β-腎上腺素能興奮劑的製作方法

2023-10-18 06:52:19

專利名稱：β-腎上腺素能興奮劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及下述通式(I)的一些化合物，這些化合物是β-腎上腺素能受體興奮劑，因此，它們可作為降血糖和抗肥胖藥物。本發明還涉及該化合物的使用方法以及含有該化合物的藥物組合物。本發明的化合物還具有增加可食用性動物，即蹄行動物和家禽，的瘦肉積蓄和/或改善瘦肉與脂肪比率的作用。
本發明的化合物還具有治療腸蠕動失調、抑鬱症、前列腺疾病、異常脂質血症(dyslipidemia)、和氣管炎病變如哮喘和阻塞性肺病的用途。
糖尿病這種疾病的特徵是碳水化合物的產生和利用出現代謝性缺陷，結果導致不能維持合適的血糖濃度。這種缺陷的結果是升高血中的葡萄糖或血糖過高。對糖尿病治療的研究一直集中在設法使空腹和飯後血中葡萄糖的含量正常。目前的治療方法包括給予外原性胰島素，口服藥物和控制飲食療法。
糖尿病被分為兩種主要類型。I型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病，是胰島素調節碳水化合物利用的激素的絕對缺乏所致。II型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病，經常出現在胰島素水平正常或甚至升高的情況下，並且是組織不能對胰島素作出適當反應的結果。絕大多數II型糖尿病也是肥胖症。
本發明的化合物及其藥學上的活性鹽在對有高血糖和糖尿病的哺乳動物口服給藥時可有效的降低血中葡萄糖含量。
當口服給哺乳動物給藥時，本發明的化合物還可以減少體重或降低體重的增加。這些化合物能夠對體重增加產生影響是由於激活了能刺激脂肪組織代謝的β-腎上腺素能受體。
β-腎上腺素能受體被分成β1、β2和β3亞型。β受體的興奮劑促進了腺苷酸環化酶的激活。β1-受體的激活可以引起心率的增加，而β2-受體的激活可以引起骨骼肌組織的鬆弛，從而導致血壓下降和平滑肌開始震顫。已知β3-受體的激活可以激發脂肪分解(脂肪組織甘油三酯分解為甘油和游離脂肪酸)和代謝速度(能量消耗)，並且從而促進脂肪組織的減少。因此，能激活β-受體的化合物可以用作抗肥胖藥，並且還可以用來增加可食用性動物的瘦肉量。另外，作為β3-受體興奮劑的化合物具有降血糖或抗糖尿病的活性，但是這種作用的機理尚不清楚。
直到最近才發現β3-腎上腺素能受體主要存在於脂肪組織中。β3-受體目前被認為存在於腸(J.Clin.Invest.，91，344(1993))和腦組織(Eur.J.pharm.，219，193(1992))這些不同組織中。刺激β3-受體已證實可以引起結腸、氣管和支氣管中的平滑肌鬆弛(LifeSciences，44(19)，1411(1989)；Br.J.Pharm.，112，55(1994)；Br.J.Pharmacol.，110，1311(1993)。例如，已發現刺激β3-受體可以引起組織胺收縮的豚鼠迴腸的鬆弛(J.Pharm.Exp.Thr.，260，1，192(1992)。
在人的前列腺中也表達β3-受體。由於刺激β3-受體可以引起那些已表明表達β3-受體的平滑肌(如，腸)的鬆弛，本領域的普通技術人員可以預料到也能鬆弛前列腺平滑肌。因此，β3-興奮劑可以用來治療或預防前列腺疾病。
1992年12月2日公開的歐洲專利公開說明書516，349是指具有抗肥胖、降血糖和相關用途的一些2-羥苯乙基胺類。
美國專利4,358,455涉及通式為Het-CHOH-CH2-NH-芳烷基的一些雜環化合物，可用於治療青光眼和心血管疾病。
美國專利5,030,640涉及一些α-雜環乙醇氨基烷基吲哚，可用作生長促進劑，支氣管擴張藥，抗抑鬱藥和抗肥胖藥。
美國專利5,019,578涉及用作生長促進劑的一些α-雜環乙醇胺。
本發明涉及具有通式I的化合物，其藥用前藥，這些化合物和其前藥的藥用鹽， 其中R1，R2，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，滷素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；
R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當R3連接到W上時，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈(即，共價鍵)，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCO2H，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。
m是1至6；n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0。根據本發明的化合物是β-腎上腺素能受體興奮劑。一般來說，那些Y-Z基團末端是游離羧酸(COOH)基團的化合物構成優選的亞組，因為它們是β3-亞型腎上腺素能受體的選擇性興奮劑。對β3-亞型的選擇性是需要的，因為這種選擇性可以減少或避免不需要的β1-和/或β2-興奮作用，如增加心率，平滑肌震顫，和降低血壓。這一特定亞組在下面稱之為「游離羧酸」。
另一優選亞組的化合物包括那些X是氧時的式I游離羧酸。
另一優選亞組包括那些X是氧而W是CH時，式I的游離羧酸。
另一優選亞組包括那些X是氧而W是CH，且R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7分別是氫時，式I的游離羧酸。
另一優選亞組包括那些式I中X是氧而W是CH，且R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7分別是氫，Y是氧或直鍵時，式I的化合物。
具體的化合物包括下列化合物(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸；和(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸；鹽形式的上述化合物也是優選的。
本發明還涉及一種治療用組合物，其適用於治療哺乳動物中的症狀、疾病或失調。包括本發明公開的任何症狀、疾病和/或失調。該組合物包括治療這些症態、疾病或失調的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽，以及一種藥學上可接受的載體。可以用這些組合物治療的具體症狀、疾病或失調包括糖尿病、高血糖、肥胖症、腸蠕動失調、氣管炎、抑鬱症、前列腺疾病，和異常脂質血症。
本發明還涉及治療選自哺乳動物的糖尿病、高血糖症和肥胖一組中任何一種疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予能治療這些疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及適用於增加可食用動物中瘦肉量的組合物，包括一種能增加所說瘦肉量的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥藥學上可接受的鹽，以及一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及一種增加可食用動物中瘦肉量的方法，包括給可食用動物給藥一種能增加所說瘦肉量的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種治療哺乳動物，優選是人類，前列腺疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予能治療該疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種治療選自下列一組中的一種疾病的方法，這些疾病是哺乳動物，尤其是人類，的腸蠕動失調，如，應激性腸道綜合症，消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，(包括由H.pylori引起的那些疾病)，腸道潰瘍(包括炎性腸道洩瀉疾病，潰瘍性結腸炎，節段性迴腸炎和直腸炎)和胃腸道潰瘍，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物給予能治療這些疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種治療哺乳動物，優選是人類，抑鬱症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予能治療抑鬱症的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種治療哺乳動物，優選是人類，的異常脂質血症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予能治療異常脂質血症的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明還涉及一種治療氣管炎，特別是哮喘，的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給藥能治療這種疾病的有效量的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
