-氟]丁烷(0.16g，0.35mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4M氯化氫的二噁烷溶液(4mL)。攪拌2h後，將混合物濃縮至幹，得到題述化合物。LC-MSm/e 356(M+H)+(3.1min)。
實施例1 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α和β)向2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(參考實施例37，96mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入一滴DMF和草醯氯(0.067mL，0.77mmol)。於室溫攪拌過夜後，將反應混合物於旋轉蒸發儀上濃縮，並在真空下乾燥，所得粗醯氯使用時無需進一步純化。於是，將粗醯氯懸浮在3mL二氯甲烷中，並加入N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2二甲基]丙基}胺鹽酸鹽(參考實施例42，非對映異構體α，0.10g，0.26mmol)與N-甲基嗎啉(0.17mL，1.5mmol)的3mL二氯甲烷懸浮液中。於室溫攪拌6h後，將反應混合物裝於矽膠柱上，以10％乙酸乙酯洗脫，得到題述化合物的較快洗脫出的純異構體(非對映異構體α)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.4-7.0(m，4H)，6.98(d，2H)，6.42(d，2H)，4.60(m，1H)，3.03(d，1H)，2.73(d，1H)，1.80(s，3H)，1.72(s，3H)，0.90(s，3H)，0.74(d，3H).LC-MSm/e 583(M+H)+(4.3min).
題述化合物的非對映異構體β按非對映異構體α所述相同方法製備，用N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺鹽酸鹽的非對映異構體β替代N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺鹽酸鹽的非對映異構體α。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(br s，1H)，8.00(dd，1H)，7.4-6.9(m，7H)，6.70(d，2H)，4.38(m，1H)，3.19(d，1H)，2.83(d，1H)，1.57(s，3H)，1.46(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00(d，3H).LC-MSm/e 583(M+H)(4.4min).
實施例2 N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(對映體A、B、C、D)向置於5mL二氯甲烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-苯基-2-氰基-1-甲基]丙基}胺鹽酸鹽(參考實施例43，0.20g，0.62mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(參考實施例37，0.23g，0.93mmol)混合物中加入N-甲基嗎啉(0.41mL，3.7mmol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(0.49g，0.93mmol)。於室溫攪拌1h後，將反應混合物裝於矽膠柱上，以10-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物，為一種主要非對映異構體和兩種非對映異構體混合物。
然後，用製備HPLC將非對映異構體混合物分離為四種立體異構體，在Chiralpak AD-H柱(2cm×25cm)上，以8％乙醇/己烷洗脫(流速12mL/min)。
對映體A分析HPLC保留時間＝7.8min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.4-7.2(m，4H)，7.11(d，1H)，7.00(d，2H)，6.63(d，2H)，4.77(q，1H)，3.42(d，1H)，3.21(d，1H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.96(d，3H).
對映體B分析HPLC保留時間＝9.0min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.3-7.0(m，6H)，7.00(d，1H)，6.83(d，2H)，4.80(q，1H)，3.33(ABq 2H)，1.56(s，3H)，1.42(s，3H)，1.24(d，3H).
對映體C分析HPLC保留時間＝10.1min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.4-7.1(m，5H)，7.00(d，2H)，6.64(d，2H)，4.78(q，1H)，3.42(d，1H)，3.22(d，1H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.95(d，3H).
對映體D分析HPLC保留時間＝10.4min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.3-7.0(m，6H)，7.00(d，1H)，6.84(d，2H)，4.79(q，1H)，3.33(ABq 2H)，1.57(s，3H)，1.43(s，3H)，1.24(d，3H).
實施例3 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺向置於5mL二氯甲烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}胺鹽酸鹽(參考實施例44，0.35g，0.93mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(參考實施例37，0.35g，1.4mmol)混合物中加入N-甲基嗎啉(0.62mL，5.6mmol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(0.73g，1.4mmol)。於室溫攪拌過夜後，將反應混合物裝於矽膠柱上，以15-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(br s，1H)，7.92(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15-7.05(m，3H)，7.92-7.85(m，3H)，3.76(d，2H)，3.42(d，2H)，2.98(ABq，2H)，1.57(s，3H)，1.48(s，3H).LC-MSm/e593(M+Na)+(4.3min).
