製備聚醚醚酮抗微生物植入物的方法

2023-10-12 00:00:04

專利名稱：製備聚醚醚酮抗微生物植入物的方法
製備聚醚醚酮抗微生物植入物的方法

本申請要求2009年12月11日提交的美國臨時申請序列號61/285，719和2010年2月2日提交的61/300，629的優先權，其公開內容通過引用結合到本文中。背景
由於各種原因將可植入的醫療裝置植入體內，包括整形術(如髖關節置換、脊柱療法、膝關節置換、骨折修復等)。考慮到此類裝置的結構完整性要求，製造的材料有限，常規包括金屬、塑料和複合物。這些裝置帶來的益處經常被感染抵消，感染可導致敗血症和死亡。引起感染的最常見生物體是表皮葡萄球菌(51 taphylococcus epidermidis)和金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)。其它革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌和真菌生物體也成問 題。特別關注的是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，一類對許多抗生素耐藥的葡萄球菌。因此，MRSA感染比普通葡萄球菌感染更難治療，已成為嚴重的問題。許多病原菌可在生物工程植入物上形成多細胞塗層，稱為生物膜。生物膜可通過提供穩定的保護環境促進微生物的増殖和傳播。這些生物膜，當充分產生時，可散播細菌浮遊湧溢(shower),其可引起廣泛的全身感染。生物工程材料為形成細菌生物膜充當良好的宿主。有時，植入物本身攜帯感染生物體，植入物產生由感染生物體接種的非常頑固的生物膜。當這發生時，通常必須取出植入物，必須用一種或多種抗生素延長療程治療患者以努力治癒感染，然後再植入新植入物。這顯然讓患者遭受另外的創傷和痛苦，且非常昂貴。因此，已進行許多研究以防止細菌和真菌生物體在整形植入物表面上定殖，通過使用抗微生物劑比如抗生素與此類裝置採用的材料表面結合。例如，銀是強效的天然抗生素，並預防感染。作為催化劑，它使單細胞細菌、病毒和真菌的氧代謝需要的酶失效。它們使人酶或部分人體化學窒息，而不對它們產生相應的危害。結果是在體內引起疾病的生物體的破壞。銀破壞細菌膜、膜間酶和DNA轉錄。陶瓷比如沸石發揮陽離子籠的功能，能夠負載銀及其它具有抗微生物性質的陽離子。金屬沸石可用作抗微生物劑，比如通過與用作熱塑材料的樹脂混合以製備可植入裝置，或作為塗層應用於裝置；見例如美國專利號6，582，715，其公開內容通過引用結合到本文中。抗微生物金屬沸石可通過用銨離子和抗微生物金屬離子替換沸石中全部或部分離子可交換離子而製備。優選並非所有離子可交換離子都被替換。已發現可用於植入物的ー種具體熱塑樹脂是聚醚醚酮(PEEK)。這種熱塑聚合物具有芳族主鏈，通過酮和醚官能度互聯。PEEK適合植入物因為其模量與骨的密切相配，且耐受化學和放射損傷。批准用於植入的PEEK等級非常純和惰性，在允許植入哺乳動物之前需要通過嚴格的細胞毒性測試。ISO 10993設定在臨床研究之前評估醫療裝置生物相容性必需的一系列標準。這些文件的前言是三方協議且是醫療裝置安全使用評估的協調的一部分。這些標準包括
ISO 10993-1: 2003 Biological evaluation of medical devices Part I:Evaluation and testing (醫療裝置的生物學評估第I部分評估和測試)
ISO 10993-2: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 2: Animalwelfare requirements (醫療裝置的生物學評估第2部分動物福利要求)
ISO 10993-3: 2003 Biological evaluation of medical devices Part 3: Testsfor genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (醫汀裝置的生物學評估第3部分對遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的測試)
