一種含伊維菌素類藥物的口服固體製劑的製作方法
2023-10-09 04:48:14
本發明屬於獸藥製劑製備技術，具體涉及一種伊維菌素類藥物口服固體製劑的製備技術，用本技術製備的製劑具有溶出度高和更耐受酸/鹼催化降解的特性。
背景技術：
：伊維菌素類藥物是一種高效廣譜抗寄生蟲藥物，它對寄生在動物體內的線蟲和外寄生蟲具有很強的驅殺作用，它們被廣泛的用於動物寄生蟲病防治。已市售的獸用產品有注射液、口服液、澆潑劑、膏劑、顆粒劑、緩釋彈丸劑、片劑、粉劑、預混劑等。其中預混劑主要被用於豬和馬的寄生蟲病防治。在國內現階段市售產品有進口的0.6％伊維菌素預混劑(如害獲滅)、國產的伊維菌素/阿苯噠唑複方預混劑和粉劑、國產的氧阿苯達唑/伊維菌素複方預混劑，還沒有國產的粉劑或預混劑的單方製劑市售。藥物的難溶性和對酸的敏感性都是影響口服型藥物生物利用度的重要因素。試驗和資料顯示：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解。如在1升水中僅能溶解6-9微克的伊維菌素。因此，在製備含伊維菌素類藥物的口服固體製劑時，為了保證藥物能被更多地吸收，改善藥物的水溶性問題是需要考慮的技術環節。(2)伊維菌素類藥物的分子結構中具有2個糖苷鍵，它易被酸催化水解而失去糖殘基。例如伊維菌素易被酸催化水解而轉化成活性很低的單糖伊維菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(見表1)。而豬、雞等動物的胃液多數呈酸性，其酸性最強可達到PH值1左右(約相當於0.1M鹽酸的酸度)。這提示我們：通過提高製劑的耐酸性能，以降低酸性胃液對伊維菌素類藥物的水解作用，可為這類藥物的口服製劑能被更多的吸收提供可能性。我們對國內市售產品進行了檢測，結果顯示，進口的0.6％伊維菌素預混劑(害獲滅)具有藥物溶出度高和可耐受酸催化水解的性能(見表2)。而幾乎所有國產複方粉劑和預混劑中伊維菌素的溶出度為零。臨床應用顯示，就驅殺豬疥蟎和豬吸血蝨的效果而言，進口產品療效確切，波動性小。據相關研究顯示，豬口服伊維菌素製劑，生物利用度僅為41％左右。我們認為，製劑中伊維菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的強弱是影響伊維菌素口服生物利用度的重要因素。因此，將產品的溶出度和酸催化水解率作為衡量這類藥品品質的質量指標是有實際意義的，這可從另一側面更進一步的監控和反映出產品的品質，即可使這類藥品質量的控制能更科學、準確和全面。試驗顯示，伊維菌素類藥物在鹼性條件下其分子結構中的C2位易發生差向異構而轉化為2-差向異構體H2B1a(2-epimerH2B1a)，它的驅蟲活性僅為H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的雙鍵易發生位移，轉化為活性很低的Δ2，3H2B1a(見表3)；伊維菌素分子結構中具有的內酯鍵同樣易被OH-攻擊而遭到破壞。事實上，伊維菌素類藥物在保存期間的降解，除了氧化降解外，還存在酸/鹼催化降解問題。公開資料顯示，伊維菌素類藥物在偏酸性條件下更穩定，適宜的PH值範圍在4-6之間。我們通過用含伊維菌素的製劑進行的試驗顯示，當組成製劑的載體材料的PH大於6.2時，保質期內產生的雜質更多的是2-差相異構體伊維菌素B1a；當載體材料的PH值小於4.3時，保質期內產生的雜質更多的是單糖伊維菌素B1a。試驗顯示，用本發明選定的非離子表面活性劑製備的含伊維菌素類藥物的口服製劑，其載體材料PH值在4.8-5.3時，穩定性更好(以保存期增加的2-差向異構體伊維菌素的相對百分比含量和MSH2B1a的相對百分比含量作為檢查指標)。綜上所述可見，在製備含伊維菌素藥物的製劑時，需解決藥物的水不溶性問題和克服藥物的酸/鹼催化降解問題。由於伊維菌素類藥物還具有可被氧化的雙鍵，因此，製備含伊維菌素類藥物的製劑還需考慮到它的氧化降解問題。表面活性劑作為增溶劑或助溶劑，不但可提高一些疏水性藥物的水可溶性，並且特定的表面活性劑的存在，可增強一些含有易水解藥物的製劑在酸性或鹼性環境中的穩定性，「這是因為表面活性劑在溶液中可形成膠束，即形成了一種屏障」，這種裹著藥物的「膠束屏障」阻礙了H+、OH-對易水解藥物的進攻。但如果表面活性劑選擇不當，反而會使藥物更易被酸/鹼催化降解。例如十二烷基硫酸鈉(簡稱SDS)，它對伊維菌素的酸催化水解具有顯著的增強作用(見表5)。因此，通過應用表面活性劑的方法來提高難溶性藥物在水中的溶出(溶解)速度或溶解量，同時要求製劑具有耐受酸的催化水解作用和提高製劑在保存期間的穩定性(包括抵抗酸或鹼的破壞作用和氧化降解作用)，表面活性劑種類的選擇和使用方法的建立無疑是至關重要的技術環節。技術實現要素：本發明主要解決的技術問題是提高固體製劑中伊維菌素類藥物在水中的溶出度和克服伊維菌素類藥物在酸性條件下易水解的缺陷，以達到藥物在胃液中即溶出，同時又不被酸性胃液破壞或更少被破壞的目的；其次是克服製劑在保存期間，其活性成份的酸/鹼催化降解問題和氧化降解問題，使藥劑的有效組分降解的更少。本發明更優選將表面活性劑和選擇的疏水性溶劑(苯甲酸苄酯或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸異丙酯或氮酮)組合使用，來製備出更耐酸/鹼催化降解作用的口服固體製劑，以此來實現本發明目標。在本發明所述的製劑中包含以下各組份：(1)活性成分，它在每公斤製劑中的含量為0.1-20克；所述的活性成分包括阿維菌素、伊維菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙醯胺基阿維菌素、司拉菌素中的一種。它們同屬於大環內酯類抗寄生蟲藥物。(2)親水親油平衡值(HLB值)大於或等於12的非離子表面活性劑，它在製劑中的最大含量為20％，適宜的含量為抗寄生蟲藥物重量的3-20倍，更適宜的含量為抗寄生蟲藥物重量的6-14倍。選擇的表面活性劑包括吐溫類、賣澤類、苄澤類、平平加、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚乙二醇植物油縮合物。