用於抗病毒治療的2』-氟取代的carba-核苷類似物的製作方法
2023-06-11 05:25:11
專利名稱：用於抗病毒治療的2』-氟取代的carba-核苷類似物的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體而言，對正黏病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染具有活性的核苷類。
背景技術：
屬於A屬和B屬的正黏病毒科家族的流感病毒是每年造成可引起急性傳染性呼吸道感染的季節性流感的原因。兒童、老人和患有慢性疾病的人處於發展導致高發病率和死亡率的嚴重併發症的高風險(Memoli 等，Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595) 在三個流感屬中，A型病毒是弓I起最嚴重疾病的具有最大毒性的人病原體，可以傳送至其他物種，並且引起人流感大流·行。在2009年，侵襲性豬A/H1N1菌株的最近人流感爆發已強調新型抗病毒治療劑的需要。儘管現在使用年度疫苗接種方案來保護種群免遭流感感染，但是這些方案必須預期病毒菌株，該病毒菌株將在有效的季節性爆發期間是流行的並且它們不解決突然、未預期的流感大流行的問題。在2009年，侵襲性豬A/H1N1菌株的最近人流感爆發是這種問題的一個例子。數種抗-流感治療劑目前是可得的並且其他正處於開發中(Hedlund等，Viruses2010，2，1766-1781)。目前可得的抗流感治療劑中有M2離子通道阻滯劑金剛烷胺和金剛乙胺及神經醇胺酶或神經氨酸苷酶(neuraminidase)抑制劑奧司他韋和扎那米韋。然而，已經顯現對所有這些藥物的耐受性。因此對新型抗流感治療劑有持續需要。目前，具有新型作用機理的有前景的新抗流感劑處於開發中。這些新活性劑中有法維拉韋，其通過抑制流感RNA聚合酶來靶向病毒基因複製。然而，這種研究中的藥物候選是否可用於療法仍未確定。因此，對開發通過這種作用機理抑制流感的其他化合物有持續需要。在Carbohydrate Research 2001, 331 (I), 77-82 ；Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3) ,793-807 ;Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42 ；Heterocycles (1992), 34(3)，569-74 ；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985,3,621-30 ；J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1984, 2，229-38 ；W02000056734 ；Or gan i cLetters(2001), 3(6), 839-842 ； J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999, 20, 2929-2936 ；和J.Med.Chem.1986，29 (11)，2231-5 中，已經公開了核鹼基吡咯並[I, 2-f] [1,2,4]三嗪、咪唑並[I, 5-f] [1,2,4]三嗪、咪唑並[I, 2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑並[4, 3-f][1,2,4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公開這些化合物適用於治療正黏病毒科感染。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯並[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、咪唑並[I, 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑並[4, 3-f][I, 2，4]三嗪基核鹼基的核苷已被公開於Babu，Y.S.，W02008/089105和W02008/141079 ；Cho 等人，W02009/132123 和 Francom 等人，W02010/002877。Butler 等人，W02009/132135公開了抗病毒的吡咯並[l，2-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑並[l，5-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑並[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑並[4，3-f] [1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的I，位置被氰基或甲基取代。然而，還未公開這些化合物用於治療正黏病毒科感染的有效性。發明概述提供了抑制正黏病毒科家族病毒的化合物。本發明還包括式I的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是正黏病毒科RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細胞核酸聚合酶。式I的化合物適用於治療人和其它動物的正黏病毒科感染。提供了用於治療有相應需要的哺乳動物的正黏病毒科感染的方法，其包括施用治療有效量的式I的化合物:
權利要求
1.一種用於治療有相應需要的哺乳動物的正黏病毒科感染的方法，其包括施用治療有效量的式I的化合物:
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述式I化合物由式II表示:
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中:R7 是 H、-C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR11R12、-C (=0) SR11、-S(O)R11' -S(O)2R11' -S(O)(OR11)、-S (O) 2 (OR11)、-SO2NR11R12,或
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R1是H。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中R6是H、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中R3是OH、-OC(=0) R11或-OC (=0) 0R11。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中R8是NR11R12或0R11。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中R8是NH2。
9.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中R8是0H。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其中R9是H。
11.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其中R9是NH2。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的方法，其中每個Y和Y1是O。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的方法，其中R7是H或
14.根據權利要求1-13中任一項所述的方法，其中R7選自
15.根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其中R7是
16.根據權利要求1-14中任一項所述的方法，其中R7是H。
17.根據權利要求1-16中任一項所述的方法，其中W1和W2各自獨立地是式Ia的基團。
18.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是
19.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是
20.根據權利要求1-19中任一項所述的方法，進一步包括施用藥學上可接受的載體或賦形劑。
21.根據權利要求1-20中任一項所述的方法，進一步包括施用治療有效量的至少一種其他治療劑或其組合物，所述其他治療劑選自皮質類固醇、抗炎信號轉導調節劑、β 2-腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽鹼能藥、黏液溶解藥、高滲鹽水和用於治療正黏病毒科病毒感染的其他藥物；或其混合物。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述至少一種其他治療劑是病毒血細胞凝集素抑制劑、病毒神經醇胺酶或神經氨酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏病毒科RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。
23.根據權利要求21所述的方法，其中所述至少一種其他治療劑是幹擾素、利巴韋林、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、培拉米韋、金剛烷胺、金剛乙胺、CS-8958、法維拉韋、AV1-7100、α-l蛋白酶抑制劑或DAS181。`
24.根據權利要求1-23中任一項所述的方法，其中式1、式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物通過吸入施用。
25.根據權利要求24所述的方法，其中式1、式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物通過噴霧施用。
26.根據權利要求1-25中任一項所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由甲型流感病毒引起。
27.根據權利要求1-25中任一項所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由乙型流感病毒引起。
28.根據權利要求1-25中任一項所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由丙型流感病毒引起。
29.根據權利要求1-28中任一項所述的方法，其中正黏病毒科RNA-依賴性RNA聚合酶被抑制。
30.具有以下結構的化合物:
全文摘要
本發明提供了通過施用其中R2是滷素的式I的核苷、核苷磷酸酯及其前藥來治療正黏病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、組合物和方法特別用於治療人流感病毒感染。
文檔編號C07H21/04GK103153314SQ201180048992
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月12日 優先權日2010年9月13日
發明者M·O』N·H·克拉克, C·U·金, W·盧 申請人:吉裡德科學公司