ISO 10993-4: 2002/Amd I: 2006 Biological evaluation of medical devicesPart 4: Selection of tests for interactions with blood (醫療裝置的生物學評估第4部分對血液相互作用測試的選擇)
ISO 10993-5: 2009 Biological evaluation of medical devices Part 5: Testsfor in vitro cytotoxicity (醫療裝置的生物學評估第5部分對體外細胞毒性的測試)
ISO 10993-6: 2007 Biological evaluation of medical devices Part 6: Testsfor local effects after implantation (醫療裝置的生物學評估第6部分對植入後局部作用的測試)
ISO 10993-7: 1995 Biological evaluation of medical devices Part 7:Ethylene oxide sterilization residuals (醫療裝置的生物學評估第7部分環氧乙烷滅菌殘留物)
ISO 10993-8: 2001 Biological evaluation of medical devices Part 8:Selection of reference materials (醫療裝置的生物學評估第8部分參考材料的選擇)
ISO 10993-9: 1999 Biological evaluation of medical devices Part 9:Framework for identification and quantification of potential degradationproducts (醫療裝置的生物學評估第9部分對潛在降解產物的鑑定和量化的框架)
ISO 10993-10:2002/Amd I: 2006 Biological evaluation of medical devicesPart 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity (醫療裝置的生物學評估第10部分對刺激和遲髮型超敏反應的測試)
ISO 10993-11: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 11:Tests for systemic toxicity (醫療裝置的生物學評估第11部分對全身毒性的測試)
ISO 10993-12: 2007 Biological evaluation of medical devices Part 12:Sample preparation and reference materials (醫療裝置的生物學評估第12部分樣品製備和參考材料)(只有英文可用)
ISO 10993-13: 1998 Biological evaluation of medical devices Part 13:Identification and quantification of degradation products from polymericmedical devices (醫療裝置的生物學評估第13部分聚合物醫療裝置降解產物的鑑定和量化)
ISO 10993-14: 2001 Biological evaluation of medical devices Part 14:Identification and quantification of degradation products from ceramics (醫)了裝置的生物學評估第14部分陶瓷降解產物的鑑定和量化) ISO 10993-15: 2000 Biological evaluation of medical devices Part 15:Identification and quantification of degradation products from metals andalloys (醫療裝置的生物學評估第15部分金屬和合金降解產物的鑑定和量化)