本發明包括具有游離氨基，醯氨基，羥基或羧基的式I化合物的前藥。前藥被理解為含有一個胺基酸殘基，或一個由兩個或多個(如，兩個、三個或四個)胺基酸組成的多肽，它們通過肽鍵與式I化合物的游離氨基，羥基，羧酸基團共價結合。胺基酸殘基包括通常由三字符表示的20個天然存在的胺基酸，並且包括，例如但不限於，4-羥脯氨酸，羥賴氨酸，鎖鏈素，異鎖鏈素，3-甲基組氨酸，正頡氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和蛋氨酸碸。前藥還被理解為包括碳酸酯，氨基甲酸酯，醯胺和烷基酯，它們通過羰基碳前藥側鏈與式I的上述取代基共價結合。前藥還包括這樣一些化合物，其中的仲胺及其β-羥基一起形成一種下式的基團 其中R3，R4，R5和X如上述式I所定義，q是0至6，而U和V分別是羰基，亞甲基，SO2或SO3，其中亞甲基可選擇性的被羥基取代。
本發明還進一步包括下列結構的中間體 其中PG是一個慣用的保護基團，R是烷基；R1，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，滷素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當R3連接到W上時，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。
m是1至6；和n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0；下文將進一步詳細描述。
本領域熟練技術人員可以預料到式I的化合物含有至少一個手性中心，而且當R4和R5不同時可能含有兩個手性中心。因此，式I的化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分離。有些化合物可以表現出多形性。應當指出的是本發明的化合物包括了任何的消旋的，旋光的，多形的或立體異構體形式，或它們的混合物，其具有本發明所說治療作用的用途，在本領域中公知如何通過下述的常規實驗來製備旋光形式(例如，通過重結晶技術使外消旋形式的化合物拆開，由旋光起始物質合成，通過手性合成，或通過使用手性固定相進行色譜分離)和如何測定所說治療作用的效果。一般來說，(R)-立體化學在本發明化合物中的所有手性中心是優選的。
在本發明說明書中，該術語「烷基」或「烷氧基」包括直鏈和側鏈基團，但是應當明白的是在特指單個基團如「丙基」或「丙氧基」時只包括直鏈(「常用」)基團，帶側鏈的同分異構體為如特指的「異丙基」或「異丙氧基」。
本文所用術語「滷素」，除了另有說明之外，包括氯、氟、溴和碘。
本文所用術語「治療」包括預防和疾病的恢復治療。(C1-C6)烷基的特定值包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、和己基。
(C1-C6)烷氧基的特定值包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、和己氧基。
(C3-C8)環烷基的特定值包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和環庚基。
(C1-C6)烷基的更優選值包括(C1-C3)烷基的值，包括甲基、乙基、丙基、和異丙基。
(C1-C6)烷氧基的更優選值包括(C1-C3)烷氧基的值，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
可以通過包括化學領域中其他化合物製備中的已知方法在內的方法製備式I化合物。用於生產上述定義的式I化合物的這些方法作為本發明的進一步特徵進行描述，並且通過下述步驟進行解釋，其中同類基團的含義除另有說明外定義同上。一般可通過下述步驟完成該方法(a)對於式I化合物中W是CH及R1和R2是氫的化合物，通過用一種合適的還原劑還原式II的化合物製備。
使用本領域中已知的一種還原劑如氯化亞錫、氯化鋅、或氫，在披鈀木碳催化劑的存在下(例如，10％)進行反應。該反應典型的是在一種極性溶劑如低級醇，例如甲醇或乙醇中回流進行。
(b)對於式I化合物中R1和R2是氫的化合物，通過使式III的化合物脫保護製備 其中PG是一種本領域中已知的(慣用)保護基團，優選(C1-C6)醯基(例如，乙醯基)，苄氧基羰基(Cbz)或叔-丁氧基羰基(BOC)基團。可以通過加氫反應，或用一種脫保護劑如一種酸(例如，三氟乙酸或無機酸如鹽酸)在水/醇溶媒中按常規進行反應。
(c)對於式I化合物中Z末端是羧酸基團(即，游離酸)的化合物，通過將一種相應的(C1-C6)烷基酯的式I化合物水解成所說的游離酸來製備。
可以通過使用一種至少反應量的，優選是過量的(例如，鹼化合物的摩爾比達到5∶1)鹼如一種鹼金屬氫氧化物，在水/低級醇溶媒中或用一種過量的無機酸水溶液按常規進行反應。
(d)對於式I化合物中Z末端是一種單-或雙-取代的醯胺基團的化合物，通過用一種相應的單-或雙-取代的胺處理一種相應(C1-C6)烷基酯的式I化合物製備。可以在水/低級醇溶媒中回流按常規一步置換進行反應。
(e)對於式I化合物中R1和/或R2不是氫的化合物，通過用一種式HNR1R2的相應胺處理式XXX的化合物製備，其中L是一種 可置換的基團。該反應典型是在低級醇中回流進行。
在下述的反應步驟5中還將進一步討論方法(c)和(d)。
如果在商業上得不到，用於上述步驟所必需的起始物質可以通過選自於常規有機化學方法的步驟製備，這些方法類似於已知化合物的合成方法，或類似於上述步驟或實施例中所述步驟的方法。特別是，本發明的方法和產品在下述的反應步驟中進行了解釋，其中所有可變基團除另有說明外均定義同前。
路線1
路線2
路線3
路線4
路線5
路線6
路線7
路線8
路線9
在下述討論中，使用了常用的化學首字母縮略語和縮寫BOC(叔-丁氧基羰基)；Cbz(苄氧基羰基)；THF(四氫呋喃)；DMF(二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；TFA(三氟乙酸)；本文所用「低級」(例如，特指低級烷基或低級烷醇時)是指(C1-C3)。
路線I說明的是式II四唑的製備(及其向式I化合物轉換)。使氨基醇，其中PG是一種常規的保護基團如BOC，Cbz，或一種(C1-C6)烷基羰基基團，首先與化合物V在所謂的Mitsunobo反應中進行脫水偶聯製備(保護的)產物胺VI。典型的是在一種脫水劑如一種反應量的二乙基偶氮二羧酸鹽和一種膦，例如，三苯膦存在下，室溫(或更高，如果是優選)下攪拌進行反應。該反應可以在任何惰性溶劑中，如THF，苯，甲苯，滷代烴，DMF，或DMSO進行。
然後按照本領域已知的方法將保護的胺VI與，例如，一種無機酸或有機酸如TFA在一種惰性溶劑如滷代烴(例如，氯仿或二氯甲烷)中，於室溫下典型的反應大約2至8小時，使其脫保護得到胺VII。或者，也可以在惰性溶劑如低級醇或DMF中，在鈀披木炭催化劑存在下通過使用氫進行氫解反應除去保護基團PG。氫解反應典型的是可以在室溫至大約90℃的任何地方進行。
然後用偶氮保護的式VIII的環氧化物處理式VIII的胺得到化合物II。典型的是使式VII的胺與式VIII的環氧化物在一種極性非質子傳遞溶劑如二甲亞碸，二甲基甲醯胺，乙腈，或一種低級烷醇如乙醇，異丙醇或丁醇中，於大約-10℃至125℃的溫度下進行反應。
對上述反應的優選改進包括用一種N-(三烷基甲矽烷基)乙醯胺，例如，N-(三甲基甲矽烷基)乙醯胺，對式VII的胺進行預處理形成式VIIa的甲矽烷化的化合物。 其中R典型的是一種低級烷基。典型的是在一種極性非質子傳遞溶劑如DMSO，DMF，或乙腈中，於大約-10℃至125℃的溫度下進行反應。優選的，在大約25℃下進行甲矽烷基化反應，並且在大約60℃下完成與環氧化物的反應。完成甲矽烷基化反應之後，按照如上所述使VIIa的化合物與式VIII的環氧化物進行反應形成式IIa的中間體。
在反應完成之後或被終止之後，可以通過常規方法如通過適當的酸或鹼水解除去甲矽烷基。
注意到在許多情況下也產生了作為主要異構體的下式的甲矽烷基化衍生物。 也可以通過相同的方法使上述異構體脫保護。
在除去三烷基甲矽烷基保護基團之後，通過用一種合適的還原劑，如上述(a)中所述的還原劑，處理化合物II使其還原，將分子的四唑部分轉換為相應的吡啶基胺。
路線2描述了使用式III的前體化合物製備一種式I的化合物。可以將式X的環氧化物(其中W和保護基團PG定義同前)與胺VII在標準條件下反應，例如，使用一種極性溶劑如一種低級醇，並且典型的是在2到8小時的時間內進行回流反應。這一個優選方案中，首先將胺VII按照上述甲矽烷基化，在用環氧化物X對其處理之前形成一種式VIIa的甲矽烷基化胺化合物。
路線3描述的是製備一式XVI的化合物，它與式II和III的中間體屬於同一類(當Y是O，S，或NH時)。如同所述的氨基醇IV與步驟1的化合物V進行反應，首先使氨基醇IV與化合物Va反應。如果X與Y相同，那麼YH基團不需要預先與保護試劑反應進行保護。如果X與Y不同，那麼優選通過標準方法保護YH基團，例如使其與一種芳香族或脂肪族的羧酸預先反應。如下所述，基本上在與化合物XV(JZ)反應之前的任何時間可以通過常規方法(例如，鹼性水解)進行脫保護。如同對步驟1中的化合物VI所述，使產物-化合物VIa，脫保護，從而產生化合物IX。如同對步驟1的化合物VII和VIII的反應所述，使化合物IX與偶氮保護的環氧化物VIII反應，然後使化合物XIV與XV反應來製備化合物XVI，其中J是一種離去基團，如氯、溴或碘。應當理解為，對於化合物XIV來說，當W是CH時，連接在氨基上的「保護」基團是一種保護偶氮基團，構成一種稠合的四唑基團，並且化合物XVI與化合物II相同。或者，當W是CH或N時，「保護」基團可以是另外的任何慣用保護基團，前面定義為「PG」，並且結構XVI與化合物III相同。在任何一種情況下，化合物XIV和XV可以在惰性非質子傳遞溶劑如DMF，DMSO或甲苯中，在一種鹼如鹼金屬氫化物或碳酸鹽(例如氫化鈉或碳酸鉀)存在下發生反應。該反應一般在環境溫度下進行1到8小時。