實施例4 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺向2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(參考實施例37，0.13mg，0.53mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入亞硫醯氯(0.077mL，1.1mmol)。於50℃攪拌1小時後，將反應混合物在旋轉蒸發儀上濃縮並在真空下乾燥，所得粗醯氯使用時不需進一步純化。於是，將粗醯氯懸浮在3mL乙腈中，加入至3mL乙腈中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺鹽酸鹽(參考實施例45，0.15g，0.35mmol)和三乙胺(0.10mL，1.4mmol)懸浮液中。於室溫攪拌2小時後，將反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經矽膠柱純化，以4-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物，為一種混有一些脫水產物的主要非對映異構體。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.37(br d，1H)，7.28(br s，1H)，7.20(t，1H)，7.13(d，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，2H)，6.66(d，2H)，4.58(m，1H)，3.33(dd，1H)，2.98(dd，1H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，0.85(d，3H).LC-MSm/e 587(M+H)+(4.4min).
實施例5 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺於100℃、氮氣下，將置於2mL二噁烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(實施例4，0.12g，0.22mmol)、氰化鈉(0.015g，0.31mmol)、18-冠(醚)-6(63mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)合鈀(50mg，0.04mmol)的混合物加熱5小時。冷卻至室溫後，在真空中除去揮發性物質，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物，為一種混有痕量脫水產物的主要非對映異構體。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，7.01(d，1H)，6.67(d，2H)，4.63(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.03(dd，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，0.84(d，3H).LC-MSm/e 534(M+H)+(4.2min).
實施例6
N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α)題述化合物按實施例5所述的相同方法製備，用N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基(cynao)苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(實施例1，非對映異構體α)替代N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.66-7.46(m，4H)，7.09(d，1H)，6.98(d，1H)，6.42(d，2H)，4.63(q，1H)，3.07(d，1H)，2.79(d，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，0.99(s，3H)，0.72(d，3H).LC-MSm/e 552(M+Na)+(4.2min).
實施例7 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α和β)步驟AN-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙醯基-L-丙氨酸甲酯向置於100mL二氯甲烷中的L-丙氨酸甲酯(Aldrich，5.0g，36mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(參考實施例37，6.3g，25mmol)的混合物中加入N-甲基嗎啉(14mL，0.10mol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(20g，38mmol)。於室溫攪拌4小時後，將反應混合物用醚(300mL)稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣裝於矽膠柱上，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，1H)，7.94(dd，1H)，6.99(d，1H)，4.42(q，1H)，3.64(s，3H)，1.71(s，3H)，1.69(s，3H)，1.27(d，3H).
步驟BN-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙醯基-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基醯胺於0℃，向置於100mL二氯甲烷中的N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(4.4g，45mmol)懸浮液中加入二甲基氯化鋁(4.0mL，45mmol)。於室溫攪拌10min後，加入N-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙醯基-L-丙氨酸甲酯(7.0g，21mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，將所得混合物攪拌2h。傾入至攪拌的2M鹽酸(200mL)和冰(200g)的混合物中，將反應混合物猝滅。分離有機層，水層用醚(2×100m))萃取。合併的萃取液用2M鹽酸、稀氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，得到題述化合物，該化合物使用時不需進一步純化。
步驟CN-[1(S)-(3-溴苯甲醯基)乙基]-2-(6-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺於-78℃，向1-溴-3-碘苯(7.7mL，60mmol)的100mL醚溶液中加入叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，35mL，60mmol)。於-78℃攪拌15min後，加入N-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙醯基-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基醯胺(7.7g，21mmol)的50mL醚溶液。於-78℃攪拌30min後，用飽和氯化銨水溶液(20mL)將反應猝滅，並升溫至室溫。將反應混合物在飽和氯化銨(200mL)和醚/己烷(1∶1，200mL)間分配。將有機層分離，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹，殘渣經快速矽膠柱層析純化，以0-60％醚/己烷洗脫，得到題述化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.2-6.9(m.7H)，5.28(q，1H)，1.63(s，3H)，1.62(s，3H)，1.27(d，3H)。
步驟DN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基-丙醯胺(非對映異構體α和β)於-10℃，向N-[1(S)-(3-溴苯甲醯基)乙基]-2-(6-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(6.6g，14mmol)的50mL醚溶液中加入4-氯苄基氯化鎂(0.25M醚溶液，125mL，31mmol)。將反應在2h內升溫至0℃，傾入至飽和氯化銨水溶液(200mL)中將反應猝滅。分離有機層，水層用乙酸乙酯(100mL)萃取。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經快速矽膠柱層析純化，以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到題述化合物，為較快洗脫出的非對映異構體(非對映異構體α，由叔丁基甲基醚和己烷重結晶得到)和較慢洗脫出的非對映異構體(非對映異構體β)和包含兩種非對映異構體和回收起始物質的混合部分。
非對映異構體α1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.08(d，1H)，7.03(d，2H)，6.68(d，2H)，4.46(q，1H)，2.91(ABq，2H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.80(d，3H).LC-MSm/e 585(M+H)+(4.4min).