ISO 10993-16: 1997 Biological evaluation of medical devices Part 16:Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (醫療裝置的生物學評估第16部分對降解產物和可浸出物的毒物代謝動力學研究設計)
ISO 10993-17: 2002 Biological evaluation of medical devices Part 17:Establishment of allowable limits for leachable substances (醫療裝置的生物學評估第17部分對可浸出物建立可允許限度)
ISO 10993-18: 2005 Biological evaluation of medical devices Part 18:Chemical characterization of materials (醫療裝置的生物學評估第18部分材料的化學表徵) IS0/TS 10993-19: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 19:Physio-chemical, morphological and topographical characterization of materials(醫療裝置的生物學評估第19部分材料的物理-化學、形態學和局部解剖學表徵)
IS0/TS 10993-20: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 20:Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices (醫汀裝置的生物學評估第20部分醫療裝置免疫毒理學測試的原理和方法)。在高加工溫度，如果金屬沸石不是非常乾燥，則可釋放水分。這種水分可導致聚合物熔體中形成空隙，可促成PEEK聚合物分解，和摻入沸石抗微生物劑的金屬，比如銀、銅和/或鋅的氧化。雖然空隙的存在對某些非承重應用而言可能不是關鍵，但不存在空隙對承重應用比如脊柱修復而言是關鍵的。如果摻入金屬沸石的過程在空氣中進行，隨著溫度上升可出現嚴重氧化，水分和氧與金屬離子接觸。銀將迅速變暗至暗褐色或黒色。而且，將顯著量金屬沸石摻入PEEK聚合物可影響組合物的粘度和流變學。本公開內容基於以下發現，即在高溫和高剪切的條件下，可以將抗微生物劑沸石比如銀沸石摻入PEEK內，比如通過將摻雜的金屬沸石混入熔融PEEK (熔點為300-400°C，取決於純度)內，接著將複合共混物模塑和加工。結果是提供具有有效抗微生物活性的醫療裝置比如植入物以減少細菌的生長和感染的風險。概沭
本公開已克服現有技術的缺點，本公開涉及製造具有抗微生物性質的可植入醫療裝置(優選用PEEK)的方法。抗微生物作用通過以下產生將含有抗微生物金屬陽離子的陶瓷微粒摻入熔融PEEK樹脂內，接著讓其冷卻並固化於通過注塑、切割和機械加工或其它技術實現的其最終形狀。金屬離子的釋放速率受塑料負載含金屬離子的陶瓷微粒和陶瓷材料負載金屬的程度支配。在血液和體液中的電解質濃度相對恆定，將引起與比如銀、銅和鋅及其它來自植入物表面的離子的離子交換，其滅活或殺死革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物體，包括大腸桿菌和金黃色葡萄球菌。例如，在4%或更大的金屬沸石濃度實現微生物6-log減少的有效抗微生物控制。裝置可植入動物，特別是人。特別預期脊柱植入物。
附圖
簡沭
圖I是某些實施方案的頸部間隔物的透視圖。詳沭
本文公開的實施方案涉及將陶瓷，優選沸石，作為陽離子籠與醫療植入物組合加工以遞送或給予ー種或多種抗微生物陽離子。除了沸石以外，其它合適的陶瓷抗微生物材料包括羥磷灰石、磷酸鋯及其它離子交換陶瓷。合適的陽離子包括銀、銅、鋅、汞、錫、鉛、金、鉍、鎘、鉻和鉈離子，及其組合，優選銀、鋅和/或銅。天然沸石或合成沸石都可用於製備用於本文公開實施方案的沸石。「沸石」是具有三維骨架結構的鋁矽酸鹽，由下式表示ΧΜ2/η0·Α1203·Υ 02·ΖΗ20其中M表示可離子交換的離子，一般是單價或ニ價金屬離子，η表示(金屬)離子的原子價，X和Y分別表示金屬氧化物和ニ氧化矽的係數，Z表示結晶水的數目。此類沸石的實例包括 A-型沸石、X-型沸石、Y-型沸石、T-型沸石、高ニ氧化矽沸石、方鈉石等。此外，可將矽酸鹽材料比如金屬摻雜的磷酸鹽玻璃，生物活性玻璃比如45S5和BG加工以遞送合適劑量的抗微生物陽離子。下列方法和處理條件為加工具有期望性質的抗微生物PEEK植入物所需。材料處理