路線4敘述了通過還原胺化製備化合物XVIa，它是通式XVI的一個亞單位，其中至少R4和R5中有一個是H，R4和R5中即另一個是H或(C1-C6)烷基。使胺XVII和酮(或R4為H時是醛)反應產生一種XVIa的化合物。該反應典型的是在還原劑如氰基硼氫化鈉，三乙氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸或甲硼烷二甲硫化物的存在下進行，然後用甲酸處理。一般在大約-60℃至50℃的溫度下進行反應。適用於該反應的惰性溶劑包括低級醇(例如，甲醇，乙醇和異丙醇)，乙酸，氯化烴溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷)和THF。優選的是，溶劑為1，2-二氯乙烷，溫度為大約25℃，和還原劑是三乙氧基硼氫化鈉。
路線5敘述了如上述(c)和(d)中所述由式I的化合物製備式Ib和式Ic的游離酸和醯胺。步驟5中所用式Ia，Ib，和Ic是舉例而言，式Ib，和Ic的化合物分別是式I的化合物，其中Z是(CH2)nCO2H和(CH2)nCOR11，其中R11是NR9R10，步驟5同樣適用於式Ib的化合物類似物，其中Z是(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，和適用於式Ic的化合物類似物，其中Z是(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，其中的R11是NR9R10，和R9，R10，n和m定義如前。式Ia的化合物是對應於式I的中間體，例外的只是對應於Z的值是(CH2)nCOR12，R12是一個烷基，典型的是(C1-C6)烷基，不過也可以使用其他的可取代基如(C3-C8)環烷基。式I中除了對應於Z的是(CH2)n-O-(CH2)m-CO2R12的化合物之外的中間體也適用於製備本發明的化合物。通過路線1、2和3的方法製備式Ia的中間體化合物。可通過本領域中熟練技術人員公知的方法完成步驟5中所述的轉變。應注意可以對反應條件進行調節以利於逆反應，雖然由於優選游離酸，實現這些反應條件是不太可能的。
在上述關於路線5的討論中，式Ia的化合物被表示為中間體。需要指出的是式Ia的化合物為本身就是活性化合物的酯。這種式Ia的酯已經在與本申請相同的日期另外分別進行申請(案卷號PC9139JTJ)。
就路線5而言，可以通過用一種酸或鹼處理將式Ia的化合物轉變為式Ib的羧酸。適用於該反應的鹼的例子是氫氧化鈉(NaOH)，氫氧化鉀(KOH)，和氫氧化鋰。適用於該反應的酸包括鹽酸(HCL)，氫溴酸和硫酸。優選的是，鹼是氫氧化鉀，適用於前述方法的溶劑典型的是低級醇，己烷，DMF，甲苯和/或水。低級醇可以是甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。反應溫度的範圍可以是大約0℃至大約100℃。優選反應溫度是大約25℃。
或者，也可以用式R9R10NH的胺處理式Ia的一種酯將式Ia的化合物轉變成Ic的醯胺。通常，使用一種極性非質子傳遞溶劑如低級醇，反應是在大約0℃至125℃的溫度範圍內進行0.5至大約24小時。合適的溶劑包括低級醇，和它們與甲苯，環己烷，DMF及二氯甲烷的混合物。優選的是，反應在甲醇中於大約65℃進行大約3至24小時。
路線6敘述的是式VII的化合物的製備，其中R4和R5中的至少一個是H，和式XVIII化合物的製備，其中X是O或S。其中R4和R5中的至少一個是H的式VII的化合物在路線6中標記為VIIc。僅就舉例而言，R4和被解釋為一個可變值，它可以是除H以外的值，但是應當理解為R5也是一個可變值。式VIIc和XVIII的化合物分別是合成路線1和2中的式II和III中間體及路線4中式XVIa的中間體的起始物質，這些中間體又可被用來製備式I的化合物。
就路線6而言，可通過式XVIII的化合物的還原胺化作用製備式VIIc的化合物。還原胺化作用的條件如上述路線4中將式XVIII的酮(或醛，較合適)轉變為式XVIa的化合物所用條件，不同的是所用的胺為氨或它的一種酸加成鹽，而不是式XVII的胺。
可以用式XX的化合物起始通過三個步驟製備式XVIII的化合物。
首先通過用三溴化硼處理式XX的醚(當X是O時)或硫醚(當X是S時)將式XX的化合物轉變成式XXI的硫醇類或酚類。適用於上述反應的溶劑是非極性非質子傳遞溶劑如二氯甲烷，甲苯，氯仿，或四氯化碳、優選的溶劑是二氯甲烷。在與三溴化硼的反應過程中溫度範圍可以是大約-78℃至大約20℃。優選是大約0℃。
在鹼存在下通過用下式 的化合物處理將式XXI的硫醇或酚轉變成式XXII的縮酮或縮醛，上式中J是氯，溴，或碘。優選的是，首先通過與一種鹼反應將式XXI的硫醇或酚轉變成一種陰離子。合適的鹼的例子包括氫化鈉和叔丁氧化鈉。優選的鹼是氫化鈉(NaH)。適用於上述方法的溶劑的例子包括極性非質子傳遞溶劑如二甲基甲醯胺，二甲亞碸，和四氫噻吩碸。優選的溶劑是二甲基甲醯胺。
上述反應的溫度是在大約-10℃至大約100℃的範圍內。優選的溫度是30℃。
通過與一種酸反應將形成的式XXII的一種縮酮或縮醛轉變成相應於式XVIII的化合物。典型的是，該反應在大約10℃至100℃的溫度範圍內進行。用於前述方法的合適的酸的例子是鹽酸，氫溴酸和硫酸。優選的酸是鹽酸。適用於前述方法的溶劑包括極性溶劑如丙酮和/或水。優選的溶劑是丙酮。
路線7敘述的是式VIIc化合物和式XVIII化合物的製備，其中X是直鍵，而R4和R5中的至少一個是H，R4和R5中的另一個是H或(C1-C6)烷基。再者，為了說明給出了單個的可變值R4。如同路線1，2和4中所述，式VIIc和XVIII的化合物是用於合成用於本發明的相應中間體的起始物質。
可以根據路線4的方法用其中X是直鍵的式XVIII的化合物形成式XVIa的中間體。
可以根據路線1和2的方法用其中X是直鍵的式VIIc的化合物形成式I的相應化合物。
就路線7而言(其中X是直鍵)，可以按照上述路線6所述，通過用氨將式XVIII的化合物進行還原胺化，使式XVIII的化合物轉變成式VIIc的化合物。
可以在乙酸鈀(II)和3-o-甲苯基膦的存在下用式R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3的錫試劑處理式XXIII化合物，由式XXIII的相應化合物製備式XVIII化合物。通過使甲氧化三丁基錫與下式 化合物反應形成該錫試劑，R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3。
適用於前述反應方法的溶劑包括非極性溶劑如甲苯，苯和己烷。優選的溶劑是甲苯。前述反應的溫度一般在大約10℃至150℃的範圍內，並且優選溫度是95℃。
路線8描述的是式VIII環氧化物的製備，它可以用來製備式II中間體，並進而可以用來製備式I的化合物，其中W是CH。該製備方法一般是按照美國專利4,358,455和5,019,578中所公開的方法進行。在酸如任何常用無機酸(例如，HCL)的存在下且在一種非質子傳遞溶劑如醇水溶液中回流下用疊氮化鈉處理式XXIV的酮生成式XXV的四唑。然後，優選用滷化劑如溴處理四唑XXV生成式XXVI的相應化合物，其中J是一種離去基團如溴基。可以在標準條件下進行溴化反應，如在已用HBr飽和的冰醋酸溶劑中進行。一般該反應是在冷卻條件下(例如，冰浴)進行。可以在標準條件下，例如，用溫和的還原劑(如，硼氫化鈉，硼氫化鋰)在室溫下於一種惰性溶劑如THF中處理化合物XXVI，然後用一種鹼如鹼金屬氫氧化物在一種非質子傳遞溶劑如醇中處理，將式XXVI的化合物轉化成相應的環氧己烷VIII。可以用一種立體有擇還原劑，如(R)-alpine-甲硼烷製備基本上不含S-異構體的環氧己烷R-異構體。
路線9描述了式I化合物的合成，其中R1和/或R2是除H之外的基團。首先用一種滷化劑如溴處理式XXVII的酮(其中L是一種可以被伯胺或仲胺取代的基團如F或CL)以產生式XXVIII的相應化合物，其中J是一種離去基團如溴基。可以在標準條件下完成溴化反應，例如，按照路線8中有關四唑XXV轉換成化合物XXVI所述的條件。也按照路線8中所述的標準方法將式XXVIII的化合物轉換成相應的環氧己烷XXIX。然後用式VII的化合物在一種極性溶劑如DMSO，DMF或乙腈中於典型的溫度範圍-10℃至125℃內直接處理環氧己烷XXIX，從而生成式XXX的化合物。使式XXX中間體在低級醇中回流條件下(或在壓力下，例如，在胺是氣體情況下)與式HNR1R2的胺反應產生式I的相應化合物。
可以用本領域中熟練技術人員已知的慣用純化和分離方法和1或技術來分離本發明的化合物。這些技術包括全部類型的色譜層析法(HPLC，使用普通吸附劑如矽膠的柱層析，和薄層層析)，重結晶，和微分(即，液-液)萃取技術。
