治療性化合物的製作方法

2023-07-03 00:31:16

專利名稱：治療性化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯並咪唑衍生物及其在醫療中，特別是在由例如皰疹病毒引起的病毒性感染的治療或預防上的應用。本發明還涉及苯並咪唑衍生物的製備及含有該類化合物的藥物製劑。
在DNA病毒中，皰疹類病毒是人類最常見的病毒性疾病的根源。該類病毒包括單純皰疹病毒1和2型(HSV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、人類皰疹病毒6型(HHV-6)和人類皰疹病毒7型(HHV-7)。HSV-1和HSV-2是其中人類最常見的感染因子。這些病毒的大多數能夠存留在宿主的神經細胞上；一經感染，個體即面臨著使身體和心理均產生痛苦的復發性感染的臨床症狀的危險。
HSV感染的特徵是常常使皮膚、口腔和/或生殖器出現大面積的衰弱性損傷。初次感染雖然可能為比以前感染過該病毒的個體更加嚴重，但初次感染也可能是亞臨床的。由HSV引起的眼部感染能導致角膜炎和白內障、因而危害宿主的視力、新生兒感染、免疫減弱的患者的感染或感染深入到中樞神經系統均可能是致命的。
VZV是引起水痘和帶狀皰疹的皰疹病毒。水痘在無免疫力的宿主身上可產生原發性疾病，而在幼兒中，水痘通常是一種輕微的疾病、特徵是泡狀疹及發熱。帶狀皰疹(shingles或zoster)是一種發生在以前感染過VZV的成年人中的復發性疾病的形式。帶狀皰疹的臨床表現特徵為神經痛及單側皮膚區分布的皰狀皮疹。炎症的擴散可導致麻痺或驚厥。如果腦膜受到感染可發生昏迷。在為移植目的或治療惡性腫瘤接受免疫抑制藥物的患者中，VZV是一個嚴重的問題，且在免疫系統受損的AIDS患者中，可引起嚴重的併發症。
與其它皰疹病毒相同，CMV引起的感染導致病毒與宿主的終生聯繫。由於母親在懷孕期間感染而引起的先天性感染可引起臨床影響，如死亡或gross疾病(畸形小頭症、肝脾腫大、黃疸、精神發育遲緩)、致盲的視網膜炎、或稍輕的方式發育不良以及胸部及耳部感染的敏感性。對於如由惡性腫瘤導致的免疫損傷性患者、移植後接受免疫抑制藥物治療的患者以及由人類免疫缺陷病毒感染的患者，CMV感染可導致視網膜炎、肺炎、胃腸道紊亂及神經病。
由EBV引起的主要疾病為急性或慢性感染性單核細胞多症(腺熱)。其它EBV或與EBV有關的疾病的例子包括通常發生在先天性或獲得性細胞免疫缺乏患者中的淋巴增生病、即發生在年輕男孩中的X-關聯的淋巴增生病、與EBV有關的B細胞腫瘤、何杰金氏病、鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤、非何杰金氏細胞淋巴瘤、胸腺瘤及口腔毛狀黏膜白斑病。也發現EBV感染與各種包括肺在內的上下呼吸道的上皮細胞誘導的腫瘤有關。
已經表明HHV-6分別是兒童subitum、腎排斥、腎細胞間質肺炎以及骨髓移植患者的病原體，它可能與如多發性硬化病的其它疾病有關。在骨髓移植患者也存在幹細胞數量抑制的現象。HHV-7為未確定的疾病病原體。
B型肝炎病毒(HBV)是遍及全球的最重要的病毒性病原體。該病毒在病因學上與原發性肝細胞腫瘤有關，並認為是80％的世界性肝癌的起因。HBV感染的臨床影響包括頭痛、發熱、不適、噁心、嘔吐、厭食及腹痛，該病毒在人體的複製通常由免疫反應控制，恢復過程持續數周或數月，但是感染可能更加嚴重，導致上面概括的持續性慢性肝病。
PCT專利說明書Nos.WO 92/07867和WO 94/08456說明了某些抗病毒的多取代苯並咪唑核苷類似物包括呋喃核糖基核苷類似物。PCT專利說明書No WO 93/18009說明某些抗病毒苯並咪唑類似物，其中糖基由碳環基取代。
已發現某些如下所敘的由L-糖類取代的苯並咪唑化合物在治療或預防某些病毒性感染是有用的。根據本發明的第一部分提供了式(Ⅰ)新化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中R1代表氫、滷原子或疊氮基；-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自獨立為選自氫、羥基、C1 -12烷基例如C1-6烷基(其中烷基部分可由選自滷素、氨基、疊氮基、羥基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10、COR10、及滷代C1-6烷基(其中R10為C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C2-6炔基或芳基)的單或多取代基任選取代)、C2-8鏈烯基、C1-6烷氧基、C3- 7環烷基、C2-8炔基、C3-7環烯基、C3-7環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜環基及雜環基C1-6烷基的取代基、或R8R9與其相連的N原子一起形成3、4、5或6元雜環；-NHNR11R12其中R11和R12可以相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基；R2代表氫、滷原子、C1-6烷基或C2-6鏈烯基；R3和R4，可以相同或不同，各自代表氫、滷素或NO2；R5和R6，可以相同或不同，各自代表氫或羥基；R7代表氫、CH3或CH2R13其中R13選自羥基、滷原子及OR14(其中R14為氫、C1-8烷基、芳基或芳基C1-6烷基)；以下列為條件，當R2代表氫時，R3和R4各自代表氯代，R5和R6代表赤羥基基團而R7為-CH2OH時，R1代表疊氮基，-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自為獨自選自羥基、C1-6烷基(其中烷基部分可由選自氨基、疊氮基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10滷代C1-6烷基的單或多取代基取代，其中R10定義同上)、C7-12烷基(其中烷基部分可任選由選自滷代，氨基、疊氮基、羥基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10SR10,OR10、COR10和滷代C1-6烷基的一個或多個取代基取代，其中R10定義同上)、C1-6烷氧基、C3-7環烯基、雜芳基、雜環C1-6烷基及雜環基；-NHNR11R12其中R11和R12定義同上；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基。
另外本發明進一步提供了式(Ⅰ)化合物，其中糖部分選自以下各種 以上式(Ⅰ)化合物另外的實施例包括在其後說明的實施例1-65中。
在此用於作為一個基團或基團一部分的術語「烷基」指直鏈或支鏈的烷基基團。這些烷基基團優選具有1-6個碳原子，最優選1-4個碳原子的基團，尤其包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基。有關鏈烯基基團包括可為E式或Z式或其混合物的基團，以及當其含有至少3個碳原子時可為支鏈的基團。術語滷素包括氯、溴、氟和碘。術語滷素C1-6烷基指烷基中一個或多個氫被滷素取代，優選含有1、2或3個滷素的基團。這些基團的實施例包括三氟甲基和氟異丙基。
作為一個基團或基團部分的術語芳基指可由選自C1-6烷氧基(例如甲氧基)、硝基、滷原子(例如氯)、氨基、羧酸酯基及羥基的一或多個取代基任選取代的苯基。作為一個基團或基團部分的術語雜環基指含有1或多個(例如1-4個)獨立選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的或部分飽和的(例如非芳族)3-、4-、5-或6元環。這些基團的實例包括吡咯烷。術語雜芳環指含有1或多個(例如1-4個)獨立選自氮、氧和硫的雜原子的4、5或6元芳環，例如吡唑、吡咯、咪唑及吡啶。
本發明包括其範圍內式(Ⅰ)化合物及其生理功能衍生物的每一種可能的α和β異構體，事實上無其它異構體，也就是說不超過約5％w/w的其它異構體，優選不超過2％w/w，尤其要提出小於1％w/w，在混合物中α和β異構體以任何比例存在。優選式(Ⅰ)化合物的β構型異構體。
優選包括那些其中(ⅰ)R1為-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，選自C1-6烷基或C3 -7環烷基，優選異丙基或環丙基；(ⅱ)R2為氫或滷原子；(ⅲ)R3和R4都為滷原子，優選氯；(ⅳ)糖部分為3』-脫氧-L-呋喃核糖基(式(b)定義同前)；(ⅴ)糖部分為5』-脫氧-L-呋喃核糖基(式(c)定義同前，其中R7為氫)；(ⅵ)糖部分為2』-脫氧-L-呋喃核糖基(式(f)定義同前)的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
更優選的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物包括那些其中R1為-NR8R9，其中R8為氫而R9為C1-6的烷基，優選異丙基或C3 -7環烷基，優選環丙基的化合物；R2為氫或滷原子(例如溴)，R3和R4都是滷原子，優選氯，糖部分選自3』-脫氧-L-呋喃核糖基；5』-脫氧-L-呋喃核糖基；和2』-脫氧-L-呋喃核糖基。
根據本發明優選的化合物和其藥學上可接受的衍生物包括4-溴-5,6-二氯-2-異丙氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯並咪唑；5,6二氯-1-(3-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃木糖基)-1H-苯並咪唑；1-(2-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑；4-溴-2-環丙基氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑；2-環丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑；4,6-二氯-2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑；1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑。
上面的式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的衍生物在下文都歸為本發明的化合物。
「藥學上可接受的衍生物」指任何藥學上或藥理上可接受的鹽、酯或本發明化合物的這些酯的鹽、或任何在對接受者給藥時能夠提供(直接或間接)本發明化合物的化合物、或其抗病毒活性的代謝物或殘留物。
本發明化合物優選的酯獨立選自下列基團(1)通過2』、3』-和/或5』-羥基基團的酯化而得到的羧酸酯，其中酯基羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈的烷基(例如正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如可選由如滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺醯基(例如甲醇磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈氨醯基或L-異亮氨醯基)；(4)磷酸酯及(5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可通過如C1 -20醇或其活性衍生物、或通過2,3-二(C6-24)醯基丙三醇進一步酯化。
在這些酯中，除另有說明，任何提到的烷基部分含有1-18個碳原子較有利，優選1-6個碳原子，更優選1-4個碳原子。任何提到的環烷基部分優選含有3-6個碳原子。任何提到的芳基部分優選含有一苯環。