進一步選擇的表面活性劑包括聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油(HEL-35)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(HEL-40)、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油(HEL-50)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(HEL-60)、聚乙二醇(40)棕櫚仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、親水親油平衡值(HLB值)大於12的聚氧乙烯鯨蠟醇醚、苄澤-35中的一種或一種以上的組合物；更進一步優選HEL-35、HEL-40或HEL-60用於本發明製劑的製備。(3)載體材料，加至1公斤。所述的載體材料包括玉米芯粉、沸石粉、石粉、硅藻土、石膏粉、澱粉、魚粉、牛肉粉、雞肉粉、豬肝粉、雞肝粉中的一種或一種以上的組合物。將4克載體材料，用20-40毫升水浸泡10-30分鐘，然後用酸度計測定，所述的載體材料PH值應在4.4-5.7範圍內，適宜的PH值範圍為4.7-5.3。在以上所述製劑中還可加入疏水性溶劑(介質)，所述疏水性溶劑包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸異丙酯、油酸乙酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯中的一種或一種以上的組合物；疏水性溶劑在每公斤製劑中的含量為所述表面活性劑重量的10-110％。本發明所述的疏水性溶劑的共同特點是對伊維菌素類藥物有較好的溶劑能力，與優選的表面活性劑有很強的親合力。這是它們可形成緊密的「膠束屏障」，以阻礙H+、OH-和氧對藥物進攻的主要化學基礎。在所述的每公斤製劑中還包含10-220克的固體分散介質(也可稱之為固化劑)，所述固體分散介質為熔點大於45℃小於100℃的藥用輔料，優選的固體分散介質包括單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、固體狀態的聚乙二醇、硬脂酸、固體狀態的脂肪醇、動物蠟、巴西蠟、氫化蓖麻油、山嵛酸或山嵛酸甘油酯中的一種或一種以上的組合物。製劑中加入的固體分散介質可使液體狀態的表面活性劑和抗寄生蟲藥物溶入其中，固定在固體分散介質中，從而可更有效的阻礙空氣中的氧對藥物的攻擊(氧化降解作用)。試驗顯示，當製劑中固體分散介質的含量超過藥物含量10倍時，即使不加入抗氧劑，製劑仍然很穩定，保質期可達2年以上，固體分散介質含量越多保質期越長。在所述的每公斤製劑中還包含10-120克的阿拉伯膠或聚乙烯吡咯烷酮。在所述的每公斤製劑中還包含0.2-5克的抗氧劑，所述抗氧劑包括二丁基羥基甲苯、叔丁基-4-羥基茴香醚、沒食子酸丙酯中的一種或一種以上的組合物。抗氧劑的加入可更進一步的降低製劑因氧化而發生降解的可能性。在所述的每公斤製劑中還可加入10-100克其它抗寄生蟲藥物，所述的其它抗寄生蟲藥物包括阿苯達唑、氧阿苯達唑、芬苯噠唑、奧芬噠唑、昆蟲生長調節劑中的一種。所述固體製劑可選擇以下方法之一製備：方法a.將伊維菌素類藥物或用溶劑溶解的含伊維菌素類藥物的溶液與所述的非離子表面活性劑混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，得含伊維菌素類藥物的液體；在70-85℃條件下向該液體中加入所述的載體材料，充分攪拌，混合均勻，之後將物料溫度降至室溫，去除所述溶劑，過24目篩，即得所述的固體製劑；所述溶劑為乙醇或乙酸乙酯或它們的組合。方法b.將伊維菌素類藥物或用溶劑溶解的含伊維菌素類藥物的溶液與所述的非離子表面活性劑混合，加入或不加入1，2-丙二醇，加入或不加入所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，加入所述的固體分散介質，繼續攪拌，使固體分散介質融化並混勻，在70-85℃條件下加入所述的載體材料，充分攪拌，混合均勻，之後將物料溫度降至室溫，待物料完全固化或乾燥去除所述溶劑，過24目篩，篩下物即為所述的固體製劑；所述溶劑為乙醇或乙酸乙酯或它們的組合。方法c.將伊維菌素類藥物、所述的非離子表面活性劑和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，冷卻至30-45℃，在攪拌條件下，加入相當於伊維菌素類藥物5-70倍重量的水，製備成乳液；然後將與乳液等量至5倍重量的所述載體材料和乳液混合，充分攪拌，混合均勻，然後乾燥，即得所述的固體製劑；方法d.將伊維菌素類藥物、所述的非離子表面活性劑和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，冷卻至30-45℃，在攪拌條件下，加入相當於伊維菌素類藥物5-70倍重量的水，製備成乳液；然後將與乳液等量至5倍重量的載體材料和乳液混合，充分攪拌，混合均勻，乾燥，得載藥顆粒；將所述固體分散介質在70-95℃條件下熔化，並在此溫度條件下加入製得的載藥顆粒，充分攪拌，混合均勻，降至室溫，使之固化，過24目篩，即得所述的固體製劑。方法e.將伊維菌素類藥物、所述的非離子表面活性劑和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，冷卻至30-45℃，在攪拌條件下，加入含聚乙烯吡咯烷酮或含阿拉伯膠的水溶液，充分混勻，製備成粘稠的乳液；然後將與乳液等量至5倍重量的玉米芯粉與乳液混合，攪拌混勻，乾燥，即得所述的固體製劑。方法f.將伊維菌素類藥物、所述的非離子表面活性劑和1，2-丙二醇混合，加入或不加所述的疏水性溶劑，在70-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，冷卻至30-45℃，在攪拌條件下，加入含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或乙醇溶液，或加入含阿拉伯膠的水溶液，充分混勻，製備成略粘稠的乳液或溶液；然後將與乳液或溶液等量至5倍重量的載體材料與乳液或溶液混合，攪拌混勻，乾燥，得載藥顆粒；將所述的固體分散介質在70-95℃條件下熔化，並在此溫度條件下加入製得的載藥顆粒，充分攪拌混勻，降至室溫，使之固化，過篩，即得所述的固體製劑。