PEEK是高熔點材料，具有大約340°C的熔點，必須在360°C _400°C加工才能夠摻入金屬沸石粉並使複合共混物擠出或模塑。在這些高溫下，任何截留水分的釋放都可引起聚合物熔體中形成空隙。這可促成PEEK聚合物的分解和摻入沸石抗微生物劑內的金屬的氧化，減小抗微生物劑功效。另外，空隙的存在可明顯降低終產物的性質。對於製備用於承重脊柱植入物的材料，將任何空隙的大小和數目減到最小對維持終產物的機械性質是關鍵的。因此，重要的是從用於製備植入物、PEEK和抗微生物粉(複合共混物組分)的原料除去殘留水分。應將銀沸石粉在大氣壓加熱至約400°C，在此保持足夠時間以使結合水釋放。如果使粉末薄薄地擴散，則水分釋放將更有效，30-60分鐘保持時間合適。也可在低溫減壓乾燥銀沸石。優選在加工之前將複合共混物組分在乾淨環境中乾燥至小於O. 1%重量水分。而且，在加工之前和期間必須維持材料在無水環境中。抗微生物粉末非常吸溼，在任何使用之前需要將材料密封在其原來的包裝中。在預共混操作期間對環境空氣的暴露必須最小。作為額外預防措施，在負載之前和之後必須即刻將進料粉末料鬥用乾燥氮氣吹掃。在進行任何混合操作之前必須將PEEK材料在120°C _130°C乾燥12小時(或在同等時間/溫度)。這確保在加工之前PEEK粒料的殘留水分小於O. 1%重量水分。加工後包裝在混合後需要立即將材料包裝在防潮袋中。混合設備
為實現高一致性程度，可用雙螺杆擠出機將PEEK與所需添加劑共混。剛好在進入擠出機螺杆之前將添加劑通過重量計量加入熔融PEEK內以獲得期望的添加劑負載。雙螺杆擠出的使用改善填料分布和浸溼，導致更可再現的流變學性能。用於混合的優選設備的具體實例描述如下
擠出線30 mm
螺杆設計30-3模頭設置2孔
粒料長度的可接受範圍(英寸)O. 100-0. 135 粒料直徑的可接受範圍(英寸)O. 085-0. 120。ー種合適的擠出機是Leistritz ZSE雙螺杆擠出機。壓縮樽塑
可用壓縮模塑法製備適合ニ級機械加工操作的接近網形混合的PEEK坯料。壓縮模塑是將預熱的混合PEEK聚合物粒料或預製品在加壓、加熱模腔中模塑為預定形狀的方法。壓縮模塑是適合模塑複雜形狀的高容量、高壓カ方法。和機械加工裝置相比，這種方法耗費相對少的來自擠出棒的材料。機械加工 可通過用機械加工法比如翻轉、鑽孔、打眼、研磨、絞孔、鋸、削、刨和/或鉸除去材料將PEEK植入物製備成最終形狀。這些機械加工法可以是手動或通過使用計算機控制的機械加エ中心自動化。所有聚合材料的導熱性都低於金屬，所以在機械加工期間迅速積累熱。如果鑽頭冷卻並在較低速率運轉可實現更乾淨的切割和更開放的表面。在將材料機械加工成植入物時如果PEEK表面溫度明顯上升則機械加工的PEEK表面可被弄髒和「剝皮」，可能影響陽離子的釋放。為了優化混合PEEK表面光潔度，期望乾淨切割和「開放的」表面結構。ー種實現期望的表面光潔度的方法是用乾淨的冷壓縮空氣冷卻切割工具，結合優化的工具切割速度和進料速率。而且，冷卻速率對PEEK的結晶度可具有顯著作用，這對優化金屬離子的釋放速率可能是關鍵的。通過調節製造期間的冷卻速率，小心地控制植入物材料的結晶度百分數。在PEEK材料上的機械加工和拋光操作容易傳播殘留應力。在機械加工之前，推薦將從PEEK形成的組件退火以緩解應カ。在機械加工或拋光期間，可通過在切割點局部加熱在材料內建立進ー步的應力。因此，如果將在組件上進行大量機械加工和拋光，可能需要第二次退火程序。基於退火過程(除去應カ或熱歷史或者優化結晶結構)的期望結果，應當要求和遵循由PEEK材料製造商推薦的退火過程。可通過將工具機專門「只用於PEEK」和將工具機置於具體專用於醫療級PEEK機械加工的製造設備區，而採取額外預防措施來防止機械加工的混合PEEK裝置的表面汙染。注射樽塑
可用注射模塑法製造拋光或明顯拋光的混合PEEK裝置。注射模塑法用混合PEEK聚合物製備部件，通過將混合PEEK粒料進料到加熱的桶(400°C )內，其中將熔融的混合PEEK混合，壓入維持在約175°C _205°C溫度的加熱模腔內。一旦注入模內，熔融的混合PEEK冷卻至低於343°C的溫度，硬化為模腔的形狀。通過監測和密切控制模的期望溫度(約175°C -205°C )設定點，可實現部件特徵和容限控制的顯著增加和表面剝皮的最小化。最佳沸石負載