本發明優選的羧酸酯包括乙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、L-纈氨醯基是最優選的胺基酸酯。
以上任何有關的化合物都包括其有關的藥學上可接受的鹽。
藥學上可接受的鹽包括有機羧酸鹽如抗壞血酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、羥乙磺酸、乳糖酸、對氨基苯甲酸和琥珀酸的鹽；有機磺酸鹽如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽以及無機酸鹽如鹽酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和焦磷酸的鹽。
用於治療用途，式(Ⅰ)化合物的鹽是藥學上可接受的。但是非藥學上可接受的酸式和鹼式鹽也發現是有用的，例如在製備或純化一藥學上可接受的化合物時。所有的鹽，無論是否源於藥學上可接受的酸或鹼，都包括在本發明的範圍之內。
優選鹽包括由鹽酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸及抗壞血酸形成的鹽。
本發明的另一個方面提供了本發明化合物在醫療上的用途。本發明的化合物特別適於治療或預防CMV感染及有關病症。依據本發明治療的CMV病症的實例將在其後的說明中介紹。
本發明的另外一方面提供了治療和預防在如包括人的哺乳動物的感染動物身上病毒感染的症狀或影響，其中包括給該動物治療有效量的本發明化合物。根據本發明在這方面的特殊實例，病毒感染為皰疹病毒感染，如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、EBV、HHV6或HHV7。本發明的另一方面包括了治療和預防HBV感染的症狀和影響的方法。
本發明也提供了治療在如包括人的哺乳動物的動物身上臨床症狀的方法，這些臨床症狀包括在前面介紹中討論過的症狀，該方法包括給該動物治療有效量的本發明化合物。本發明也包括治療或預防任何前面提到的感染或症狀的方法。
還有一方面，本發明提供了使用本發明的化合物用於製造治療或預防任何上面提到的病毒感染或病症的藥物的方法。
式(Ⅰ)化合物除在治療或預防以上病毒感染和有關病症外，該類化合物還可用於治療或預防心血管疾病，特別是血管成形術後的重新狹窄及特殊重新狹窄。
本發明的以上化合物和其藥學上可接受的衍生物可與其它治療上述感染或病症的藥劑結合應用。本發明的聯合療法包括給予至少一種式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物和至少另一種其它的藥學活性成分。活性成分和藥學活性劑可以相同或不同的藥物劑型同時給藥，或以任何順序連續給藥。為達到要求的聯合治療效果可選擇活性成分和藥學活性劑的用量以及給藥的相對時間。優選聯合療法包括一種本發明化合物和一種以後提到的藥物的給藥形式。
這些藥劑的實例包括治療病毒感染或有關病症有效的試劑如無環核苷(如阿昔洛韋、valaciclovir、famciclovir、更昔洛韋、penciclovir)和無環核苷磷酸酯(如(S)-1-(3-羥基-2-膦醯基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMC)。
本發明還包括本發明化合物在製造與至少一種其它藥劑同時或連續給藥的製劑時的用途，例如以前提到的那些。
本發明的化合物，也就是這裡提到的活性成分在治療時可以任何適宜的途徑給藥包括口服、直腸、鼻腔、局部(包括透皮、口腔內、舌下)、陰道內及非胃腸道(包括皮下、肌內、靜脈內、皮膚內及玻璃體內)給藥。需要指出的是優選的途徑隨接受者的年齡和條件、感染的性質以及所選的活性成分有關。
總之，上面提到的每種狀況的適當劑量將在每日受試者(如人)每公斤體重0.01-250mg範圍內，優選每日每公斤體重0.1-100mg範圍內，最優選每日每公斤體重0.5-30mg範圍內，最好每日每公斤體重1.0-20mg範圍內。(除中有說明，所有活性成分的重量以式(Ⅰ)母體化合物計算，對於其鹽或酯重量將按比例增加)。所要求的劑量可以在一天內以適當的間隔分1、2、3、4、5、6或多次分劑量給藥。有些情況下所要求劑量可選擇天數給藥。這些分劑量可以單位劑量形式給藥，如每單位劑量的活性成分含有10-1000mg或50-500mg，優選20-500mg、最優選100-400mg。
理想的是，給藥的活性組分達到其活性化合物的血漿峰濃度從約0.025-約100μm，優選約0.1-70μM，最優選約0.25-50μM。通過靜脈注射0.1-5％的活性組分溶液，可選鹽水中，或口服含有活性組分約0.1-250mg/kg的集合藥團即可達到上面提到的峰值。理想的血液水平可通過提供約0.01-5.0mg/kg/小時的連續輸液或通過間斷注射含活性成分約0.4-15mg/kg來維持。
儘管可能以活性組分單獨給藥，但仍優選以藥物製劑形式給藥。本發明的製劑包括至少一種如上所述的活性成分，及其一種或多種可接受的載體和可選的其它藥劑。每種載體必須「可接受」的意思是指能與其它組分相容並對患者沒有損害。製劑包括那些適於口服、直腸、鼻腔、局部(包括透皮、口腔內、舌下)、陰道內或非胃腸道(包括皮下、肌內、靜脈內、皮膚內及玻璃體內)給藥。所述製劑可為較為方便的單位劑量形式，通過本領域內任何熟知的製藥工藝製備。這些方法包括將活性組分與含有一種或多種附加組分的載體聯結起來的步驟。總之，通過將活性組分與液體載體或分布均勻的固體載體或兩者緊密一致的組合起來製成劑型，必要時要對產品整形。
本發明還包括上面提到的藥物劑型其中式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物和至少一種其它的治療劑彼此單獨存在且組成一種劑型。
適於透皮吸收的組合物為適於保持受試者的表皮在長時間內緊密接觸的分散的膏貼。這些藥膏含有1)在可選緩衝的水溶液中或2)溶解或分散在粘合劑上或3)分散在聚合物上的活性化合物。活性化合物適宜的濃度約為1％-25％，優選約3％-15％。有一種可能，活性化合物可通過電子轉移或離子電泳從藥膏片上轉移，見Pharmaceutical Research.3(6),318(1986)中所述。
本發明適於口服的劑型為獨立的單位形式如含有預定劑量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉末或顆粒劑；溶液或水溶液或非水溶劑中的混懸液；或水包油或油包水乳劑。活性組分也可以集合藥團丸劑、糖劑或糊劑形式存在。
片劑可通過與一種或多種輔助成分壓制或模壓而製成。壓製片劑通過在適當的機器上將以如粉末或顆粒自由流動形式的活性成分與任選的粘合劑(如聚烯吡酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、保護劑、崩解劑(例如澱粉乙醇鈉、交聯聚烯吡酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合壓制而成。模壓片通過在適當的機器上將溼潤的粉末狀化合物與惰性液體稀釋劑混合模壓而成。片劑可選包衣或刻痕及為在使用時提供的活性組分的緩慢釋放或控制釋放而製成劑型，例如改變羥丙基甲基纖維素的比例來提供所需的釋放量。片劑可選包上在腸內而非胃內釋放的腸衣。
適於口腔內局部給藥的劑型包括在適宜底物中(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)含有活性成分的錠劑；在惰性底物如明膠和甘油中含有活性組分的錠劑；在適當液體載體中含有活性組分的漱口劑。
直腸給藥的配方為製成含如可可脂或水楊酸酯適宜基質的栓劑。
適於陰道給藥的配方為含有除活性組分外還含有適當的本領域內熟知的載體的陰道藥栓、藥塞、乳劑、凝膠、漿糊、泡沫體或噴射劑型。
適於直腸給藥，其中載體為固體的藥物劑型是最優選的單位劑量的栓劑。適宜的載體包括可可脂及其本領域內常用的物質。栓劑可通過將活性組分與軟化的或熔化的載體混合、冷卻及在模具中成形而容易地製得。
適於非胃腸道給藥的配方包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抗菌劑及能使製劑等滲地轉移到受試者血液中的溶質的水溶液和非水溶液等滲的無菌注射液；可包含懸浮劑和增稠劑的無菌水及非水混懸液。該配方可單劑量或多劑量存於密閉容器中，例如安瓿及小瓶包裝，也可在冷凍乾燥(凍幹)條件下貯存，在用前需加入如注射用水的無菌液體載體。即時注射的溶液及混懸液可由無菌粉末、顆粒及前面介紹過的各類片劑製備。
優選的單位劑量製劑為含有日劑量或單位、如前所述的日亞劑量或其適當的比例的活性化合物的配方。
需要指出的是除以上提到的本發明製劑的組分以外，還包括其它在製劑中工藝中常見的試劑，例如那些適用於口服給藥劑型的其它試劑，如甜味劑、增稠劑及香味劑。
本發明的另一方面提供了上述式(Ⅰ)化合物及其衍生物的製備方法，包括(A)式(Ⅱ)化合物 (其中L為氫或離去原子或基團，R2、R3和R4定義同上，Z1和Z2相同或不同且為式(Ⅰ)所定義的R5和R6基團或保護的羥基基團，Z3是式(Ⅰ)定義的R7基團或保護的羥基或羥甲基基團)與適當的滷化劑如N-溴代琥珀醯胺，或當L為適當的離去原子或基團，例如滷原子如溴或如甲基碸(MeS(O)2)、磺酸甲酯(MeS(O)2O)的有機(如烷基)碸、或有機(如烷基或芳烷基)硫酸酯或甲苯磺酸鹽(4-MephS(O)2O)基團，而R2、R3和R4,Z1、Z2和Z3都定義同前時，與式H-NR8R9(其中R8和R9定義同前)的胺、式H-NHNR11R12(其中R11和R12定義同前)的肼、式H-NNC1-6烷基的烷基偶氮、式H-N=HOC1-6烷基的烷氧基胺、或如四丁基銨疊氮化物或疊氮化鈉或疊氮化鉀的適當的取代試劑反應；(B)式(Ⅲ)化合物 (其中R1、R2、R3和R4定義同前)與式(Ⅳ)化合物反應， (其中Z1、Z2和Z3定義同前，而L1為α位或β位上適當的離去基團，如滷原子(例如氟、氯或溴)、烷基或芳硫基(例如苯硫基)、或芳基或脂肪酯類如苯甲酸酯或乙酸酯)；隨後或同時再以任何需要或必要的順序進行下述的一個或多個另外的步驟(ⅰ)移去任何保留的保護基團；(ⅱ)將式(Ⅰ)化合物或其被保護的形式轉化成式(Ⅰ)的另一個化合物或其被保護的形式；(ⅲ)將式(Ⅰ)化合物或其被保護的形式轉化為式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的衍生物或其被保護形式；(ⅳ)將式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的衍生物或其被保護形式轉化為式(Ⅰ)化合物或其被保護形式；(ⅴ)將式(Ⅰ)化合物藥學上接受的衍生物或其被保護形式轉化為式(Ⅰ)化合物的另一藥學上接受的衍生物或其被保護的形式；(ⅵ)若必要，分離式(Ⅰ)化合物或其被保護的衍生物或式(Ⅰ)化合物藥學上可接受的衍生物的α和β正位(差向)異構體。
可方便地用方法A來製備其中R1為滷素的式(Ⅰ)化合物、這些化合物可通過其中L為氫而R2、R3、R4、Z1、Z2和Z3如上定義的式(Ⅱ)化合物與滷化劑反應而製備。滷化反應可按常規的方式操作，例如溴化反應用如N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)的溴化劑在如四氫呋喃(THF)或優選1,4-二噁烷的對質子惰性的溶劑中，加熱至60-150℃，優選100℃時進行。
其中R1為-NR8R9或-NHNR11R12(其中R8、R9、R10和R11定義同前)、-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基的式(Ⅰ)化合物可通過其中L為如溴或氯的滷原子的式(Ⅱ)化合物與適當的胺HNR8R9，肼HNHNR11R12(其中R8、R9、R10和R11定義同前)，疊氮烷基HN=NC1-6烷基或烷氧基胺HNHOC1-6烷基反應而較方便地製得。本反應典型特徵是在升高溫度下，如70-80℃，在有機溶劑如乙醇或二甲亞碸中進行。