式I的一些化合物，例如那些具有游離羧酸官能度的化合物，通過使游離酸形式與合適的鹼，通常是一當量，在助溶劑中反應形成藥學上可接受的陽離子鹽。典型的鹼是氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，甲醇鉀，氫氧化鎂，氫氧化鈣，苄星(benzathine)，膽鹼，二乙醇胺，哌嗪和氨基丁三醇。通過濃縮至幹或加入一種非溶劑來分離這種鹽。在許多情況下，優選通過混合一種酸溶液與一種不同的陽離子鹽溶液(例如乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂)，使用一種可以從中沉澱所需鹽的溶劑(例如，乙酸乙酯)來製備鹽，或者通過濃縮和/或加入一種非溶劑來分離。通過使本發明化合物的鹼形式與合適的酸反應可以容易地製備本發明化合物的酸加成鹽。如果這種鹽是一價酸(例如，鹽酸，氫溴酸，對-甲苯磺酸鹽，乙酸鹽)的鹽，含一個氫的二價酸鹽(如，硫酸氫鹽，琥珀酸鹽)，或含兩個氫的三價酸鹽(例如，磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽)，則至少使用1摩爾當量並且通常是超過1摩爾的酸。儘管如此，但是，如果希望得到硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽這樣的鹽，一般使用合適和實際化學當量的酸。通常使游離鹼和酸在一種可以沉澱所需鹽的助溶劑中結合，或通過濃縮和/或加入一種非溶劑分離。
可以通過常規的肽偶聯反應使式I化合物的游離氨基或羧基與一個胺基酸或多肽鏈，如，二肽，偶聯製備本發明的胺基酸前藥。該偶聯反應一般在大約-30℃至大約80℃的溫度範圍內進行。優選是大約0℃至大約25℃。通常要使用合適的偶聯劑，如，二環己基碳二亞胺與羥基苯並三唑(HBT)，N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺與HBT，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，羰基二咪唑與HBT，或二乙基磷醯基氰化物。該反應一般是在一種惰性溶劑中進行，如在乙腈，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲醯胺，二惡烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，或水，或這些溶劑的兩種或多種的混合物中進行。
可以通過使式I化合物的游離羥基或氨基與一種合活化羰基的分子如乙醯氨或氯甲酸乙酯反應來製備本發明的酯，碳酸酯或氨基甲酸酯前藥。該反應可以於大約-78℃至大約100℃的溫度下不加任何溶劑進行或在一種反應惰性溶劑如二氯甲烷存在下進行。也可以使醇與氯化氰在路易斯酸存在下反應形成氨基甲酸酯。
通過使用與美國專利4,593,023,1984年7月21日公開的歐洲專利申請170，135A和美國專利4,607,033中所說方法類似的方法形成一種前藥，其中仲胺及其β-羥基一起形成一種下式的基團 當通過口服或非腸道途徑給哺乳動物(包括人)給藥式(I)的化合物，其前藥，或其藥學上可接受的鹽(以後本發明也稱之「活性成分或化合物」)治療本發明前述的任何病症、失調和/或疾病時，一般可獲得滿意的效果。優選是口服途徑給藥，它給藥更方便，並且可以避免注射帶來的疼痛和刺激。儘管如此，但是，在由於疾病或其他異常而導致病人不能吞咽藥物或口服給藥之後吸收不好的情況下，基本上是非腸道給藥。不論使用何種給藥途徑，劑量是在每人每天大約0.01至大約100毫克/公斤體重範圍內，優選是每天大約0.1至大約50毫克/公斤體重，可以單劑量或分劑量給藥。不過，對於所治療的個體患者來說最佳劑量由負責治療的人確定，一般開始劑量較小，然後加大劑量以確定最佳劑量。
本發明的化合物可以和藥學上可以接受的載體或稀釋劑結合使用。合適的藥學上可以接受的載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水或有機溶液。活性化合物在這種藥物組合物中的含量要足以提供上述範圍內所需劑量。因此，對於口服來說，該化合物可以與合適的固體或液體載體或稀釋劑結合使用形成膠囊，片劑，粉劑，糖漿，溶液，混懸劑等。如果需要該藥物組合物可以含有其他的成分，如調味劑，甜味劑，賦形劑等。
片劑，丸劑，膠囊等也可以含有粘合劑，如西黃耆膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；賦形劑如磷酸氫鈣；崩解劑，如玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，藻酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖，乳糖或糖精。當劑量單位是膠囊時，除了以上類型的物質之外，還可以含有一種液體載體如脂肪油。
可以用各種其他的物質作為包衣劑或用來修飾劑量單位的物理形狀。例如，可以用蟲膠、糖或二者給片劑包衣。糖漿或酏劑除了含有活性成分之外還含有蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，色素和調味劑如櫻桃或桔子調味劑。
這些活性化合物也可以非腸道給藥。對於非腸道給藥來說，該化合物可以與無菌水或有機溶媒結合使用形成可注射的溶液或混懸液。可以將這些化合物與一種表面活性劑如羥丙基纖維素在水中適當混合製備這些化合物的溶液或混懸液。也可以在芝麻油或花生油，乙醇，水，多元醇(例如，甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)，它們的合適混合物，植物油，N-甲基葡萄糖胺，聚烯吡酮和它們與油以及該化合物的水溶性藥學上可接受鹽的水溶液的混合物中製備分散液。在正常儲存和使用的條件下，這些製劑含有一種防腐劑以防止微生物的生長。以這種方式製備的可注射用溶液可以靜脈內、腹膜內、皮下、或肌內給藥，肌內給藥是人類的優選非腸道給藥途徑。
適合於注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液和可以即時製備成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，該劑型必須是無菌的和必須是液體的以達到容易注射的程度。它必須是在生產和儲存條件下穩定的，並且能防止微生物如細菌和真菌的汙染。
由於具有減少身體脂肪(脂解)的作用，本發明化合物可用於增加可食用性動物，包括蹄行動物和家禽如豬，牛，綿羊和山羊，的瘦肉積蓄和/或改善瘦肉與脂肪比率。式(I)的化合物還可以用來治療肥胖的家養寵物，例如，陪伴動物如狗和貓。式(I)化合物的給藥可以是口服或非口服，例如，注射給藥。式(I)化合物的給藥劑量應為獲取的有效劑量，一般是每天的劑量當口服給藥時通常在大約0.01至大約100毫克/公斤體重範圍內，優選是大約0.1至大約50毫克/公斤體重。方便起見，可以在飲水中加入藥物以便在每天的水攝入時攝取治療量的藥劑。可以直接計量將藥物加入水中，優選以一種液體形式，水溶性濃縮物(如水溶性鹽的水溶液)的形式加入。
方便的是，也可以將活性成分直接加入食物本身中，或以動物飼料的形式提供，也稱之為預混合物或濃縮物。在載體中含有治療劑的預混合物或濃縮物更為普遍的被用於將藥劑包括在食物中。合適的載體是所需的液體或固體，如水，各種粉如苜蓿粉，大豆粉，棉籽油粉，亞麻籽油粉，玉米芯粉和玉米粉，糖蜜，脲，骨粉食物，無機混合物如家禽飼料中通常使用的混合物。特別有效的載體是動物飼料本身，也就是說，一小部分這種飼料。載體有助於使活性物質均勻的分布於加入預混合物後而製成的最終飼料中。重要的是要把化合物充分的攪拌在預混合物中，並且，進一步攪拌在飼料中。在這種情況下，可以將試劑分散於或溶於一種合適的油性載體中，如大豆油，玉米油，棉籽油，等等，或溶於一種揮發性有機溶劑中，然後與載體拌勻。合適的是使活性物質在濃縮物中的比例能夠較大範圍的變化，因為這樣可以提供將合適比例的預混合物與飼料混合來調整最終飼料中試劑的量，以獲得所需含量的治療劑。
飼料生產者可以將高效濃縮物與蛋白載體如大豆油粉和上述的其他粉一起混合，生產出適合於直接餵養動物的濃縮供養物。在這種情況下，可以允許動物食用一般飲食。或者，可以將這種濃縮的供養物直接加入到飼料中以生產一種營養平衡的、含有治療有效量的本發明化合物的最終飼料。通過常規方法，如在雙葉攪拌器中，充分攪拌混合物，以確保其均勻性。
如果這種供養物被用於作為飼料的添加劑，它可能有助於保證活性物質在添加飼料表面的分布均勻性。
一般可以製備能有效增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪比的飲用水和飼料，方法一般是將本發明的化合物與足量的動物飼料混合以在飼料或水中提供大約10-3至500ppm的化合物。
優選的加藥的豬，牛，綿羊和山羊飼料一般每噸飼料含有大約1至400克的活性成分，對於這些動物來說最佳量通常是每噸飼料大約50至300克。
優選的家禽和家養寵物飼料一般每噸飼料含有大約1至400克活性成分，優選含有10至400克。
對於動物中的非腸道給藥來說，可以將本發明的化合物製備成糊劑或丸劑形式，以一種植入物的形式給藥，通常是在動物的頭皮或耳的皮膚下埋植，這樣可以獲得瘦肉沉積的增加和瘦肉與脂肪比例的改善。
一般來說，非腸道給藥包括注射足夠量的本發明化合物以提供給動物每天每公斤體重0.01至100毫克的活性成分。對於家禽，豬，牛，綿羊，山羊和家養寵物來說優選的劑量是每天每公斤體重0.1至50毫克的活性成分。
可以將活性化合物分散於一種藥學上可接受的油如花生油，芝麻油，玉米油等中製備糊劑。
可以通過將本發明的化合物與一種稀釋劑如碳臘，巴西棕櫚臘等混合製備含有有效量本發明化合物的丸劑，並且還可以加入一種潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改善成丸過程。
