新的核酸前藥及其方法用途的製作方法

2023-10-17 06:06:49 4

專利名稱：新的核酸前藥及其方法用途的製作方法
技術領域：
本文描述了核酸前藥和包含手性磷部分的核酸前藥以及它們的製備和使用方法。
背景技術：
寡核苷酸適用於治療、診斷、研究和新的納米材料應用。DNA或RNA的天然序列的使用受到例如其對核酸酶的穩定性的限制。此外，體外研究顯示，反義核苷酸的性質受到磷原子構型的影響，所述性質例如結合親和力、對互補RNA的序列特異性結合、對核酸酶的穩定性。因此，在許多體外和體內應用中需要立體確定的寡核苷酸的前藥以對寡核苷酸分子賦予額外的穩定性。本文描述了包含磷原子修飾的核酸的立體確定的寡核苷酸的前藥及其使用方法。發明概述一個實施方案提供了手性核酸前藥。一個實施方案提供具有以下結構的核酸前藥
權利要求
1.核酸前藥，其具有下列結構
2.如權利要求1所述的化合物，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式1化合 物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
3.如權利要求1所述的化合物，其中每一X-膦酸酯部分具有RP構型。
4.如權利要求1所述的化合物，其中每一X-膦酸酯部分具有SP構型。
5.如權利要求1所述的化合物，其中每一X-膦酸酯獨立地具有RP構型或SP構型。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R1(l是甲基。
7.如權利要求1所述的化合物，其中Rn是甲基。
8.如權利要求1所述的化合物，其中R12是甲基。
9.如權利要求1所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少25%的X部 分獨立地選自-och2ch2s-s(o)2r1(i、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
10.如權利要求I所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少50%的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S(O)2R10'-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H'
11.如權利要求I所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少90%的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S(O)2Rico -0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H'
12.如權利要求I所述的化合物，其中所述核酸前藥的每一 X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2r1(i、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
13.核酸前藥，其具有下列結構
14.如權利要求13所述的化合物，其中Rltl是甲基。
15.如權利要求13所述的化合物，其中R11是甲基。
16.如權利要求13所述的化合物，其中R12是甲基。
17.如權利要求13所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少25%的X部分獨立地選自
18.如權利要求13所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少50%的X部分獨立地選自
19.
20.如權利要求13所述的化合物，其中所述核酸前藥的每一 X部分獨立地選自
21.藥物組合物，所述藥物組合物包含具有下列結構的核酸前藥
22.如權利要求21所述的藥物組合物，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式I 化合物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
23.如權利要求21所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Rp構型。
24.如權利要求21所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Sp構型。
25.如權利要求21所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯獨立地具有Rp構型或Sp構型。
26.如權利要求21所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少25%的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R10、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H^
27.如權利要求21所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少50%的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R10、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H,
28.如權利要求21所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少90%的X部分獨立地選
29.如權利要求21所述的藥物組合物，其中X在每種情況下獨立地選白-OCH2CH2S-S (O) 2r10、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
30.如權利要求21所述的藥物組合物，其中Rltl是甲基。
31.如權利要求21所述的藥物組合物，其中R11是甲基。
32.如權利要求21所述的藥物組合物，其中R12是甲基。
33.通過給予治療量的手性核酸前藥治療與上調的核糖核酸酶L相關的疾病的方法。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述與上調的核糖核酸酶L相關的疾病是慢性疲勞症候群。
35.通過給予治療量的手性核酸前藥治療與下調的核糖核酸酶L相關的疾病的方法。
36.如權利要求35所述的方法，其中所述與下調的核糖核酸酶L相關的疾病是癌症。
37.如權利要求36所述的方法，其中具有下調的核糖核酸酶L的癌症是胰腺癌。
38.治療癌症的方法，所述方法包括給予治療量的具有下列結構的核酸前藥通式其中R1是-OH、-SH、-NRdRd, -N3>滷素、氫、烷基、烯基、炔基、烷基-Y1-、烯基-Y1-、炔基-Y1-、芳基-Y1-、雜芳基-Y1-、-P (O) (Re)2, -HP(O) (Re)、-ORa 或-SRc ；Y1 是 O、NR\ S 或 Se ;Ra是封閉基團；
39.如權利要求38所述的方法，其中所述核酸前藥的至少25 % 的 X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(I、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OC
40.如權利要求38所述的方法，其中所述核酸前藥的至少50 %
41.如權利要求38所述的方法，其中所述核酸前藥的至少90 %的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(i、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
42.如權利要求38所述的方法，其中X在每種情況下獨立地選自
43.如權利要求38所述的方法，其中Rltl是甲基。
44.如權利要求389所述的方法，其中R11是甲基。
45.如權利要求38所述的方法，其中R12是甲基。
46.如權利要求38所述的方法，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式I化合物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