其中R1為疊氮基的式(Ⅰ)化合物可由其中L為如溴或氯的滷原子的式(Ⅱ)化合物與如疊氮化鈉或疊氮化鉀或疊氮化四丁基銨的適當的取代劑，在如THF或1,4-二噁烷的對質子惰性的溶劑中，在升高溫度下如60-150℃，更優選100℃時進行反應而製備。
其中Z1和/或Z2為羥基和/或Z3為羥基或羥甲基的式(Ⅱ)化合物能由其中Z1和/或Z2各自為保護的羥基和/或Z3為保護的羥基或羥甲基的對應的式(Ⅱ)化合物來製備。一般的保護基團用於Z1、Z2和Z3。可方便地使用如那些在上面提到的有關式(Ⅰ)化合物的酯的酯基。這些保護基團或可通過如在甲醇中的碳酸鈉的一般化學技術或如用豬肝酶的酶反應來除去。另外，Z1、Z2和Z3可包括如叔丁基二苯基、叔丁基二甲基、三異丙基甲矽烷基的甲矽烷基保護基，這些保護基可用如HF/吡啶、h-Bu4NF或Et4NF的適當的氟源或在如用對甲苯磺酸及甲醇酸性條件下可除去的亞苄基或異丙基的環醛或酮來除去。
另外其中Z1和/或Z2為保護的羥基及/或Z3為保護的羥基或羥甲基的式(Ⅱ)化合物可與一試劑或在使離去基團L轉化成所需的R1基團同時伴有保護基團的移去的條件下進行反應。這些試劑的實例包括環丙胺和其它伯胺和仲胺，條件是這些試劑有足夠的親核性並且是無空間位阻的。
其中L、R2、R3和R4如前定義、Z1是被保護的羥基、Z2是氫而Z3是被保護的羥甲基的式(Ⅱ)化合物可根據Kawana等，J.Chem.Soc.,Perlan Trans.1,1989,1593-1596的方法用對應的式(Ⅱ)化合物來合成，其中L、R2、R3和R4定義同前，Z1是羥基、Z2是赤羥基而Z3是羥甲基。
其中L、R2、R3和R4定義同前，Z1是氫，Z2是被保護的赤羥基而Z3是被保護的羥甲基的式(Ⅱ)化合物可由D.H.R.Barton,J.Cs.Jaszberenyl Tetrahedron Lett.1989,30.2619-2622中說明的Bartons除氧方法由其中C2為羥基的對應的化合物來製備。上面提到的C2為羥基的化合物可由對應的核糖化合物與如1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷的甲矽烷化劑的適當的保護試劑，在如吡啶的溶劑存在下，在5-70℃溫度範圍內，優選室溫下處理而製備。
其中R1定義同前的式(Ⅰ)化合物及其中L定義同前的式(Ⅱ)化合物可通過式(Ⅴ)化合物 (其中R2、R3和R4定義同前而X等價於R1或L定義同前)與式(Ⅳ)化合物反應而製得， (其中Z1、Z2、Z3和L1定義同前)。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的反應可用路易斯酸進行，例如三氟酸三甲基甲矽烷，四氯化錫或三氟化硼，優選前者。反應一般在對質子惰性的溶劑中在升高溫度下，如在乙腈中15-30℃或在1,2-二氯乙烷中70-90℃進行。
使式(Ⅴ)化合物在上面步驟中在N1位置上三甲基甲矽烷基化來增加溶解度；例如用氯化三甲基甲矽烷、六甲基二矽氮烷，最優選N,O-雙三甲基甲矽烷基乙醯胺(BSA)處理。矽烷化在優選1,2-二氯乙烷或乙腈溶劑中，優選在70-80℃下進行。矽烷化反應完成後，加入式(Ⅳ)化合物，然後加入路易斯酸。
式(Ⅳ)化合物可通過一般預先偶合鹼的方法製備，或通過改變已是核苷部分的另一糖部分來得到。例如其中L1定義同前、Z1為羥基或被保護的羥基、Z2為赤羥基或被保護的赤羥基而Z3是羥甲基或被保護的羥甲基的式(Ⅳ)化合物可通過類似於製備D-核糖衍生物的熟悉的方法，或通過化學文獻中已有的方法，例如用Acton等，J.Am.Chem.Soc.1964,86,5352中說明的方法來製備。優選的式(Ⅳ)化合物為其中Z1、Z2和L1各自為OC(O)CH3而Z3為-CH2OC(O)CH3的化合物。該化合物可通過製備D-核糖類似的方法來製備(R.D Guthrie和S.C.Smith.,Chemistry and Industry,1968,pp547-548)，接著從乙醇中重結晶。
其中L1定義同前、Z1和Z2為被保護的赤羥基而R3為CH3或CH2R13其中R13為包括Cl、Br、F和I的滷原子的式(Ⅳ)化合物可由對應的糖部分，其中C1為如芳氧基、芳烷氧基(如苄氧基)或烷氧基(如甲氧基)的適當的醚基，與適當的酯化劑，如醯化劑，如像乙酐或苯甲酸酐的酸酐，在如硫酸的無機酸存在下反應而合成。反應可在-20℃-30℃下進行，優選在如乙酸的溶劑中於5℃下進行。
這些乙基化合物可由對應C2、C3二醇化物與適當的酯化劑，如醯化劑，如像乙酐或苯甲酸酐的酸酐在如吡啶的適當溶劑或如乙腈的有機溶劑中，在如三乙胺(TEA)的鹼存在下以及在如N,N-二甲基吡啶(DMAP)的親核催化劑存在下來合成。這些二醇化合物可通過對應的C2、C3環醚化物與如Dowex50的弱酸，在醇如甲醇存在下反應發生斷裂而製備。
其中Z3為CH3的環醚化合物可通過其中Z3為如CH2Cl或CH2FCH3滷素基團的對應化合物的去滷化而製備。反應一般在如偶氮異丁基腈(AIBN)的自由基激發劑及在如甲苯的溶劑存在下，在如90℃的70-110℃溫度範圍內進行。其中Z3為CH2-滷素基團的化合物可通過其中Z3為CH2OH的對應的糖部分的滷化反應而製備。滷化反應可在一般方法下進行，例如用三苯膦(Ph3P)試劑，在如乙腈的有機溶劑中進行氯化反應。
這些滷甲基化合物可由商業上提供的L-核糖與醇如甲醇在如硫酸的酸中，在溫度0-50℃，一般在室溫下反應，接著再與如2,2-二甲氧基丙烷的保護劑，在如四氫呋喃或優選2,2-二甲氧基丙烷本身的適當的對質子惰性的溶劑中反應而製備。該反應在-10-60℃溫度範圍內，優選室溫下進行。
其中L1定義同前、Z1為被保護的赤羥基、Z2為被保護的蘇羥基而Z3為被保護的羥甲基的式(Ⅳ)化合物可由L-木糖用類似於由Gosselin等(Nucleic Acid Chemistry Improved and New SyntheticProcedures,Methods and Techniques,Part 4,Ed.L B Townsend,R STipson)說明的從D-木糖開始的方法來合成。
其中L1定義同前、Z1和Z2為被保護的赤羥基而Z3為氫的式(Ⅳ)化合物一般可通過處理其中C1為羥基而C2和C3為醚基(例如環縮酮如異亞丙基)的對應的糖部分而很容易地製備。這些連位的糖部分可由Hudlicky等1990,J.Org.Chem.,55,4683中說明的方法製備。
其中X為L或-NR8R9(其中L、R8和R9定義同前)的式(Ⅴ)化合物可用在PCT中的WO 92/07867說明書(結合本發明作為參考)說明的方法進行製備。
另外，其中X為R而R為基團-NR8R9(其中R8和R9定義同前)的式(Ⅴ)化合物可由式(Ⅵ)化合物 與具有能將二胺環合成苯並咪唑的試劑反應而製備。式(Ⅰ)化合物一般可與式(Ⅶ)的異硫氰酸鹽反應S=C=NR8R9(Ⅶ)其中R8和R9定義同前。該反應在如二環己基碳化二亞胺或1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯的碳化二亞胺存在下，在如甲苯，最優選吡啶的對質子惰性的芳族溶劑存在下，在升高溫度(優選75-150℃)下進行。
其中X為氫的式(Ⅴ)化合物可由市面上購到，或通過式(Ⅵ)化合物與甲脒在酸性水溶液中，在室溫至80℃下反應而製備。
式(Ⅵ)化合物由適當的鄰硝基苯胺在如還原鐵的還原劑存在下，如在酸存在下，優選鹽酸來製備。反應一般在溶劑如乙醇存在下，在50-78℃溫度範圍內進行(B.Fox和T.L.Threlfall,Org.Syn.Coll.Vol.5,1973,p.346)。另外，這些鄰苯二胺可在如催化的阮內鎳的還原劑及氫氣存在下製備。該反應一般在如乙醇的溶劑存在下於室溫下進行反應(K.Dimroth等，Org.Syn.Coll.Vol.5,1973,p.1130)。更詳細地這些鄰苯二胺可由文獻中說明的方法製備。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物可通過專業人員所熟知的方法製備或通過化學文獻中的方法很容易地獲得，或者可從市面上購得。
本發明的酯可按本領域熟悉的方法製備，例如式(Ⅰ)化合物可通過與適宜的酯化劑如適當的醯氯或酸酐的反應而轉化成藥學上可接受的酯。
式(Ⅰ)化合物可用一般的方法與適當的烷化劑反應轉化成對應的式(Ⅰ)的藥學上可接受的醚。
包括其酯的式(Ⅰ)化合物可以用一般方法，如通過適當的酸處理轉化成其藥學上可接受的鹽。式(Ⅰ)的酯或酯的鹽可轉化成母體化合物，如通過水解。
應用單一溶劑或如1∶20的甲醇∶二氯甲烷的混合溶劑通過矽膠柱層析可以純品形式分離和純化α和β正位異構體。
下列實施例旨在說明而不打算以任何方法限制本發明的範圍。用於藥物實施例中的術語「活性組分」是指式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物。該術語也包括與一種或多種藥劑聯合使用的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物。
實施例1片劑下列製劑A和B由組分的溼粒與聚烯吡酮溶液製備，再加入硬脂酸鎂，壓制而成。製劑A毫克/片 毫克/片(a)活性組分 250 250(b)乳糖B.P. 210 26(c)聚烯吡酮B.P. 15 9(d)澱粉乙醇酸鈉 20 12(e)硬脂酸鎂 53500 300製劑B毫克/片 毫克/片(a)活性組分 250 250(b)乳糖 150 -(c)微晶纖維素PH10160 26(d)聚烯吡酮B.P. 15 9(e)澱粉乙醇酸鈉 20 12(f)硬脂酸鎂 53500 300製劑C毫克/片活性組分100乳糖200澱粉50聚烯吡酮5硬脂酸鎂359下列製劑D和E通過混合各組分直接壓制而成。製劑E中所用的乳糖為直接壓制類型(Dairy Crest-Zeparox)。製劑D毫克/片活性組分250預膠化澱粉NF15 150400製劑E毫克/片活性組分250乳糖150微晶纖維素 100500製劑F(控釋製劑)該製劑由(下列)各組分的溼粒與聚烯吡酮溶液製備，再加入硬脂酸鎂，壓制而成。
毫克/片(a)活性組分 500(b)羥丙基甲基纖維素 112(特級Methocel K4M)(c)乳糖B.P. 53(d)聚烯吡酮B.P.G. 28(e)硬脂酸鎂7700實施例2膠囊劑製劑A該膠囊劑通過將上述實施例1中的製劑D的各組分混合，然後填充入兩部分的硬明膠膠囊中而製成。製劑B(以下)用類似的方法製備。製劑B毫克/片(a)活性組分 250(b)乳糖B.P. 143(c)澱粉乙醇酸鈉 25(d)硬脂酸鎂 2420製劑C毫克/片活性組分 250Macrogol 4000 BP 350600該膠囊由熔融的macrogol 4000Bp與在其中分散的活性組分注入到兩部分的硬明膠膠囊中而製得。製劑D毫克/片活性組分 250卵磷脂 100花生油 100450該膠囊通過將活性組分分散在卵磷脂和花生油中，再將分散液注入軟的塑制明膠膠囊中而製成。製劑E(控釋膠囊)該控釋膠囊製劑通過用擠壓機擠壓組分a、b和c，再將壓出物球化、乾燥而製備。將乾燥的小球用控釋膜(d)包衣，再將其裝入兩部分的硬明膠膠囊中。