金屬沸石摻入樹脂內的量還應當是有效促進抗微生物活性的量；如足量以預防或抑制生長和消滅細菌和真菌生物體。同時將顯著量的金屬沸石摻入peek聚合物熔體內可影響組合物的粘度和流變學。因此，建立允許負載足量沸石而不對終產物的堆積性質產生不利影響的加工窗ロ。
沸石在樹脂中的合適量是約O. 01-20. O wt. %。發現最佳負載是O. I-約10. Owt. %。用最佳負載條件製備的粒料的緊密控制和監測的尺度在下文表I顯示。如果在高溫過程期間出現嚴重氧化或水分接觸金屬離子，則拋光的粒料顏色是重要指示。純PEEK是淡棕色，而適當加工的含沸石PEEK是褐色。在已出現氧化的情況下，銀將迅速變暗為暗褐色或黒色。表I:平均粒料長度和直徑。
沸石負載I平均粒料直徑(英寸)I平均粒料長度(英寸)
O. 5% 0.090O. 126褐色
1.0% 0.093O. 127褐色
2.0% 0.093O. 127褐色 4. 0% ]θ. 091[O. 125色包埋沸石的確認
樣品的掃描電鏡(SEM)掲示沸石微粒在複合物中令人滿意地均勻分散。SEM圖像顯示樣品聞負載，與目標負載率一致。用熱解定量確定銀金屬沸石的負載。將小的準確稱重的PEEK/銀沸石複合物樣品置於陶瓷坩堝中，用丙烷火焰燃燒。用這種方法單純PEEK完全燒盡不剩下殘留物，而負載金屬沸石的PEEK將燒掉剩下粉狀殘留物。然後可通過重量確定銀沸石負載的量。可通過從殘留物提取銀並通過石墨爐AA或ICP確定提取溶液中的銀量確認存在的銀量。被洗脫的銀的暈化
通過化學分析用石墨爐原子吸收光譜確定不同負載率樣品的可洗脫的離子銀含量。將Γ』χ 」樣品試樣浸入40 ml O. 8%硝酸鈉溶液內持續24小吋。從不同負載洗脫的銀量在表II列出。表II:從不同負載條件洗脫的銀量
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當材料的表面暴露於微生物攻擊時，摻入熔融PEEK內的銀或其它金屬沸石將顯示足夠的抗微生物控制並非不言而喻。用革蘭氏陰性(大腸桿菌)和革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌)微生物進行細菌攻擊測試，測試兩種不同的負載(2%和4%)。結果顯示對於兩種生物體，在暴露24小時後4%負載有效控制細菌的菌落形成単位(CFU)。如表III強調，經過所述時間段後，不含任何沸石的對照樣品顯示無細菌減少，而4%負載顯示微生物減少至少
6 丄Og0表III:抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體的抗微生物功效。沸石負載測試生物體 Icfu平均減少
o% (対照樣品)大腸桿菌無減少
2%大腸桿菌77.0%
4%大腸桿菌99.9992%
^ (對照樣品)金黃色葡萄球菌無減少 —
2%金黃色葡萄球菌 30. 5%
4%金黃色葡萄球菌 99. 9998%射線不誘件
PEEK植入物的ー個缺點是，由於PEEK的射線透射性，用PEEK製備的植入裝置在X-射線圖像中顯示不良。因此，從X-射線鑑定植入物的精確定位和完整性和觀察其它重要特徵可能困難。已用於克服這種缺點的ー種方法是將硫酸鋇加入混合的混合物中。雖然由於將硫酸鋇加入PEEK可使裝置不透射線，但為了期望的射線不透性添加所需量的硫酸鋇容易減弱所得裝置的強度。因此，使用從硫酸鋇和PEEK組合物製備的植入物在裝置的期望機械性質與其射線不透性之間提供不期望的折衷。本文公開的材料在X-射線下觀察時即使在銀沸石低負載水平也展示不透射線性。這是在不犧牲材料的抗微生物功效或機械完整性的情況下可產生的重要的額外益處。增強的細胞附著
植入物表面的沸石可明顯增加成骨細胞附著，因為在沸石中存在帶負電荷的矽酸鹽。PEEK產品的顯著缺點經常是，由於PEEK的固有惰性，在植入物部位缺乏細胞粘附。通過植入物表面上帶負電荷的矽酸鹽的可用性，可適當減輕這個問題。沸石結構固有地帶負電荷。這些矽酸鹽吸引包含RGD肽序列(具有正確的確認)的蛋白質，導致形成骨的成骨細胞的附著和増殖。這啟動級聯過程最終導致顯著骨生長。表面糙度優化