非對映異構體β1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(ddd，1H)，7.12(ddd，1H)，7.09-7.02(m，3H)，6.92(d，1H)，6.82(d，2H)，4.46(q，1H)，3.07(ABq，2H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，3H).LC-MSm/e 585(M+H)+(4.4min).
實施例8 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α)於100℃、氮氣下，將置於50mL二噁烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α，實施例7，1.8g，3.1mmol)、氰化鈉(0.23g，4.6mmol)、18-冠(醚)-6(1.2g，4.6mmol)和四(三苯基膦)合鈀(1.8g，1.6mmol)的混合物加熱4h。冷卻至室溫後，將反應混合物在醚(200mL)和水(200mL)間分配。分離有機層，水層用醚(200mL)萃取。合併的萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至幹。殘渣經快速矽膠柱層析純化，以5-20％乙酸乙酯/己烷-二氯甲烷(1∶1)洗脫，用乙酸乙酯/己烷重結晶後得到題述化合物。經反相HPLC以50-100％乙腈/水(各溶劑含0.1％三氟乙酸)洗脫並由乙酸乙酯和己烷重結晶製備分析純樣品。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(br s，1H)，7.98(dd，1H)，7.58-7.41(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.02(d，2H)，6.68(d，2H)，4.49(q，1H)，2.94(ABq，2H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，0.78(d，3H).LC-MSm/e 532(M+H)+(4.0min).
實施例9 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺(非對映異構體α)題述化合物按實施例8所述方法製備，以D-丙氨酸甲酯為原料。LC-MSm/e 532(M+H)+(4.0min)。
生物實施例1大麻素受體-1(CB1)結合試驗結合親和力測定基於在中國Hamster Ovary(倉鼠卵巢)(CHO)細胞表達的重組人CB1受體(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。總試驗體積為250μl(240μl CB1受體膜溶液加5μl供試化合物溶液加5μl[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最終濃度為0.6nM。結合緩衝液包含50mM Tris-HCl(pH7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL去脂肪酸牛血清白蛋白和蛋白酶抑制劑(Cat#P8340，來自Sigma)。為了引發結合反應，加入5μl放射性配體溶液，將該混合物於30℃溫育，並在振動器上溫和振搖1.5h。使用96孔收集器中止結合，並經預浸在0.05％聚氮丙啶中的GF/C過濾器過濾。用閃爍計數器定量測定結合的放射性標記。各種化合物的表觀結合親和力以IC50值計算(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci 10227-229，1989)。
類似地，CB2受體的結合試驗用在CHO細胞中表達的重組人CB2受體來進行。
生物實施例2大麻素受體-1(CB1)功能活性試驗CB1受體的功能激活基於在CHO細胞表達的重組人CB1受體(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。為了測試任何供試化合物的激動劑活性或反激動劑活性，將50μl CB1-CHO細胞懸浮液與供試化合物和70μl試驗緩衝液(包含0.34mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和5.1μM弗司扣林)在96孔板中混合。試驗緩衝液由補充5mM MgCl2、1mM穀氨醯胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白的Earle氏平衡鹽溶液組成。將該混合物於室溫溫育30分鐘，按30μl/孔加入0.5MHCl來中止溫育。細胞內總cAMP水平用New England Nuclear閃板和cAMP放射免疫試驗試劑盒定量。
為了測定供試化合物的拮抗劑活性，反應混合物也包含0.5nMCP55940激動劑，並對CP55940效果的逆轉進行定量。或者，CP55940的系列劑量反應曲線用在各劑量反應曲線中供試化合物的遞增濃度來完成。
類似地，CB2受體的功能性試驗用在CHO細胞中表達的重組人CB2受體來進行。
雖然本發明根據其某些具體實施方案進行了描述和舉例說明，但本領域技術人員將認識到其中可進行各種變化、修改和替代，而沒有背離本發明的宗旨和範圍。例如，由於所治療哺乳動物任何適應徵對上述本發明化合物反應變化的結果，可採用上述本文提出的具體劑量以外的有效劑量。同樣地，觀察到的具體藥理學反應可根據和取決於以下因素而改變選擇的特定活性化合物，或是否存在藥用載體以及採用的劑型和給藥方式，結果中這些預期變化或差異符合本發明目的和實踐。因此，本發明將由權利要求書的範圍限定，且這些權利要求應從儘可能合理廣泛的角度理解。
權利要求