當然，應當認可的是給一種動物的給藥可以是超過一丸以達到增加瘦肉沉積和改善瘦肉與脂肪所需比例的所需劑量。而且，還發現在動物治療期間可以定期的製備植入物以保持動物體內的合適藥物含量。
本發明具有幾個突出的獸醫學上的優點。對於試圖增加寵物的瘦肉而消除其不需要脂肪的寵物主人或獸醫醫生來說，本發明提供了實現這一目的的手段。對於家禽和豬的飼養者來說，本發明的方法可以生產瘦肉型動物，以在肉類工業上獲得較高價格。
根據下列方法可以測試本發明化合物的降血糖活性。
在標準動物飼養操作規程下以每籠5個小鼠的方法飼養5至8周齡的C57 BL/6J-ob/ob小鼠。在一周的氣候適應階段之後，將動物稱重，在治療之前通過眼球取血採集25毫升血液。立即用含2％肝素鈉的鹽水將血樣稀釋至1∶5，並置於冰上用於葡萄糖分析。然後將動物重新分組，每組5隻，以便使得每組的葡萄糖平均值近似，用測試藥物(0.01-100mg/kg)，陽性對照藥物如englitazole或ciglitazole(50mg/kg p.o.)(美國專利4,467,902；sohda等人，Chem.Pharm.Bull.，32卷，第4460-4465，1984)，或載體每天給藥，共給藥5天。所有藥物均以口服管飼法通過含有0.25％w/v甲基纖維素的載體給藥。在第5天時，對動物再次稱重，並通過(眼球)取血進行血中葡萄糖含量測定。將新鮮採集的樣本以10,000xg室溫下離心2分鐘。通過，例如，ABA200 BichromaticAnalyzerTM1(1Abbott Lab Oratories註冊的商標，DiagnosticDivision，820 Mission Street，So，Pasadena，CA91030)使用A-gentTM葡萄糖UV試劑系統2(對Richte-rich和Dauwalder方法的改進，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101，860(1971)(己糖激酶方法)以20，60和100mg/dl標準分析上清液的葡萄糖含量。然後由公式計算出血漿葡萄糖。
血漿葡萄糖(mg/dl)＝樣本值×5×1.67＝8.35×樣本值其中5是稀釋因子而1.67是血漿血細胞比容調節(假設血細胞比容是40％)。
用載體給藥的動物基本上未變化的保持高血糖葡萄糖含量(例如，250mg/dl)，而陽性對照動物葡萄糖含量下降(例如，130mg/dl)。測試化合物的降低葡萄糖活性以％葡萄糖正常化的術語表示。例如，與陽性對照相同的葡萄糖含量表示為100％。
可以使用下述方法確定化合物對β3-受體而不是對β2、β1受體的選擇性。
通過測定中國倉鼠卵巢細胞中環腺苷酸(cAMP)的蓄積量來確定其體外選擇性。使僅用人β1，β2或β3受體基因轉染的中國倉鼠卵巢細胞在含有10％胎牛血清，500μg/ml遺傳素(Geneticin)，100U/ml青黴素，100μg/ml鏈黴素和250ng/ml二性黴素的Ham′sF12培養基中生長達到融合。將化合物製備成10mM的DMSO原液(0.1％DMSO，最終濃度)，用Ham′sF12培養基稀釋，並以10-10-10-5M與異丁基甲基黃嘌呤一起加入到細胞中以抑制磷酸二酯酶活性。然後將培養基和細胞於37℃下孵育5分鐘。在此之後，抽吸出培養基並在0.01N HCl中溶解細胞。然後使用從New England Nuclear獲得的試劑盒通過放射測定(RIA)來測定cAMP的細胞含量。cAMP的細胞含量與β1，β2或β3受體的興奮之間存在著直接相關性。使用10-5M的非選擇性腎上腺素能興奮劑，去甲腎上腺素，作為陽性對照。該數據表示為相對於基礎值的增長倍數。
通過測定雄性Sprague-Dawley鼠的耗氧量和活動能力來測定其體內效果。使用一種開放式循環，間接測熱儀(OxymaxTM，購自Columbus Instruments)測定全部動物的氧消耗。在每項實驗之前用氮氣(N2)和混合氣(0.5％的二氧化碳(CO2)，20.5％的氧氣(O2)，79％N2；Linde Specialty氣體)校準Oxymax氣體傳感器。將鼠(雄性，Sprague-Dawley，體重300-380克)置於封閉的測熱儀室內(43×43×10釐米)，並將測熱儀室置於活動監測儀中。把通過室內的空氣流速設定在1.6-1.7升/分鐘。根據通過室內的空氣流速和入口與出口之間的含氧量差用Oxymax測熱儀軟體計算耗氧量(ml/kg/l)。活動監測儀有15個分別相距1英寸的紅外光束；當兩個相鄰的光束被打斷(同一光束被重複打斷不計算)時記錄其活動能力，並以數據形式記錄結果。可以每10分鐘記錄一次基礎氧耗量和活動能力，共記錄2.5至3小時。在基礎階段之末，打開測熱儀室，通過口服管給予動物待測化合物(0.01至100毫克/公斤，配製在水或其他合適的載體中)或等量的載體。給藥後每10分鐘記錄一次氧耗量和活動能力，記錄3小時。通過將給藥後2.5小時的平均值，並除以基礎氧耗量(除第一小時外的給藥前數值的平均值)來計算氧耗量的百分比變化。在活動能力超過100計數期間獲得的氧耗量值不計入在內。因此，該值代表了靜態氧耗量的百分比變化。
通過測定從插入導管的清醒鼠(雄性，Sprague-Dawley，體重300-380克)採集的血漿的鉀濃度以及心率，血壓來測定對β1和β2腎上腺素能受體的體內選擇性。為了插入導管，用戊巴比妥(50-60mg/kg，腹膜內給藥)麻醉鼠，並用PE50插管在左頸動脈插套管。將插管埋入皮下，使開口置於頸背部，灌入聚乙烯吡咯烷酮的肝素化鹽水，火焰密封並加蓋。手術7天後進行實驗。在實驗那天，將導管蓋打開，並用鹽水衝洗。至少30分鐘之後，通過將導管連接到壓力換能器上測定其心率和血壓的基礎值，並在Grass Model7多種波動描記儀上記錄結果，從動脈導管採集基礎血樣(0.5毫升)。獲得基礎值之後，通過口服管給予測試化合物或載體，在15，30，45和60分鐘時測定血壓(測定β2活性)和心率(測定β1活性)，並於30和60分鐘時採集用於鉀測定的(β2)的血樣。可以以0.01至1毫克/公斤範圍劑量的異丙腎上腺素(以鹽水為載體皮下注射)，一種非選擇性β-興奮劑，為陽性對照進行測試。用火焰分光光度計測定血漿鉀。為了測定變化值，從給藥後的平均值中減去基礎值。
式I的化合物還具有降低腸蠕動的作用，因此發現可有助於治療各種胃腸道疾病，如應激性腸道綜合症，消化性潰瘍，食管炎，胃炎和十二指腸炎，(包括由H.pylori引起的那些疾病)，腸道潰瘍(包括炎性腸道腹瀉疾病，潰瘍性結腸炎，節段性迴腸炎和直腸炎)和胃腸道潰瘍。一直認為非括約肌平滑肌收縮的能動性由β3腎上腺素能受體的活性調節。使用對β3有特異性而對β1和β2受體無活性的興奮劑，可有助於對腸蠕動的藥物控制而沒有伴隨的心血管作用。可以根據下述步驟測定式I化合物治療或預防腸蠕動疾病的體內活性。給禁食18小時的雄性Sprague-Dawley派生(CD)鼠(175-225克)以0.01至100毫克/公斤的劑量經口給藥化合物或載體(蒸餾水)。給藥後30分鐘，給鼠經口給藥一種0.25毫升含有大約20,000cpm51Cr(放射性比度350mCi/mgCr)的鉻酸鈉0.9％鹽水溶液。20分鐘之後，將鼠處死，結紮胃食管、幽門、回盲腸的連接處，並取下胃和小腸。然後將小腸分成10個等長的段，用γ計數器分析胃和每段小腸的放射活性。然後通過將小腸中的放射活性量與小腸和胃中的總放射活性量進行比較，來確定每隻鼠的胃排空速度。另外，用放射活性標記物的分布幾何中心作為對通過胃和小腸的總通過速度的測定。通過將每段中51Cr的分數與段數相乘的積相加來計算幾何中心幾何中心＝∑((每段中51Cr的分數)×(段數))。在這種計算中，胃的段數可以被認為是0，10個小腸片斷依次為1至10。因此，0.0的幾何中心表示全部的51Cr都存在於胃中。收集兩次實驗的數據，用Dunnett′s多次比較檢驗進行統計學評估。
或者，在8個小組中，用甲氧氟烷麻醉禁食過夜的雄性Sprague-Dawley(CD)鼠(175-225克)。然後在腹部切一小口，結紮幽門。結紮之後，立即向近端十二指腸注射化合物溶液或載體(蒸餾水)。所用藥物劑量是0.01至100毫克/公斤。然後關閉切口，使鼠從麻醉中醒來。結紮兩小時後將鼠處死，收集胃液，並離心澄清。由胃液重量確定總分泌量，並且用一種自動滴定計(Ridiometer TTT85)以0.1N NaOH滴定到pH7.0來測定酸度。然後收集兩次實驗的數據。每次實驗中包括一組用10mg/kg的抗分泌組織胺H2-受體拮抗劑西米替丁(cimetidine)治療的鼠作為陽性對照。用Student′s t-檢驗進行統計學評估。
根據下述方法測定對從豚鼠迴腸分離的收縮迴腸的體外鬆弛活性。將新鮮分離的豚鼠迴腸段(大約1.5釐米長)置於30℃的含有泰洛氏生理鹽水溶液的組織浴液中，並連續通入O2∶CO2(95％∶5％)。然後將組織在4.0克張力下平衡60-90分鐘以達到穩定的基線。然後以累積方式向浴液中加入組織胺，濃度範圍是1nM至10μM。在Grass Physiogrph上記錄每次加入組織胺後產生的最大張力。之後用幾種不同的泰洛溶液洗滌組織。將基礎張力調節到4.0克，然後再次獲得穩定的基線。將每個組織暴露於一個濃度的測試化合物(1nM至10μM)或載體，在30分鐘的平衡階段之後，可以重複出組織胺劑量反應曲線。使多次實驗的結果標準化(0-100％)為對照組織的最大反應，並且以有和無藥物存在下繪出最大張力百分比對組織胺濃度log值的曲線。
可以根據下述方法測定式I化合物的體內抗抑鬱活性。
從美國的Charles River獲得體重20至25克的雄性CD1小鼠和體重200-250克的Sprague-Dawley鼠。將式I的化合物溶於水中。化合物的給藥劑量對小鼠是10毫升kg-1，而大鼠是2毫升kg-1，對照動物給予載體。下述數據的陽性測試結果表明了其抗抑鬱活性。