毫克/片(a)活性組分250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纖維素13513實施例3注射劑製劑A活性組分 0.200g0.1M鹽酸溶液 適量至pH4.0-7.00.1M氫氧化鈉溶液 適量至pH4.0-7.0無菌水 適量至10ml將活性組分溶解在大部分水(35℃-40℃)中，用適量的鹽酸或氫氧化鈉調節pH至4.0-7.0之間。然後用水調製一定體積，再通過無菌微孔濾器過濾到10ml無菌琥珀色玻璃瓶中(類型1)，再無菌封口。製劑B活性組分 0.125g無菌、無熱原，pH7磷酸緩衝液 適量至25ml實施例4肌內注射劑活性組分 0.2g苯甲醇 0.10g葡糖糠醛 1.45g注射用水 適量至3.00ml將活性組分溶解在葡糖糠醛(glycofurol)中。然後加入苯甲醇，溶解，再加入水至3ml。將混合液通過無菌微孔濾器過濾，密封於3ml無菌琥珀色玻璃瓶中(類型1)。實施例5膠漿劑活性組分 0.2500g山梨醇溶液1.500g甘油 2.0000g苯甲酸鈉 0.0050g調味劑、桃17.42.3169 0.0125ml純水 適量至5.0000ml將活性組分溶解在甘油和大部分純水的混合液中。然後將苯甲酸鈉的水溶液加入該溶液中，再加入山梨醇溶液，最後加入調味劑。用純水調至一定體積，混勻。實施例6栓劑毫克/栓活性組分(631m)*250硬脂，BP(Witepsol H15-Dynamit Nobel 17702020*用於粉末的活性成分，其中至少90％的顆粒為直徑361m或以下。
將1/5的Witepsol H15溶化於最高為45℃的蒸氣套管的鍋中。將活性組分通過1001m篩過篩，加入熔融基質，用備有平頭的銀棒攪拌至分散均勻。將混合液溫度保持在45℃，向該懸浮液中加入剩餘的Witepol H15然後攪拌保持均相混合。將全部的混懸液通過2501m的不鏽鋼篩，連續攪拌，將溫度冷至40℃。在38℃-40℃下，將2.02g混合物加入到適當的2ml塑料模具中。將栓劑冷卻至室溫。化學實驗例實施例12-環丙基氨基-5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將環丙基胺(5ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脫氧-2,3-二乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.45g,0.96mmol)與無水乙醇(15ml)混合，於80℃下攪拌24小時。濃縮反應混合液，用1∶25甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化產生0.42g粗品。再用1∶2己烷∶乙酸乙酯經第二次矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化得到白色固體(0.050g,0.14mmol,31％)；m.p.186-187℃；[a]20D=(+)62.0(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:302nm(9,500),275(1,800),259(9,100)；MS(CI):m/z(相對強度)357(3.16,M-1)；1H NMR(DMSO-d6)d7.46(s,1H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.10(d,1H,NH,J=2.4Hz),5.59(d,1H,H-1』,J=6.6Hz),5.22(d,1H,OH,J=4.8Hz),520(d,1H,OH,J=7.2Hz),4.30(q,1H,H-4』,J=6.6Hz),3.89(m,1H),3.79-3.75(m,1H),2.77-2.71(m,1H,環丙基-CH),1.34(d,6H,H-5』,J=6.6Hz),0.70-0.67(m,2H,環丙基-CH2),0.56-0.48(m,2H,環丙基-CH2).
分析計算值C15H17N3O3Cl2:C,50.29；H,4.78；N,11.73.實測值C,50.38；H,4.88；N,11.52.實施例22-環戊基氨基-5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將環戊基胺(1ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脫氧-2,3-二乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.40g,0.86mmol)與無水乙醇(10ml)混合，於80℃下攪拌24小時。濃縮反應混合液，用1∶20甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化得到0.36g粗品。再用1∶1己烷∶乙酸乙酯經第二次矽膠柱(2.5×17cm,230-400目)純化得到白色固體(0.27g,0.70mmol,81％)；m.p.172-173℃；[α]20D=(+)39.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:304nm(10,200),276(2,000),260(9,400)；MS(CI):m/z (相對強度)386(65.63,M-)；1H NMR (DMSO-d6)d7.40(s,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.62(d,1H,NH,J=6.8Hz),5.70(d,1H,H-1』,J=6.9Hz),5.23(d,1H,OH,J=3.6Hz),5.21(d,1H,OH,J=6.9Hz),4.30(q,1H,H-4』,J=6.7Hz),4.19-4.12(m,1H,環戊基-CH),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.76(m,1H),2.49-2-47(m,21H,環戊基-CH2),1.97-1.93(m,2H,環戊基-CH2),1.36(d,3H,H-5』,J=6.3Hz).分析計算值-C17H21N3O3Cl2:C,52.86；H,5.48；N,10.88.實測值C,52.93；H,5.50；N,10.77.實施例32-異丙氨基-5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將異丙胺(5ml)及2-溴-5,6-二氯-1-(5-脫氧-2,3-二乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.40g,0.86mmol)與無水乙醇(20ml)混合，在80℃下攪拌24小時。濃縮反應混合液，用1∶30甲醇∶二氯甲烷和1∶1乙酸乙酯∶己烷以及1∶4丙酮∶二氯甲烷在裝有2mm矽膠轉筒的層析器上多循環純化得到白色固體(0.18g,0.70mmol,60％)；m.p.103-105℃；[α]20D=(+)38.8(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:303nm(10,400),276(2,500),260(10,000)；MS(CI):m/z(相對強度)360(14.26,M-)；1HNMR(DMSO-d6)d7.39(s,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),6.57(d,1H,NH,J=7.6Hz),5.68(d,1H,H-1』,J=6.6Hz),5.23(d,1H,OH,J=4.8Hz),5.21(d,1H,OH,J=7.1Hz),4.31(q,1H,H-4』,J=6.7Hz),4.04-3.98(m,1H異丙基-CH),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.76(m,1H),1.36(d,3H,H-5』,J=6.5Hz),1.20(d,6H,環戊基-CH2,J=6.6Hz).
分析計算值C15H19N3O3Cl2:C,50.01；H,5.32；N,11.66.實測值C,49.88；H,5.38；N,11.36.實施例42-溴-5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑使2-溴-5,6-二氯-1-(2,3-二-O-乙醯基-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.95g,2.0mmol)的甲醇(17ml)和乙醇(17ml)溶液與碳酸鈉(0.22g,2.1mmol)的水(4ml)溶液混合。將該溶液在室溫下攪拌2小時。然後加入乙酸(0.24ml,4mmol)，在旋轉蒸發器上除去甲醇和乙醇。然後將溶液在乙酸乙酯(150ml)和水(2×50ml)之間提取。濃縮有機相，再用1∶20甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×17cm,230-400目)純化。再用1∶8丙酮∶二氯甲烷在裝在2mm轉筒的層析器上純化得到白色固體(0.43g,1.1mmol,57％)；m.p.136-138℃；[α]20D=(+)71.0(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):PH7.0:299nm(8,300),273(3,200),255(8,500),241(5,100)；MS(CI):m/z(相對強度)382(2.24,M+)；1H NMR(DMSO-d6)d7.97(s,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),5.84(d,1H,H-1』,J=6.8Hz),5.49(d,1H,OH,J=6.0Hz),5.26(d,1H,OH,J=5.0Hz),4.48(q,1H,H4』,J=6.4Hz),4.02-3.97(m,1H),3.95-3.85(m,1H),1.40(d,3H,H-5』,J=6.5Hz).分析計算值C12H11N2O3Cl2Br:C,37.73；H,2.90；N,7.33.實測值C,37.84；H,2.99；N,7.32.實施例52-溴-5,6-二氯-1-(2,3-二-O-乙醯基-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將2-溴-5,6-二氯苯並咪唑(1.9g,7.0mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(2.1ml,10.5mmol)和乙腈(50ml)混合，通氮氣下回流20分鐘。將溶液冷至室溫，加入三甲基甲矽烷基三氟酸鹽(2.5ml，12.8mmol)。15分鐘後加入1,2,3-三-O-乙醯基-5-脫氧-L-呋喃核糖的乙腈(10ml)溶液。通氮氣下將溶液室溫下攪拌2小時，用1∶2己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀釋，再用冷的10％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)萃取。用(無水)硫酸鎂乾燥有機層，過濾，蒸發。粗品用純二氯甲烷再用(1∶50)丙酮∶二氯甲烷經矽膠柱(5×16cm,230-400目)純化得2-溴-5,6-二氯-1-(2,3-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(2.3g,5mmol,71％)；m.p.68-70℃；[α]20D=(+)26.4(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z489(M++Na+,1.52)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(s,1H,Ar-H),7.97(s,1H,Ar-H),6.12(d,1H,J=6.9Hz),5.63(t,1H,H-2』,J=6.9Hz),5.25(t,1H,H-3』,J=6.5Hz),4.27-4.19(m,1H,H-4』),2.11(s,3H,OAc),2.00(s,3H,OAc),1.48(d,3H,H-5』,J=6.6Hz).