1.一種結構式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自(1)芳基，(2)芳基-C1-4烷基，(3)雜芳基，(4)雜芳基-C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且各芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；R2選自(1)C1-10烷基，(2)C3-10環烷基-C1-4烷基，(3)雜環烷基，(4)雜環烷基-C1-4烷基，(5)芳基，(6)芳基-C1-4烷基，(7)雜芳基，和(8)雜芳基-C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代；R3選自(1)氫，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；R4選自(1)氫，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；R5選自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10環烷基，(4)C3-10環烷基-C1-10烷基，(5)雜環烷基-C1-10烷基，(6)芳基-C1-10烷基，(7)二芳基-C1-10烷基，(8)芳基-C2-10烯基，(9)雜芳基-C1-10烷基，(10)-ORd，(11)-S(O)mRd，和(12)-NRcRd，其中烷基、烯基、環烷基和雜環烷基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代，且環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被1-4個獨立選自Rb的取代基取代，條件是R5不為-CH＝CH-COOH；R6選自(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，(3)C2-4炔基，(4)-ORd，(5)滷素，(6)-CN，和(7)-NRcRd，其中烷基、烯基和炔基任選被1-4個獨立選自Ra的取代基取代；各Ra獨立選自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)滷素，(4)-S(O)mRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-NRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-C(O)NRcRd，(11)-NRcC(O)Rd，(12)-NRcC(O)ORd，(13)-NRcC(O)NRcRd，(14)-CF3，(15)-OCF3，和(16)雜環烷基；各Rb獨立選自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代基，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)雜芳基，和(7)雜芳基C1-4烷基；Rc和Rd獨立選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)環烷基，(5)環烷基-C1-10烷基，(6)雜環烷基，(7)雜環烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)雜芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)雜芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd與它們連接的原子一起形成4-7元雜環，該雜環含0-2個獨立選自氧、硫和N-Rg的其他雜原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3個選自Rh的取代基取代；各Rg獨立選自C1-10烷基和-C(O)Rc；各Rh獨立選自(1)滷素，(2)C1-10烷基，(3)-OC1-4烷基，(4)-S(O)mC1-4烷基，(5)-CN，(6)-CF3，和(7)-OCF3；且m選自0、1和2。
2.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R4選自(1)氫，和(2)甲基。
3.權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫。
4.權利要求2的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R3選自氫、甲基和乙基。
5.權利要求3的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R3為甲基。
6.權利要求4的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1選自(1)苯基，(2)苯基-C1-4烷基，(3)吡啶基，和(4)吡啶基-C1-4烷基，其中各苯基和吡啶基任選被1個或2個選自滷素、甲基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任選以N-氧化物存在。
7.權利要求5的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1為未取代或被滷素或氰基取代基取代的苯基。
8.權利要求6的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R2選自(1)異丙基，(2)異丁基，(3)正丙基，(4)正丁基，(5)環丙基甲基，(6)環丁基甲基，(7)環戊基甲基，(8)環己基甲基，(9)苯基，(10)苄基，(11)苯乙基，(12)3-苯基丙基，(13)2-苯基丙基，和(14)吡啶基甲基，其中各環烷基、芳基和雜芳基任選被1個或2個Rb取代基取代，該Rb取代基選自滷素、三氟甲基、氰基、甲氧基羰基和甲氧基。
9.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R2為4-氯苄基。
10.權利要求9的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R6選自(1)甲基，(2)羥基，(3)滷素，和(4)-CN。
11.權利要求9的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R5選自(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)雜環烷基-C1-8烷基，(4)芳基-C1-8烷基，(5)二芳基-C1-4烷基，(6)芳基-C2-8烯基，(7)雜芳基-C1-8烷基，(8)-ORd，和(9)-NRcRd，其中各烷基或烯基任選被1個或2個獨立選自Ra的取代基取代，且各環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自任選被1-3個獨立選自Rb的取代基取代，其中雜環烷基選自吡咯烷基、2H-酞嗪基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、苯並氧雜氮雜_基(benzoxapinyl)、嗎啉基、哌嗪基、二氫咪唑並[2，1-b]噻唑基和哌啶基；芳基選自苯基和萘基；且雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、三唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑啉基、異噁唑基、吲哚基和噻唑基。
