用於皮膚的表面穩定藥物製劑的製作方法
2023-12-10 21:28:57 1
專利名稱：用於皮膚的表面穩定藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種經皮膚向人體釋放活性物質的藥物製劑。
從中世紀起就已經知道藥物活性物質可通過人體皮膚遷移，並且在皮膚上施用或塗敷足夠的藥物活性物質可因此產生治療效果。這些效果並不只限於皮膚和皮下組織，當使用合適的物質時，這些效果還可到達較遠的器官，原因是這些活性物質是吸收後通過血液循環分布的。例如目前市場上已出售的含激素軟膏和乳膏。而且也可購得抗風溼病半固體製劑；在將其塗敷於皮膚上後，它們就通過局部或全身效應起到治療作用。在此關係中，活性物質吸收的程度不僅是通過活性物質的濃度，而且在其它物質中通過所治療皮膚表面的難以控制的尺寸大小而確定。而且，使用者也很難精確控制所用製劑的層厚度，而該厚度是有助於醫療結果的。由於這個原因，採用這些形式的治療措施就涉及到不可接受的缺陷。
除活性物質濃度外，也確切限定了施用表面的經皮治療系統(TTS)則不具有該缺點。目前已知的TTS具有幾種共同的基本物質1．不透過TTS組分的一個非粘性底層用於防止不期望出現的揮發性TTS組分向環境的釋放，還可用於防止與其它表面接觸引起的不利效果，並且也確保了TTS的機械穩定性。
2．由於TTS是直接粘在皮膚上的，所以面對皮膚的層是自粘性的，至少是部分自粘性的。
3．由於這些的自粘性，提供防粘作用的可除去保護層用於使用前的儲存目的。
通常，該底層由合適的材料構成，例如塑料膜；但是紙、非紡織品或紡織品也是合適的。
不考慮已取得的進展，上述TTS也有一些缺點。例如，不透過活性物質並且其表面已進行穩定化處理的底層損害了病人的貼著舒適感。所用膜的硬度可產生不期望的面積限制。由於一些藥物活性物質具有與其表面有關的相對較低的穿皮移動速率，期望較大的系統表面以提供足夠有效的TTS，也適用於這些活性物質。
採用彈性材料做底層以改善貼著舒適感的嘗試已進行了許多次(例如U.S.5,246,705)；然而，已清楚地對不透過藥劑的材料做出了限制。已有技術TTS的另一個缺點是其厚度有時候令病人感到不舒服。在傳統設計中，僅有基質，粘附層或任選的貯庫層主要用於儲存和釋放該活性物質，由於這個原因，根據定義，不透過活性物質的底層是不具有這方面功能的。
本發明的目的是就是提供一種具有給定接觸表面尺寸的粘附在皮膚上的藥物製劑，其包含一個非粘性底層和一個由粘皮膚的粘性層形成的含活性物質的貯庫，不具有現有技術的缺點。
根據本發明，該目的已通過在該底層中含有至少佔該製劑活性物質總量三分之一的活性物質而達到。在擴散過程中包括了該底層，其有利的結果是根據本發明在該系統中，它具有兩個功能一方面，它形成部分活性物質貯庫，另一方面，它是一個底層防止該藥貼粘到紡織品或其它物品上。最令人驚奇地在於發現其不可避免的活性物質透過性通常不再是不利的，由於只有揮發性活性物質和/或輔助劑通過底層向環境釋放產生顯著的損失。
這樣的藥物活性物質的實例包括尼古丁和硝化甘油。乙醇、丙二醇以及其它低分子量醇、薄荷醇、桉葉油素、薴烯和一些其它的萜烯，低分子量脂肪酸，如癸酸，二甲基亞碸都是這樣的製劑中常規添加劑，其多少會通過底層從該製劑中冒出。意想不到的是關於可透過活性物質的底層的廣泛的限制(例如，EP 0.366,240,P,3,1.24；或者EP 0,402,407,P.5,1.4)結果證明是基本上無根據的，因為穿過粘性層從該底層向皮膚移行的活性物質的量大大高於向外擴散的量。
由於其厚度小以及用高彈性材料作底層基質材料的可能性，除了它們不同的功能性外，本發明製劑與其它標準設計的TTS在外觀上有明顯區別。由於該製劑貼合了細緻的皮膚皺紋，所以相對於僵硬的粘性膜其效果是感覺到僅僅貼於皮膚上薄薄的一層。在這方面，本發明的主題在於其是介於TTS和施用於皮膚表面的軟膏之間的中間產品。
在生產過程中將大部分活性物質引入該底層的生產方法避免了可能會因膨脹而形成褶皺的移動過程。
許多材料都適用於這樣的底層，部分實例如聚乙烯醇、苯乙烯-二烯類嵌段共聚物、聚氨酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯醯酯，以及許多其它基本合適的物質。