分析計算值C16H15N2O5Cl2Br:C,41.23；H,3.24；N,6.01.實測值C,41.42；H,3.24；N,6.08.實施例65-脫氧-1,2,3-三-O-乙醯基-L-呋喃核糖將5-脫氧-2,3-二-O-乙醯基-L-呋喃核苷甲酯(3.3g,15.2mmol)溶解於乙酸(20ml)和乙酐(50ml)中。將溶液冷至冰浴溫度，滴加濃硫酸(1ml)。將溶液保持在5℃4天，然後倒入冰水(50ml)中，用3∶1乙酸乙酯∶己烷(200ml和75ml)提取。用10％的碳酸氫鈉(2×50ml)和水(50ml)洗滌合併的有機相。乾燥有機層，濃縮，殘留物用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)經矽膠柱(5×15cm,230-400目)純化。得兩種正位異構體，但經一起分離得一澄清油狀物(2.2g,8.8mmol,58％)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.96(d,1H,J=1Hz),5.23(d,1H,H-2,J=5Hz),4.96(t,1H,H-3,J=5.7Hz),4.24-4.16(m,1H,H-4),2.07(s,3H,OAc),2.05(s,3H,OAc),2.02(s,3H,OAc),1.27(d,3H,H-5,J=6.3Hz).分析計算值C11H16O7:C,50.77；H,6.20.實測值C,50.59；H,6.17.實施例75-脫氧-2,3-二-O-乙醯基-L-呋喃核苷甲酯將5-脫氧-L-呋喃核苷甲酯(2.25g,15.2mmol)與乙酐(10ml,106mmol)、三乙胺(20ml)和N,N-二甲氨基吡啶(0.2g,1.6mmol)的乙腈(100ml)液混合。將溶液在室溫下攪拌18小時，然後濃縮至稠狀油，再將其溶解於150ml乙酸乙酯∶己烷(3∶1)中，用飽和碳酸鈉(2×25ml)和水(25ml)提取。乾燥有機層，濃縮至黃色油狀物(3.3g,14.2mmol,93％)，不用進一步純化而直接使用。實施例85-脫氫-L-呋喃核苷甲酯將5-脫氧-2,3-O-異亞丙基-L-呋喃核苷甲酯(7.1g,37.7mmol)與80％三氟乙酸(50ml)混合，並於室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑。粗品用H2SO4(0.5ml)的甲醇(50ml)溶液在室溫下處理18小時，用固體NaHCO3終止反應，過濾，濃縮。金色殘留物用1∶15甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(5×18cm)純化。分離得到β和α正位異構體的混合產品(2.25g,15.2mmol,40％)，不經進一步純化而直接應用。
MS(API-；m/z(相對強度)147(100,M-H)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(d,1H,2-OH,J=4.3HZ),4.77(d,1H,3-OH,J=6.8),4.75(d,1H,H-1,J=1Hz),3.80(明顯的五重峰,1H,H-4,J=6.3Hz,J=6.8Hz),3.70(明顯 dt,1H,H-2,J=4.3Hz,J=4.7Hz,J=1Hz),3.61(明顯dt,1H,H-3,J=6.8,J=6.8,J=4.7),3.19(s,3H,OMe),1.16(d,3H,H-5,J=6.3Hz).實施例95-脫氧-2,3-正異丙基-β-L-呋喃核苷甲酯將5-氯-5-脫氧-2,3-異亞丙基-L-呋喃核苷甲酯與偶氮雙(異丁基腈，AIBN)(0.33g,0.4mmol)及甲苯混合。向溶液通入乾燥氮氣20分鐘。加入氫化三丁基錫，將溶液加熱至90℃18小時。濃縮反應混合液，再溶解於乙醚(100ml)中，與1當量的KF水溶液(50ml)混合。30分鐘後濾除白色沉澱物，分離兩相。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物用1∶8乙酸乙酯∶己烷經矽膠柱(5×16cm)純化得到澄清油狀純品(7.3g,39mmol,94％)；20D=(-)0.6(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相對強度)178.8(100,M-CH3)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.83(s,1H,H-1),4.58(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.52(d,1H,H-3,J=6.0Hz),4.20(q,1H,H-4,J=7.0Hz),3.21(s,3H,OMe),1.35(s,3H,CH3),1.22(s,3H,CH3),1.17(d,3H,H-5,J=7.1Hz).
分析計算值C9H16O4·0.5 C6H14:C,58.02；H,8.74.實測值C,58.31；H,8.47.實施例105-氯-2,3-異亞丙基-β-L-呋喃核苷甲酯將2,3-異亞丙基-β-L-呋喃核苷甲酯(16.5g,80.8mmol)與無水乙腈及四氯化碳混合。加入三苯膦，將該溶液在氮氣中室溫下攪拌。18小時後濃縮溶液至稠狀懸浮液。將該混合物用1∶2乙酸乙酯∶己烷經矽膠濾墊(4×14cm)分步純化得淺黃色油狀物(17.8g,80mmol,99％)；[α]20D=(+)81.6(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z(相對強度)191(100,M-OCH3)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(s,1H,H-1),4.71(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.59(d,1H,H-3,J=6.0Hz),4.16(t,1H,H-4,J=7.7Hz),3.58(d,2H,H-5,J=7.0Hz),3.25(s,3H,OMe),1.37(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3).
分析計算值C9H15O4Cl·0.4C4H8O2:C,49.36；H,7.11.實測值C,49.53；H,6.83.實施例112,3-異亞丙基-β-L-呋喃核苷甲酯將L-核糖(15.5g,98mmol)與甲醇(150ml)和濃硫酸(0.5ml)混合。將溶液冰浴溫度下攪拌18小時。加入2,2-二甲氧基丙烷(300ml)至該溶液中，在室溫下繼續攪拌18小時。加入吡啶(40ml)，濃縮溶液。將殘留物在乙酸乙酯(300ml)和1N HCl(4×100ml)中分配，用10％NaHCO3洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，倒出上清液，濃縮。得金色油狀殘留物(20.0g,98mmol,95％)[α]20D=(+)92.0(c=0.5DMF)；MS(CI):m/z(相對強度)205(58.28,M+)；1HNMR(DMSO-d6)δ4.85(s,1H,H-1),4.80(d,1H,H-2,J=6.0Hz),4.51(d,1H,H-3,J=6.0Hz),3.98(t,1H,H-4,J=5.8Hz,J=8.9Hz),3.37-3.26(m,2H,H-5),3.19(s,3H,OMe),1.36(s,3H,CH3),1.23(s,3H,CH3).
分析計算值C9H16O5:C,52.93；H,7.90.實測值C,52.90；H7.88.實施例121-(5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑將1-(2,3-二-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑(0.52g,1.1mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液與碳酸鈉(0.17g,1.6mmol)的水(5ml)溶液混合。將溶液室溫下攪拌24小時，然後用旋轉蒸發器除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(150ml)稀釋溶液，再用水(2×50ml)提取。乾燥有機層、濃縮，用1∶25甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×17cm,230-400目)純化得到白色固體(0.34g,0.86mmol,79％)；m.p.95-97℃；[α]20D=(+)13.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:303nm(10,800),276(2,300),260(10,300),245(6,600)；MS(API+):m/z(相對強度)394(100,M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(s,1H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),6.62(d,1H,NH,J=7.3Hz),5.74(d,1H,H-1』,J=7.4Hz),5.45(d,1H,OH,J=45Hz),5.45(d,1H,OH,J=7.3Hz),4.33(q,1H,CH,J=6.9Hz),4.09-3.94(m,5H,H-2』,H-3』,H-4』andH-5』),1.20(d,6H,CH(CH3)2)分析計算值C15H18N3O3Cl3·0.60 CH4O:C,45.27；H,4.97；N,10.15.實測值C,45.17；H,4.75；N,10.01.實施例131-(2,3-二-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑將2-異丙氨基-5,6-二氯苯並咪唑(0.52g,2.1mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.58ml,2.4mmol)與1,2-二氯乙烷(20ml)混合，在通入氮氣下加熱至80℃20分鐘。將溶液冷卻至室溫，加入三甲基甲矽烷基三氟酸鹽(0.27ml,1.4mmol)。15分鐘後，加入白色固體1,2,3-三-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-L-呋喃核糖。將溶液在通入氮氣下於80℃下攪拌3小時，然後用1∶3己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀釋再用冷的10％碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)提取。有機層用無水硫酸鈉乾燥。倒出上清液，蒸發。粗殘留物用(1∶40)甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化得粗品(0.71g)。該物質用(2∶3)乙酸乙酯∶己烷和(1∶200)甲醇∶二氯甲烷經備有2mm矽膠旋轉裝置的層析器多次循環進一步純化得到灰白色固體(0.59g,1.2mmol,58％)；[α]20D=(-)4.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z478(M+,5.07).
分析計算值C19H22N3O5Cl3·0.60C4H8O2·0.50CH2Cl2:C,45.82；H,4.88；N,7.32.實測值C,46.04；H,4.71；N,7.14.
實施例142-叔丁氨基-1-(5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑將2-叔丁氨基-1-(2,3-二-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑(0.38g,0.77mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液與碳酸鈉(0.12g,1.2mmol)的水(5ml)溶液混合。將該溶液室溫下攪拌18小時，用旋轉蒸發器除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(150ml)稀釋溶液，再用水(2×50ml)提取。乾燥有機層、濃縮，用1∶20甲醇∶二氯甲烷在裝有2mm矽膠旋轉裝置的層析器上純化得到白色固體(0.29g,0.71mmol,92％)m.p.112-114℃；[α]20D=(+)0.80(c=0.5DMF；UVλmax(ε):pH7.0:304nm(11,000),276(2,200),261(10,400),246(6,500)；MS(API+):m/(rel:相對強度)408(31.50,M+)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(s,1H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),6.21(s,1H,NH),5.83(d,1H,H-1』,J=7.5Hz),5.56(d,1H,OH,J=4.8Hz),5.46(d,1H,OH,J=7.8Hz),4.36(明顯q,1H,H-4,J=7.4Hz),4.18-4.02(m,4H,H-2』,H-3』,andH-5』),1.51(d,9H,CH(CH3)3).
分析計算值C16H20N3O3Cl3·0.50H2O:C,46.11；H,5.05；N,10.08.實測值C,46.04；H,5.02；N,9.99.實施例152-叔丁氨基-1-(2,3-二-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑將2-叔丁基氨基-5,6-二氯苯並咪唑(0.43g,1.6mmol)N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.45ml,1.8mmol)與1,2-二氯乙烷(20ml)混合，在通入氮氣下加熱至80℃20分鐘。將溶液冷卻至室溫，加入三甲基甲矽烷基三氟酸鹽(0.21ml,1.1mmol)。15分鐘後，加入白色固體1,2,3-三-O-乙醯基-5-氯-5-脫氧-L-呋喃核糖。通入氮氣下將溶液在80℃下攪拌2.5小時，用1∶4己烷∶乙酸乙酯(150ml)稀釋，再用冷的10％碳酸氫鈉(2×50ml)水溶液提取。用無水硫酸鈉乾燥有機層。倒出上清液，蒸發。粗殘留物用(1∶100)丙酮∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×16cm,230-400目)純化得白色固體(0.42g,0.85mmol,57％)；[α]20D=(-)10.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z492(M+,5.35).
分析計算值C20H24N3O5Cl3·0.50C3H6O·0.25CH2Cl2:C,48.11；H,5.10；N,7.74.實測值C,48.19；H,5.00；N,7.57.實施例165,6-二氯-1-(3-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑將1-(3-脫氧-2,5-二-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑(0.36g,0.81mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(10ml)溶液與碳酸鈉(0.13g,1.2mmol)的水(3ml)溶液混合。室溫下攪拌溶液24小時，用旋轉蒸發器蒸發除去甲醇和乙醇。用乙酸乙酯(120ml)稀釋溶液，用飽和NaCl(2×50ml)提取。乾燥有機層(無水硫酸鈉)、濃縮，用1∶20甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×16cm,230-400目)純化得到白色固體(0.21g,0.59mmol,79％)；m.p.153-155℃；[α]20D=(-)32.8(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:305nm(11,300),276(2,000),260(9,300),246(6,400)；MS(API+):m/z(相對強度)360(90.85,M+).
