一種治療腫瘤的藥物的製作方法

2023-10-16 21:49:34

專利名稱：一種治療腫瘤的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療腫瘤的藥物。
背景技術：
組蛋白去乙醯化酶(HDAC)家族由18個成員組成，被分為四個亞家族。其中家族 I的成員定位於細胞核內，家族Π的成員可以在細胞質-細胞核間穿梭。HDAC同時還可以 調節細胞內除組蛋白之外的很多蛋白的乙醯化。組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACi)是近年來被廣泛關注、應用的抗腫瘤藥物。 HDACi可以通過阻滯細胞周期進程、誘導分化和凋亡等多種手段殺傷腫瘤。研究者已經發 現，HDACi誘導了腫瘤細胞中很多促凋亡基因的表達，從而導致腫瘤細胞死亡。這些HDACi 還可以導致腫瘤細胞中的死亡受體及其配體的表達，而正常細胞中這些基因不能被HDACi 上調。已有十餘種HDACi進入了臨床試驗階段，比如說SAHA、VPA和PXD-101等。但是，人 們也發現一些腫瘤細胞對HDACi有抗性，但是機理還不明確。Autotaxin (ATX)，是核苷焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族中的一員。ATX作為一個分泌 蛋白，廣泛存在於血漿、腦脊液等生物體液中，它可以催化溶血磷脂醯膽鹼(LPC)生成溶血 磷脂酸(LPA)。在ATX缺失的小鼠中，LPA不能產生，從而導致小鼠胚胎致死；而在ATX雜合 體小鼠血漿中LPA濃度減半，這一實驗進一步表明ATX是生物體內產生LPA的脂酶。目前 認為ATX的生物學功能依賴於其產生LPA的能力。LPA是一個多功能磷脂分子，它通過其特 異的G蛋白偶聯受體(已發現9種LPA受體，其中對受體1-3的研究最為充分)將信號傳 遞進細胞內，促進細胞增殖、分化以及存活。LPA受體通過G蛋白(Gi，Gq, G12/13)激活包 括磷脂酶C，PI3K，Ras-MAPK, Rac和Rho等多條信號通路。人ATX有三種剪接體，其中在血漿中，腫瘤組織中表達的ATX為ATX-β，胺基酸序 列的 Genebank accession number :ΑΑΗ34961· 1。組蛋白去乙醯化酶抑制劑-TSA是一種應用廣泛的組蛋白去乙醯化酶抑制劑， 可以促進胞內蛋白乙醯化，全稱為 Trichostatin A([R-(E，Ε) ]-7-[4-(Dimethylamino) phenyl]-N-hydroxy-4,6-dimethyl-7-oxo_2,4-heptadienamide),分子式為 C17H22N2O3,,結 構式如式I
(式I ) 組蛋白去乙醯化酶抑制劑-NaB是一種應用廣泛的組蛋白去乙醯化酶抑制劑，可 以促進胞內蛋白乙醯化，全稱為Butyric acid sodium salt分子式為CH3CH2CH2COONa,，結
3構式如式II
權利要求
一種預防和/或治療腫瘤的組合物，由組蛋白去乙醯化酶抑制劑和溶血磷脂酸抑制物組成；所述溶血磷脂酸抑制物為阻斷溶血磷脂酸信號進入細胞的物質和/或抑制溶血磷脂酸生成的物質。
2.由組蛋白去乙醯化酶抑制劑和溶血磷脂酸抑制物組成的組合物在製備預防和/或 治療腫瘤的產品中的應用；所述溶血磷脂酸抑制物為阻斷溶血磷脂酸信號進入細胞的物質 和/或抑制溶血磷脂酸生成的物質。