I.對利血平誘導的低溫的拮抗給小鼠給藥利血平(2.5mg kg-1，腹膜內給藥，溶於1％檸檬酸)。3.5小時之後測定其直腸溫度。將小鼠分成不同的組以便每組獲得相同的平均直腸溫度。半小時以後(即，利血平給藥後4小時)，給小鼠給藥載體或測試藥物。90分鐘之後(即，注射利血平之後5小時30分鐘之後)再次測定直腸溫度。(Bourin等人，The Value of the Reserpine Test inPsychopharmacology，Arzneim.Forsch.33，1173，(1983)).
II.對阿樸嗎啡誘導的低溫的拮抗將小鼠置於單個的籠中半小時之後，記錄其直腸溫度。對小鼠的分組應當使得每組小鼠的平均直腸溫度相同。在測試化合物或其載體給藥30分鐘之後給藥阿樸嗎啡(16mg kg-1皮下給藥)。在阿樸嗎啡治療之後的30分鐘再次測定直腸溫度(Puech等人，Antagonism of Hypothermia And Behavioural Response ToApomorphine；A Simple，Rapid And Discriminating Test ForScreening Antidepressants And Neuroleptics，Psychopharmacology75，84，(1981))。
III.對訓練的無助行為的影響本實驗基本上按照Giral等人Reversal Of Helpless BehaviourIn Rats By Putative 5-HTIAAgonist.Biol.Psychiat.23，237.(1988)所述進行。給置於帶有PlexiglassR壁和蓋的室(20×10×10釐米)內的雄性白化體Sprague-Dawley鼠腳上施一電刺激。該室的底面由不鏽鋼網柵製成(1.5釐米網眼)。向網柵底面通以60變頻的，隨機不可逃脫的持續電流衝擊(每60＋15秒，15秒的波期，0.8mA)。然後將對照組鼠置於相同的室內1小時，但不施加電刺激。在第1天的上午9至11時進行所有的先決條件試驗。在帶有PlexiglassR壁和由相膈1.0釐米的不鏽鋼棒組成的底面的自動雙通道穿梭盒子(60×21×30釐米)中於不可逃避的電刺激之後48小時(3天)開始躲避訓練以評估躲避缺陷。每個穿梭盒子由一個不鏽鋼分隔層分成兩個相同大小的室，並有一個門，以提供可穿過7×7釐米空間到達鄰近室的途徑。連續3天(3，4和5)進行穿梭盒子周期訓練。將動物單個置於穿梭盒子中使其熟悉環境5分鐘(只限於第一周期)，然後進行30次試驗。每次試驗間膈應當是30秒。在每次試驗的前30秒給一燈光信號，用作條件刺激。在這種只有燈光刺激的期間穿過門進入盒子的另一個室(稱作躲避反應)可以使鼠躲避電刺激。如果不發生躲避反應，可以給以條件刺激加腳電刺激(0.8A)的階段。在這種條件刺激加電刺激階段穿過門進入盒子的另一個室稱作逃避反應。在3秒的條件刺激加電刺激階段不出現逃避反應稱作是逃避失敗。
根據下述方案對鼠(n＝10每組)隨機處理對照組，不接受電刺激，並給以載體；對於試驗動物接受不可逃避的電刺激，每天給以載體或藥物處理。應當連續5天，即，在第1天電刺激預處理之後6小時口服治療動物，然後每天兩次，早上半劑量(在穿梭盒子訓練前30分鐘)和下午半劑量(第5天除外)。使用雙變量分析(主體×期間)然後進行Dunnett′s檢驗對逃避失敗的平均數進行統計學分析。
式I的化合物還具有支氣管鬆弛作用和增加睫狀運動的作用，因此可用於治療氣管炎疾病如哮喘和阻塞性肺病。可以根據下述步驟通過測定豚鼠支氣管的鬆弛來測定化合物治療氣管炎疾病的體外活性。
從用烏拉坦(1.25g kg-1，腹膜內給藥)麻醉的任何性別的(250-350克)三色標記的豚鼠獲得豚鼠主支氣管環，並在2.0克起始張力下懸浮於37℃的Krebs溶液中，通以95％O2∶5％CO2。平衡1小時後，用乙醯膽鹼(10-3M)收縮豚鼠支氣管環，並用二甲基黃嘌呤(3×10-3M)鬆弛到最大鬆弛程度，然後使其再平衡60分鐘，同時每15分鐘用Krebs溶液洗滌。
用應變儀和放大儀等比例的測定張力變化，並在記錄儀上顯示出來。Krebs溶液的組成是(mM)NaCL118.0，KCL5.4，CaCL22.5，KH2PO41.2，MgSO41.2，NaHCO325.0和葡萄糖11.7。
為了測定測試化合物對環張力的影響，每10-20分鐘加入測試化合物(10-9M-10-6M)直至達到穩定而獲得累積濃度-反應曲線。該化合物的鬆弛作用表示為二甲基黃嘌呤(3×10-3M)誘導的最大鬆弛程度的百分比。
可以根據下述步驟測定式I化合物對前列腺疾病的體外效果。快速切下用二乙醚麻醉的雄性Sprague-Dawley鼠(300-400克)的腹側前列腺，並置於充氧的Krebs溶液。在這種緩衝液中室溫下保存的同時，除去粘連的脂肪和相連組織。然後將前列腺懸浮於加溫到37℃的含有Krebs溶液的10毫升器官浴液中，並通入95％O2和5％CO2的混合氣體。Krebs溶液的組成是118.4mMNaCL，4.7mM KCL，1.2mM MgSO4，2.5mMCaCL2，11.1mM葡萄糖，25.0mM NaHCO3和1.2mMKH2PO4，其溶於蒸餾水和去離子水中。將組織連接到一種等比例力量轉換儀上，並在0.5克的負荷張力下記錄等比例收縮。在加入測試化合物之前1或2小時進行平衡。通過重複濃度的1×10-6M脫氫腎上腺素首先激發次最大收縮直至獲得恆定反應。在不同製劑中進行對照和測試化合物處理的實驗。確定相對於脫氫腎上腺素或乙醯膽鹼累積濃度(10-9M-10-4M)的濃度-反應曲線。對於測試化合物，在β興奮劑存在下確定相對於脫氫腎上腺素或乙醯膽鹼的濃度-反應曲線。
也可以按照下述測定測試化合物對人前列腺特異性效果的體外活性。
從正在進行開放式前列腺切除術的具有症狀性BPH的病人身上獲得前列腺組織樣本。將人前列腺組織切成5至8個條狀組織(每條3毫米寬，3毫米厚和15毫米長)。將條狀組織垂直的置於含有20毫升Krebs-henseleit溶液的器官浴液中，該溶液的組成為(mM)NaCL112，KCL5.9，MgCL21.2，CaCL22，NaHCO325，NaHPO41.2，葡萄糖11.5。將培養基保持於37℃和pH7.4下，並用由95％O2和5％CO2組成的混合氣體平衡。施加0.5克靜態張力，並通過一種力量轉換換能器等比例的記錄該反應。在開始實驗之前使製劑平衡90分鐘。
通過以累積方式直接向浴液培養基中加入藥物確定脫氫腎上腺素或乙醯膽鹼(10-9M-10-4M)的濃度-反應曲線。對於測試化合物來說，在化合物存在下(1至10μM)將前列腺條狀組織孵育30分鐘，然後向培養基中以累積的方式加入脫氫腎上腺素或乙醯膽鹼以獲得有測試化合物存在的濃度-反應曲線。
式I的化合物可以降低甘油三酯和膽固醇水平，並且升高高密度脂蛋白水平，因此可用於糾正一些醫學狀態，其中這種降低(和升高)可以帶來益處。因此，它們可用於治療高甘油三酯血證，高膽固醇血證和低HDL(高密度脂蛋白)水平狀態，還可以治療動脈粥樣硬化疾病如冠狀動脈粥樣硬化，腦血管動脈粥樣硬化和外周動脈粥樣硬化，心血管疾病和相關狀態。
該活性化合物也可以與其他已知可用於治療動脈粥樣硬化和相關狀態的活性成分結合使用，例如降血膽固醇藥(fibrate)如安妥明，benzafibrate，二甲苯氧庚酸；膽固醇生物合成抑制劑如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀，西伐他停和普伐他停；膽固醇吸收抑制劑例如β-谷固醇和(醯基輔酶A；膽固醇醯基轉移酶)抑制劑例如亞油甲苄胺；陰離子交換樹脂例如消膽胺，降脂2號樹脂或一種交聯葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；煙醇，煙酸或其鹽；維生素E；和擬甲狀腺素。
可以根據下述步驟測定式I化合物對異常脂質血症(dyslipidemia)的活性。在控制環境的室內以每籠5個小鼠飼養C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，體重30-40克，Jackson Lab，BarHarbor，ME)，通過經口管給予藥物(0.01至100毫克/公斤，n＝15每組)或載體(鹽水)，每天給藥一次，共給藥3周。每天測定每隻小鼠的體重，並且通過稱重槽內剩餘食物的重量確定每籠的食物攝取量。在研究結束時，最後劑量的化合物給藥之後24小時，通過斷頭處死小鼠並採集血樣。用VP超級系統自動分析儀(Abbott，Irving，TX)測定葡萄糖、游離脂肪酸和甘油三酯的血漿濃度。
可以根據下述步驟測定式I化合物對降低體內脂肪的活性。在控制環境的室內以每籠5個小鼠飼養C57BL/6J ob/ob小鼠(雄性，體重30-40克，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)，食物(丸狀咀嚼食物)和水任意可得到。通過經口管給予藥物或載體(水)，每天給藥一次，共給藥3周(0.01至100毫克/公斤，n＝15每組)。每天測定每隻小鼠的體重，並且通過稱重槽內剩餘食物的重量確定每籠的食物攝取量。在研究結束時，最後劑量的化合物給藥之後24小時，稱重小鼠並通過脫頸處死小鼠。從每隻小鼠切下附睪的脂肪墊並稱重。利用絕對體重和脂肪墊重量測定每隻小鼠的脂肪與體重之比。
脂肪墊重量的減少表明總體脂肪的減少。
通過下述實施例對本發明進一步說明。儘管如此，但是，應當指出的是本發明並不局限於這些實施例的具體詳細說明。