分析計算值C15H19N3O3Cl2·0.50H2O:C,48.79；H,5.46；N,11.38.實測值C,48.91；H,5.39；N,11.20.實施例171-(3-脫氧-2,5-二-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯代-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑將1-(3-溴-3-脫氧-2,5-二-O-乙醯基-β-L-呋喃木糖基)-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1H-苯並咪唑(0.67g,1.3mmol)、氫化三丁基錫和AIBN與無水甲苯混合。將溶液通氮氣，用油浴加熱至90℃。2小時後，將溶液冷至室溫，用乙腈(200ml)稀釋，再用己烷(3×50ml)提取。濃縮乙腈層得0.53g粗品。用(1∶40)甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×16cm,230-400目)純化得白色固體(0.41g,0.92mmol,72％)；[a]20D=(-)26.4(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z(相對強度)444(21.63,M+).分析計算值C19H23N3O5Cl2:C,51.36；H,5.22；N,9.46.實測值C,51.50；H,5.25；N,9.28.實施例181-(3-溴-3-脫氧-2,5-二-O-乙醯基-β-L-呋喃木糖基)-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1H-苯並咪唑將5,6-二氯-2-(異丙氨基)-(β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯(1.7g,4.5mmol)、原乙酸三乙酯及tosic酸單水合物與乙腈混合，室溫下攪拌18小時。用過量甲醇胺(將氨通入到50ml冷的甲醇中15分鐘)處理該溶液。過濾生成的固體，用二氯甲烷(100ml)衝洗。將濾液和洗液濃縮至黃色泡沫狀物，再與乙醯溴的1,2-二氯乙烷液混合。將溶液用油浴加熱至80℃30分鐘，冷卻，然後倒入冷的飽和NaHCO3中。用二氯甲烷(2×100ml)提取溶液。乾燥有機相(無水硫酸鈉)，傾出上清液，濃縮至黃褐色油狀物(3.1g)。用(1∶20)甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(5×10cm,230-400目)純化得2.5g粗品。用(1∶50)丙酮∶二氯甲烷經矽膠柱(5×14cm,230-400目)進一步純化得到灰白色固體純產品(0.86g,1.6mmol,36％)；[α]20D=(+)14.8(c=0.5DMF)；MS(API+):m/z(相對強度)523(100,M+).
分析計算值C19H22N3O5Cl2Br:C,43.62；H,4.24；N,8.03.實測值C，43.79；H,4.35；N,7.87.實施例195,6-二氯-1-(2-脫氧-β-L-赤-呋喃戊糖基)-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑將1-(2-脫氧-3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5,6-二氯-2-異丙氨基-1H-苯並咪唑(0.25g,0.41mmol)和矽膠(1.0g)上的四丁基銨氟化物在THF中(8ml)混合。將溶液在室溫下攪拌6小時，然後過濾。用(1∶9)甲醇∶二氯甲烷衝洗固體，濃縮濾液和洗液，用(1∶20)甲醇∶二氯甲烷在配有2mm矽膠旋轉裝置的層析器上純化。冷凍乾燥後得白色固體產物(0.13g,0.36mmol,87％)；m.p.114-115℃；[α]20D=(-)43.6(c=0.5DMF)；UVλmax(ε):pH7.0:305nm(11,300),276(2,000),260(9,400),245(6,300)；MS(ESP+):m/z(相對強度)360(5.34,M+).
分析計算值C15H19N3O3Cl2·0.20 H2O·0.40 CH4O:C,49.11；H,5.62；N,11.16.實測值C,49.21；H,5.68；N,11.01.實施例201-(2-脫氧-3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-5,6-二氨-2-異丙氨基-1H-苯並味唑將5,6-二氯-2-異丙氨基-1-(2-苯氧基硫代羰基-3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷基-β-L-赤-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.51g,0.67mmol)與AIBN(0.011g,0.07mmol)的甲苯(20ml)液混合，向溶液中通入氮氣。加入氫化三丁基錫(0.20ml,0.74mmol)，將溶液用油浴加熱至90℃18小時。濃縮反應混合液然後溶解於乙腈(100ml)中，用己烷(50ml)提取。己烷層再用乙腈(3×100ml)回提。濃縮合併的乙腈層，用(1∶100)丙酮∶二氯甲烷經矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化得到白色固體(0.34g,0.56mmol,83％)；[α]20D=(+)17.0(c=0.5DMF)；MS(ESP+):m/z(相對強度)602(69.52,M+).
分析計算值C27H45N3O4Cl2Si2·0.50H2O:C,53.01；H,7.58；N,6.87.實測值C,52.94；H,7.38；N,6.70.實施例215,6-二氯-2-異丙氨基-1-(2-苯氧基硫代羰基-3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氫烷基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將5,6-二氯-2-異丙氨基-1-(3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基)二矽氧烷基β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑與4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.46g,3.76mmol)的乙腈(25ml)溶液混合。滴加硫代羰酸氯苯酯，將溶液在通入氮氣中室溫下攪拌。18小時後用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)稀釋溶液，然後用飽和NaCl(2×50ml)提取。用無水硫酸鈉乾燥有機層，濃縮。粗品用(1∶6)乙酸乙酯∶己烷經矽膠柱(2.5×18cm,230-400目)純化得白色固體純品(1.1g,1.4mmol,72％)；[α]20D=(+)61.2(c=0.5DMF)；MS(ESP+):m/z(相對強度)754(100,M+).
分析計算值C34H49N3O6SCl2Si2·0.20 C6H14:C,54.75；H,6.76；N,5.44.實測值C,54.84；H,6.72；N,5.45.實施例225,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(3,5-O-(1,1,3,3-四異丙基-1,3-二矽氧烷二基)-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(5.0g,13.3mmol)與1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(4.6ml,14.6mmol)與咪唑(3.6g,53.2mmol)的DMF(14ml)液混合。將溶液在通入氮氣中室溫下攪拌18小時。向該溶液加入水(160ml)，濾除固體。將固體溶解在1∶1乙酸乙酯∶己烷(360ml)中，用飽和NaCl(100ml)提取溶液。用無水硫酸鈉乾燥有機相，傾出上清液，濃縮。粗品稱重8.4g，用1∶100甲醇∶二氯甲烷經矽膠(5×16cm,230-400目)純化得到7.4g仍為粗製的產物。用7.5×15cm預先包被有矽膠的濾筒在Biotage Radial CompressionModule(Biotage Inc,Charlottesille.Va)最後純化得白色固體純淨產物(3.8g,6.3mmol,47％)；[α]20D=(+)48A(c=0.5DMF)；MS(AP+):m/z(相對強度)618(100,M+).A分析計算值C27H45N3O5Cl2Si2·0.25 C6H14:C,53.46；H,7.63；N,6.56實測值C,53.55；H,7.60；N,6.74.實施例23來自溴化反應的2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將5,6二氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.0g,2.25mmol)與N-溴代琥珀醯亞胺(0.88g,4.94mmol)的無水1,4-二噁烷(50ml)液混合。將該溶液用油浴加熱至80℃15分鐘。冷卻溶液，用乙酸乙酯稀釋，用10％碳酸氫鈉(2×50ml)提取。用無水Na2SO4乾燥有機層，傾出上清液，濃縮。殘留物用(1∶50)甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(5×11cm,230-400目)純化得白色固體，與實施例1的1HNMR對比鑑定產物。實施例245,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑將無水1,2-二氯乙烷(15ml)、2-(異丙胺基)-5,6-二氯苯並咪唑(5.9mmol)與N,O-雙三甲基甲矽烷基乙醯胺(11.8mmol)混合，並在80℃下攪拌30分鐘。加入三甲基甲矽烷基三氟酸鹽(5.9mmol)，將溶液在80℃下攪拌45分鐘。加入固體1,2,3,4-四-O-乙醯基-L-呋喃核糖(L-TAR)，繼續在80℃下攪拌3小時。再加入L-TAR(0.5g,1.6mmol)。1小時後用冷的飽和碳酸氫鈉(40ml)使反應驟停，再用二氯甲烷(2×150ml)提取。乾燥合併的有機層(硫酸鈉)、傾出上清液，濃縮成4.0g金色固體。用1∶30甲醇∶二氯甲烷經矽膠柱(5cm×16cm,230-400目)純化得到灰白色固體(2.21g,4.3mmol,73％)；[α]20D=(-)28.4(c=0.5DMF).分析計算值C22H27N3O7Cl2·1CH4O C,50.37；H,5.70；N,7.66.實測值C,50.74；H,5.41；N,7.28.通法Ⅰ使用作為脫硫劑的1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯合成2-(烷基氨基)-1H-苯並咪唑將適當的1,2-亞苯基二胺與適當的異硫代氰酸酯(1.0-1.25mmol/mmol的二胺)和無水吡啶(3-5ml/mmol的二胺)混合。將生成的混合液加熱至80℃30分鐘，然後一次性加入固體1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(1.1-1.35mmol/mmol的二胺)。將生成的混合液在80-90℃下攪拌3-20小時，然後冷卻至室溫。剩餘的步驟與實施例X相同，除產品的純化或可通過矽膠柱層析或可通過用乙腈或1,4-二噁烷重結晶以外。通法Ⅱ2-(烷基氨基)-1H-苯並咪唑與1,2,3,5-三-O-乙醯基-L-呋喃核糖偶合將適當的2-(烷基氨基)-1H-苯並咪唑與1,2-二氯乙烷(2-3ml/mmol的苯並咪唑)及N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(1-1.25mmol/mmol的苯並咪唑)混合，將生成的混合液加熱至80℃30分鐘。加入三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(0.5-0.7mmol/mmol的苯並咪唑)。將混合液在80℃下再攪拌15分鐘，然後一次性加入固體1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核糖(1-1.25mmol/mmol的苯並咪唑)。將生成的混合液在80℃下攪拌2-20小時，然後冷卻至室溫。用5％的碳酸氫鈉(10ml/mmol苯並咪唑)水溶液和二氯甲烷(3-5ml/mmol苯並咪唑)稀釋，將兩相混合物室溫下攪拌30分鐘。收集有機層，水層用另一部分二氯甲烷(3-5ml/mmol苯並咪唑)重新提取，合併有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑。經矽膠柱層析進一步純化產物。通法Ⅲ2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑的脫保護反應將適當的2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑溶解於乙醇(4-5ml/mmol的三乙酸酯)。在另一燒瓶中加入碳酸鈉(1.0-1.3mmol/mmol三乙酸酯)。水(1-2ml/mmol三乙酸酯)和甲醇(3ml/mmol三乙酸酯)。將碳酸鈉混懸液室溫下一次性加入到三乙酸酯的乙醇溶液中。將生成的混合液室溫下攪拌18小時。然後用乙酸乙酯(25ml/mmol的三乙酸酯)稀釋混合液。收集有機層，用飽和的鹽水溶液(100ml/mmol的三乙酸酯)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發器除去溶劑。產品用矽膠層析進一步純化。實施例255,6-二氯-2-(異丙氨基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用5,6-二氯-1,2-苯二胺(200.0g,1.13mol)異硫代氰酸異丙酯(122.0g,1.21mol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(622.0g,1.47mol)和吡啶(4L)。從乙腈中重結晶得到1.84g(67％)的褐色固體產物。分析數據與上面報告的一致。實施例262-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用4,5-二氯-1,2-苯二胺(6.04g,34.1mmol)、異硫代氰酸環丙酯(3.69g,37.2mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(20.1g,474mmol)和吡啶(135ml)。從乙腈中重結晶得到黃色固體產物(5.82g,70％)；m.p.223-225℃.分析計算值.C10H9Cl2N3:C,49.61；H,3.75；N,1736.實測值C,49.53；H,3.78；N,17.12實施例272,3,4-三氯-6-硝基苯胺將4,5-二氯-2-硝基苯胺(15.2g,73.2mmol)、N-氯代琥珀醯亞胺(12.2g,91.6mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(150ml)混合，將生成的桔黃色溶液加熱至100℃1小時。冷至室溫，倒入裝有冰水(1.2L)的燒杯中。收集黃色固體，將其溶解在二氯甲烷(1.5L)中，分出兩層。收集有機層，用硫酸鎂乾燥、過濾，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑得到黃色固體17.6g(98％)。MS(CI):m/z239。實施例283,4,5-三氯-1,2-苯二胺將6-硝基-2,3,4-三氯苯胺(17.6g,72.8mmol)、鐵粉(14.0g,250mmol)和乙醇(400ml)混合，將生成的懸混液冷卻至0℃。用另一漏鬥用15分鐘滴加濃鹽酸(37％,93ml,1.14mol)滴加完畢後，將生成的懸混液加熱回流3.5小時，然後冷至室溫，再加入水(2L)稀釋。慢慢滴加碳酸鈉調節混合液的pH值約為8。用乙酸乙酯(2L)提取產物，用硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑。用65∶35己烷/乙酸乙酯經矽膠層析純化得到10.9g(72％)棕褐色固體；m.p.113-115℃.分析計算值C6H5Cl3N2:C,34.08；H,2.38；N,13.25.實測值C,34.14；H,2.41；N,13.18.