47.如權利要求38所述的方法，其中每一X-膦酸酯部分具有Rp構型。
48.如權利要求38所述的方法，其中每一X-膦酸酯部分具有Sp構型。
49.如權利要求38所述的方法，其中每一X-膦酸酯獨立地具有Rp構型或Sp構型。
50.如權利要求38所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
51.核酸前藥，其具有下列結構
52.如權利要求51所述的化合物，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式2化合物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
53.如權利要求51所述的化合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Rp構型。
54.如權利要求51所述的化合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Sp構型。
55.如權利要求51所述的化合物，其中每一X-膦酸酯獨立地具有Rp構型或Sp構型。
56.如權利要求51所述的化合物，其中Rltl是甲基。
57.如權利要求51所述的化合物，其中R11是甲基。
58.如權利要求51所述的化合物，其中R12是甲基。
59.如權利要求51所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少25%的X部分獨立地選自 -OCH2CH2S-S (O) 2R10、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H,
60.如權利要求51所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少50%的X 部分獨立 地選自-OCH2CH2S-S (O)2R1。、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h
61.如權利要求51所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少90%的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S(O)2R10'-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H'
62.如權利要求51所述的化合物，其中所述核酸前藥的每 一 X 部分獨立地選自-och2ch2s-s(o)2r1(i、-och2ch2s-sch2ch2oh、-0C
63.藥物組合物，所述藥物組合物包含具有下列結構的核酸前藥
64.如權利要求63所述的藥物組合物，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式2 化合物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
65.如權利要求63所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Rp構型。
66.如權利要求63所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯部分具有Sp構型。
67.如權利要求63所述的藥物組合物，其中每一X-膦酸酯獨立地具有Rp構型或Sp構型。
68.如權利要求63所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少25%的X部分獨立
69.如權利要求63所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少50%的X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S(O)2R10'-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OCH2CH2CO2H'
70.如權利要求63所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少90%的X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2r10、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
71.如權利要求63所述的藥物組合物，其中X在每種情況下獨立地選白-OCH2CH2S-S (O) 2R10、-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OCH2CH
72.如權利要求63所述的藥物組合物，其中Rltl是甲基。
73.如權利要求63所述的藥物組合物，其中R11是甲基。
74.如權利要求63所述的藥物組合物，其中R12是甲基。
75.治療癌症的方法，所述方法包括給予治療量的具有下列結構的核酸前藥
76.如權利要求75所述的方法，其中所述核酸前藥的至少25 % 的 X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(I、-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OC
77.如權利要求75所述的方法，其中所述核酸前藥的至少50 % 的 X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(I、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OC
78.如權利要求75所述的方法，其中所述核酸前藥的至少90 %的X部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(i、-och2ch2s-sch2ch2oh、-och2ch2co2h、
79.如權利要求75所述的方法，其中X在每種情況下獨立地選自
80.如權利要求75所述的方法，其中Rltl是甲基。
81.如權利要求75所述的方法，其中R11是甲基。
82.如權利要求75所述的方法，其中R12是甲基。
83.如權利要求75所述的方法，其中通過31PNMR波譜或反相HPLC測定，通式2化合物的每一 X-膦酸酯部分的非對映異構體純度大於98%。
84.如權利要求75所述的方法，其中每一X-膦酸酯部分具有Rp構型。
85.如權利要求75所述的方法，其中每一X-膦酸酯部分具有Sp構型。
86.如權利要求75所述的方法，其中每一X-膦酸酯獨立地具有Rp構型或Sp構型。
87.如權利要求75所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
88.如權利要求75或87所述的方法，其中所述化合物具有下列通式
89.如權利要求88所述的方法，其中所述化合物具有下式
90.具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽
91.如權利要求90所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少兩個 X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(I、-0CH2CH2S-SCH2CH20H、-OC
92.如權利要求90所述的化合物，其中所述核酸前藥的至少三個 X 部分獨立地選自-OCH2CH2S-S (O) 2R1(I、-0CH2CH2S_SCH2CH20H、-OC
93.如權利要求90所述的化合物，其中所述核酸前藥的每一X部分獨立地選自
94.如權利要求90所述的化合物，其中所述化合物具有下式
全文摘要
本文公開了核酸前藥和包含手性磷部分的核酸前藥。本文還公開了製備和使用核酸前藥和包含手性磷部分的核酸前藥的方法。
文檔編號A61K31/70GK102596204SQ201080039607
公開日2012年7月18日 申請日期2010年7月6日 優先權日2009年7月6日
發明者娜奧基·艾娃莫託, 格雷戈裡·L·沃迪恩, 米納·米納 申請人:昂託瑞公司