溶出度試驗顯示，通過以上方法製得的固體製劑與水混合後，經振蕩藥物被溶出，以乳滴的形式存在於體系中。這提示我們該製劑在體溫條件下，遇體液後可在胃腸道蠕動的促使下自發形成乳液，因此，認為所製備的上述製劑是一種自乳化釋藥系統(賈偉，高文遠主編，邱明豐副主編，藥物控釋新劑型，化學工業出版社，2005年4月第1版，第71-83頁)，即該製劑是一種自乳化固體製劑。試驗表明，按上述配方和方法製備的含伊維菌素的口服固體製劑，在鹽酸濃度為0.09-0.11M的溶液中，於36-37℃條件下保溫3小時，用HPLC檢測，特別優選的製劑其單糖伊維菌素B1a的色譜峰面積與伊維菌素B1a的色譜峰面積之比小於2％(實施例2至實施例4)。進口產品該比值大於5％(見表12和表15)，按相關專利公開的技術製得的樣品(實施例3中的M-102-1、M-105-1)其面積之比也大於5％。這說明，本製劑對酸的催化降解具有更強的阻抑作用。本製劑對鹼的催化降解同樣具有更強的抑制作用(見表16和表17)。通過以上說明更清晰的展示出了本發明的實質性特徵和進步。在篩選過的表面活性劑中，有一些表面活性劑因對伊維菌素類藥物的酸催化降解表現出了明顯的促進作用而被放棄。如十二烷基硫酸鈉，它雖然對伊維菌素類藥物具有很好的增溶/乳化作用，但由於它同時具有較強的促進伊維菌素的酸催化水解作用(見表4和表5)，因此，它並不適合用於製備本發明製劑。同樣，伊維菌素類藥物與十二烷基硫酸鈉組成的固體分散體，雖然水溶性好，但用於口服製劑的製備仍存在更易被酸性胃液破壞的可能性。還有一些表面活性劑雖然對伊維菌素類藥物具有非常好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用，但這並不意味著它們適用於本發明製劑的製備。例如泊洛沙姆188和聚乙二醇(12)硬脂酸酸酯等表面活性劑，用它們和伊維菌素製備的乳劑或微乳劑進行的酸催化降解試驗顯示，這些表面活性劑對伊維菌素具有很好的增溶/乳化作用和抑制酸的催化水解作用。但將它們與本發明採用的載體材料組合，所製得的含伊維菌素的固體製劑，即使製劑中表面活性劑的含量是伊維菌素的10-33倍，藥劑中伊維菌素在水中的溶出度仍然不到20％。因此，這類表面活性劑也不適用於本發明製劑的製備。從以上所述可見，本製備技術是在對伊維菌素理化性質的深入了解，和對市售相關產品存在的問題的了解的基礎上而提出的。因此，為了能更清晰的說明本發明技術特徵。有必要對與本發明密切相關的主要基礎性試驗予以描述。1.伊維菌素在不同濃度鹽酸溶液(以甲醇/水為溶劑)中的水解試驗。試驗方法為：樣品在36-37℃保溫放置0-3小時。用HPLC法測定反應液中的MSH2B1a和H2B1a，水解程度以MSH2B1a的峰面積佔0小時伊維菌素B1a(H2B1a)的峰面積(％)表示。試驗結果見表1.表1.伊維菌素在不同濃度鹽酸溶液(以甲醇/水為溶劑)中的水解2.進口產品於不同濃度鹽酸/水溶液中伊維菌素的水解程度和溶出度測定。試驗方法為：取1克進口樣品於20毫升鹽酸/水溶液中，在36-37℃放置3小時。用HPLC法測定，以MSH2B1a的峰面積值與H2B1a的峰面積值之比(％)衡量伊維菌素的水解程度。*0小時的測定：1克樣品於20毫升水中，在36-37℃放置3小時；其後操作同上。試驗結果見表2。表2.進口產品在不同濃度鹽酸/水溶液中伊維菌素的水解程度和溶出度3.伊維菌素在0.1MNaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解試驗：取含0.6％伊維菌素/甲醇溶液10毫升，與0.2M的氫氧化鈉溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分鐘。用HPLC法測定反應液中2-epimerH2B1a、Δ2，3H2B1a和H2B1a，計算2-epimerH2B1a與H2B1a峰面積值之比(％)、Δ2，3H2B1a與H2B1a峰面積值之比(％)、H2B1a與0分鐘H2B1a峰面積值之比(％)。試驗結果見表3.表3.伊維菌素在0.1MNaOH溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解綜上所述，本發明要點和益處在於：(1)用本技術製備的製劑，由於選擇的表面活性劑/苯甲酸苄酯或氮酮具有形成「膠束屏障」的性能，使得其中包含的伊維菌素類藥物不易被H+攻擊，這在一定程度上降低了藥物被酸性胃液水解的程度或概率，從而降低了因胃酸作用造成藥物吸收率降低的傾向性。(2)用本發明技術製備的口服固體製劑具有更強的屏障H+、OH-攻擊的性能。因此，本發明更好的解決了伊維菌素類藥物固體製劑的酸/鹼催化降解問題，使得製劑在保存期間活性成份降解的更少，從而提高了產品質量和市場競爭力。具體實施方式實施例1.以伊維菌素為例進行表面活性劑的篩選進行表面活性劑的篩選時，除了考察它對伊維菌素的乳化/增溶效果，還確定了以伊維菌素酸催化的降解率作為篩選指標，對用表面活性劑製備的乳液進行了酸催化的水解反應試驗。初篩是將被篩選的表面活性劑與伊維菌素組合製備成微乳劑或亞微乳劑，以表面活性劑的用量判定其乳化/增溶效果，以在0.1M鹽酸水溶液中的酸催化降解率(用MsH2B1a與H2B1a的峰面積比表示)衡量表面活性劑對伊維菌素的酸催化降解的阻抑作用強弱。具體試驗及結果如下。取表4中乳液1毫升，與0.1M的鹽酸水溶液19毫升混合，在36-37℃反應1小時，用HPLC測定反應液中的MSH2B1a、H2B1a，記錄峰面積，計算MSH2B1a色譜峰面積與H2B1a色譜峰面積的比值(％)，試驗結果見表4。對表4中含有SDS的伊維菌素微乳液、含聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油的微乳液和含泊洛沙姆188的供試品在酸降解率和溶出度方面進一步地進行了檢測，結果見表5、表6。表5中記載的數據是通過以下試驗方法獲得：(a).