實施例292-(異丙氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用3,4,5-三氯-1,2苯二胺(3.12g,14.8mmol)、異硫代氰酸異丙酯(1.62g,16.0mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(8.4g,19.9mmol)和吡啶(50ml)。用1,4-二噁烷重結晶得到2.9g(72％)的棕褐色固體。MS(CI):m/z276(M+1).分析計算值C10H10Cl3N3-(0.10C4H8O2):C,43.47；H,3.79；N,14.62實測值C,43.70；H,3.89；N,14.43.實施例302-(異丙氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用2-(異丙氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑(1.15g,4.00mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.7ml,0.58g,2.83mmol)、三甲基甲矽烷基三氟甲磺酸酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核苷(1.50g,4.71mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析分離得黃色泡沫狀物1.05g(49％)。MS(CI):m/z536(M+1)。實施例312-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用2-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.00g,1.86mmol)碳酸鈉(0.26g,2.45mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到0.57g(75％)白色粉末；m.p.223-224℃.分析計算值C15H18Cl3N3O4:C,43.87；H,4.42；N,10.23.實測值C,43.63；H,4.55；N,9.98.實施例322-(環丙基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3,4,5-三氯-1,2-苯二胺(3.03g,14.28mmol)、異硫代氰酸環丙酯(1.53g,15.42mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基對甲苯磺酸酯(8.24g,19.45mmol)和吡啶(55ml)。從1,4-二噁烷中重結晶產品得3.29g(83％)白色固體。MS(CI):m/z274.分析計算值C10H8Cl3N3(0.6C4H8O2):C,45.21；H,3.92；N,12.76.實測值C,45.37；H,3.91；N,12.76.實施例332-(環丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用2-(環丙基氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑(1.32g,4.00mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(1.0ml,0.82g,4,05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核糖(1.70g,5.34mmol)和1,2-二氯乙烷(12ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產品得1.11g(52％)黃色泡沫狀物。MS(CI):m/z534(M+1)。實施例342-(環丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用2-(環丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.11g,2.08mmol)、碳酸鈉(0.29g,2.77mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產品得到白色粉末0.47g(56％)；m.p.208-209℃.分析計算值C15H16Cl3N3O4:C,44.09；H,3.95；N,10.28.實測值C,44.14；H,3.98；N,10.18.實施例352-溴-3,4-二氯-6-硝基苯胺將4,5-二氯-2-硝基苯胺(41.0g,198mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(42.86g,241mmol)和N,N-二甲基甲醯胺混合，並加熱至100℃1小時。將混合液冷卻至室溫，倒入到裝有冰水(1L)的燒杯中。收集黃色固體，將其溶解在二氯甲烷(2L)中，分為兩層。收集有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑得48.62g(86％)褐色固體。分析計算值C6H3BrCl2N2O2:C,25.21,H,1.06；N,9.80.實測值C,25.32；H,1.13；N,9.68.實施例362-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺將2-溴-3,4-二氯-6-硝基苯胺(48.3g,168.9mmol)、鐵粉(30.0g,537.2mmol)和乙醇(1L)混合，使生成的懸浮液冷卻至0℃。通過加液漏鬥用15分鐘滴加濃鹽酸(37％,193.0ml,2.36mol)。將所得混合液加熱回流1小時，然後冷卻至室溫。用水(1.5L)稀釋混合液，加入碳酸鈉調節pH約為8。用乙酸乙酯(1L)提取產物，用硫酸鎂乾燥、過濾，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑。從甲醇/水混合液中重結晶產物得到34.21g(79％)褐色固體；m.p.128-129℃.分析計算值C6H5BrCl2N2:C,28.16；H,1.97；N,10.95.實測值C,28.29；H,1.96；N,10.79.實施例374-溴-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺(25.0g,97.7mmol)、異硫代氰酸異丙酯(11.2g,110.5mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(56.8g,134.1mmol)和吡啶(500ml)。用7∶3己烷/乙酸乙酯經矽膠層析分離得到19.2g(62％)棕褐色固體；m.p.247-249℃.
分析計算值C10H10BrCl2N3-(0.08C6H14):C,38.15；H,3.40；N,12.74.實測值C,38.15；H,3.39；N,12.77.實施例384-溴-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並味唑根據通法Ⅱ應用4-溴-5,6-二氯-1-(異丙氨基)-1H-苯並咪唑(1.33g,4.03mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(1.0ml,0.82g,4.05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核苷(1.69g,5.31mmol)和1,2-二氯乙烷。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析分離得到1.16g(50％)的黃色泡沫狀物。MS(CI):m/z580(M+1)。實施例394-溴-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用4-溴-5,6-二氯-2-(異丙氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.16g,2.0mmol)、碳酸鈉(0.28g,2.64mmol)、水(4ml)、甲醇(6ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產品得到0.64g(70％)白色粉末；m.p.221-222℃分析計算值C15H18BrCl2N3O4:C,39.59；H,3.99；N,9.23.實測值C,39.42；H,4.20；N,9.05.實施例404-溴-2-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3-溴-4,5-二氯-1,2-苯二胺(5.12g,20.0mmol)、異硫代氰酸環丙酯(2.18g,21.98mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(11.0g,25.97mmol)和吡啶(75ml)。從1,4-二噁烷中重結晶產物得到2.23g(53％)的白色固體；MS(CI):m/z319amu 分析計算值C10H8BrCl2N3-(0.35C4H8O2):C,38.92；H,3.09；N,11.94.實測值C,39.17；H,3.05；N,11.94.實施例414-溴-2-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用4-溴-2-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1H-苯並咪唑(1.40g,3.98mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(1.0ml,0.82g,4.05mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.5ml,0.58g,2.59mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核苷(1.68g,5.28mmol)和1,2-二氯乙烷(12ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析分離得到1.01g(45％)的黃色泡沫狀物。MS(CI):m/z578(M+1).實施例424-溴-2-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ使用4-溴-2-(環丙基氨基)-5,6-二氯-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.01g,1.74mmol)、碳酸鈉(0.265g,2.50mmol)、水(4ml)、甲醇(5ml)和乙醇(8ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產物得到0.28g(36％)白色固體；m.p.205-208℃ 分析計算值15H16Cl2BrN3O4-(0.25C4H7O2):C,40.45；H,3.82；N,8.84。實測值C,40.38；H,3.95；N,8.90.實施例434,5-二氯-1,2-苯二胺在Parr瓶中加入4,5-二氟-2-硝基苯胺(5.00g,28.72mmol)、氧化鉑(Ⅳ)(0.31g,1.13mmol)和甲醇(60ml)。用氫氣吹洗該瓶3次，最後用氫氣加壓至45psig。將瓶振搖5小時，然後去壓，再將瓶內物倒入裝有乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)的分液漏鬥中。收集有機層，用飽和鹽水溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑得到3.37g(81％)褐色固體。MS(CI):m/z145(M+1)。實施例445,6-二氟-2-(異丙基氨基)-1H-苯並味唑根據通法Ⅰ應用4,5-二氟-1,2-苯二胺(2.87g,19.91mmol)、異硫代氰酸異丙酯(2.19g,21.65mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(11.38g,26.87mmol)和吡啶(75ml)。自1,4-二噁烷中重結晶產物得到2.23g(53％)的白色固體；m.p.188-189℃.分析計算值C10H11F2N3:C,56.87；H,5.25；N,19.89.實測值C,56.95；H,5.25；N,19.98.實施例455,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑(0.84g,4.00mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.70ml,0.58g,2.83mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.5ml,0.58g,2.60mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核苷(1.50g,4.71mmol)和1,2-二氯乙烷(9ml)。用35∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到1.33g(70％)的黃色泡沫狀物。MS(CI):m/z470(M+1)。實施例465,6-二氯-2-(環丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用5,6-二氟-2-(環丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(1.33g,2.83mmol)、碳酸鈉(0.31g,2.92mmol)、水(5ml)、甲醇(10ml)和乙醇(15ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到0.52g(53％)白色固體；m.p.156-158℃.分析計算值C15H19F2N3O4:C,52.48；H,5.58；N,1224.實測值C,52.23；H,5.63；N,12.15.實施例473-氯-1,2-苯二胺將2-氯-6-硝基苯胺(14.10g,81.71mmol)、阮內鎳(5.02g,50％的水漿)和乙醇(200ml)在高壓器中混合，用氫氣加壓至150psig。將混合液在室溫下攪拌過夜。然後將混合物通過硅藻土墊過濾，用幾部分甲醇連續洗滌，用旋轉蒸發器除去溶劑得到10.43g(89％)的粘稠褐色油狀物，放置顏色變深。MS(CI):m/z143.1(M+H)。實施例484-氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3-氯-1,2-苯二胺(6.41g,44.95mmol)、異硫代氰酸異丙酯(5.20g,51.6mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(25.09g,59.02mmol)和吡啶(300ml)。自1,4-二噁烷中重結晶產物得到5.45g(58％)的褐色固體；MS (EI):m/z210.1(M+H).分析計算值C10H12ClN3-(0.5C4H8O2):C,56.80；H,6.36；N,16.56.實測值C,57.00；H,6.34；N,16.69.實施例494-氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並味唑根據通法Ⅱ應用4-氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑(2.24g,10.68mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(3.00ml,2.47g,12.14mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(1.2ml,1.42g,6.00mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核糖(4.46g,14.01mmol)和1,2-二氯乙烷(35ml)。用95∶5二氯甲烷/乙腈經矽膠層析純化得到2.34g(47％)的灰白色泡沫狀物。MS(EI):m/z468.2(M+H)實施例504-氯-2-(環丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並味唑根據通法Ⅲ應用4-氯-2-(環丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(2.24g,4.79mmol)、碳酸鈉(0.67g,6.32mmol)、水(7ml)、甲醇(14ml)和乙醇(20ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產物得到1.12g(68％)白色固體；m.p.225-227℃分析計算值C15H20ClN3O4:C,52.77；H,5.91；N,12.32.實測值C,52.79；H,5.96；N,12.25.實施例514,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3,5-二氯-1,2-苯二胺(1.30g,7.32mmol)、異硫代氰酸異丙酯(0.81g,8.00mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(4.19g,9.89mmol)和吡啶(25ml)。自1,4-二噁烷中重結晶產物得到1.07g(60％)的白色固體；分析計算值C10H11Cl2N3-(0.25C4H8O2):C,49.64；H,4.92；N,15.79.實測值C,49.54；H,4.94；N,15.79.實施例524,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用4,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑(0.83g,3.40mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.88ml,0.72g,3.56mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.43ml,0.49g,2.20mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-L-呋喃核苷(1.31g,4.12mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到0.63g(37％)的白色泡沫狀物。MS(CI):m/z502.1(M+1)。實施例534,6-二氯-2-(環丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用4,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(0.63g,1.26mmol)、碳酸鈉(0.19g,1.82mmol)、水(3ml)、甲醇(4ml)和乙醇(6ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產品得到0.33g(70％)白色固體mp212-214℃。