在有利的實施方案中，底層是被一個支撐層覆蓋的，而該支撐層是在使用後除去的；它粘附於其整個表面，並提供防粘作用。可使用的有利的藥物活性物質包括甾類激素，對中樞神經系統或對阿爾茨海默氏病有效的活性物質。抗風溼劑或者乙醯水楊酸。
實施例實施例1A)將10g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(CariflexRT 1107)徹底溶於沸騰範圍在80-100℃之間的20g石腦油中。
加入溶解於5g乙酸乙酯中的100mg 17-β-雌二醇；將該物質混合均勻，通過使用寬度約為150μm的間隙(gap)將其塗覆在一層防粘聚酯膜上，然後在35℃乾燥4小時後得到單位面積重量為30g/m2的均勻層。
B)在分開操作中，在10g乙酸乙酯和10g沸騰範圍在80℃-100℃之間的石腦油中製備出20g氫化松香甘油酯樹脂(Staybelite Ester5E)和8g苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(CariflexTR 1107)的溶液；加入0.12g在室溫下徹底溶解的17-β-雌二醇。使用寬度約為100μm的間隙，將該物質塗覆於一防粘聚酯膜上。在35℃乾燥30分鐘，60℃乾燥15分鐘後得到單位面積重量為23g/m2的均勻層。
如此製得的A相層(底層)和B相層(貯庫)在每一層上相互層壓，同時得到人工不可分的合成物，將B相的防粘聚酯膜和粘性層以及底層用普通技術人員已知的方法衝壓入一個對應該製劑幾何形狀的輪廓中，然後除去外部剩餘物。
將每個給藥劑型裝入一個單獨密封袋中。
使用者從包裝中取出藥物，從粘性層上除掉保護層(釋放墊)，將此給藥型粘附於在皮膚的合適位置，最終從該背面除去提供防粘和用作支撐層的聚酯膜。
下面，根據
圖1-3，參照實施例更詳細地闡明了本發明製劑的結構。
圖1顯示的是經皮藥貼的基本結構的剖面圖，該經皮藥貼包括含活性物質並可透過活性物質的底層(2)和與粘性層(3)一起形成的含活性物質的貯庫。
圖2顯示的是根據圖1的藥貼，但具有完全粘附於底層(2)的支撐層1。
圖3顯示的是根據圖1和圖2的藥貼，但該粘性層(3)還完全被用於該粘性層的非粘性、可除去的支撐層(4)覆蓋。
權利要求
1．一種具有給定大小的接觸面積，含活性物質的經皮藥物製劑，包括可透過活性物質的非粘性底層和粘附皮膚的粘性層，其特徵在於該底層含有至少佔該製劑所含活性物質總量三分之一的活性物質。
2．根據權利要求1所述的藥物製劑，其特徵在於該底層被粘附於其整個表面的支撐層覆蓋，該支撐層提供防粘劑並在使用後除去。
3．根據權利要求1或2所述的藥物製劑，其特徵在於該粘性層被粘附於其整個表面的非粘性保護層覆蓋，該保護層是在施用於皮膚前除去的。
4．根據一項或者幾項前述權利要求所述的藥物製劑，其特徵在於粘性層和底層一共的厚度小於80μm，優選小於40μm。
5．根據一項或者幾頂前述權利要求所述的藥物製劑，其特徵在於其含有一種甾類激素作為藥物活性物質。
6．根據權利要求1-4的一項或幾項所述的藥物製劑，其特徵在於它具有對中樞視經系統有效的藥物活性物質。
7．根據權利要求1-4的一項或幾項所述的藥物製劑，其特徵在於它具有對阿爾茨海默氏病有效的藥物活性物質。
8．根據權利要求1-4的一項或者幾項所述的藥物製劑，其特徵在於它包括一種作為藥物活性物質的抗風溼劑。
9．根據權利要求1-4的一項或幾項所述的藥物製劑，其特徵在於它包括作為藥物活性物質的乙醯水楊酸。
10．生產根據前述權利要求的經皮藥物製劑的方法，其特徵在於，第一步將一種作為基質材料使用的聚合物通過添加溶劑製成溶液或者通過加熱成熔化物，至少加入預定活性物質的三分之一，混合均勻，用該混合物塗覆該防粘支撐膜，形成一個乾燥的均勻層，並且在分開步驟中，含剩餘活物質量的可擴散粘性物質也被被塗覆該防粘保護膜上並乾燥，如此製成的層在每一層上面相互層壓，通過衝壓形成貼片。
全文摘要
一種含有活性物質,並具有預定接觸面積的經皮藥物製劑,其包含一個對活性物質具有滲透性的非粘性底層和一個可粘在皮膚上的粘著層。該製劑的特徵在於該底層中至少含有佔該製劑所含活性物質總量三分之一的活性物質。
文檔編號A61K9/70GK1204257SQ96198914
公開日1999年1月6日 申請日期1996年12月4日 優先權日1996年12月4日
發明者麥可·霍斯特曼, 沃爾夫岡·勞克斯 申請人:羅曼治療系統有限責任公司