實施例1實施例1a(4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯在1.5小時內向4-羥苯基乙酸甲酯(4.00g，24.1毫摩爾)和三苯膦(9.50g，36.1毫摩爾)的THF(24毫升)攪拌溶液中同時加入2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙醇(5.08g，36.1毫摩爾)和二乙基偶氮二羧酸鹽(5.70毫升，36.1毫摩爾)的THF(各6毫升)溶液。再過三小時之後，真空濃縮反應液，並進行閃式色譜(60克矽膠，20％乙酸乙酯/己烷)得到5.78克的金黃色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ7.15(d，2H)，6.80(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.98(m，2H)，3.65(s，3H)，3.54(s，2H)，3.48(m，2H)1.44(s，9H).
實施例1b(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯向冷卻的(4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯(5.75g，18.6毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)攪拌溶液中加入三氟乙酸(6毫升)溶液。將所得溶液在環境溫度下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，再用半飽和的碳酸鈉，鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)濃縮得到3.25克橘黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.77(d，2H)，3.92(t，2H)，3.60(s，3H)，2.49(s，2H)，3.00 (t，2H).
實施例1c(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯將在美國專利5,030,640的實施例1中產生的(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.56g，2.71毫摩爾)和(2R)-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基)環氧己烷(0.40g，2.47毫摩爾)的甲醇溶液(7.5毫升)在回流溫度下加熱7小時。真空濃縮反應液，得到一種固體，將其進行閃式色譜(30％甲醇/氯仿)得到0.52克無色固體狀的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(d，1H)，7.15(d，2H)，6.81(d，2H)，4.83(dd，1H)，4.06(t，2H)，3.66(s，3H)，3.56(s，2H)，3.20-3.02(m，3H)，2.76(dd，1H).
實施例1d 4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯將(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.51g，1.37毫摩爾)和氯化亞錫二水和物(0.93g，4.12毫摩爾)的甲醇漿液(7毫升)在60℃下加熱3小時。將所得澄清溶液稀釋在二氯甲烷中，用半飽和的碳酸鈉水溶液，鹽水，洗滌，乾燥(Na2SO4)和濃縮成一種0.42克泡沫狀物質。閃式色譜(10％甲醇/二氯甲烷)產生一種0.22克的無色固體；熔點90-93℃。1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.78(d，2H)，6.42(d，1H)，4.54(dd，1H)，4.36(s，2H)，4.00(t，2H)，3.63(s，3H)，3.52(s，2H)，3.06-2.92(m，2H)，2.86(dd，1H)，2.68(dd，1H).
實施例1e(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸向實施例1d的產物，4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.11g，0.03毫摩爾)，的甲醇(6毫升)攪拌溶液中加入水(1.5毫升)和氫氧化鉀(0.07g，1.3毫摩爾)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時，並真空濃縮。使所得混合物溶於水中(2毫升)，用1N鹽酸水溶液調PH值至+5.5。過濾沉澱物，並在80℃下真空乾燥，得到一種0.10克的無色固體；熔點233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.33(d，1H)，7.13(d，2H)，6.86(d，2H)，6.40(d，1H)，6.00(brs， 2H)，4.78(dd，1H)，4.23(t，2H)，3.46(s，2H)，3.33(t，2H)，3.09(t，2H).實施例2實施例2a按照實施例1a的一般方法，由2-(BOC-氨基)乙醇和4-羥基苯甲酸甲酯製備4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯甲酸甲酯；熔點85℃；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，6.82(d，2H)，4.92(brs，1H)，4.00(t，2H)，3.82(s，3H)，3.49(m，2H)，1.39(s，9H).實施例2b按照實施例1b的一般方法，由實施例2a的產物制施備4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯；熔點48℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(d，2H)，6.97(d，2H)，3.94(t，2H)，3.77(s，3H)，2.84(t，2H).
實施例2c按照實施例1c的一般方法，由實施例2b的產物和(2R)-(四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基)環氧己烷製備(4-(2-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)苯甲酸甲酯；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90-7.78(m，3H)，6.96(d，2H)，5.76(d，1H)，4.86-4.77(m，1H)，4.04(t，2H)，3.76(s，3H)，2.91(t，2H)，2.83(d，2H).
實施例2d按照實施例1d的一般方法，由實施例2c的產物製備4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)苯甲酸甲酯。然後將產物與2當量的Hcl氣體在醇溶劑中結合形成二鹽酸鹽。熔222-224℃.1H NMR(CDCl3)δ9.25(brd，2H)，8.20(brs，2H)，7.96-7.83(m，4H)，7.05(d，2H)，7.01(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.37(t，2H)，3.80(s，3H)，3.44-3.10(m，4H).
實施例2e按照實施例1e的一般方法，通過水解實施例2d的產物製備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯甲酸。熔點218-219℃。
1H NMR(MeOH-d4)δ8.00(d，2H)，7.92(s，1H)，7.59(d，1H)，7.06(d，2H)，6.65(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.40(t，2H)，3.58(t，2H)，3.32-3.22(m，2H).
實施例3實施例3a按照實施例1a的一般方法，由2-(BOC-氨基)乙醇和丙酸4-羥基苯酯製備4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯；分離出一種無色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.04(d，2H)，6.74(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.94(t，2H)，3.62(s，3H)，3.52-3.40(m，2H)，2.84(t，2H)，2.54(t，2H)，1.40(s，9H).
實施例3b按照實施例1b的一般方法，由實施例3a的產物製備4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯；得到一種無色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.00(d，2H)，6.73(d，2H)，3.87(t，2H)，3.58(s，3H)，2.97(t，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H).