分析計算值C15H19Cl2N3O4:C,47.89；H,5.09；N,11.17.實測值C,47.79；H,5.14；N,11.09.實施例541,2,3-三-O-乙醯基-L-赤-呋喃戊苷將根據Hudlicky等(Joumal of Organic Chemistry,1990,55,4683)方法由赤蘚酮內酯製得的L-赤蘚糖(5.0g,41.6mmol)與吡啶(150ml)混合。室溫下加入4-二甲基氨基吡啶(0.20g,1.67mmol)和乙酐(23.61ml,25.50g,249.52mmol)，將混合液攪拌3小時。然後倒入裝有飽和碳酸氫鈉(100ml)水溶液的燒杯中。用二氯甲烷(500ml)提取產物，用旋轉蒸發器減壓除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用0.1N鹽酸(200ml)衝洗，再減壓除去溶劑。用3∶1己烷/乙酸乙酯經矽膠層析純化得到黃色油狀物4.35g(42％)。
分析計算值C10H14O7:C,48.78；H,5.73.實測值C,49.14；H,5.85.實施例555,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3-三-O-乙醯基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑(1.00g,4.09mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(1.06ml,0.87g,4.29mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.51ml,0.59g,2.66mmol)、1,2,3-三-O-乙醯基-L-赤-呋喃戊苷(1.10g,4.49mmol)和1,2-二氯乙烷(25ml)。用30∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到褐色固體0.45g(26％)；mp59-63℃。MS(CI):m/z430(M+1)。實施例565,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3-二-O-乙醯基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯並咪唑(0.34g,0.79mmol)、碳酸鈉(0.13g,1.23mmol)、水(3ml)、甲醇(3ml)和乙醇(10ml)。減壓蒸除溶劑後，得到分析純的產物0.17g(63％)，不需要進一步純化；m.p.180-181℃。分析計算值C14H17Cl2N3O3:C,48.57；H,4.95；N,12.14.實測值C,48.33；H,4.89；N,11.97.實施例572-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-l-(2,3-二-O-乙醯基-β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用2-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑(0.86g,3.10mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.80ml,0.66g,3.26mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.39ml,0.45g,2.01mmol)、1,2,3-三-O-乙醯基-L-呋喃戊苷(0.84g,3.41mmol)和1,2-二氯乙烷(25ml)。用60∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化得到0.28g(20％)白色泡沫狀物；MS(CI):m/z464.1(M+H)。實施例582-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(β-L-赤-呋喃戊糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用2-(異丙基氨基)-4,5,6-三氯-1-(2,3-二-O-乙醯基-β-L-赤-呋喃戊苷(0.05g,0.12mmol)、碳酸鈉(0.02g,0.17mmol)、水(3ml)、甲醇(3ml)和乙醇(5ml)。用98∶2二氯甲烷/甲醇純化產物得到白色固體0.04g(91％):mp199-200℃(分解)。
分析計算值C14H16Cl3N3O3:C,44.32；H,4.25；N,11.08.實測值C,44.34；H,4.30；N,10.89.實施例593,4-二氯-1,2-苯二胺將2,3-二氯-6-硝基苯胺(20.11g,97.14mmol)、阮內鎳(4.78g的50％水漿)和乙醇(250ml)混合於高壓器中，用氫氣加壓至150psig。將所得反應混合液在室溫下攪拌過夜。然後將混合液通過硅藻土墊過濾，連續用甲醇分次洗滌，用旋轉蒸發器除去溶劑得深褐色固體。將固體在己烷中研漿，用布氏(Büchner)漏鬥收集得到褐色固體16.31g(95％)。MS(EI):m/z 177.0(M+H)。實施例603,4-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅰ應用3,4-二氯-1,2-苯二胺(8.00g,45.19mmol)、異硫代氰酸異丙酯(5.26g,51.99mmol)、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯(25.0g,59.02mmol)和吡啶(250ml)。自1,4-二噁烷中重結晶產物得6.12g(55％)白色固體。
MS(EI):m/z244(M+H).分析計算值C10H11Cl2N3-(0.35C4H8O2):C,49.80；H,5.06；N,15.28.實測值C,49.95；H5.05；N,15.08.實施例613,4-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅱ應用3,4-二氯-2-(異丙基氨基)-1H-苯並咪唑(2.01g,7.31mmol)、N,O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(2.0ml,1.65g,8.09mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯(0.9ml,1.06g,4.50mmol)、1,2,3,5-四-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖(3.03g,9.52mmol)和1,2-二氯乙烷(35ml)。用95∶5二氯甲烷/乙腈經矽膠層析純化產物得到2.08g(56％)黃色泡沫狀物；MS(EI):m/z 502.0(M+H)。實施例623,4-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-赤-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑根據通法Ⅲ應用3,4-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-L-呋喃核糖基)-1H-苯並咪唑(2.06g,4.10mmol)、碳酸鈉(0.60g,5.66mmol)、水(12ml)、甲醇(10ml)和乙醇(24ml)。用10∶1二氯甲烷/甲醇經矽膠層析純化產物得到白色固體。實施例63人的巨細胞病毒(HCMV)測定HCMV株AD169是在96孔板中單層人胚胎肺細胞(MRC5細胞)上生長的。在細胞以每個細胞約為0.01感染病毒顆粒的速率感染以後，將待測化合物以6個不同濃度加入到選擇的孔中，一式三份。也將同樣濃度的化合物加入到含有單層未感染細胞的孔中，以評價化合物的細胞毒性。將該板培養5天，從顯微鏡檢測估算最小細胞毒素劑量。抗病毒效果的IC50通過與Gadler(Antimicrob.Agents Chemother.1983,24,370-374)類似的斑點及定量特異的DNA雜交方法測量每孔中的HCMV DNA來估算。
實施例HCMV MRC5 toxIC50 CC50實施例1 2.1μM100μM實施例3 0.6μM30μM實施例12 1.4μM30μM實施例14 1.0μM30μM實施例16 0.2μM100μM實施例19 0.1μM100μM實施例53 0.15μM 100μM實施例56 0.75μM 100μM實施例58 0.15μM20μM
權利要求
1．提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中R1代表氫、滷原子或疊氮基；-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自獨立為選自氫、羥基、C1-12烷基例如C1-6烷基(其中烷基部分可由選自滷素、氨基、疊氮基、羥基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10、COR10、及滷代C1-6烷基(其中R10為C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C2-6炔基或芳基)的一個或多個取代基任選取代)、C2-8鏈烯基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、C2-8炔基、C3-7環烯基、C3-7環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基、雜環基及雜環基C1-6烷基的取代基、或R8R9與其相連的N原子一起形成3、4、5或6元雜環；-NHNR11R12其中R11和R12可以相同或不同，各自代表氫或C1-6烷基；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基；R2代表氫、滷原子、C1-6烷基或C2-6鏈烯基；R3和R4可以相同或不同，各自代表氫、滷素或NO2；R5和R6可以相同或不同，各自代表氫或羥基；R7代表氫、CH3或CH2R13其中R13選自羥基、滷原子及OR14(其中R14為氫、C1-8烷基、芳基或芳基C1-6烷基)；前提為，當R2代表氫，R3和R4各自代表氯代，R5和R6代表赤羥基基團而R7為-CH2OH時，則R1代表疊氮基，-NR8R9其中R8和R9可以相同或不同，各自為獨自選自羥基、C1-6烷基(其中烷基部分可由選自氨基、疊氮基、NO2、NHR10、SO2R10、SR10、OR10滷代C1 -6烷基的單或多取代基取代，其中R10定義同上)、C7-12烷基(其中烷基部分任選被一個或多個選自滷素，氨基、疊氮基、羥基、氰基、NO2、NHR10、SO2R10SR10，OR10、COR10和滷代C1-6烷基的取代基取代，其中R10定義同上)、C1-6烷氧基、C3-7環烯基、雜芳基、雜芳基C1-6烷基及雜環基；-NHNR11R12其中R11和R12定義同上；-N=NC1-6烷基或-NHOC1-6烷基。
2．根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中糖部分選自以下各種
3．根據權利要求1或2的式(Ⅰ)化合物，其中R1為-NR8R9，其中R8和R9可以相同或不同，且選自C1-6烷基或C3-7環烷基。
4．根據權利要求1至3中任一項的式(Ⅰ)化合物，其中R2為氫或滷原子。
5．根據權利要求1至4中任一項的式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4均為滷原子。
6．根據權利要求1至5中任一項的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中R1為-NR8R9，其中R8為氫而R9為C1-6烷基，R2為氫或滷原子，R3和R4均為滷原子，糖部分選自3』-脫氧-L-呋喃核糖基、5』-脫氧-L-呋喃核糖基及2』-脫氧-L-呋喃核糖基。
7．式(Ⅰ)化合物選自4-溴-5,6-二氯-2-異丙氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯並咪唑；5,6二氯-1-(3-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-1-(5-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；5,6-二氯-2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃木糖基)-1H-苯並咪唑；1-(2-脫氧-β-L-呋喃核糖基)-5,6-二氯-2-異丙基氨基-1H-苯並咪唑；2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑；4-溴-2-環丙基氨基-5,6-二氯-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯並咪唑；2-環丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑；4,6-二氯-2-異丙基氨基-1-(β-L-呋喃核糖基)1H-苯並咪唑；1-(β-L-赤呋喃核糖基)-2-異丙基氨基-4,5,6-三氯-1H-苯並咪唑。
8．包括根據權利要求1至7中任一項的式(Ⅰ)化合物以及藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物。
9．根據權利要求1至7中任一項的式(Ⅰ)化合物在醫療上的用途。
10．根據權利要求1至7中任一項的式(Ⅰ)化合物在生產用於治療或預防病毒感染的藥物上的用途。
全文摘要
本發明涉及苯並咪唑衍生物及其在醫療上,特別在治療或預防病毒性感染如皰疹病毒引起的感染中的應用。本發明還涉及苯並咪唑衍生物及含有該類化合物的藥用製劑的製備。
文檔編號C07H19/052GK1214049SQ9618016
公開日1999年4月14日 申請日期1996年12月19日 優先權日1996年1月5日
發明者S·D·查姆貝爾萊恩, G·W·克斯扎爾卡, J·H·蒂德維爾, N·A·范德拉南 申請人:葛蘭素集團有限公司