含SDS微乳液的製備及酸催化的水解反應：取0.7gSDS、1，2-丙二醇1毫升、含0.15克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，攪拌混勻，加水至25毫升，充分攪拌，即得澄清透明的微乳液；取微乳液1毫升加0.01M鹽酸/水溶液19毫升，36-37℃反應3小時。(b).對照品製備及酸催化的水解反應：取含6毫克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，與9.5毫升甲醇混勻，加入濃度為0.02M的鹽酸/水溶液10毫升，混勻，36-37℃反應3小時。用HPLC法測定反應液中的MSH2B1a、H2B1aAG、H2B1a，記錄峰面積，計算H2B1a降解率(％)、MSH2B1a與H2B1a的峰面積之比(％)、H2B1aAG(H2B1a糖苷配基)與H2B1a的峰面積之比(％)。表4.含不同表面活性劑的伊維菌素乳劑其酸催化的水解反應試驗及結果表面活性劑MSH2B1a/H2B1a％H2B1a降解率％聚氧乙烯(40)蓖麻油3.7-4.1(有幹擾，不準確)3.3-4.3聚氧乙烯(90)蓖麻油5-6(有幹擾，不準確)4.5-7.2壬基酚聚氧乙烯醚(OP-10)2.3-2.62.1-2.8聚氧乙烯(23)月桂醇醚(苄澤35)2.9-3.83.1-3.6聚氧乙烯(20)鯨蠟醇醚(苄澤58)2.2-2.82.3-3.2聚乙二醇硬脂酸酯SG-402.8-3.54.9-5.3聚乙二醇硬脂酸酯SG-1003.1-3.34.6-5.3聚氧乙烯(9)月桂酸酯LAE-93.3-3.54.2-4.8聚乙二醇400單月桂酸酯1.4-1.62.7-3.1聚乙二醇(50)蓖麻油1.5-1.91.0-1.4吐溫-801.7-2.1(有幹擾)1.9-2.4聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油HEL-351.4-1.72.8-3.3聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油HEL-401.4-1.72.7-3.1聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油HEL-501.4-1.72.9-3.4聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油HEL-602.0-2.23.6-3.9十二烷基硫酸鈉79.6696.07表5.十二烷基硫酸鈉(SDS)對伊維菌素酸催化水解的促進作用表6.含HEL-40的伊維菌素微乳劑的酸催化降解試驗將表4與表1比較可見，在表4中記載的表面活性劑中，除了SDS，其他對伊維菌素的酸催化降解都有不同程度的抑制作用；表4和表5顯示，含有SDS的伊維菌素微乳液在0.1M鹽酸溶液中反應1小時H2B1a降解率達到96.07％，在0.01M鹽酸溶液中反應3小時H2B1a降解率達到99.81％。由此可見，SDS對伊維菌素酸催化降解有極顯著的促進作用，不適合作為伊維菌素口服製劑的乳化/增溶劑。表4和表6顯示，HEL-40和其同系物(，HEL-35、HEL-50、HEL-60)對伊維菌素酸催化降解有顯著的抑制作用，它的抑制作用強於其它表面活性劑。實施例2.疏水性介質(油相)的篩選試驗自乳化釋藥系統中除了含有表面活性劑外，還需含有油相成分和助乳化劑。合適的油相具有穩定乳液液滴作用。因此，在配方篩選過程中，對可能成為油相的疏水性介質進行了篩選，重點考查加入不同疏水性介質或不加入疏水性介質時對伊維菌素的酸催化降解率的影響。含疏水性介質的供試品組成包含：0.6％伊維菌素、10％HEL-40、16％1，2-丙二醇、疏水性介質按表7所示量添加，異丙醇加至100％。篩選試驗方法：取含表7中所示的疏水性介質的乳液1毫升，與0.1M的鹽酸水溶液19毫升混合，在36-37℃反應2小時，用HPLC測定反應液中的MSH2B1a、H2B1a，記錄峰面積值，計算MSH2B1a與H2B1a的峰面積之比(％)，試驗結果見表7。表7.疏水性介質對伊維菌素的酸催化水解作用的影響疏水性介質及含量MSH2B1a峰面積值/H2B1a峰面積值％蓖麻油2％3.1-4.4大豆油3％3.1-4.1蔗糖硬脂酸酯2％4.3-4.5(有幹擾)硬脂酸單甘油酯3.3％3.5-4.2三乙酸甘油酯3.3％2.9-3.5油酸乙酯9％1.6-2.1十四烷酸異丙酯9％1.7-2.4辛/癸酸三甘油酯10％1.4-1.8氮酮5.5％1.3-1.8司盤-603％1.6-2.1司盤-803％2.8-3.1苯甲酸苄酯3.3％1.1-1.6二丙二醇二苯甲酸酯4.5％1.2-1.6乙酸乙酯3.3％3.5-4.2十六醇5％2.5-3.1不加疏水性介質3.5-4.2表8.疏水性介質對伊維菌素的酸催化水解作用的影響(重複)製劑編號NO.35NO.43NO.44NO.131NO.12-2NO.342伊維菌素g0.1340.1320.130.130.130.13HEL-40g1.21.21.21.551.201.63單甘酯g1.21.21.2---辛/癸酸三甘油酯g-0.81----十四烷酸異丙酯g--0.9---油酸乙酯g0.99-----氮酮g---0.78--苯甲酸苄酯g----0.56-二丙二醇二苯甲酸酯g-----0.921，2-丙二醇g0.20.30.30.390.2玉米芯粉g16.2816.3616.3516.671817.76MSH2B1a/H2B1a％1.451.391.731.391.121.21從表7可見，苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、氮酮與HEL-40組合使用對伊維菌素的酸催化降解的阻抑作用最強，其次是辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸異丙酯和油酸乙酯。重複試驗顯示(見表8)，供試品在0.1M鹽酸溶液中(1克供試品：20毫升酸液)反應2小時，仍然以苯甲酸苄酯、二丙二醇二苯甲酸酯、氮酮對伊維菌素的酸催化降解抑制作用強。以苯甲酸苄酯、氮酮和油酸乙酯為疏水性介質，進一步探討了它們與HEL-40的含量比值對伊維菌素的酸催化降解率的影響。