實施例3c(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯將(4-(2-氨基乙氧基)苯基)丙酸甲酯(0.83g，3.70毫摩爾)和N-三甲基甲矽烷乙醯胺(0.81g，6.2毫摩爾)的甲苯溶液在環境溫度下攪拌15分鐘，然後加入(2R)-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基)環氧己烷(0.50g，3.08毫摩爾)，將所得混合物在90℃溫度下加熱20小時。將反應液冷卻到室溫，加入1N鹽酸水溶液(3毫升)，攪拌30分鐘，並用乙酸乙酯稀釋。用半飽和的碳酸鈉水溶液，水，鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，乾燥(Na2SO4)和真空濃縮得到一種1.2克的黃色膠狀。進行閃式色譜(30％甲醇/氯仿)得到0.82克無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52(d，1H)，7.03(d，2H)，6.73(d，2H)，4.77(dd，1H)，3.98(t，2H)，3.58(s，3H)，3.08(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.82(t，2H)，2.70(dd，1H)，2.52(t，2H).
實施例3d按照實施例1d的一般方法，由實施例3c的產物製備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯。然後將產物與2當量的Hcl氣體在醇溶劑中結合形成二鹽酸鹽。熔點152-155。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.15(brd，2H)，8.12(brs，2H)，7.89(d，1H)，7.88(s，1H)，7.10(d，2H)，6.99(d，1H)，6.85(d，2H)，6.38(brs，1H)，4.95(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.53(s，3H)，3.40-3.02(m，4H)，2.76(t，2H)，2.55(t，2H).
實施例2e按照實施例1 e的一般方法，製備4-(2-(2(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)丙酸。熔點217-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.36(d，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，2H)，6.42(d，2H)，6.03(brs，2H)，5.92(brs，1H)，4.80(brs，1H)，4.22(t，2H)，3.42-3.23(m，2H)，3.10(t，2H)，2.73(t，2H)，2.46(t，2H).
實施例4a按照實施例1a的一般方法，由2-(Cbz-氨基)乙醇和4-羥基苯基乙醯胺製備4-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙醯胺；熔點161-163℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.37(m，1H)，7.30(s，4H)，7.10(d，2H)，6.79(d，2H)，5.00(s，2H)，3.91(t，2H)，3.15(t，2H)，3.24(s，2H).
實施例4b(4-(2-氨基乙氧基)苯基)乙醯胺用氫(50psi)在一種Parr設備上處理(4-(2-苄氧基羰基氨基乙氧基)苯基)乙醯胺(1.00g，3.04毫摩爾)的DMF溶液(8毫升)和10％披鈀木炭的漿液14小時。加熱反應混合液，通過硅藻土過濾，用熱的DMF(10毫升)洗滌，用乙醚(75毫升)處理合併的濾液，得到一種320克的無色固體，熔點163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(brs，2H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，3.84(t，2H)，3.23(s，2H)，2.81(t，2H).
實施例4c按照實施例3c所述，首先用三甲基甲矽烷基在氨基部位阻遏實施例4b產物，與立體有擇環氧己烷反應，在酸中去阻遏，並分離，從而得到產物，(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯基)乙醯胺。
實施例4d按照實施例1d所述還原實施例4c的產物，得到4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯基)乙醯胺。
實施例5實施例5a使用實施例3c的上述一般條件，由4-(2-氨基乙氧基)苯酚和(2R)-(四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基)環氧己烷製備(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯酚。熔點146-149℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.82(brs，1H)，8.11(d，1H)，7.84(d，1H)，6.69(d，2H)，6.60(d，2H)，5.76(s，1H)，4.82(s，1H)，3.87(t，2H)，2.90-2.66(m，4H).
實施例5b-(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸甲酯向冷卻的(4-(2-(2(R)-羥基-2-四唑並〔1，5-a〕吡啶-6-基乙基氨基)乙氧基)苯酚(0.90g，2.86毫摩爾)的DMF(12毫升)攪拌溶液中加入氫化鈉(60％礦物油混懸液，0.12g，3.00毫摩爾)。將所得混合物在5℃下保持5分鐘，然後在環境溫度下再攪拌30分鐘。將反應液冷卻到5℃，加入溴乙酸甲酯(0.30毫升，3.15毫摩爾)，將所得的暗色溶液在環境溫度下攪拌2.5小時。反應混合物加入到乙酸乙酯中，用水，鹽洗滌，乾燥(Na2SO4)和真空濃縮得到一種深色油狀物。進行閃式色譜(2-4％甲醇梯度氯仿溶液)得到一種0.49克次白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.93(d，1H)，7.56(d，1H)，6.83-6.75(m，4H)，4.80(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78(s，3H)，3.16-3.00(m，3H)，2.78-2.70(dd，1H).
實施例5c(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸甲酯的二鹽酸鹽按照實施例中所述使實施例5b中產生的甲基酯還原生成標題化合物(非鹽)。然後使該產物與2當量的Hcl氣體在醇溶劑中結合生成二鹽酸鹽。熔點145-148℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(brd，2H)，8.10(brs，2H)，7.88(d，1H)，7.87(s，1H)，6.98(d，1H)，6.94-6.80(m，4H)，6.39(brs，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(s，2H)，4.20(t，2H)，3.66(s，3H)，3.40-3.04(m，4H).
實施例5d按照實施例1e的一般方法，製備(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥基乙氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸。熔點203-205℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.33(d，1H)，6.76(s，4H)，5.87(brs，2H)，4.67(t，1H)，4.38(s，2H)，4.05(t，2H)，3，15(t，2H)，2.94(t，2H).
權利要求
1.具有下式的化合物，其藥用前藥和該化合物及其前藥的藥用鹽， 其中R1，R2，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，滷素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環烷基，或(C1-C6))烷氧基(C1-C6)烷基；W是N，CH，或當R3連接到W上時，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCO2H，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCO2H，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。m是1至6；n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0。
2.權利要求1所定義的一種化合物，它是一種游離羧酸。
3.權利要求2所定義的一種化合物，其中X是氧。
4.權利要求3所定義的一種化合物，其中W是CH。
5.權利要求4所定義的一種化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的每一個都是氫。
6.權利要求5所定義的一種化合物，其中Y是氧或直鏈。
7.權利要求1所定義的一種化合物，它選自由下述組成的一組(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸；(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸；和(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸；和上述每種化合物的藥學上可接受的鹽。
8.權利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)乙酸，及其藥學上可接受的鹽。
9.權利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯氧基)乙酸，及其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯甲酸，及其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求7所定義的一種化合物，它是(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2(R)-羥乙基氨基)乙氧基)苯基)丙酸，及其藥學上可接受的鹽。
12.一種藥物組合物，含有有效量的權利要求1所定義的一種化合物，前藥，或鹽，以及一種藥學上可接受的載體。、
13.一種治療選自哺乳動物的糖尿病，高血糖病和肥胖症之一種疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給藥一種治療這些疾病有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
14.一種增加可食用性動物瘦肉含量的方法，包括給可食用性動物給予一種能增加所說含量的有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
15.一種治療哺乳動物前列腺疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予一種治療這種疾病有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
16.一種治療腸蠕動疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予一種有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
17.一種治療抑鬱症的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予一種有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
18.一種治療異常脂質血症(dyslipidemia)的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予一種有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
19.一種治療氣管炎疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物給予一種有效量的權利要求1所定義的式I化合物，或其前藥，或所說化合物或前藥的藥學上可接受的鹽。
20.如權利要求19所定義的一種方法，其中所說的氣管炎疾病哮喘。
21.一種化合物，選自於下列一組 其中PG是一個慣用的保護基團，R是烷基；R1，R4和R5分別是氫或(C1-C6)烷基；R3，R6和R7分別是氫，滷素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8，SO2NR9R10，NR9R10，COR11，CO2R9，(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8，NR9COR11，NR9CO2R9或OR9；R8分別是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10分別是氫，(C1-C6)烷基，環烷基(C3-C8)，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R11分別是氫，(C1-C6)烷基，NR9R10，(C3-C8)環烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10的定義如上；W是N，CH，或當R3連接到W上時，是CR3，其中R3除可以是氫外，還可以是上述R3所列舉的任何值；X和Y分別是一種直鏈，氧，硫，或NR1，其中R1定義如上；Z是(CH2)mOR9，(CH2)nCOR11，(CH2)nSO2NR9R10，(CH2)n-NR9SO2R8，(CH2)nP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mCOR11，(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2)，(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8，其中R1，R2，R8，R9，R10和R11的定義同上。m是1至6；和n是0至6，但如果Y是O或S，則n不是0；
全文摘要
用於治療象肥胖症和糖尿病等疾病的β-腎上腺素能興奮劑，該化合物具有通式1，其中R
文檔編號A61P25/24GK1144801SQ96105900
公開日1997年3月12日 申請日期1996年5月7日 優先權日1995年5月10日
發明者R·E·陶 申請人:輝瑞大藥廠