PEEK很難滲透水分，所以只有不深於沸石微粒直徑的表層材料將可進行銀洗脫。如果在該區域的銀失活或者轉化為不溶性複合物，則材料可能作為抗微生物材料完全無效。因此需要小心地監測和遵循加工條件以維持植入物表面上的銀功效。可通過用ICP測量可洗脫的銀並確保該水平充分高於O. I ppm銀的報導的最小生物膜生長抑制濃度，來定量監測功效。已顯示20 ppb銀在實驗室有效，且製劑在低於5 ppb顯示抗微生物活性。而且，雖然體積溶液濃度可能是5 ppb，但靠近表面的陽離子的活性必定更好。表面顔色也可用作監測加工條件的定性度量。失活或者轉化的銀的顏色將從褐色變為黑色或者黒色-褐色混合物。另外，可優化表面糙度以改善植入物的成骨性質。體外研究已顯示，進行骨生長的所有參數(粘附，増殖，鹼性磷酸酶活性，骨基質蛋白的合成和礦化)似乎受到材料表面拋光的影響。常用製造技術比如噴砂(噴珠、噴沙、噴蘇打、低溫噴CO2等)、用惰性材料刮擦或砂磨可用於控制表面糙度以優化銀洗脫和細胞生長兩者。原子力顯微鏡(AFM)或輪廓掃描儀可用於計算以納米計的平均表面糙度，可將該數值與體外細胞測試結果的骨生長參數關聯以得到表面糙度的最佳範圍。血·管形成的增加
早期腰椎和頸部間隔物在大多數情況下都具有單塊構造。目的是建立同種異體移植骨皮質的聚合模擬物，這曾經是先前的融合的黃金標準。目前植入物設計的發展已朝向內與外表面之間的開ロ用於新骨塊的血管形成。間隔物的腔是重要的，因為它接收外部材料(填料)，且可能是病原體的載體。已設計本文公開的植入物的柱以便它允許機械上堅固的植入物，同時增加血管形成途徑，產生大的面積可用於銀洗脫。設計的具體實施例顯示於圖I。從該圖可見，柱狀設計允許表面積比單塊構造明顯増加。這導致明顯增強的銀洗脫曲線以及増加的血管形成途徑。增加孔隙度
如果期望，在某些實施方案中可使PEEK多孔，具有合適的孔隙度，包括50%-85%體積的孔隙度。可用孔形成劑比如氯化鈉賦予孔隙度，以通過本領域已知的方法產生包含多個互聯孔的多孔聚合物。平均孔徑一般大於180微米直徑，適當在約300-約700微米。樹脂強化
如果期望，在某些實施方案中可將PEEK用強化材料比如陶瓷或碳纖維強化。這可通過 將強化材料分散在PEEK聚合物基質中製備，比如通過將可植入的PEEK聚合物與碳纖維雙螺杆混合。所得碳纖維-強化產物可用於直接注塑最終裝置和接近網的形狀，或者可將其擠成原料形狀用於機械加工。摻入纖維或其它合適的強化材料提供高耐磨性，12 GPa的楊氏模量(匹配骨皮質的模量)，提供足夠強度以允許其用於非常薄的植入物設計，該設計將應カ更有效地分配至骨。強化材料比如碳纖維摻入PEEK的量可變化，比如用於調節楊氏模量和彎曲強度。一種合適的量是30 wt. %碳纖維。
權利要求
1.一種製備抗微生物植入物的方法，其包含將聚醚醚酮樹脂加熱至有效熔化所述樹脂的溫度，向所述熔融樹脂內共混金屬沸石，和冷卻所述共混物。
2.權利要求I的方法，其中所述有效熔化所述樹脂的溫度為約360-約400°C。
3.權利要求I的方法，其中所述金屬沸石包含銀沸石。
4.權利要求I的方法，其進一步包含在所述熔化步驟之前將所述樹脂通過加熱至約120-130°C溫度而乾燥以除去殘留水分。
5.權利要求I的方法，其進一步包含在所述共混步驟之前將所述沸石在約400°C溫度乾燥以除去殘留水分。
6.權利要求I的方法，其中所述共混步驟在雙螺杆擠出機中進行。
7.權利要求I的方法,其中向所述樹脂內共混的沸石量為約O.01-約20. O wt0L·
8.權利要求I的方法，其中所述聚醚醚酮為多孔性。
9.權利要求8的方法，其中所述聚醚醚酮具有50%-85%體積的孔隙度。
10.權利要求I的方法，其中將所述聚醚醚酮強化。
11.權利要求10的方法，其中將所述聚醚醚酮用碳纖維強化。
全文摘要
公開了製造具有抗微生物性質的可植入醫療裝置(優選用PEEK)的方法。抗微生物作用通過以下產生將含有抗微生物金屬陽離子的陶瓷微粒摻入熔融PEEK樹脂內，接著讓其冷卻並固化於通過注塑、切割和機械加工或其它技術實現的其最終形狀。
文檔編號A61L27/04GK102834122SQ201080063584
公開日2012年12月19日 申請日期2010年12月10日 優先權日2009年12月11日
發明者J.J.克魯登, J.哈菲斯, J.E.迪頓, J.R.佩珀, D.約翰斯 申請人:擴散技術公司