試驗方法與結果如下：含苯甲酸苄酯的供試品組成：1％伊維菌素、16％1，2-丙二醇、苯甲酸苄酯和HEL-40的含量按伊維菌素的重量比計算(見表9)，異丙醇加至100％。酸催化的水解試驗：取表9中供試品0.3毫升與0.1M鹽酸水溶液4.7毫升混合，於36.5-37.5℃反應2小時，加10％氫氧化鈉溶液約230微升，混勻，加甲醇定容至10毫升，過濾後用HPLC檢測反應液中的MsH2B1a、H2B1a，記錄峰面積，計算H2B1a的水解率，以MsH2B1a與H2B1a的峰面積之比(％)衡量水解率的大小。試驗結果見表9。表9.不同比例的伊維菌素/苯甲酸苄酯/HEL-40製劑其酸催化的水解試驗製劑編號伊維菌素/苯甲酸苄酯/HEL-40的重量比MSH2B1a/H2B1a％供試品11∶1∶62.23供試品21∶2∶61.94供試品31∶3∶61.67供試品41∶4∶61.29供試品51∶3∶92.01供試品61∶4.5∶91.58供試品71∶2∶92.31對照品-1乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯，比例為1∶3∶94.27對照品-2乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯，比例為1∶4∶64.22從表9可見，苯甲酸苄酯/HEL-40的重量比為1比1.5時(供試品4)MSH2B1a與H2B1a的比值最小。用乙酸乙酯替代苯甲酸苄酯時MSH2B1a與H2B1a的比值最大。含氮酮供試品組成：1％伊維菌素、3％1，2-丙二醇、氮酮和HEL-40的含量按伊維菌素的重量比計算(見表10)，異丙醇加至100％。酸催化的水解試驗：試驗方法與含苯甲酸苄酯的供試品酸催化的水解試驗方法相同。試驗結果見表10。表10.不同比例的伊維菌素/氮酮/HEL-40供試品其酸催化的水解試驗製劑編號伊維菌素/氮酮/HEL-40的重量比MSH2B1a/H2B1a％供試品81∶1∶62.86供試品91∶2∶61.99供試品101∶3∶61.72供試品111∶4∶61.46供試品121∶3∶92.20供試品131∶6∶91.62供試品141∶4.5∶91.85對照品-3乙酸乙酯替代氮酮，比例為1∶3∶94.23由表10可見，氮酮/HEL-40的重量比為1比1.5時(供試品11)MSH2B1a與H2B1a的比值最小。用乙酸乙酯替代氮酮時MSH2B1a與H2B1a的比值最大。含油酸乙酯供試品組成：0.6％伊維菌素、1.8％1，2-丙二醇、油酸乙酯和HEL-40的含量見表11，異丙醇加至100％。酸催化的水解試驗：取供試品0.3毫升與0.1M鹽酸水溶液4.7毫升混合，於36.5-37.5℃反應1小時，加10％氫氧化鈉溶液約230微升，混勻，加甲醇5毫升，過濾後用HPLC法檢測反應液中的MSH2B1a、H2B1a，記錄峰面積，計算H2B1a的水解率，以MSH2B1a與H2B1a的峰面積值之比(％)衡量水解率的大小。試驗結果見表11。表11.不同比例的伊維菌素/油酸乙酯/HEL-40供試品其酸催化的水解試驗製劑編號油酸乙酯/HEL-40MSH2B1aH2B1aMSH2B1a/H2B1a％N0.321∶0.773398942802110.79NO.301∶14012248370120.83N0.311∶13499840297340.87N0.331∶13273542683510.77N0.341∶2.44642040579351.14由表11可見，油酸乙酯/HEL-40重量比為1∶0.77-1時MSH2B1a與H2B1a的比值最小。苯甲酸苄酯的加入對用不同乳化劑製備的供試品耐酸性能的影響試試驗方法為：取供試品40克，投入到800毫升濃度為0.1M的鹽酸水溶液中，在攪拌轉速50r/min、36.5-37.5℃反應1-3小時，分別在1、2、3小時取樣5毫升，加10％氫氧化鈉溶液約250微升，混勻，加甲醇定容至10毫升，過濾後用HPLC法檢測反應液中的MSH2B1a、H2B1a，記錄峰面積，計算H2B1a的水解率，以MSH2B1a與H2B1a的峰面積值之比(％)衡量水解率的大小。試驗結果見表12。表12.苯甲酸苄酯對用不同乳化劑製備的含伊維菌素供試品耐酸性能的影響註：0小時所有供試品MsH2B1a與H2B1a峰面積比為0.31-0.34％；MS/H2B1a代表MSH2B1a與H2B1a峰面積比(％)。對照品為進口產品。表12所示的檢測結果進一步表明：苯甲酸苄酯與不同表面活性劑組合應用，都具有顯著的增強對酸催化降解的阻抑作用。從表12還可見，苯甲酸苄酯與不同乳化劑組合應用時，對H2B1a溶出度的影響差異顯著；當以HEL-40或HEL-35為乳化劑時，含或不含苯甲酸苄酯的製劑，其H2B1a溶出度幾乎一致。實施例3.用HEL-40製備含伊維菌素0.6％的固體製劑1.製劑組成和製備方法：製劑的活性成份均為伊維菌素，它在製劑中的含量為0.66-0.68克；製劑中其它成份見表13；用粒徑為140-420微米的玉米芯粉加至製劑的終重量(100克)。按上述第【0018】段所述方法製備NO.12-2、N0.12-2-1和NO.13-1製劑，按上述【0019】段所述方法製備M-102至M-109製劑。2.酸催化降解試驗：取1.00克樣品於25毫升具塞試管中，加入18毫升水，振蕩5分鐘，之後加入1M鹽酸溶液2毫升，混勻，於36-37℃保溫到取樣時間，吸取4毫升反應液加入10％氫氧化鈉溶液約0.2毫升，混勻，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45um膜過濾，濾過液用HPLC檢測(進樣20微升)，記錄色譜圖，計算MSH2B1a峰面積與H2B1a峰面積之比(％)。試驗結果見表14。表13.0.6％伊維菌素固體製劑成份與含量表14.製劑的酸催化降解試驗結果表14中的「對照品-1」為進口產品(0.6％伊維菌素預混劑)；「對照品-2」的製備方法為：取5.0克對照品-1，於50毫升燒杯中，加入0.2毫升苯甲酸苄酯後，移入85℃水浴中，充分攪拌，混勻，然後從水浴中移出，冷卻至室溫，即得所述的對照品-2；對照品-3的製備及酸催化水解試驗方法：取1.00克對照品-1於25毫升具塞試管中，加入37微升苯甲酸苄酯，之後加入18毫升水，充分振蕩5分鐘後，加入1M鹽酸溶液2毫升，其後操作與以上所述酸催化降解的試驗方法相同。