12.權利要求10的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R5選自(1)被-ORd或NRcRd取代的C1-8烷基，(2)被ORd或NRcRd取代的C2-8烯基，和(3)苯基-C1-8烷基，其中苯基被1-3個Rb取代基取代。
13.權利要求12的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R5為
14.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自1)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，2)N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，3)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，4)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，5)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，6)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，7)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，8)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羥基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙醯胺，9)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(苯基)乙基]脲，10)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(4-氯苯基)乙基]脲，11)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-甲基-3-[2-(苯基)乙基]脲，12)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-3-[1-(4-氯苯基)乙基]脲，13)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基丁醯胺，14)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-1-乙基-環丁烷甲醯胺，15)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-1-苯基-環丁烷甲醯胺，16)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羥基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基-丁醯胺。
15.一種治療大麻素-1受體介導疾病的方法，所述方法包括給予需要這類治療的患者治療有效量的權利要求1的化合物。
16.權利要求15的方法，其中所述大麻素-1受體介導疾病選自精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、神經炎性疾病、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、精神分裂症、物質濫用性疾病、便秘、慢性小腸假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症及其它與過量攝食相關的進食障礙疾病。
17.權利要求16的方法，其中所述大麻素-1受體介導疾病為與過量攝食相關的進食障礙疾病。
18.權利要求17的方法，其中所述與過量攝食相關的進食障礙疾病選自肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙疾病。
19.權利要求18的方法，其中所述與過量攝食相關的進食障礙疾病為肥胖症。
20.一種在有肥胖症危險的人中預防肥胖症的方法，所述方法包括給予所述人約0.001mg/Kg-約100mg/Kg權利要求1的化合物。
21.一種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
22.權利要求1的化合物在製備用於在需要這類治療的人患者中治療大麻素-1受體介導疾病的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中所述大麻素-1受體介導疾病選自精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、神經炎性疾病、腦血管意外、頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、精神分裂症、物質濫用性疾病、便秘、慢性小腸假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症及其它與過量攝食相關的進食障礙疾病。
24.權利要求23的用途，其中所述大麻素-1受體介導疾病為與過量攝食相關的進食障礙疾病。
25.權利要求24的用途，其中所述與過量攝食相關的進食障礙疾病選自肥胖症、神經性貪食症和強迫性進食障礙疾病。
26.權利要求25的用途，其中所述與過量攝食相關的進食障礙疾病為肥胖症。
27.權利要求1的化合物在製備用於在有肥胖症危險的人中預防肥胖症的藥物中的用途。
全文摘要
結構式(I)的新化合物為大麻素－1(CB1)受體的拮抗劑和/或反激動劑，可用於治療、預防和抑制由CB1受體介導的疾病。本發明化合物作為中樞作用藥物可用於治療精神病、記憶缺失、認知障礙、偏頭痛、神經病、神經炎性疾病(包括多發性硬化、格－巴症候群和病毒性腦炎的炎性後遺症)、腦血管意外和頭部創傷、焦慮症、緊張狀態、癲癇、帕金森病、運動障礙和精神分裂症。該化合物也用於治療物質濫用性疾病，治療肥胖症或進食障礙疾病，和治療哮喘、便秘、慢性小腸假性梗阻和肝硬化。
文檔編號C07D213/02GK1747926SQ200380109750
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月15日 優先權日2002年12月19日
發明者林壽忠, W·K·哈格曼, S·庫馬, 尹文記, G·多斯 申請人:麥克公司