3.根據權利要求1所述的組合物或權利要求2所述的應用，其特徵在於所述阻斷溶血磷脂酸信號進入細胞的物質為抑制細胞中溶血磷脂酸受體表達的物質 或抑制細胞中溶血磷脂酸受體活性的物質或者溶血磷脂酸受體拮抗劑；所述抑制溶血磷脂酸生成的物質為阻斷ATX介導溶血磷脂酸生成途徑的物質。
4.根據權利要求1或3所述的組合物或權利要求2或3所述的應用，其特徵在於所述阻斷ATX介導溶血磷脂酸生成途徑的物質為抑制ATX表達的物質或者抑制ATX活 性的物質；所述抑制ATX表達的物質或者抑制ATX活性的物質為如下分子 GUGGACCAAUCUUCGACUATT ；所述抑制細胞中溶血磷脂酸受體表達的物質為如下(1)和/或(2)所示分子(1) GAAAUGAGCGCCACCUUUATT ； (2)G⑶CAAUGCUGCUGUGUACTT ；所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為TSA、NaB和/或VPA ；所述溶血磷脂酸抑制物為BrP-LPA ；所述腫瘤細胞為結腸癌細胞或人乳腺癌細胞。
5.根據權利要求1或3或4所述的組合物或權利要求2或3或4所述的應用，其特徵 在於所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑和所述溶血磷脂酸抑制物獨立包裝或混合包裝；所述結腸癌細胞優選為SW480細胞和/或colo320細胞；所述人乳腺癌細胞優選為 MDA-MB-231 細胞和 / 或 MDA-MB-435 細胞。
6.HDAC3和/或HDAC7在製備抑制細胞中ATX表達的產品中的應用；HDAC3和/或HDAC7 在抑制細胞中ATX表達中的應用。
7.組蛋白去乙醯化酶抑制劑在製備促進細胞中ATX表達的產品中的應用；組蛋白去乙 醯化酶抑制劑在促進細胞中ATX表達中的應用。
8.根據權利要求6或7所述的應用，其特徵在於所述細胞為腫瘤細胞；所述組蛋白去乙醯化酶抑制劑為TSA、NaB和/或VPA。
9.根據權利要求6-8中任一所述的應用，其特徵在於所述腫瘤細胞為結腸癌細胞、人 乳腺癌細胞、宮頸癌細胞、人肺癌細胞、卵巢癌細胞和/或前列腺癌細胞。
10.根據權利要求6-9中任一所述的應用，其特徵在於所述人乳腺癌細胞為MDA-MB-231，MCF-7、MDA-MB-468或MDA-MB-435 ；所述宮頸癌細胞 為Hela ；所述人肺癌細胞為A549 ；所述卵巢癌細胞為A2780，HEY或OCCl ；所述前列腺癌細 胞為PC3或Dul45 ；所述結腸癌細胞為SW480細胞、colo320或HT-29。
全文摘要
本發明公開了一種治療腫瘤的藥物。該藥物由組蛋白去乙醯化酶抑制劑和溶血磷脂酸抑制物組成；所述溶血磷脂酸抑制物為抑制溶血磷脂酸與溶血磷脂酸受體結合的物質或抑制溶血磷脂酸生成的物質。本發明表明HDACi可以在多種腫瘤細胞中通過抑制HDAC3和HDAC7的活性上調ATX表達。HDACi誘導產生的ATX通過催化LPC生成LPA，減弱了HDACi對腫瘤細胞的殺傷作用。如果通過RNAi的方法抑制ATX表達，或者加入ATX-LPA信號通路抑制劑BrP-LPA阻斷ATX-LPA信號，HDACi對腫瘤細胞的殺傷作用都會進一步增強。本發明研究提出了溶血磷脂酸抑制物和HDACi聯合用藥治療腫瘤的新思路。本發明在腫瘤治療中有廣闊的應用前景。
文檔編號A61K45/06GK101979090SQ201010291038
公開日2011年2月23日 申請日期2010年9月25日 優先權日2010年9月25日
發明者張俊傑, 李頌, 王寶璐 申請人:北京師範大學