將表14與表1進行比較，可明顯的看出，利用HEL-40作為增溶劑，不但可使製劑中的伊維菌素在水中有較高的溶出度，並且HEL-40對伊維菌素的酸催化降解具有顯著的抑制作用。表14還顯示出，不含有苯甲酸苄酯的製劑，MSH2B1a與H2B1a的峰面積比值(％)是含有苯甲酸苄酯製劑的2-3倍。由此可見，苯甲酸苄酯與HEL-40組合使用，可更有效的抑制酸對伊維菌素的催化水解作用。通過在進口產品(對照品-1)中添加苯甲酸苄酯所做的酸催化降解試驗(表14中的對照品-2和對照品-3)，進一步的驗證了苯甲酸苄酯在伊維菌素的酸催化降解過程中所起的抑制作用。將表14中幾個有代表性的製劑作為供試品，按藥典中記載的溶出度測定方法進一步測定了它們在0.1M鹽酸溶液中H2B1a的溶出度和酸催化的降解情況。結果示於表15。表15.供試品在0.1M鹽酸溶液中伊維菌素的溶出度和水解情況3.鹼催化降解試驗：取1.00克樣品於25毫升具塞試管中，加入18毫升水，振蕩5分鐘，之後加入1M氫氧化鈉溶液2毫升，混勻，在20-23℃反應2小時，立即吸取4毫升反應液，加入1M鹽酸溶液約0.4毫升，混勻，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45um膜過濾，濾過液用HPLC檢測，記錄峰面積，計算2-差向異構體H2B1a峰面積佔H2B1a峰面積百分比(％)，結果見表16。表16.鹼催化降解試驗將表16與第【0037】段的表3進行比較，可明顯的看出，HEL-40對伊維菌素的鹼催化降解同樣具有顯著的抑制作用。表16所示的檢測數據還顯示出，不含有苯甲酸苄酯的製劑，其2-epimerH2B1a佔H2B1a的峰面積百分比(％)是含有苯甲酸苄酯製劑的3-4倍。由此可見，苯甲酸苄酯與HEL-40組合使用，可更有效的抑制鹼對伊維菌素的催化降解作用。通過在對照品-1(進口產品)中添加苯甲酸苄酯所做的鹼催化降解試驗(表16中對照品-2和對照品-3)，進一步的肯定了苯甲酸苄酯在伊維菌素的鹼催化降解過程中所起的阻抑作用。為了排除試驗誤差，進一步從上述配方中選擇了M102、M103、M104、M105、M106、N0.12-2、N0.13-1作為供試品，進行了鹼催化降解的重複試驗，試驗方法為：將供試品加入到0.1MNaOH溶液中，在20-22℃反應2小時和20小時，用HPLC檢測反應液中H2B1a和2-差向異構體H2B1a，記錄色譜圖，計算2-差向異構體H2B1a峰面積佔H2B1a峰面積百分比(％)。試驗結果示於表17。表17.鹼催化降解的重複試驗結果表17中M103-1是不含有苯甲酸苄酯的供試品，是按公開專利申請中的配方製備的，對照-5和對照-6是在對照品(進口產品)中添加了苯甲酸苄酯，M102、M103、M104、M105、N0.12-2、N0.13-1都是含有苯甲酸苄酯的供試品。從表中數字可以明顯看出，反應2小時，含有苯甲酸苄酯的供試品其2-差向異構體H2B1a的產生量遠低於不含有苯甲酸苄酯的供試品，相差3-8倍。反應20小時，M105產生的2-差向異構體H2B1a與H2B1a峰面積比僅為進口產品的42％。用伊維菌素結晶品進行的鹼降解試驗顯示，反應28-33分鐘，反應液中2-差向異構體H2B1a與H2B1a峰面積比為44.60％，按反應初始量的H2B1a計算，2-差向異構體H2B1a與H2B1a峰面積比為18-25％，並且，H2B1a己降解50％左右(見第【0037】段的表3)。根據上述試驗結果分析可見，(1)製劑中的HEL-40對鹼的催化降解有明顯的阻抑作用；(2)HEL-40與苯甲酯苄酯組合應用，可使阻抑作用更強。實施例4.含阿拉伯膠的伊維菌素製劑及其溶出度和酸催化水解試驗1.製劑製備：將0.66克伊維菌素、6克HEL-40、2克苯甲酸苄酯、2.1克1，2-丙二醇混合，於60-65℃攪拌溶解，冷至40℃左右，加入含20％阿拉伯膠的水溶液30毫升，充分混勻，加入玉米芯粉83克，攪拌混勻、乾燥，即得本劑(製劑編號為M-113)。對比製劑(M-113-1)不含苯甲酸苄酯，其它與M-113相同。2.酸催化降解的試驗方法：向溶出杯中加入0.1M的鹽酸溶液800毫升，控制攪拌轉速為49-51轉/分鐘，攪拌升溫至溶出介質溫度穩定在36-37℃、PH值為0.85-0.87時，向溶出介質中加入試樣40.00克，在控制溫度36-37℃、攪拌轉速為49-51轉/分鐘、PH值為0.85-0.87的條件下反應3小時。在1小時、2小時、3小時分別取樣4毫升，用10％氫氧化鈉溶液約0.2毫升調PH後，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45微米過濾，取濾過液20微升，用HPLC檢測，記錄色譜圖，計算MSH2B1a峰面積與溶出的H2B1a峰面積的比值(％)，計算H2B1a的溶出度(％)。試驗結果見表18。表18.M-113與M-113-1製劑的酸催化降解試驗結果由表18可見，用阿拉伯膠、苯甲酸苄酯和HEL-40製備的製劑溶出度高，並且具有對伊維菌素的酸催化降解有很強的阻抑作用。我們認為，含阿拉伯膠的製劑，值得進一步系統研究(包括臨床療效和藥動學等試驗)，它具有成為同類藥品中最優秀的藥品的可能。實施例5具有代表性的製劑的穩定性考查(1)高溫試驗：將供試品於60℃恆溫放置14天，取試樣1克，用20毫升甲醇振蕩提取10分鐘，用0.22μm膜過濾，取濾液用HLPC檢測MSH2B1a、2-epimerH2B1a(表19中簡稱2-epimer)和H2B1a，記錄峰面積，計算MSH2B1a峰面積與H2B1a峰面積比值(％)、2-epimer峰面積與H2B1a峰面積比值(％)和14天的H2B1a峰面積與0天的H2B1a峰面積的比值(％)。試驗結果見表19。從表19可見，樣品在60℃恆溫處理14天，優選的含苯甲酸苄酯的製劑2-epimerH2B1a的產生量明顯的低於不含苯甲酸苄酯的製劑。並且含有苯甲酸苄酯，但不含有固體分散介質(單硬脂酸甘油酯或PEG-6000等)的製劑(NO.12-2和NO.13-1)，其2-epimerH2B1a的產生量少。表19.高溫試驗結果(2)在40℃恆溫放置3個月的穩定性加速試驗一般認為，藥物在40℃恆溫放置3個月的降解率相當於室溫放置1-2.5年的降解率。因此，我們考查了有代表性的製劑在40℃恆溫放置2-3個月，供試品中MSH2B1a、2-epimeH2B1a和H2B1a的含量變化情況。試驗結果見表20-1至20-3。表20-1.40℃1個月表20-2.40℃2個月表20-3.40℃3個月從表20可見，樣品在40℃恆溫放置90天，優選的含苯甲酸苄酯的製劑2-epimerH2B1a的產生量明顯的低於不含苯甲酸苄酯的製劑。並且含有苯甲酸苄酯，但不含有固體分散介質(單硬脂酸甘油酯或PEG-6000等)的製劑(NO.12-2和NO.13-1)，其2-epimerH2B1a的產生量更少。除NO.35-1製劑，其它製劑在40℃恆溫放置90天，其H2B1a的降解率均小於3％。這說明優選的製劑穩定性好。從穩定性方法考慮，它們都達到了成為商品的質量要求。如果綜合性考慮(包括溶出度問題、在酸性胃液中的降解問題、穩定性問題)，作為商品在質量方面，它們相互之間還是存在很大差別的。實施例6.含不同PH值載體材料的製劑其穩定性的差異市售害獲滅產品是用玉米芯粉為載體材料製備的，經檢測，其粒徑整齊，有效組分均一性好、溶出度高，並且具有耐受酸/鹼催化降解的性能。根據相關專利描述，組成其製劑的主要輔料成份是水溶性非離子表面活性劑和水不溶性非離子表面活性劑，還含有抗氧劑和助乳化劑，在預混劑中還加入了少量的有機酸(如檸檬酸)，以抑制2-epimerH2B1a的產生，目的是為了使製劑的保質期延長。取進口產品4克，用20毫升水浸泡，檢測顯示：PH值為4.47-4.53。經對國內市場上銷售的玉米芯粉的調查和檢測，結果顯示，不同廠家生產的玉米芯粉，其PH差異較大。因此，為了探討載體材料的PH值與伊維菌素降解的關係，本研究採用了市售的兩種不同PH值的玉米芯粉作為載體材料，採用了苄澤-35為增溶劑，並且製劑中不加入檸檬酸等酸/鹼調節劑，也不加入苯甲酸苄酯等對酸/鹼的催化降解有較強的阻礙作用的物質。具體試驗過程如下：1.試驗樣品M-79和M-80的製備(1)樣品M-79的製備：取1.5克苄澤-35、0.13克單甘酯、0.16克PEG-6000，於80℃融化，加入含0.061克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混勻，加3毫升水，攪拌混勻，加入PH值為6.2-6.4的玉米芯粉8.2克(粒徑在30-80目篩孔之間)，充分混勻，室溫乾燥，得10.39克樣品(M-79)。(2)樣品M-80的製備：取1.5克苄澤-35、0.13克單甘酯、0.16克PEG-6000，於80℃融化，加入含0.061克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混勻，加3毫升水，攪拌混勻，加入PH值為4.9-5.1的玉米芯粉8.2克(粒徑在30-80目篩孔之間)，充分混勻，室溫乾燥，得10.32克樣品(M-80)。2.高溫試驗準確稱取樣品M-79和M-80各3份，稱樣量為1.0000克/份，於25毫升試管中，密封后置於59-61℃試驗箱中，恆溫放置15天，然後用20毫升甲醇振蕩提取10分鐘，用0.22μm膜過濾，取濾液用HLPC檢測MSH2B1a、2-epimerH2B1a和H2B1a，記錄峰面積值，計算MSH2B1a峰面積值與H2B1a峰面積值的比值(％)、2-epimer峰面積值與H2B1a峰面積值的比值(％)和15天的H2B1a峰面積值與0天的H2B1a峰面積值的比值(％)。檢測結果示於表21.表21.高溫試驗結果從表21中數據可見，樣品在60℃恆溫處理15天，用PH值為4.9-5.1的玉米芯粉製備的樣品(M-80)，其2-epimerH2B1a的產生量、MSH2B1a的產生量和H2B1a的降解量均明顯的低於用PH值為6.2-6.4的玉米芯粉製備的樣品(M-79)。本試驗結果表明，載體材料的PH值對製劑的穩定性有顯著的影響。據此，我們進一步對常用的藥用添加劑進行了分析，結果顯示，石膏粉和澱粉都是適用於製備本發明製劑的載體材料，而葡萄糖、碳酸鈣等常用添加劑不適合用於製備本發明製劑。實施例7.製備0.6％伊維菌素固體製劑取0.66克純度為90％的伊維菌素、0.75克苯甲酸苄酯、3克HEL-35、0.6克1，2-丙二醇，於500毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，降溫至40℃左右，加入水20毫升，充分攪拌混勻，然後加入30克玉米芯粉(粒徑在40-100目篩孔之間)，充分攪拌混勻後，乾燥，得載藥微粒；取5克單硬脂酸甘油酯，於80-85℃融化，加入載藥微粒，充分混勻，然後補加玉米芯粉至100克，攪拌混勻，即得0.6％伊維菌素固體製劑。實施例8.製備0.1％司拉菌素粉劑取0.11克90％的司拉菌素、0.8克辛/癸酸三甘油酯、1.1克HEL-60、0.4克PEG-6000、0.6克單硬脂酸甘油酯，於200毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入88克炒熟的魚粉(粒徑在24-60目篩孔之間)，充分混合均勻，冷至室溫，過18目篩，得0.1％司拉菌素粉劑。本品用於犬、貓寄生蟲病防治，一次性餵服，每公斤體重服本品0.2克，每月一次。實施例9.製備0.1％伊維菌素顆粒劑取0.11克純度為90％的伊維菌素、0.2克氮酮、0.6克HEL-40、0.1克1，2-丙二醇，於100毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-40℃時，加入4-5毫升水，充分攪拌成乳狀液，加入8克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分混勻，於25-35℃乾燥，得伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒。取炒熟牛肉粉30克、澱粉40克、聚乙烯吡咯烷酮10克，與載藥微粒混勻，加入無水乙醇，制粒，過12目篩整粒，乾燥，得0.1％伊維菌素顆粒劑。本劑用於犬、貓寄生蟲病防治，每公斤體重餵服本品0.2克，每月餵服一次。實施例10.製備0.6％伊維菌素固體製劑取0.66克純度為90％的伊維菌素、2.5克苯甲酸苄酯、8克HEL-60、3克PEG-6000和8克單甘酯，於500毫升燒杯中，在80-85℃溶解，加入40-100目玉米芯粉77.8克，充分攪拌，混合均勻後冷至室溫，過30目篩，即得0.6％伊維菌素固體製劑。本劑用於豬寄生蟲病防治，每噸飼料添加本品1公斤體，連續飼餵7-10天。實施例11.製備0.3％多拉菌素固體製劑取0.33克純度為90％的多拉菌素、2克苯甲酸苄酯、2.4克HEL-60、1.2克PEG、1.2克單硬脂酸甘油酯，於500毫升燒杯中，在80-85℃溶解，加入40-100目玉米芯粉92.8克，充分攪拌，混合均勻後冷至室溫，過30目篩，即得0.3％多拉菌素固體製劑。實施例12.製備0.3％伊維菌素固體製劑取0.33克90％的伊維菌素、0.75克苯甲酸苄酯、2.1克HEL-60、0.3克1，2-丙二醇，於200毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-40℃時，加入20毫升水，充分攪拌至成乳狀液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒徑在40-100目篩孔之間)，攪拌混勻，於自然乾燥，除去水分後，補加玉米芯粉至總重量為100克混勻，即得0.3％伊維菌素固體製劑。實施例13.製備0.6％伊維菌素固體製劑取0.66克純度為90％的伊維菌素、0.75克苯甲酸苄酯、3克HEL-40、0.6克1，2-丙二醇，於500毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入30克玉米芯粉(粒徑在40-100目篩孔之間)，充分攪拌混勻後，降至室溫，補加玉米芯粉至100克，攪拌混勻，即得0.6％伊維菌素固體製劑。實施例14.製備0.25％伊維菌素、6％阿苯噠唑固體製劑取0.27克純度為90％的伊維菌素、0.15克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、3.25克單硬脂酸甘油酯、0.2克1，2-丙二醇，於100毫升燒杯中，在80-85℃水浴中，攪拌溶解，加入20克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分攪拌混勻，降至室溫，即得伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒；取6克阿苯噠唑、0.5克聚乙烯吡咯烷酮，加水20毫升，充分攪拌後分次加入60克玉米芯粉，混勻，乾燥後與伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒和6克氧化鐵黑微粉混勻，即得0.25％伊維菌素、6％阿苯噠唑固體製劑。實施例15.製備0.2％伊維菌素、5％氧阿苯噠唑固體製劑取0.22克純度為90％的伊維菌素、0.15克苯甲酸苄酯、3.25克HEL-40、3.25克單硬脂酸甘油酯、0.2克1，2-丙二醇，於100毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入20克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分攪拌混勻，降至室溫，即得伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒；取5克氧阿苯噠唑、0.5克聚乙烯吡咯烷酮，加水20毫升，充分攪拌後分次加入61克玉米芯粉，充分混勻，乾燥後與伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒和5克氧化鐵黑微粉混勻，即得0.2％伊維菌素、5％氧阿苯噠唑固體製劑。實施例16.製備0.2％阿維菌素固體製劑取0.22克純度為90％的阿維菌素、0.9克苯甲酸苄酯、2.86克HEL-40、6.6克單硬脂酸甘油酯，於200毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克玉米芯粉(粒徑在40-100目篩孔之間)，充分攪拌混勻，降至室溫，補加玉米芯粉至終重量為100克，即得0.2％阿維菌素固體製劑。實施例17.製備0.3％道拉菌素固體製劑將0.33克道拉菌素、10克HEL-35、1毫升1，2-丙二醇和9克辛/癸酸三甘油酯混合，在75-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，然後向該液體中加入玉米芯粉至100克，充分攪拌，混合均勻，之後將物料溫度降至室溫，即得0.3％道拉菌素固體製劑。實施例18.製備1％莫西菌素固體製劑將1克莫西菌素、10克HEL-35、1毫升1，2-丙二醇和5克辛/癸酸三甘油酯混合，在75-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，加入8克單硬脂酸甘油酯，繼續攪拌，使之融化並混勻，在75-85℃條件下加入玉米芯粉至100克，充分攪拌，混合均勻，之後將物料溫度降至室溫待完全固化，即為1％莫西菌素固體製劑。實施例19.製備0.1％司拉菌素粉劑將0.11克司拉菌素、0.3克HEL-40、0.5毫升1，2-丙二醇、0.2克辛/癸酸三甘油酯，在75-85℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，冷卻至40℃左右，在攪拌條件下，加入7毫升水，製備成乳液；然後將乳液與14克玉米芯粉混合均勻，使乳液滲入或部分滲入到玉米芯粉的孔隙中，，然後乾燥，與已融化的2克單硬脂酸甘油酯混合均勻，冷至室溫，加入牛肉粉至100克，即得本劑。本劑適用於犬、貓寄生蟲病防治。實施例20.製備0.3％伊維菌素固體製劑將0.3克伊維菌素、3克HEL-40、0.5毫升1，2-丙二醇、1克苯甲酸苄酯和含聚乙烯吡咯烷酮1.5克的乙醇溶液20毫升混合，在60-70℃條件下攪拌，使藥物完全溶解，加入40-80目篩孔之間的玉米芯粉，充分攪拌，混合均勻，乾燥，得載藥微粒。將單硬脂酸甘油酯在80-85℃條件下熔化，並在此溫度條件下加入製得的載藥微粒，充分攪拌混勻，降至室溫，使之固化，即得0.3％伊維菌素固體製劑。當前第1頁1 2 3